專利名稱：含有抗膽堿能藥的hfa－混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于含有(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基雙-2-噻吩乙?；?氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷溴化物晶體一水合物混懸劑的計(jì)量氣霧劑的壓縮氣體制劑、其制備方法及其在制備藥物組合物，特別是制備具有抗膽堿活性的藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基雙-2-噻吩乙?；?氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷溴化物是從歐洲專利申請EP 418 716 A1獲知，并且有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu) 該化合物具有寶貴的藥理學(xué)特性，并以噻托溴銨(tiotropium bromide)(BA679)的命名而為人所知。噻托溴銨是高效的抗膽堿能藥，并因此對哮喘或者COPD(慢性阻塞性肺病)有治療效果。
優(yōu)選通過吸入給藥噻托溴銨。
本發(fā)明的目的是制備含有噻托溴銨的HFA-計(jì)量氣霧劑，噻托溴銨是唯一的混懸形態(tài)的活性成分。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對工業(yè)生產(chǎn)后獲得的天然產(chǎn)品進(jìn)行純化時使用的條件不同，噻托溴銨會以各種不同的結(jié)晶變體的形式出現(xiàn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過選擇用于結(jié)晶的溶劑，以及恰當(dāng)?shù)剡x擇結(jié)晶過程中使用的條件，可以有目的地制備出這些不同的變體。已經(jīng)證實(shí)結(jié)晶型噻托溴銨一水合物特別適于制備本發(fā)明制劑。
因此，本發(fā)明涉及處于拋射氣體HFA 227和/或HFA 134a中的結(jié)晶型噻托溴銨一水合物的混懸劑，該拋射氣體任選與一種或多種其他拋射氣體混合，所述其他拋射氣體，優(yōu)選選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2，、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷。
根據(jù)本發(fā)明，較好的混懸劑只含有HFA227、含有HFA227和HFA134a的混合物或者只含有HFA134a本身作為拋射氣體。如果將HFA 227和HFA134a的混合拋射氣體用于本發(fā)明混懸制劑中，可以隨意地對這兩種拋射氣體成分的重量比例進(jìn)行選擇。除了HFA 227和/或HFA 134a，如果在本發(fā)明混懸制劑中使用一種或者多種選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2，、CH2F2、CF2CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷的其他拋射氣體，這些其他拋射氣體的比例優(yōu)選低于50％，優(yōu)選低于40％，更優(yōu)選低于30％。
本發(fā)明混懸劑優(yōu)選包含0.001-0.8％的tiotropium。本發(fā)明優(yōu)選包含0.08-0.5％，更優(yōu)選0.2-0.4％tiotropium的混懸劑。
Tiotropium指的是自由銨陽離子。本發(fā)明的拋射氣體混懸劑的特征在于混懸劑包含以結(jié)晶型的噻托溴銨一水化物形式存在的tiotropium，其特別適合于該應(yīng)用。因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及包含0.0012-1％的結(jié)晶型tiotropium溴化一水合物的混懸劑。根據(jù)本發(fā)明，特別有用的是包含0.1-0.62％、更優(yōu)選0.25-0.5％結(jié)晶型噻托溴銨一水合物的混懸劑。
在本發(fā)明中規(guī)定的百分率都是質(zhì)量百分率。如果tiotropium的質(zhì)量份是用質(zhì)量百分率給出，可以通過乘上換算因子1.2495而獲得相應(yīng)的優(yōu)選用于本發(fā)明的結(jié)晶型噻托溴銨一水合物的值。
在本發(fā)明中的一些情況下，可以使用術(shù)語混懸制劑來替代術(shù)語混懸劑。就本發(fā)明而言，這兩種術(shù)語是可以互換的。
本發(fā)明的包含拋射劑的吸入氣霧劑或混懸制劑還可以含有其他成分，比如表面活性的試劑(表面活性劑)、輔料、抗氧化劑或者調(diào)味劑。
根據(jù)本發(fā)明，可以包含在混懸劑中的表面活性劑優(yōu)選為選自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，異丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、甾醇(sterylalcohol)、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和異丙醇。上述的混懸輔料中，優(yōu)選使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、異丙基豆蔻酸酯。特別優(yōu)選使用Myvacet9-45或異丙基豆蔻酸酯。本發(fā)明的混懸劑包含表面活性劑時，表面活性劑的含量為0.0005-1％，優(yōu)選為0.005-0.5％。
優(yōu)選地，任選包含在本發(fā)明混懸劑中的輔料選自以下物質(zhì)丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸或者檸檬酸。其中，優(yōu)選抗壞血酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸，更優(yōu)選鹽酸、檸檬酸。
在本發(fā)明混懸劑包含輔料的情況下，輔料含量優(yōu)選為0.0001-1.0％，優(yōu)選0.0005-0.1％，更優(yōu)選0.001-0.01％，而本發(fā)明特別優(yōu)選0.001-0.005％。
任選包含在本發(fā)明混懸劑中的抗氧化劑優(yōu)選選自以下物質(zhì)抗壞血酸、檸檬酸、依地酸鈉、依地酸、維生素E、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕櫚酸抗壞血酸酯，其中優(yōu)選丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕櫚酸抗壞血酸酯。
可以包含在本發(fā)明混懸劑中的調(diào)味劑優(yōu)選選自以下物質(zhì)薄荷、糖精、Dentomint、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、揮發(fā)油(例如肉桂、洋茴香、薄荷醇、樟腦)，其中，特別優(yōu)選薄荷油或者Dentomint。
為了通過吸入進(jìn)行給藥，必須制備細(xì)分的活性物質(zhì)?？蓪⑷鐚?shí)驗(yàn)部分詳述的方案而制得的結(jié)晶型噻托溴銨一水合物進(jìn)行研磨(微粉化)，或通過本領(lǐng)域中基本公知的其他技術(shù)方法(比如析出和噴霧干燥)而得到細(xì)分的形式。使活性物質(zhì)微粉化的方法是本領(lǐng)域公知的。微粉化后，活性物質(zhì)的平均顆粒大小優(yōu)選為0.5-10μm，優(yōu)選1-6μm，更優(yōu)選為1.5-5μm。優(yōu)選地，至少50％，更優(yōu)選至少60％，最優(yōu)選至少70％的活性物質(zhì)的顆粒大小在上述范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，至少80％，最優(yōu)選至少90％的活性物質(zhì)的顆粒大小在上述范圍內(nèi)。
還驚奇地發(fā)現(xiàn)，也可以制備，除了上述的拋射氣體以外，只包含活性物質(zhì)而沒有其他添加劑的混懸劑。因此，本發(fā)明另一方面涉及只包含活性物質(zhì)而沒有其他添加劑的混懸劑。
可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明混懸劑。其中將制劑的成分與一種或多種拋射氣體(任選在低溫下)混合，然后轉(zhuǎn)移到合適的容器中。
本發(fā)明的上述含拋射氣體的混懸劑可以通過本領(lǐng)域公知的吸入器進(jìn)行給藥(pMDIs＝加壓計(jì)量吸入器)。因此，本發(fā)明另一方面涉及上述混懸劑形式的藥物組合物，該藥物組合物和一種或者多種適于施用該混懸劑的吸入器相結(jié)合。另外，本發(fā)明涉及吸入器，其特征在于含有本發(fā)明上述的含拋射氣體的混懸劑。本發(fā)明也涉及容器(如藥筒)，此容器裝有合適的閥門，能夠用于合適的吸入器，同時，容器包含一種本發(fā)明上述含拋射氣體的混懸劑。合適的容器(如藥筒)以及將含拋射氣體的本發(fā)明的混懸劑填充這些藥筒的方法，可以從在現(xiàn)有技術(shù)中獲知。
就tiotropium的藥物活性而言，本發(fā)明進(jìn)一步涉及混懸劑在制備通過吸入或鼻通道進(jìn)行給藥的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選在制備通過吸入或者鼻通道而治療那些能用抗膽能堿藥治療的疾病的藥物中的應(yīng)用。
最優(yōu)選的，本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明混懸劑在制備通過吸入而治療呼吸疾病、優(yōu)選哮喘或者COPD的藥物組合物中的應(yīng)用。
以下的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更充分地說明，而本發(fā)明并不僅僅局限于其內(nèi)容。
原料結(jié)晶型噻托溴銨一水合物根據(jù)EP418 716 A1得到的tiotropium可以用于制備結(jié)晶型噻托溴銨一水合物。制備過程進(jìn)行如下的反應(yīng)。
在合適的反應(yīng)容器里，向25.7kg的水中，加入15.0kg的噻托溴銨。將混合物加熱至80-90℃，并在恒溫下攪拌，直到形成澄清溶液。將水濕潤的活性碳(0.8kg)懸浮在4.4kg水中，將該混合物加到含有噻托溴銨的溶液中，并用4.3kg水進(jìn)行沖洗。將得到的混合物在80-90℃至少攪拌15分鐘，然后通過一個加熱過的過濾器，將其過濾到預(yù)先加熱到70℃的外部溫度的裝置中。用8.6kg的水沖洗過濾器。以每20分鐘下降3-5℃的速率，將裝置里的內(nèi)含物冷卻到20-25°。通過使用冷水，將裝置進(jìn)一步冷卻至10-15℃。通過攪拌至少1小時，從而完成結(jié)晶。用抽濾干燥器分離晶體，用9L的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)洗滌結(jié)晶漿液。在25℃下，將得到的晶體在氮?dú)饬髦懈稍?個小時。
產(chǎn)量13.4kg噻托溴銨一水合物(理論值的86％)
利用DSC(差示掃描量熱法)，對通過上述方法可以得到的噻托溴銨一水合物進(jìn)行檢測。DSC圖顯示兩種特征信號。第一，由于噻托溴銨的一水合物脫水成無水的形式，從而形成相對寬的介于50-120℃的吸熱信號。第二，由于物質(zhì)的熔化，從而形成較尖的、位于230±5℃吸熱峰。這些數(shù)據(jù)是使用Mettler DSC 821而獲得，并使用Mettler STAR軟件包加以評估。數(shù)據(jù)是以10K/分的加熱速率而記錄下來的。
結(jié)晶型噻托溴銨一水化物可用IR光譜學(xué)特征數(shù)據(jù)表征。數(shù)據(jù)是利用Nicolet FTIR分光計(jì)獲得，并利用3.1版本的Nicolet OMNIC軟件包進(jìn)行評估。測量是在300mg KBr中含有2.5μmol噻托溴銨一水化物的條件下進(jìn)行的。下列表格給出了若干重要的IR光譜帶。
波數(shù)(cm-1) 歸屬 振動類型3570，3410O-H伸縮振動3105 芳基C-H伸縮振動1730 C＝O 伸縮振動1260 環(huán)氧化物C-O伸縮振動1035 酯C-OC 伸縮振動720 噻吩 環(huán)振動單晶X射線結(jié)構(gòu)分析顯示可以通過上述過程獲得的結(jié)晶型tiotropium溴化一水合物具有如下尺寸的簡單的單斜晶胞a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963。
這些數(shù)據(jù)是通過利用單頻銅Kα射線的AFC7R 4-電路衍射計(jì)(circuitdiffractometer)(Rigaku)而獲得。晶體結(jié)構(gòu)的判定和提煉是通過直接的方法(SHELXS86程序)和FMLQ-提煉(TeXsan程序)而獲得。
為了制備本發(fā)明的混懸劑，通過本領(lǐng)域公知的方法，將可以通過上述過程得到的結(jié)晶型噻托溴銨一水合物微粉化，從而制備具有相應(yīng)于本發(fā)明說明書所述的平均顆粒大小的活性物質(zhì)。
以下對測定活性物質(zhì)平均顆粒大小的方法進(jìn)行說明。
測定微粉化的噻托溴銨一水合物的顆粒大小測量設(shè)備和設(shè)置根據(jù)廠商的規(guī)程操作設(shè)備。
測量設(shè)備 HELOS激光衍射光譜計(jì)，Sympa Tec分散裝置 帶有抽濾漏斗的RODOS干燥擴(kuò)散器(dry disperser)，Sympa Tec試樣含量 50mg-400mg產(chǎn)品進(jìn)料 Vibri振動槽(Vibrating channel)，Messers.Sympatec振動槽頻率40升至100％進(jìn)樣持續(xù)時間 15-25秒(在200mg情況下)焦距(focal length)100mm(測量范圍0.9-175μm)測量時間 約15秒(在200mg情況下)周期(cycle time) 20毫秒開始/停止位置 1％槽28上分散氣體 壓縮空氣壓力 3巴真空(vacuum) 最大值評價方法 HRLD試樣的制備/產(chǎn)品進(jìn)料在一張卡片上稱取約200mg的試驗(yàn)物質(zhì)。利用另一張卡片粉碎所有較大的塊狀物質(zhì)。然后，將粉末微細(xì)地散置在振動槽的前半部上(從離前沿約1cm開始)。測量開始后，將振動槽的頻率由約40％調(diào)至100％(直到測量結(jié)束)。盡可能連續(xù)地進(jìn)樣。然而，產(chǎn)品的含量不該太多，以確保能夠充分地分散。對全部200mg試樣進(jìn)行進(jìn)樣所需時間，例如大約為15-25秒。
制劑例除了活性物質(zhì)和拋射氣體之外，還包括其他成分的混懸劑
a)0.02％Tiotropium*0.20％聚山梨糖醇2099.78％HFA227b)0.02％Tiotropium*1.00％異丙基豆蔻酸酯98.98％HFA227c)0.02％Tiotropium*0.3％Myvacet 9-4599.68％HFA227d)0.04％Tiotropium*1.00％Myvacet 9-0898.96％HFA227e)0.04％tiotropium*0.04％聚山梨糖醇8099.92％HFA227f)0.04％Tiotropium*0.005％油酸99.955％HFA227g)0.02％Tiotropium*0.1％Myvacet 9-4560.00％HFA22739.88％HFA 134ah)0.02％Tiotropium*0.30％異丙基豆蔻酸酯
20.00％HFA22779.68％HFA 134ai)0.02％Tiotropium*0.01％油酸60.00％HFA22739.97％HFA 134a*噻托溴銨一水合物的形式(換算因子1.2495)只含有活性物質(zhì)和拋射氣體的混懸劑j)0.02％Tiotropium*99.98％HFA227k)0.02％Tiotropium*99.98％HFA134al)0.04％Tiotropium*99.96％HFA227m)0.04％Tiotropium*99.96％HFA134an)0.02％Tiotropium*20.00％HFA22779.98％HFA134ao)0.02％Tiotropium*60.00％HFA227
39.98％HFA134ap)0.04％Tiotropium*40.00％HFA22759.96％HFA134aq)0.04％Tiotropium*80.00％HFA22719.96％HFA134a*噻托溴銨一水合物的形式(換算因子1.2495)
權(quán)利要求
1.結(jié)晶型噻托溴銨一水合物在拋射氣體HFA 227和/或HFA 134a中的混懸劑，該拋射氣體任選與一種或多種其他拋射氣體混合，所述其他拋射氣體選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2，、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷。
2.如權(quán)利要求1所述的混懸劑，其特征在于混懸劑包含0.001-0.8％的tiotropium。
3.如權(quán)利要求1或2所述的混懸劑，其特征在于包含具表面活性的試劑(表面活性劑)、輔料、抗氧化劑或者調(diào)味劑作為其他成分。
4.如權(quán)利要求3所述的混懸劑，其特征在于含有一種或多種選自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，異丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、甾醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和異丙醇的化合物作為具表面活性的試劑(表面活性劑)。
5.如權(quán)利要求3所述的混懸劑，其特征在于含有一種或多種選自丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸或者檸檬酸的化合物作為輔料。
6.如權(quán)利要求3所述的混懸劑，其特征在于含有一種或多種選自抗壞血酸、檸檬酸、依地酸鈉、依地酸、維生素E、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕櫚酸抗壞血酸酯的化合物作為抗氧化劑。
7.如權(quán)利要求1或2所述的混懸劑，其特征在于只含活性物質(zhì)和一種或多種拋射氣體。
8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述混懸劑在制備藥物組合物中的用途，優(yōu)選在制備通過吸入或者鼻通道而治療那些可以用抗膽能堿藥治療的疾病的藥物組合物中的用途。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病是呼吸疾病，優(yōu)選為哮喘或者COPD。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有(1α，2β，4β，5 α，7β)－7－[(羥基雙－2－噻吩乙酰基)氧]－9，9－二甲基－3－氧雜－9－氮鎓三環(huán)[3.3.1.0
文檔編號A61K9/12GK1642534SQ03807249
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者克里斯特爾·施梅爾澤 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司