專(zhuān)利名稱(chēng)：：胃輕癱的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及將胰高血糖素樣多肽(GLP-1)化合物用于治療胃輕癱。胃輕癱，即胃動(dòng)力不足，是胃腸道(GI)系統(tǒng)發(fā)生的一種麻痹。這是引起自主神經(jīng)系統(tǒng)功能喪失或異常的一類(lèi)神經(jīng)障礙，導(dǎo)致攝入食物后胃排空的延遲。胃由兩部分組成。上端稱(chēng)為胃近端或者基底部，是容納吞下的食物和液體的部位。下端稱(chēng)為胃遠(yuǎn)端或者胃竇，是食物來(lái)回進(jìn)行攪拌直至成為小碎片的部位，而后胃由此將食物排入十二指腸，即小腸的起始部分。固相食物的排空是由胃竇有力的環(huán)形收縮完成的。正常人進(jìn)食固體食物會(huì)導(dǎo)致胃的收縮，即胃竇部開(kāi)始出現(xiàn)一種貫穿胃竇部的協(xié)調(diào)的波浪狀運(yùn)動(dòng)，頻率約為每分鐘三次。在胃輕癱患者中，這種電波運(yùn)動(dòng)減弱且胃收縮頻率降低，有時(shí)收縮力的減弱會(huì)導(dǎo)致食物滯留在胃中。胃輕癱可能使患者表現(xiàn)得非常虛弱。胃輕癱的癥狀包括惡心，嘔吐，進(jìn)食早期的飽腹感，腹部脹氣，上腹痛，或出現(xiàn)燒心，厭食。胃輕癱出現(xiàn)在非糖尿病患者身上，但在1型和2型糖尿病患者中也非常常見(jiàn)。大約75％的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)不同類(lèi)型的輕度胃腸功能異常，約有25％到35％的糖尿病患者患有胃輕癱。糖尿病患者中此病的易患率如此之高的原因尚不清楚；但是因高血糖癥導(dǎo)致胃排空延遲及其伴隨癥狀出現(xiàn)惡化時(shí)，血糖的控制顯得至關(guān)重要。目前的治療方法并不完全有效，且常出現(xiàn)不良副作用。例如，可以給患者服用促運(yùn)動(dòng)的和止吐藥治療胃排空延遲。McCallum，R.等Diabeticandnondiabeticgastroparesiscurrenttreatmentoptions1Gastroenterology1-7(1998)。對(duì)于因患重癥或者有其他原因不能口服用藥的患者通常可以靜脈注射紅霉素進(jìn)行治療。然而紅霉素會(huì)導(dǎo)致胃腸道毒性，耳毒性和假膜性結(jié)腸炎，并會(huì)誘發(fā)產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌菌株。對(duì)于可以口服用藥的患者而言用西沙比得(cisapride)治療可能最為有效。西沙比得的副作用包括腹部不適和腸道蠕動(dòng)頻率增加。此外，嚴(yán)重的藥物相互作用可以導(dǎo)致心律失常；因此這種藥在美國(guó)的應(yīng)用受到了嚴(yán)格的限制。很明顯有關(guān)這種病的治療還遠(yuǎn)未能滿足醫(yī)療的需求。如果對(duì)糖尿病患者進(jìn)行嚴(yán)格的胰島素治療使他們的血糖得到良好的控制，那么胃輕癱的嚴(yán)重程度和其伴隨癥狀也會(huì)得到一定程度的改善。但是，胃輕癱及相應(yīng)的胃排空的延遲增加了用胰島素或口服降糖藥治療糖尿病患者出現(xiàn)低血糖和高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)因胃輕癱導(dǎo)致食物不能順利被運(yùn)送到小腸時(shí)會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。正常的餐后血糖升高出現(xiàn)延遲，這使得當(dāng)血糖水平仍很低時(shí)，餐前使用的胰島素卻已達(dá)到血濃度的峰值。最終血糖水平在數(shù)小時(shí)后升高；而這時(shí)的胰島素濃度已經(jīng)開(kāi)始下降，這樣便沒(méi)有足夠的胰島素來(lái)中和高血糖了。因此，對(duì)于伴有中到重度胃輕癱的糖尿病患者而言，由于不能預(yù)測(cè)餐后血糖水平的升高時(shí)間，要有效地控制其血糖幾乎是不可能的。應(yīng)用GLP-1化合物治療胃輕癱解決了與應(yīng)用無(wú)效的和有嚴(yán)重副作用的藥物有關(guān)的很多問(wèn)題。此外，GLP-1具有促胰島素活性，但不會(huì)導(dǎo)致低血糖癥因此，GLP-1不僅可以治療糖尿病患者的胃輕癱，而且可以解決很多這類(lèi)患者在使用胰島素或者口服藥劑治療時(shí)血糖控制不佳的問(wèn)題。開(kāi)發(fā)GLP-1的類(lèi)似物和衍生物主要是用來(lái)治療2型糖尿病。除了已在文獻(xiàn)中記錄的GLP-1的胰島素活化作用，這種多肽還有其他一些有趣的生理學(xué)作用，包括可以導(dǎo)致大鼠胃排空延遲并抑制小腸的運(yùn)動(dòng)。[Imeryuz，N.等Glucagon-likepeptide-1inhibitsgastricemptyingviavagalafferent-mediatedcentralmechanisms，273Am.J.Physiol.，G920-G927(1997)；Willms，B.等Gastricemptying，glucoseresponses，andinsulinsecretionafteraliquidtestmealEffectsofexogenousglucagons-likepeptide-1(GLP-1)-(7-36)Amideintype2(noninsulindependent)diabeticpatients，81J.Clin.Endocrinology，327-332(1996)；Wettergren，A.等Theinhibitoryeffectofglucagons-likepeptide-l(GLP-1)7-36amideongastricacidsecretioninhumansdependsonanintactvagalinnervation，40Gut597-601(1997)；Tolessa，T.等Inhibitoryeffectofglucagons-likepeptide-1onsmallbowelmotility.102J.Clin，Invest.，764-774(1998)。另外，GLP-1已被用于治療腸易激惹綜合征(IBS)和功能性腹瀉。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,348,447B1。腸易激惹綜合征(IBS)和一些類(lèi)型的功能性消化不良與胃輕癱有明顯的不同。功能性消化不良通常表現(xiàn)為慢性的或者反復(fù)發(fā)作的腹部中間部位的疼痛。腸易激惹綜合征(IBS)會(huì)出現(xiàn)結(jié)腸的異常收縮，從而影響糞便的推進(jìn)，并促進(jìn)與水的混合和吸收。也可出現(xiàn)小腸的運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)，這種運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的小腸間歇性的痙攣是疼痛的主要原因。盡管胃腸運(yùn)動(dòng)功能涉及復(fù)雜的內(nèi)部相互作用，這其中的很多機(jī)制尚未完全理解，但是顯然IBS和一些類(lèi)型的功能性消化不良與下胃腸道的問(wèn)題有關(guān)，而由胃排空延遲所導(dǎo)致的胃輕癱則與上胃腸道的問(wèn)題有關(guān)。鑒于已表明GLP-1確實(shí)可以導(dǎo)致胃排空延遲和平滑肌收縮抑制，那么這種多肽可以用于治療因肌肉收縮減弱和胃排空延遲所致的胃輕癱就令人感到驚訝了。有一項(xiàng)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，即GLP-1的促胰島素活性是葡萄糖依賴(lài)性的。與使用胰島素不同，使用GLP-1沒(méi)有導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，包括GLP-1類(lèi)似物，GLP-1衍生物，和GLP-1受體激動(dòng)劑在內(nèi)的GLP-1化合物，均可用于使糖尿病患者血糖正常，同樣也可以用于治療非糖尿病患者的胃輕癱。本發(fā)明包括對(duì)胃輕癱患者進(jìn)行治療的方法和應(yīng)用GLP-1制備治療胃輕癱的藥物，上述方法包括將有效量的GLP-1施用于患者。胃輕癱患者可以為非糖尿病患者或糖尿病患者。GLP-1化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)任何已知的方法給藥。優(yōu)選GLP-1化合物通過(guò)皮下注射，口服，或者通過(guò)頰部粘膜吸收給藥。圖1圖中顯示在給予2型糖尿病患者安慰劑(基線)和Val8-GLP-1(7-37)OH一次日用藥量為2.5mg(組1)，和3.5mg(組2)之后的平均(+/-SEM)血糖濃度曲線。圖2圖中顯示在給予2型糖尿病患者安慰劑(基線)和Val8-GLP-1(7-37)OH一次日用藥量為4.5mg(組3和4)之后的平均(+/-SEM)血糖濃度曲線。GLP-1化合物的用藥方法和成分對(duì)于治療胃輕癱是有效的。胃輕癱與胃排空缺陷有關(guān)，是由于胃和幽門(mén)收縮不協(xié)調(diào)所致。GLP-1化合物可以調(diào)節(jié)胃和/或幽門(mén)收縮來(lái)減輕或消除胃排空延遲。有40％的胃輕癱患者病因不明。但是有大約25％到35％的糖尿病患者患有這種疾病，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這種疾病的易患率高達(dá)59％。[Soykan，I.等Demography，clinicalcharacteristics，psychologicalandabuseprofile，treatmentandlongtermfollow-upofpatientswithgastroparesis.11Dig.Dis.Sci.2398-2404(1998)；Hiba，R.，Isthereadifferenceintheprevalenceofgaslrointeslinalsymptomsbetweentype1andtype2diabetics？4GastroenterologyA79(1999)].胃輕癱的癥狀包括惡心，嘔吐，餐后脹氣，上腹痛，厭食癥，和早期胞腹感。在更加嚴(yán)重的病例中，患者可以出現(xiàn)在餐后數(shù)小時(shí)嘔吐未消化的食物，并且伴發(fā)體重減輕，脫水，和營(yíng)養(yǎng)不良體征同時(shí)可以表現(xiàn)為震水音陽(yáng)性。胃輕癱的系統(tǒng)性原因可以通過(guò)檢查患者是否患有糖尿病，甲狀腺功能減退癥，皮質(zhì)醇缺乏癥，高鈣血癥和妊娠等情況進(jìn)行評(píng)估。鋇餐檢查，內(nèi)窺鏡，和上消化道系列檢查可以排除消化道潰瘍性疾病和胃流出道梗阻。鋇從胃中排空不良即提示胃排空減慢。然而胃閃爍掃描攝影術(shù)才是正確診斷胃輕癱的最終標(biāo)準(zhǔn)。在這項(xiàng)檢查中，患者需要服用99-M锝(TC)標(biāo)記的含硫膠體或其他有放射性標(biāo)記配體的食物。然后使用一種γ-照像機(jī)測(cè)量胃所在區(qū)域的放射性。因?yàn)橐后w的食物不能反應(yīng)實(shí)際的胃排空情況，所以患者在檢查時(shí)要服用固體食物。食物排空50％的時(shí)間或者特定時(shí)間間隔排空食物的百分比即為報(bào)告的檢測(cè)結(jié)果。[Thomforde，G.M.等，Evaluationofaninexpensivescreeningscintigraphictestofgastricemptying，36J.Nucl.Med.93(1995)].用C13標(biāo)記的食物進(jìn)行呼氣試驗(yàn)也可檢測(cè)胃排空。C13會(huì)在到達(dá)小腸時(shí)被吸收，在呼出的氣體中檢測(cè)到的C13可以顯示胃的排空情況。[Ghoos，Y.S.等，104Gastroenterology1640-1647(1993)]。胃電描記法(EGG)與心電圖類(lèi)似，是通過(guò)皮膚電極測(cè)量生物電活性，這種檢查也可用于診斷胃輕癱。[Stem，R.N.等EGG；Commonissuesinvalidationandmethodology，24Psychophysiology55-64(1987)].在胃功能正常的情況下，當(dāng)固體食物到達(dá)胃時(shí)，胃底部松弛以容納攝入的食物。胃的收縮可以混合并研磨胃竇中的食物。胃竇的收縮可以混合并攪拌食物顆粒，直至食物的大小小于3mm，這一過(guò)程需要30到40分鐘(滯留階段)。幽門(mén)收縮與胃竇收縮相協(xié)調(diào)，推進(jìn)食物顆粒進(jìn)入十二指腸。這種協(xié)調(diào)過(guò)程的復(fù)雜順序是由來(lái)自腦和脊髓的外來(lái)神經(jīng)所構(gòu)成的位于胃壁和腸壁上的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)控制的，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在局部釋放諸如胺和多肽這樣的神經(jīng)遞質(zhì)，并通過(guò)它們改變胃平滑肌細(xì)胞的興奮性。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的任何部分出現(xiàn)異常都會(huì)導(dǎo)致胃排空障礙和胃輕癱。因?yàn)檫^(guò)去所給出的多數(shù)文獻(xiàn)證明給人服用天然的GLP-1時(shí)會(huì)出現(xiàn)胃排空延遲，所以GLP-1化合物治療胃輕癱的功能是令人驚訝的。[參見(jiàn)Willms，B.，等Gastricemptying，glucoseresponses，andinsulinsecretionafteraliquidtestmealeffectsofexogenousglucagons-likepeptide(GLP-1)-(7-36)amideintype2(noninsulindependent)diabeticpatients，81J.Clin.EndocrinologyMetabolism，327-332(1996)]。圖1和圖2中所描述的研究表明，與安慰劑組相比，給沒(méi)有胃輕癱癥狀的2型糖尿病患者服用GLP-1化合物不會(huì)導(dǎo)致胃排空延遲。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在進(jìn)食固體食物后血糖到達(dá)峰值的時(shí)間是相同的。GLP-1化合物不會(huì)使胃排空延遲，相反可使胃排空正?；?，這樣患者便不再會(huì)出現(xiàn)與胃輕癱相關(guān)的一種或多種癥狀?，F(xiàn)已有觀點(diǎn)認(rèn)為一氧化氮(NO)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，其也會(huì)影響胃和幽門(mén)的功能。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在伴有胃腸道疾患的糖尿病患者體內(nèi)，負(fù)責(zé)生成一氧化氮的神經(jīng)元一氧化氮合成酶(nNOS)的調(diào)控失衡。[Watkins等Insulinrestoresneuronalnitricoxidesynthaseexpressionandfunctionthatislostindiabeticgastropalhy，106J.Clin.Invest.373-384(2000)]。神經(jīng)元一氧化氮合成酶(nNOS)的分子機(jī)制尚未被闡明。但在治療胃輕癱時(shí)，GLP-1化合物間接調(diào)節(jié)了一氧化氮(NO)的合成。此外，在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的患者中GLP-1對(duì)胃腸道的一些影響消失了，因此認(rèn)為GLP-1是通過(guò)神經(jīng)通路發(fā)揮作用的。這種通路包括與迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)，中樞神經(jīng)部分或在迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)內(nèi)傳導(dǎo)相關(guān)的GLP-1受體。另外，已證實(shí)胃腸道中有GLP-1受體，主要存在于胃和小腸。盡管可以使用GLP-1化合物治療沒(méi)有糖尿病的胃輕癱患者，但是這種化合物更適合治療伴有糖尿病的胃輕癱患者。GLP-1化合物可以通過(guò)增加胰島素的分泌并增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性調(diào)節(jié)血糖的水平，且不會(huì)導(dǎo)致低血糖。因此，GLP-1化合物能夠更有效地使伴有胃輕癱的糖尿病患者的血糖水平正?；?，因?yàn)檫@種化合物不僅能夠調(diào)節(jié)這些患者的胃排空，還可以調(diào)節(jié)任何與胃輕癱有關(guān)的不可預(yù)知的胃排空延遲，同時(shí)還不會(huì)增加患者出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@種化合物不會(huì)導(dǎo)致低血糖。適用于本發(fā)明的GLP-1化合物包括天然GLP-1，GLP-1類(lèi)似物，GLP-1衍生物，Exendin-4，Exendin-4類(lèi)似物，Exendin-4衍生物和其他GLP-1受體的激動(dòng)劑。本發(fā)明中所涵蓋的GLP-1的類(lèi)似物與GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-37)OH的片段高度同源，因此這類(lèi)化合物完全可以與GLP-1受體相結(jié)合，并起始信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終使與胃輕癱相關(guān)的一種或多種癥狀得以改善。我們可以用一種體外信號(hào)檢測(cè)法確定GLP-1化合物是否適用于本發(fā)明的方法。實(shí)例3給出了一個(gè)表格，列出了一些GLP-1類(lèi)似物在體外通過(guò)檢測(cè)GLP-1受體信號(hào)分析顯示出的活性?？梢悦鞔_的是，如果GLP-1化合物與GLP-1受體有效結(jié)合，便會(huì)激活第二信使cAMP。被誘導(dǎo)產(chǎn)生的cAMP水平的范圍可以用能夠激發(fā)一種諸如熒光素酶或β-內(nèi)酰胺酶這樣的報(bào)告基因表達(dá)的cAMP反應(yīng)元件進(jìn)行測(cè)定?？梢杂眠@種分析方法測(cè)定EC50的藥效，即在一次單獨(dú)的劑量反應(yīng)試驗(yàn)中GLP-1化合物在發(fā)揮50％活性時(shí)的有效濃度。這種檢測(cè)方法使用的是HEK-293AuroraCRE-BLAM細(xì)胞，其可以穩(wěn)定地表達(dá)人的GLP-1受體。這些HEK-293細(xì)胞已被穩(wěn)定地整合入一種含有能激發(fā)β-內(nèi)酰胺酶(BLAM)基因表達(dá)的cAMP反應(yīng)元件(CRE)的DNA載體中。GLP-1類(lèi)似物與GLP-1受體的相互作用會(huì)激發(fā)一種信號(hào)，這種信號(hào)會(huì)激活cAMP反應(yīng)元件，而后促使β-內(nèi)酰胺酶表達(dá)。將經(jīng)β-內(nèi)酰胺酶裂解而發(fā)出熒光的β-內(nèi)酰胺酶(Aurora生物科學(xué)公司)的CCF2/AM底物加入到已暴露于一定劑量GLP-1激動(dòng)劑的細(xì)胞中，由此測(cè)量GLP-1激動(dòng)劑的效力。Ziokamik等人對(duì)該方法做進(jìn)一步地描述。Ziokamik，等(1998)Science27984-88(也可參見(jiàn)實(shí)例3)。優(yōu)選本發(fā)明的GLP-1化合物的體外活性僅比Val8-GLP-1(7-37)OH的體外活性最多低十倍，優(yōu)選GLP-1化合物的體外活性僅比Val8-GLP-1(7-37)OH體外活性最多低五倍，更優(yōu)選GLP-1化合物的體外活性僅比Val8-GLP-1(7-37)OH體外活性最多低三倍。最優(yōu)選GLP-1化合物的體外活性不比Val8-GLP-1(7-37)OH的體外活性低。天然GLP-1的生物活性形式是由兩個(gè)截短肽段GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)酰胺組成。通式1列出了這兩個(gè)自然存在的截短的GLP-1肽段，SEQIDNO17891011121314151617His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-1819202122232425262728Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-293031323334353637Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa通式1，SEQIDNO1，其中37位的Xaa是Gly，或-NH2。優(yōu)選的GLP-1化合物的氨基酸序列與SEQIDNO1中的序列相同，或其中的一，二，三，四或五個(gè)氨基酸與序列1不同。本領(lǐng)域已知的GLP-1化合物1，如GLP-1(7-34)和GLP-1(7-35)，GLP-1(7-36)，Gln9-GLP-1(7-37)，D-Gln9-GLP-1(7-37)，Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)。像GLP-1(7-34)和GLP-1(7-35)這樣的GLP-1化合物已在美國(guó)專(zhuān)利5,118,666號(hào)中公開(kāi)。其他已知有生物活性的GLP-1類(lèi)似物已在美國(guó)專(zhuān)利第5,977,071；5,545,618；5,705,483；5,977,071；6,133,235號(hào)中公開(kāi)。Adelhorst，等，J.Biol.Chem.2696275(1994)；和Xiao，Q.，等(2001)，Biochemistry402860-2869。GLP-1化合物也包括在GLP-1(7-37)OH，N末端和/或C末端添加一個(gè)或多個(gè)氨基酸所形成的多肽或其片段或類(lèi)似物。優(yōu)選是在GLP-1(7-37)OH的C末端加一個(gè)至八個(gè)氨基酸。優(yōu)選這種類(lèi)型的GLP-1化合物可以有約39個(gè)氨基酸?！敖?jīng)延伸的”GLP-1化合物中與GLP-1(7-37)OH相對(duì)應(yīng)的氨基酸用相同的編號(hào)指示出來(lái)。例如通過(guò)向GLP-1(7-37)OH的N末端增加兩個(gè)氨基酸得來(lái)的GLP-1化合物的N末端氨基酸是第5位；通過(guò)向GLP-1(7-37)OH的C末端增加一個(gè)氨基酸得來(lái)的GLP-1化合物的C末端氨基酸是第38位。延伸的GLP-1化合物的38-45位氨基酸與Exendin-3或Exendin-4相應(yīng)位置的氨基酸相同或僅為保守替換。Exendin-3或Exendin-4的氨基酸序列列于通式II中，SEQIDNO2。SEQIDNO27891011121314151617His-Xaa-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-1819202122232425262728Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-2930313233343536373839Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-404142434445Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser其中第8位的Xaa為Ser或Gly；且第9位的Xaa為Asp或Glu；第45位的Ser為Ser或Ser-NH2。Exendin-3的第八位為Ser，第九位為Asp。Exendin-4的第八位為Gly，第九位為Glu。最優(yōu)選的GLP-1化合物包括GLP-1的類(lèi)似物，其類(lèi)似物或片段的主鏈的第八位(第八位類(lèi)似物)都有一個(gè)非丙氨酸的氨基酸。第八位優(yōu)選的氨基酸為甘氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或甲硫氨酸，其中更優(yōu)選纈氨酸或甘氨酸。另外的優(yōu)選的GLP-1化合物是除了第八位和第二十二位以外與GLP-1(7-37)OH序列相同的GLP-1類(lèi)似物，其中第八位優(yōu)選為甘氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或甲硫氨酸，其中更優(yōu)選甘氨酸或纈氨酸，第二十二位為谷氨酸，賴(lài)氨酸，天冬氨酸或精氨酸，其中更優(yōu)選谷氨酸或賴(lài)氨酸。其它優(yōu)選的GLP-1化合物是除了第八位和第三十位以外與GLP-1(7-37)OH序列相同的GLP-1類(lèi)似物，其中第八位優(yōu)選為甘氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或甲硫氨酸，其中更優(yōu)選纈氨酸或甘氨酸，第三十位為谷氨酸，天冬氨酸，絲氨酸或組氨酸，其中更優(yōu)選谷氨酸。其它優(yōu)選的GLP-1化合物是除了第八位和第三十七位以外與GLP-1(7-37)OH序列相同的GLP-1類(lèi)似物，其中第八位優(yōu)選為甘氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或甲硫氨酸，其中更優(yōu)選的為纈氨酸或甘氨酸，第三十七位為組氨酸，賴(lài)氨酸，精氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，色氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，其中更優(yōu)選的為組氨酸。其它優(yōu)選的GLP-1化合物是除了第八位，第二十二位和第二十七位以外與GLP-1(7-37)OH序列相同的GLP-1類(lèi)似物，其中第八位優(yōu)選為甘氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或甲硫氨酸，其中更優(yōu)選纈氨酸或甘氨酸，第二十二位為谷氨酸，賴(lài)氨酸或精氨酸，其中更優(yōu)選為谷氨酸或賴(lài)氨酸，第二十七位為丙氨酸，賴(lài)氨酸，精氨酸，色氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸或組氨酸，其中更優(yōu)選為丙氨酸。在用于描述GLP-1化合物的命名方法中，我們?cè)诨衔锏哪杆幬锩Q(chēng)前面注明了取代氨基酸及其位置。例如Val8-GLP-1(7-37)OH就是指GLP-1(7-37)OH(通式I，SEQIDNO1)中正常的第八位的丙氨酸被纈氨酸所取代的一種GLP-1化合物。其他適合的GLP-1化合物包括Val8-GLP-1(7-37)OH，Gly8-GLP-1(7-37)OH，Glu22-GLP-1(7-37)OH，Asp22-GLP-1(7-37)OH，Arg22-GLP-1(7-37)OH，Lys22-GLP-1(7-37)OH，Cys22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Arg22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Cys22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-GIu22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Arg22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Cya22-GLP-1(7-37)OH，Glu22-GLP-1(7-36)NH2，Asp22-GLP-1(7-36)NH2，Arg22-GLP-1(7-36)NH2，Lys22-GLP-1(7-36)NH2，Cys22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Arg22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Cys22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Arg22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Cys22-GLP-1(7-36)NH2，Lys23-GLP-1(7-37)OH，Val8-Lys23-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH，His24-GLP-1(7-37)OH，Val8-His24-GLP-1(7-37)OH，Gly8-His24-GLP-1(7-37)OH，Lys24-GLP-1(7-37)OH，Val8-Lys24-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Lys24-GLP-1(7-37)OH，Glu30-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH，Asp30-GLP-1(7-37)OH，Val8-Asp30-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Asp30-GLP-1(7-37)OH，Gln30-GLP-1(7-37)OH，Val8-Gln30-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Gln30-GLP-1(7-37)OH，Tyr30-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH，Ser30-GLP-1(7-37)OH，Val8-Ser30-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Ser30-GLP-1(7-37)OH，His30-GLP-1(7-37)OH，Val8-His30-GLP-1(7-37)OH，Gly8-His30-GLP-1(7-37)OH，Glu34-GLP-1(7-37)OH，Va18-Glu34-GLP-1(7-37)O-H，Gly8-Glu34-GLP-1(7-37)OH，Ala34-GLP-1(7-37)OH，Val8-Ala34-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Ala34-GLP-1(7-37)OH，Gly34-GLP-1(7-37)OH，Val8-Gly34-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Gly34-GLP-1(7-37)OH，Ala35-GLP-1(7-37)OH，Val8-Ala35-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Ala35-GLP-(7-37)OH，Lys35-GLP-1(7-37)OH，Val8-Lys35-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Lys35-GLP-1(7-37)OH，His35-GLP-1(7-37)OH，Val8-His35-GLP-1(7-37)OH，Gly8-His35-GLP-1(7-37)OH，Pro35-GLP-1(7-37)OH，Val8-Pro35-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Pro35-GLP-1(7-37)OH，Glu35-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu35-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Glu35-GLP-1(7-37)OH，Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH，Val8-His37-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Lys23-GLP-1(7-37)OH,Val8-Glu22-Glu23-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH，Val8-Gly34-Lys35-GLP-1(7-37)OH，Val8-His37-GLP-1(7-37)OH，andGly8-His37-GLP-1(7-37)OH.更優(yōu)選的GLP-1化合物為Val8-GLP-1(7-37)OH，Gly8-GLP-1(7-37)OH，Glu22-GLP-1(7-37)OH，Lys22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH，Glu22-GLP-1(7-36)NH2，Lys22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2，Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2，Val8-His37-GLP-1(7-37)OH，Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH，Arg34-GLP-1(7-36)NH2，andArg34-GLP-1(7-37)OH.其他優(yōu)選的GLP-1化合物包括Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2，Val8-Trp12-GLP-1(7-37)OH，Val8-Leu16-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH，Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Leu25-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH，Val8-His37-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr12-Tyr16-GLP-1(7-37)OH，Val8-Trp12-Glu22-GLP-l(7-37)OH，Val8-Tyr12-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr16-Phe19-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr16-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Trp16-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Leu16-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Ile16-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Phe16-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Trp18-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr18-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Phe18-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Ile18-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Lys18-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Phe19-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Phe20-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Leu25-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Ile25-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Ile27-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-His37-GLP-1(7-37)OH，Val8-Asp9-Ile33-Tyr16-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Tyr16-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OH，Val8-Trp16-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OH，Val8-Trp16-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OH，Val8-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OH，andVal8-Trp16-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH.GLP-1化合物也包括“GLP-1衍生物”，即在天然的GLP-1，Exendin-4，或GLP-1或Exendin-4類(lèi)似物的氨基酸分子的基礎(chǔ)上有一個(gè)或多個(gè)氨基酸側(cè)鏈，α-碳原子，氨基末端基團(tuán)，羧基末端基團(tuán)中有化學(xué)修飾的化合物。這種化學(xué)修飾包括但不限于增加化學(xué)成分，生成新鍵以及減少化學(xué)成分。在氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)的修飾包括但不限于賴(lài)氨酸ε氨基的乙酰化，精氨酸，組氨酸或賴(lài)氨酸N端的烷基化，谷氨酸或天冬氨酸羧基端的烷基化，谷氨酰胺或天冬酰胺的脫酰胺化，但不僅限于此。末端氨基基團(tuán)的修飾包括但不限于去氨基，N末端低碳烷基化，N末端雙低碳烷基化和N末端的?；揎?。末端羧基基團(tuán)的修飾包括但不限于酰胺、低級(jí)烷基酰胺，雙烷基酰胺和低級(jí)烷基脂修飾。此外，一個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈基團(tuán)或末端基團(tuán)可以由普通的蛋白質(zhì)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所了解的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。氨基酸的α-碳原子可以是單或雙甲基化的。優(yōu)選的GLP-1衍生物是通過(guò)酰化作用合成的。利用脂肪酸的衍生原理，通過(guò)促進(jìn)與血和外周組織中白蛋白上脂肪酸殘基結(jié)合部位的相互作用所致的GLP-1與血漿白蛋白的結(jié)合，延長(zhǎng)GLP-1的作用時(shí)間。優(yōu)選的GLP-1衍生物為Arg34-Lys36-(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰基)))-GLP-1(7-37)。GLP-1衍生物和制備這類(lèi)GLP-1衍生物的方法已由Knudsen等公開(kāi)(Knudsen等(2000)J.Med.Chem.431664-1669)。另外，在很多已公開(kāi)的申請(qǐng)中都描述了GLP-1的衍生物，GLP-1類(lèi)似物，Exendin-4和Exendin-4的類(lèi)似物。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5,512,540號(hào)，第6,268,343，WO96/29342，WO98/08871，WO99/43341，WO99/43708，WO99/43707，WO99/43706和WO99/43705號(hào)專(zhuān)利。受保護(hù)不被內(nèi)源性的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解的GLP-1化合物是最優(yōu)選的。DPP-IV在天然截短的GLP-1N末端的組氨酸殘基后剪切，使GLP-1分子失活。由于DPP-IV快速的致失活作用，天然GLP-1的半衰期約為5-10分鐘。將GLP-1化合物在人血漿中孵育可以使GLP-1化合物抵抗DPP-IV的降解作用。例如將人血漿與300pmol的GLP-1化合物溶液在37℃孵育六小時(shí)。之后按照Deacon等人Deacon等807.CVi′n.Endocrinol.Metab.952-957(1995)的做法，將該溶液進(jìn)行反相HPLC和放射免疫學(xué)測(cè)定。第八位GLP-1類(lèi)似物對(duì)DPP-IV的活性有抵抗作用，GLP衍生物如?；疓LP-1類(lèi)似物，由于其有大量的?；鶊F(tuán)，可以保護(hù)這些類(lèi)似物的N末端不與DPP-IV發(fā)生結(jié)合。許多已知的方法均可生產(chǎn)GLP-1化合物，例如固相合成化學(xué)法，從天然原材料中純化GLP-1分子，重組DNA技術(shù)，或?qū)⑦@些方法結(jié)合起來(lái)。例如，在美國(guó)專(zhuān)利第5,118,666；5,120,712；5,512,549；5,977,071和第6,191,102號(hào)專(zhuān)利中所描述的制備GLP-1化合物的方法。本發(fā)明的GLP-1化合物可以制備成藥學(xué)上可接受的組合物?！八帉W(xué)上可接受的”表示這種成份可施用于人。一種藥學(xué)上可接受的制劑不包含毒性元素，不利的污染等，且不對(duì)其中活性物質(zhì)的活性作用發(fā)生干擾。本發(fā)明中藥學(xué)上可接受的成分可制成多種形式，例如粉末，顆粒，片劑，糖衣片，膠囊，糖漿，栓劑，可注射用的溶液，吸入用的制劑，鼻飼用制劑或口腔用的制劑。根據(jù)包括GLP-1化合物的組合物的藥學(xué)上可接受的形式，其可通過(guò)多種途徑用藥，例如口服，鼻飼，吸入或胃腸道外給藥。胃腸道外用藥包括全身用藥，例如肌肉內(nèi)注射，靜脈內(nèi)注射，皮下注射或腹膜內(nèi)注射。[參見(jiàn)Gutniak等GLP-1tabletintype2diabetesinfastingandpostprandialconditions，20DiabetesCare1874-1879(1997)；Gutniak，等Potentialtherapeuticlevelsofglucagon-likepeptide1achievedinhumansbyabuccaltablet，19DiabetesCare843-848(1996)]。藥學(xué)上可接受的藥物產(chǎn)品可以包括GLP-1化合物和與藥學(xué)上可接受的緩沖液結(jié)合，該緩沖液的pH值應(yīng)適用于胃腸道外用藥，并調(diào)整溶液的穩(wěn)定性和溶解度的特性。也可向其中添加藥學(xué)上可接受的抗微生物制劑。間甲酚和酚都是優(yōu)選的抗微生物制劑。也可向溶液中添加一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽，以調(diào)整溶液的離子強(qiáng)度或滲透壓。還可以添加一種或多種賦形劑，以進(jìn)一步調(diào)整配方的等滲性。甘油就是一種能調(diào)整等滲性的賦形劑。GLP-1化合物的使用可以分為基本用藥或長(zhǎng)期用藥?；居盟幨侵付唐诘幕虬葱栌盟帯＠缭诓话橛刑悄虿〉奈篙p癱患者中更優(yōu)選用藥方法是相對(duì)短期地在餐前或餐后立即使用GLP-1化合物以減輕或緩解與胃輕癱相關(guān)的癥狀。另外，胃輕癱及其相關(guān)癥狀可以在特定的幾天中加重，或者疾病的嚴(yán)重程度和相關(guān)癥狀會(huì)日復(fù)一日，周復(fù)一周，月復(fù)一月地變化。因此，患者可以根據(jù)需要服用GLP-1化合物，例如僅在感覺(jué)有不適癥狀時(shí)服用。對(duì)伴有胃輕癱的糖尿病患者，則優(yōu)選長(zhǎng)期服用GLP-1化合物。“長(zhǎng)期”通常是指在較長(zhǎng)的一個(gè)時(shí)期內(nèi)規(guī)律用藥，每天不超過(guò)四次，優(yōu)選每天不超過(guò)兩至三次，最優(yōu)選每天不超過(guò)一次。而這里所使用的長(zhǎng)期用藥的方法可以包括除每天用藥之外的其他用藥方法。例如，長(zhǎng)期用藥可采用持續(xù)用藥模式，這樣可以在一個(gè)規(guī)律藥物濃度基礎(chǔ)上提供足夠的治療血漿濃度。這樣的治療方式還包括每周用藥一次，每月用藥一次，甚至是更低頻率的用藥。對(duì)長(zhǎng)期用藥而言，更優(yōu)選的方法是衍生或構(gòu)建GLP-1化合物以延長(zhǎng)GLP-1化合物的作用時(shí)間。例如，第8位有改變的GLP-1類(lèi)似物可以抵抗DPP-IV的裂解作用，從而可以延長(zhǎng)藥物的作用持續(xù)時(shí)間。另外，?；腉LP-1衍生物有與白蛋白結(jié)合的特性，其可以表現(xiàn)出一種延長(zhǎng)作用時(shí)間的作用模式。GLP-1類(lèi)似物可以與鋅和/或魚(yú)精蛋白相結(jié)合，從而可以達(dá)到懸浮狀態(tài)，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。例如，參見(jiàn)第WO99/30731，其中有關(guān)于GLP-1化合物結(jié)晶狀態(tài)的描述。GLP-1化合物的“有效量”是在給用藥主體服藥后能夠產(chǎn)生預(yù)期療效，而不會(huì)導(dǎo)致無(wú)法預(yù)期的副作用的劑量。預(yù)期的療效包括與胃輕癱有關(guān)的癥狀的改善。特別是胃排空變得規(guī)律，胃輕癱緩解。對(duì)長(zhǎng)期用藥而言，要在副作用最小的同時(shí)達(dá)到預(yù)期的療效，在一個(gè)療程期間，一旦GLP-1化合物的血漿濃度達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)后便不會(huì)明顯地波動(dòng)。如果在一個(gè)療程的治療中，用藥劑量能夠維持在本申請(qǐng)中所描述的穩(wěn)定的范圍內(nèi)，那么藥物的血漿濃度不會(huì)出現(xiàn)明顯的波動(dòng)。GLP-1化合物在療效上接近Val8-GLP-1(7-37)OH的兩倍以內(nèi)是優(yōu)選，此時(shí)的血漿濃度約維持在30皮摩爾至200皮摩爾之間，在療程中血藥濃度一旦達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)，則血漿濃度優(yōu)選維持在60皮摩爾至150皮摩爾之間。Val8-GLP-1(7-37)OH和與之藥效相似的GLP-1化合物的最佳血藥濃度范圍也同樣適用于其他有著不同藥效的GLP-1化合物，包括Exendin-3和Exendin-4。有著相似藥效的GLP-1化合物包括用實(shí)例3中所描述的體外檢測(cè)方法測(cè)定的藥物活性達(dá)到Val8-GLP-1(7-37)OH兩倍的之內(nèi)的藥物。Exendin-4的藥效約比Val8-GLP-1(7-37)OH高五倍；因此Exendin-4理想的血漿濃度比理想的Val8-GLP-1(7-37)OH的濃度水平低五倍，這兩種化合物具有相近的療效。這與約6皮摩爾至約40皮摩爾之間的血漿濃度范圍是相對(duì)應(yīng)的，這個(gè)范圍優(yōu)選是約12皮摩爾至約30皮摩爾之間。另一個(gè)GLP-1化合物藥效較強(qiáng)的實(shí)例是Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH，其藥效比Val8-GLP-1(7-37)OH高約三倍。因此，其理想的血漿濃度水平約比已被確定的Val8-GLP-1(7-37)OH濃度低三倍左右。這項(xiàng)發(fā)明還包括人用藥物制品，其包括一個(gè)裝藥用的存儲(chǔ)容器；包括一定量GLP-1化合物，如GLP-1類(lèi)似物或衍生物的劑量形式和一個(gè)寫(xiě)有能夠減輕與胃輕癱相關(guān)的癥狀或起到治療胃輕癱效果的相應(yīng)用藥劑量的包裝插頁(yè)。“容器”是指任何密閉的，適用于存儲(chǔ)，運(yùn)輸，配制和/或處理藥物產(chǎn)品的容器?！鞍b”是指一種對(duì)用戶有親和力的，使用藥更方便的設(shè)備和/或方便于運(yùn)輸，教育和/或用藥的輔助策略。包裝可以促進(jìn)患者服用GLP-1化合物，減少或改善針對(duì)患者的教育指導(dǎo)時(shí)間，并提供了一個(gè)健康經(jīng)濟(jì)實(shí)用的學(xué)習(xí)平臺(tái)，和/或限制了發(fā)行渠道的工作負(fù)荷。同時(shí)，包裝可以包括紙包裝，但不僅限于此，熱縮塑料包頂部透明包裝，試驗(yàn)用的贈(zèng)品，教育性的資料，輔助的補(bǔ)給和/或運(yùn)輸設(shè)備。“包裝插頁(yè)”是指產(chǎn)品的伴隨信息，其能向醫(yī)生，藥劑師和患者提供如何用藥以及用藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)等有關(guān)產(chǎn)品的使用信息，和/或患者教育信息。包裝插頁(yè)通常被認(rèn)為是要用產(chǎn)品的“標(biāo)簽”。本發(fā)明還包括人用藥物制品，包括一個(gè)包裝插頁(yè)和一個(gè)容器，其中所述包裝插頁(yè)描述了治療胃輕癱的用藥方法和用藥劑量。對(duì)胃輕癱的有效治療包括緩解或消除一種或幾種與胃輕癱有關(guān)的癥狀或者消除所有與胃輕癱有關(guān)的癥狀。對(duì)胃輕癱的有效治療還包括胃功能的正常化，包括進(jìn)食后胃正常排空。本發(fā)明的藥物制品中所用的容器就是制藥產(chǎn)業(yè)中常規(guī)應(yīng)用的。通常所用的容器是一個(gè)玻璃制的有蓋的密封小藥瓶或藥筒，還包括有墊圈，隔膜和/或其他適合患者和藥劑師使用的配件。另外，容器可以是裝有干燥劑的試劑盒的一部分，在吸入注射器之前要進(jìn)行適當(dāng)?shù)南♂尅Ｆ渌蛇x擇的容器包括由兩個(gè)腔室構(gòu)成的能夠?qū)⑾♂屢汉透稍锏姆勰┓謩e裝起來(lái)的藥筒，需要的時(shí)候再將其重新混合。在重新混合的時(shí)候，有兩個(gè)腔的藥筒可以使稀釋液流入裝有干燥的粉末的腔室中。優(yōu)選地容器容積為0.1至100mL，更優(yōu)選0.5至25mL，更優(yōu)選5至10mL，最優(yōu)選容積為1.5至3mL。容器還可以是泡罩包裝，膠囊，或泡罩板。其他可供選擇的容器包括皮膚用的藥膏包裝，可植入體內(nèi)的裝置，微球載體和其它儲(chǔ)存運(yùn)輸體系包裝。插頁(yè)可以向醫(yī)師提供幾種劑量選擇，不同的劑量產(chǎn)生不同的GLP-1化合物血漿濃度。這里描述了較好的血漿濃度范圍。插頁(yè)最好向醫(yī)師說(shuō)明一個(gè)用藥劑量，患者在以這個(gè)劑量服用時(shí)GLP-1化合物的血漿濃度就在這里所描述的濃度范圍之內(nèi)。包裝插頁(yè)給出了一份如何給患者服用一種藥品產(chǎn)品的說(shuō)明，并說(shuō)明了必要的安全性和有效性信息，使醫(yī)師，藥劑師和患者能夠了解有關(guān)藥品使用的情況。包裝插頁(yè)通常被看作是藥物產(chǎn)品的標(biāo)簽。包裝插頁(yè)可以提供下列適應(yīng)癥或標(biāo)示說(shuō)明的部分或所有信息a)該藥適用于胃輕癱的患者；b)該藥適用于伴有糖尿病的胃輕癱患者；c)該藥可改善伴有胃輕癱的糖尿病患者的血糖控制情況；且d)在緩解或減輕與胃輕癱相關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度的同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致有癥狀的低血糖。實(shí)例1-在2型糖尿病患者中進(jìn)行的臨床研究共有四個(gè)實(shí)驗(yàn)組，每組有八名2型糖尿病患者長(zhǎng)期服用Val8-GLP-1(7-37)OH治療。前三組患者的用藥劑量分別為2.5或3.5或4.5mg，每天皮下注射一次，共注射六天。第四組患者接受的用藥劑量為4.5mg，每天皮下注射一次，共注射二十一天。在研究開(kāi)始前一天，每一位患者都要注射生理鹽水作為安慰劑對(duì)照。注射藥物后要監(jiān)測(cè)血糖13個(gè)小時(shí)。在研究期間患者所有的用餐都要嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化。患者都是門(mén)診病人，僅在第6天和第21天因要進(jìn)行評(píng)估而在醫(yī)院停留超過(guò)24小時(shí)。在第1天注射之后，要在四個(gè)小時(shí)中采集用于檢測(cè)血糖和Val8-GLP-1(7-37)OH血漿水平的血樣?；颊叨际窃诿刻煸绯坑盟?。在用藥的第6天(第四組則為第21天)要在用藥后26小時(shí)采集用于檢測(cè)血糖和測(cè)定Val8-GLP-1(7-37)OH血漿濃度的血樣。圖1和圖2顯示了血糖的水平。實(shí)例2-Val8-GLP-1(7-37)OH血漿水平的鑒定由于血中會(huì)出現(xiàn)內(nèi)源性的天然GLP-1多肽，和像GLP-1(9-37)OH這類(lèi)的DPP-TV降解產(chǎn)品，因此可以用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定準(zhǔn)確的Val8-GLP-1(7-37)OH濃度該方法中未被降解的全長(zhǎng)Val8-GLP-1(7-37)OH會(huì)被特異性地識(shí)別。由于Val8-GLP-1(7-37)OH有免疫反應(yīng)特性，因此可以被血漿中抗Val8-GLP-1(7-37)OHN末端的特異性抗血清俘獲，并固定在微量滴定板上。這種抗血清對(duì)Val8-GLP-1(7-37)OH的N末端高度特異。一種與堿性磷酸酶偶聯(lián)的抗體能夠與GLP-1的C末端特異結(jié)合，三者結(jié)合可形成一個(gè)完整的“三明治”式的結(jié)合?？梢杂靡环N叫做pNPP的堿性磷酸酶顯色底物完成檢測(cè)。所產(chǎn)生的顏色的深淺直接與存在于樣本中免疫反應(yīng)性的Val8-GLP-1(7-37)OH的濃度成正比。人血漿中Val8-GLP-1(7-37)OH量的數(shù)值可以從以Val8-GLP-1(7-37)OH作參考標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線中讀取。通過(guò)計(jì)算機(jī)程序，用加權(quán)的4參數(shù)邏輯運(yùn)算對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。檢測(cè)樣本中免疫反應(yīng)性的Val8-GLP-1(7-37)OH的濃度使用標(biāo)準(zhǔn)曲線確定。實(shí)例3-體外藥效測(cè)定將能表達(dá)人的GLP-1受體的HEK-293AuroraCRE-BLAM細(xì)胞接種于黑色亮底96孔平板中，密度為20,000至40,000個(gè)細(xì)胞/孔/100微升。接種之后，將培養(yǎng)基換為無(wú)血清的培養(yǎng)基。在接種后的第三天，將20ul含有不同濃度GLP-1激動(dòng)劑的無(wú)血清培養(yǎng)基加入不同的孔中，從而繪制一條劑量反應(yīng)曲線。通常，含有3納摩爾至30納摩爾GLP-1化合物的14倍稀釋用于繪制劑量反應(yīng)曲線，由此來(lái)確定EC50。在與GLP-1化合物共同孵育5小時(shí)之后，向孵育體系中加入20ulβ-內(nèi)酰胺酶底物(CCF2-AM-Aurora生物科技公司-產(chǎn)品編號(hào)100012)，并繼續(xù)孵育1小時(shí)，然后用細(xì)胞熒光檢測(cè)儀測(cè)定熒光強(qiáng)度。表1序列表<110>禮來(lái)公司<120>胃輕癱的治療<130>X-15632<150>P15632<151>2002-04-10<160>2<170>專(zhuān)利版本3.1<210>1<211>31<212>PRT<213>人類(lèi)<220><221>多種多樣的特征<222>(30)..(30)<223>當(dāng)在31位的Xaa不存在或是為Arg時(shí)，在30位的Xaa是Arg-NH2<220><221>多種多樣的特征<222>(31)..(31)<223>當(dāng)在30位的Xaa是Arg時(shí)，在31位的Xaa不存在或是為Gly<400>1HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspVa1SerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyXaaXaa202530<210>2<211>39<212>PRT<213>毒蜥sp.<220><221>多種多樣的特征<222>(2)..(2)<223>第2位的Xaa是Ser或Gly<220><221>多種多樣的特征<222>(39)..(39)<223>第39位的Xaa是Ser或SerNH2<220><221>多種多樣的特征<222>(3)..(3)<223>第3位的Xaa是Asp或Glu<400>2HisXaaXaaGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProXaa3權(quán)利要求1.一種治療胃輕癱患者的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的GLP-1化合物。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者還患有糖尿病。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述患者患有2型糖尿病。4.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物選自GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37)，GLP-1類(lèi)似物和GLP-1衍生物。5.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物選自Exendin-4，Exendin-4類(lèi)似物和Exendin-4衍生物。6.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物是GLP-1受體的激動(dòng)劑。7.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物是抗DPP-IV的類(lèi)似物。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述GLP-1化合物是GLP-1類(lèi)似物或在22位為谷氨酸的GLP-1衍生物。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述GLP-1化合物是在8位為纈氨酸或甘氨酸的GLP-1類(lèi)似物。10.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物是GLP-1衍生物。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述GLP-1衍生物是?；腉LP-1類(lèi)似物。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述GLP-1衍生物是Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷?；?))-GLP-1(7-37)。13.權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物通過(guò)皮下注射給藥。14.權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物通過(guò)口服給藥。15.權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)的方法，其中所述GLP-1化合物通過(guò)頰部給藥。16.GLP-1化合物在制備用于治療胃輕癱的藥物中的用途。17.GLP-1化合物在制備用于權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)的方法的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明與GLP－1化合物用于治療胃輕癱有關(guān)。胃輕癱患者通常經(jīng)歷胃排空延遲。GLP－1化合物通?？梢杂糜谡{(diào)節(jié)此類(lèi)患者的胃排空狀況。文檔編號(hào)A61K38/26GK1735423SQ03808007公開(kāi)日2006年2月15日申請(qǐng)日期2003年3月27日優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日發(fā)明者J·A·亞庫(kù)夫斯基,T·D·麥金尼申請(qǐng)人:伊萊利利公司