專利名稱：抗血栓形成藥與阿司匹林的新組合及其用于治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病的用途的制作方法
本新發(fā)明涉及抗血栓形成藥與阿司匹林的新組合以及包含它們的藥物組合物。
更具體而言，本發(fā)明涉及TP受體拮抗劑與阿司匹林的組合。
血栓烷A2(TXA2)是花生四烯酸的一種不穩(wěn)定代謝物，其與多種血液循環(huán)疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。血栓烷A2不僅是強(qiáng)效血小板活化劑，而且是強(qiáng)效血管收縮劑，其具有細(xì)胞增殖和促粘著性質(zhì)。
TXA2與花生四烯酸的其它代謝物如內(nèi)過(guò)氧化物(PGH2)、HETE和異前列腺素(isoprostane)通過(guò)稱為T(mén)P受體的共同受體發(fā)揮它們的作用。
近來(lái)已進(jìn)行了大量探索性研究，旨在預(yù)防由血栓烷A2產(chǎn)生過(guò)多引起的循環(huán)疾病。已發(fā)現(xiàn)在所述拮抗劑中，專利說(shuō)明書(shū)EP 648 741中所述的那些是強(qiáng)效和選擇性的TP受體拮抗劑、經(jīng)口服途徑施用有效且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。
更具體而言，已發(fā)現(xiàn)外消旋形式或旋光純異構(gòu)體形式的式(I)的化合物(A)及其可藥用鹽是強(qiáng)效抗血栓形成藥 通過(guò)口服途徑施用后，該化合物可選擇性抑制由TP受體活化引起的血小板凝集，此外還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化性質(zhì)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物A與阿司匹林的組合可令人驚訝地使得在抗血栓形成活性方面獲得協(xié)同作用。
據(jù)文獻(xiàn)所述，某些抗血小板凝集劑如雙嘧達(dá)莫與阿司匹林的組合具有相加作用，并且已證明所述組合在預(yù)防腦血管事件中非常有益。
其它抗血小板凝集劑與阿司匹林的組合在文獻(xiàn)中已有描述。由于如下事實(shí)這些抗凝集劑作用于血小板凝集途徑(如嘌呤能途徑，ADP)，與阿司匹林通過(guò)花生四烯酸代謝途徑發(fā)揮作用不同，所以預(yù)計(jì)可觀察到這些化合物活性的相加作用。
本發(fā)明所涉及的組合則完全不同化合物A與阿司匹林均作用于花生四烯酸代謝途徑前者通過(guò)不可逆性抑制將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為內(nèi)過(guò)氧化物(PGH2)的環(huán)加氧酶發(fā)揮作用，而后者通過(guò)對(duì)抗花生四烯酸的某些代謝物如血栓烷A2、異前列腺素和內(nèi)過(guò)氧化物的活性發(fā)揮作用。
已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)化合物A與阿司匹林的組合可使得在活性方面獲得大的協(xié)同作用，其不能由任何文獻(xiàn)的教導(dǎo)中預(yù)見(jiàn)到。
該協(xié)同作用已在用豚鼠進(jìn)行的動(dòng)脈血栓形成試驗(yàn)中得到證實(shí)。在所述試驗(yàn)過(guò)程中顯示在阿司匹林存在下，化合物A的抗血栓形成活性被增強(qiáng)，并且以非常大且完全無(wú)法預(yù)見(jiàn)的方式增加。
在本發(fā)明的組合中，化合物(A)與阿司匹林可以以可藥用鹽形式存在。
在化合物(A)的加成鹽中，可非限制性地提及的是與可藥用堿的加成鹽，如鈉鹽、鉀鹽、叔丁胺鹽和二乙胺鹽等。
優(yōu)選使用鈉鹽。
在阿司匹林的加成鹽中，可非限制性地提及的是與可藥用酸的加成鹽，如乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、賴氨酸鹽等。
在本發(fā)明的組合中，化合物(A)優(yōu)選具有絕對(duì)構(gòu)型(R)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含化合物(A)與阿司匹林的組合以及一種或多種適宜的、惰性的、無(wú)毒賦形劑，適宜時(shí)，化合物(A)和阿司匹林可以是可藥用鹽形式。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可更具體地提及的是適于經(jīng)口、經(jīng)胃腸外或經(jīng)鼻施用的那些，如片劑或糖錠劑、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑等。
劑量可根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、施用途徑以及患者的年齡和體重而變化。
在本發(fā)明的組合物中，活性成分的量為化合物(A)1至300mg、阿司匹林100至1000mg。
因此，本發(fā)明的組合物可用于治療與TP受體活化和/或代謝物形成有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病(atherothrombotic illness)以及治療這些疾病的后果。這些病癥包括但不限于穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、伴有內(nèi)皮或血管功能障礙的疾病如高血壓、糖尿病、心力衰竭、心血管或腦血管系統(tǒng)的疾病，或者尤其是與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血栓栓塞性疾病。
已對(duì)本發(fā)明的組合進(jìn)行了研究，其協(xié)同作用已在用豚鼠進(jìn)行的動(dòng)脈血栓形成試驗(yàn)中得到證實(shí)。
該試驗(yàn)基于最初由Roux等人(Thromb Haemost 71252-256，1994)所述的模型。用氯胺酮+甲芐噻嗪(90+12)mg/kg肌肉注射麻醉豚鼠。在氣管中插入導(dǎo)管并保持動(dòng)物自發(fā)呼吸。在頸靜脈中插入導(dǎo)管，以便可靜脈內(nèi)施用供試化合物。分離頸總動(dòng)脈，并安裝多普勒探頭以便可測(cè)量動(dòng)脈血流量。穩(wěn)定后，通過(guò)用在多普勒探頭遠(yuǎn)端的夾子制造動(dòng)脈壁損傷。制造損傷后，血流量減少。當(dāng)流量達(dá)到零時(shí)，輕微震動(dòng)動(dòng)脈，這可以使流量恢復(fù)。繼續(xù)血栓形成方法，再次導(dǎo)致流量減少和停止。相應(yīng)地，血栓形成現(xiàn)象導(dǎo)致循環(huán)流量減少(CFR)，在20分鐘的一段時(shí)間中對(duì)其進(jìn)行觀察。該段期間后，將動(dòng)物用或不用化合物(A)治療，并再次對(duì)CFR觀察20分鐘。在對(duì)照動(dòng)物中或在通過(guò)靜脈內(nèi)途徑用阿司匹林(2mg/kg)治療的動(dòng)物中進(jìn)行該試驗(yàn)。
該研究用化合物(A)的(R)異構(gòu)體的鈉鹽進(jìn)行。
結(jié)果顯示在未治療的動(dòng)物中觀察到10±1 CFR/20分鐘。化合物(A)通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用可以以劑量依賴方式減輕CFR；自0.3mg/kg劑量即可獲得顯著效果(5±2 CFR/20分鐘)。用1mg/kg的劑量可獲得幾乎完全的抑制作用(2±2 CFR/20分鐘)。
在用阿司匹林治療的動(dòng)物中，觀察到8±1 CFR/20分鐘；該值與在對(duì)照動(dòng)物中獲得的值沒(méi)有差異。
化合物(A)通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用于已經(jīng)用阿司匹林治療的動(dòng)物可以以劑量依賴方式減輕CFR；在此情況下，自0.01mg/kg劑量即可獲得顯著效果(5±1 CFR/20分鐘)，并且用0.1mg/kg的劑量可獲得幾乎完全的抑制作用(2±1 CFR/20分鐘)。
這些結(jié)果首次證明了化合物(A)的強(qiáng)效抗血栓形成活性，其自0.3mg/kg劑量起有效。
此外，在不產(chǎn)生抗血栓形成效果的阿司匹林劑量存在下，化合物(A)的抗血栓形成活性被增強(qiáng)并且增加至少30倍。事實(shí)上，自0.01mg/kg劑量即可觀察到所述效果，這表明當(dāng)兩種活性成分同時(shí)施用時(shí)，存在非常大的協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.任選地為旋光異構(gòu)體形式的式(I)的化合物(A)或其可藥用鹽之一與阿司匹林或其可藥用鹽之一的組合
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其特征在于化合物(A)是(R)構(gòu)型的旋光異構(gòu)體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合，其特征在于化合物(A)是鈉鹽形式。
4.藥物組合物，其包含作為活性成分的任選地為旋光異構(gòu)體形式的化合物(A)或其可藥用鹽之一與阿司匹林或其可藥用鹽之一的組合以及一種或多種可藥用的惰性賦形劑或載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于化合物(A)是(R)構(gòu)型的旋光異構(gòu)體形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于化合物(A)是鈉鹽形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于活性成分的量分別為化合物(A)1至300mg、阿司匹林10至1000mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其是用于治療與TP受體活化和/或代謝物形成有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病以及治療這些疾病的后果的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗血栓形成藥與阿司匹林的新組合以及包含所述組合的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1646111SQ03807861
公開(kāi)日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月5日
發(fā)明者T·偉伯朗, G·拉維埃勒, B·西默蒂埃, M-O·瓦萊 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室