專利名稱：曲馬多緩釋制劑的制作方法
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及緩釋口服劑型，該劑型含有分散于基質(zhì)中的曲馬多或其鹽，其中所述的基質(zhì)含有黃原膠。
背景技術(shù)：
控釋劑型已經(jīng)應(yīng)用于那些需要在特定時(shí)間段期間活性成分的釋放不存在峰或谷的持續(xù)釋放的活性成分。避免活性成分短暫過量或劑量不足的各種控釋劑型現(xiàn)在是可以獲得的。
為了維持更長一段時(shí)間的治療活性，已經(jīng)研制了所謂的緩釋劑型，其以某種方式延長了活性物質(zhì)的釋放。控釋劑型典型地適用于具有短半衰期的藥物或者需要長時(shí)間活性血漿水平的活性成分。這樣，可以避免例如每日兩次和每日四次的多次的每日給藥方案，這樣的給藥方案常常由于缺少病人順應(yīng)性而出問題。術(shù)語“緩釋”也常常用于在一段持續(xù)很久的時(shí)間內(nèi)顯現(xiàn)控制釋放的劑型。
美國專利3,652,589公開了一系列的環(huán)烷基環(huán)上具有一個(gè)堿性氨基的鎮(zhèn)痛性的環(huán)烷醇取代酚酯。其中之一是化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇，即通常所說的曲馬多，明確地公開于其中。關(guān)于曲馬多藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床研究的一系列文章刊登在Arzneim.Forsch.，(DrugRes.)，1978，28(1)，114中。曲馬多鹽酸鹽已經(jīng)被報(bào)道是一種口服活性純激動劑阿片樣鎮(zhèn)痛藥。然而，臨床經(jīng)驗(yàn)表明曲馬多缺少許多阿片樣激動劑的典型副作用，例如，呼吸抑制、便秘、耐受性和濫用傾向。曲馬多的“非典型的”非阿片樣和阿片樣活性的復(fù)合使其成為一種非常獨(dú)特的藥物。曲馬多是當(dāng)前市場上的一種鎮(zhèn)痛藥。
與曲馬多有關(guān)的問題之一是它具有相對短的半衰期，這就需要一個(gè)多次給藥的方案。給藥初始時(shí)期的初始過量可能引起副作用，而劑量不足導(dǎo)致無效以至于痛覺可能再次出現(xiàn)。因此需要一種更長時(shí)間釋放曲馬多的緩釋劑型。
美國專利5,601,842公開了曲馬多或曲馬多鹽的基質(zhì)劑型。蠟狀曲馬多緩釋劑型描述于US-6,306,438中。EP-A-699,436公開了許多曲馬多的控釋劑型。報(bào)道于Derwent Publications section Ch，Week 199704，Class AN96，AN1997-037974的JP08/295637，公開了口腔局部用劑型，該劑型含有一系列的鎮(zhèn)痛藥，如(i.a).曲馬多鹽酸鹽和一系列高分子，如(i.a).黃原膠。US6,340,475隨后公開了口服劑型，在此口服劑型中藥物混合到由吸水后可以溶脹的親水性聚合物組成的基質(zhì)中。許多活性物質(zhì)被提及可以摻入該系統(tǒng)，其中之一是曲馬多。
然而，需要一種能夠允許曲馬多在指定的更長時(shí)間期間和優(yōu)選地以可重現(xiàn)的方式處于活性狀態(tài)的更好的曲馬多控釋劑型。尤其需要在12小時(shí)期間，優(yōu)選24小時(shí)期間釋放曲馬多的劑型。更需要一種以控制方式釋放曲馬多的緩釋劑型，即其釋放模式中不存在峰或谷。
提供滿足這些需要的緩釋劑型是期望達(dá)到的目的，該目的可以通過本發(fā)明的劑型來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療哺乳動物疼痛病癥，尤其是嚴(yán)重疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種緩釋口服藥物劑型，該劑型含有有效量的分散于基質(zhì)中的曲馬多，或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于該基質(zhì)含有黃原膠。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種緩釋口服藥物劑型，該劑型含有有效量的分散于基質(zhì)中的曲馬多，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中載體基本上由黃原膠組成的。
更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種緩釋口服藥物劑型，該劑型含有有效量的分散于基質(zhì)中的曲馬多，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該基質(zhì)包含約20％到約90％，特別是約30％到約80％的黃原膠。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型用合適的遮味包衣進(jìn)行包衣。
本發(fā)明的口服劑型以每日兩次(b.i.d.)，優(yōu)選每日一次給藥用于人類患者。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服藥物劑型包括規(guī)定的單位劑量，特別是片劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備口服劑型的方法，正如此處所述，所述方法包括將有效量的固體形式的曲馬多，或其鹽與黃原膠或任選其它成分混合，再將混合物制備成所需的劑型。
在一個(gè)具體的方面，本發(fā)明涉及一種制備描述于此的口服劑型的方法，其是片劑，所述方法包括將有效量的固體形式的曲馬多，或其鹽與黃原膠和其它成分的混合物直接壓制。直接壓制的情況下，其它成分優(yōu)選是合適的助流劑和合適的潤滑劑。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種治療溫血?jiǎng)游锿从X缺失(analgesia)的方法，所述方法包括給予含有有效量的曲馬多的口服劑型，所述劑型即為此處所描述的。
發(fā)明詳述曲馬多是化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇。優(yōu)選的曲馬多以藥學(xué)可接受鹽的形式使用，尤其是其鹽酸鹽。曲馬多可從Gruenenthal購得或用美國專利3,652,589描述的方法制得。
本發(fā)明的劑型每單位可以包含約10mg到約150mg或約10mg到100mg的曲馬多鹽酸鹽。優(yōu)選每單位約15mg到約75mg的曲馬多鹽酸鹽，或每單位約25mg到約80mg或尤其是約25mg到約65mg的曲馬多鹽酸鹽。在使用曲馬多游離堿或其它鹽的情況下，使用等效量的活性成分。
本發(fā)明的劑型優(yōu)選含有特定量的黃原膠。本發(fā)明劑型中黃原膠的量由劑型中曲馬多的量和所需的釋放模式?jīng)Q定。本發(fā)明的劑型可以含有大量的黃原膠，其范圍為約50mg到約500mg，優(yōu)選在約100mg到約300mg，更優(yōu)選在約100mg到約200mg。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，對于含有約90mg曲馬多鹽酸鹽和160mg黃原膠的單元?jiǎng)┬?，可?4小時(shí)內(nèi)釋放100％的曲馬多。
在一個(gè)具體的方面，本發(fā)明的口服劑型含有有效量的曲馬多，或其藥學(xué)可接受的鹽，分散于基質(zhì)中，其中基質(zhì)包含約20％到約90％，優(yōu)選約30％到約80％的黃原膠。此處所提及的百分含量均為相對于劑型總重的w/w。
本發(fā)明的劑型優(yōu)選是口服應(yīng)用的單一單元?jiǎng)┬汀＿@些劑型的實(shí)例是丸劑、膠囊和片劑。由于給藥方便，片劑代表最有利的口服劑量單位形式。
本發(fā)明的劑型還可以含有例如淀粉、高嶺土、潤滑劑、粘合劑等其它成分。優(yōu)選的其它載體是潤滑劑，例如硬脂酸鎂，助流劑或填充劑，例如硅石(二氧化硅)，填充劑如糖，尤其是乳糖，二氧化鈦等。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是含有以乳糖作為填充劑和硬脂酸鎂作為潤滑劑的其它成分的劑型，尤其是片劑。
乳糖的加入是為了改善混合物的可壓性。硬脂酸鎂的加入是為了在壓片過程中避免片劑粘附到下沖或上沖上。
劑型中硬脂酸鎂的濃度可以變化，但是當(dāng)以約0.5到約1.0％(相對于劑型總重的w/w)的量加入可以獲得好的效果。劑型中乳糖的濃度也可以變化，但當(dāng)以約5％到約80％的量加入可以獲得好的效果，優(yōu)選約10％到約65％，更優(yōu)選約20％到約50％(相對于劑型總重的w/w)。
本發(fā)明的劑型可以通過曲馬多或其鹽與黃原膠及同時(shí)加入任選的成分的混合制得。后者也可以在混合曲馬多和黃原膠后加入。所得到的混合物隨后依照已知技術(shù)方法制成合適的劑型。在制備片劑的情況下，混合物可以先制粒然后再壓片。
本發(fā)明的另外一個(gè)特征包括發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用曲馬多，或其鹽，和黃原膠混合物時(shí)，可以通過直接壓片制備片劑。用于直接壓片的混合物優(yōu)選含有潤滑劑，尤其是硬脂酸鎂。它們可以額外含有填充劑，優(yōu)選糖，例如乳糖?？梢赃M(jìn)一步含有助流劑，例如膠態(tài)氧化硅(二氧化硅)。除了所需量的曲馬多或其鹽，和黃原膠外，用于直接壓片的混合物優(yōu)選也包含助流劑和潤滑劑，和任選地，填充劑。在用于直接壓片的混合物中，潤滑劑優(yōu)選以約0.75％到約1.0％的濃度存在。填充劑以約5％到約80％，優(yōu)選約10％到約65％，更優(yōu)選約20％到約50％的濃度存在。助流劑以約0.4％到約0.6％，優(yōu)選0.45％到約0.50％的濃度存在。此處所有的百分?jǐn)?shù)都是相對于劑型總重的w/w。
尤其值得關(guān)注的是含有曲馬多鹽酸鹽、黃原膠、二氧化硅，優(yōu)選膠態(tài)氧化硅、硬脂酸鎂和，任選地，乳糖的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是片劑且更優(yōu)選包衣的片劑，尤其是薄膜包衣。包衣片劑比未包衣的片芯容更易吞咽，更容易與其它片劑區(qū)分—尤其當(dāng)薄膜包衣含有染料或色素時(shí)—且可以進(jìn)一步具有改善的穩(wěn)定性(貯存期限)。由于曲馬多的苦味，當(dāng)前情況下包衣主要是為了矯味的目的。使用通常應(yīng)用于此目的的已知技術(shù)和已知方法包衣。尤其吸引人的包衣產(chǎn)品是基于合適的成膜聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)制得的。優(yōu)選地，加入增塑劑。合適增塑劑的實(shí)例是聚乙二醇或其衍生物，例如聚乙氧基化烷基甘油酯(polyethoxylated alkylglycerides)，例如聚乙氧基化單硬脂酸甘油酯(polyehtoxylated stearyl monoglyceride)，尤其是以商品名MacrogolTM出售的該物質(zhì)。更多成分可以加入到包衣中，例如填充劑、染料或色素、調(diào)味劑、增甜劑等。這些成分的實(shí)例是乳糖，二氧化鈦，淀粉等。
特別適合用于本發(fā)明劑型的包衣材料是OpadryTM材料，其主要含有前面提及的材料及如增塑劑的其它成分，例如聚乙二醇。
本發(fā)明的劑型具有一個(gè)特別的體外溶出度，所述劑型口服給藥后帶來足夠長時(shí)間的有效療效，優(yōu)選至少12小時(shí)更優(yōu)選約24小時(shí)。
本發(fā)明的口服劑型尤其適合于每24小時(shí)給藥一次。
本發(fā)明的另一方面包括，基于黃原膠作為釋放控制劑，允許在時(shí)間函數(shù)上嚴(yán)格控制曲馬多的釋放的劑型的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的劑型在曲馬多活性成分釋放模式中釋放曲馬多沒有任何峰和谷，且，釋放具有很高的重現(xiàn)性。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，從本發(fā)明的劑型中釋放曲馬多遵循一級或近乎一級的釋放模式。通過改變給定曲馬多量的具體劑型中黃原膠的量，可以影響釋放的曲線。增加黃原膠的量將延緩釋放，反之亦然。這就允許以控制的方式來操縱曲馬多的釋放。例如，允許劑型中曲馬多的釋放在指定的時(shí)間期間后完成，例如6、12、18或24小時(shí)后。
本發(fā)明的另一方面還包括對于給定的黃原膠的量，與劑型中其它成分的量無關(guān)，在后者不是具有控釋或緩釋性質(zhì)成分的情況下，可得到一個(gè)保持相同或基本相同特定的曲馬多的釋放曲線的發(fā)現(xiàn)。這就意味著對于給定的曲馬多和黃原膠的量來說，改變其它成分的量可以不影響或基本不影響曲馬多的釋放曲線。一個(gè)基本上相同的釋放曲線意味著在具體的時(shí)間點(diǎn)上曲馬多釋放的量在+/-10％的范圍內(nèi)變化，或優(yōu)選在約+/-5％范圍內(nèi)。
可以添加的不改變曲馬多釋放曲線的其它成分的實(shí)例是任何不形成控制釋放基質(zhì)或與活性成分具有某種形式相互作用的物質(zhì)(絡(luò)合、加成等)。
實(shí)施例實(shí)施例1劑型實(shí)例劑型1活性成分和賦形劑 mg/片曲馬多鹽酸鹽 90.00黃原膠160.00乳糖 94.92
硬脂酸鎂3.50二氧化硅1.58總量350.00劑型2活性成分和賦形劑mg/片曲馬多鹽酸鹽10.00黃原膠 120.00乳糖214.93硬脂酸鎂3.50二氧化硅1.57總量350.00劑型3活性成分和賦形劑mg/片曲馬多鹽酸鹽10.00黃原膠 120.00乳糖165.65硬脂酸鎂3.00二氧化硅1.35總量300.00劑型4活性成分和賦形劑mg/片曲馬多鹽酸鹽66.66黃原膠 200.00乳糖28.84硬脂酸鎂3.00二氧化硅1.50總量300.00劑型5活性成分和賦形劑mg/片曲馬多鹽酸鹽100.00
黃原膠300.00乳糖 43.25硬脂酸鎂 4.50二氧化硅 2.25總量 450.00壓片前干燥混和物的制備混合配制劑量的曲馬多鹽酸鹽、黃原膠和乳糖后，緊接著加入配制和過篩量的硬脂酸鎂和二氧化硅后再混合。片劑的壓制在轉(zhuǎn)輪沖力壓片機(jī)上實(shí)施。
實(shí)施例2溶出度如實(shí)施例1描述的劑型1的體外溶出度根據(jù)Ph.Eur.Paddle Method(USPApp.2)以75轉(zhuǎn)/分(rpm)的速率測得。溶出試驗(yàn)是在37℃下以片劑在900ml 0.05M的pH值為6.8(USP)的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行的。使用沉降裝置以避免藥片粘附到容器上或藥片浮動。使用用于檢測活性化合物的帶有折光率檢測器的高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行檢測。使用光學(xué)纖維溶解體系，用波長范圍在283nm到289nm范圍的二階導(dǎo)數(shù)校正法對釋放速率進(jìn)行原位測量。溶出度參數(shù)如下所述1小時(shí)后約25％的曲馬多釋放，2小時(shí)后約35％的曲馬多釋放，4小時(shí)后約50％的曲馬多釋放，8小時(shí)后約70％的曲馬多釋放，12小時(shí)后約80％的曲馬多釋放，18小時(shí)后約92％的曲馬多釋放，24小時(shí)后約100％的曲馬多釋放。
上面提及的百分?jǐn)?shù)是重量百分比。
權(quán)利要求
1.一種緩釋口服藥物劑型，該劑型含有有效量的分散于基質(zhì)中的曲馬多，或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征為該基質(zhì)含有黃原膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中曲馬多以其鹽酸鹽的形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其是片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的劑型，其中基質(zhì)含有約20％到約90％，特別是約30％到約80％的黃原膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的劑型，其中曲馬多的釋放由黃原膠的量控制，與其它不影響曲馬多釋放的成分的量無關(guān)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的劑型，其中劑型每片含有約10mg到100mg的曲馬多鹽酸鹽，或等效量的曲馬多堿或鹽形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)的劑型，其是片劑，其中所述的劑型由遮味包衣進(jìn)行包衣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的劑型以每日一次為基礎(chǔ)給藥。
9.一種制備權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的口服劑型的方法，包括將固體形式的曲馬多鹽酸鹽和黃原膠和任選的其它成分混合，再將混合物制備成所需劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)的劑型，其是片劑，由直接壓片制得。
11.一種權(quán)利要求9所述的口服劑型的制備方法，包括將固體形式的曲馬多鹽酸鹽和黃原膠和任選的其它成分混合，通過直接壓片將混合物制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及緩釋口服劑型，該劑型含有分散于基質(zhì)中的曲馬多或其鹽，其中所述的基質(zhì)含有黃原膠。
文檔編號A61P25/04GK1642532SQ03806576
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月22日
發(fā)明者R·埃瓦斯哈尼, C·布勞恩, S·默克勒 申請人:西拉格股份公司