專利名稱：：用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物，所述的苯并吡喃衍生物由下式1表示式1其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m和*同說明書中的定義。
背景技術(shù)：
：在哺乳動物CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))中的神經(jīng)元對于氧的可用性是高度敏感的。眾所周知，在無損傷的大腦內(nèi)的氧瞬時臨界減少引發(fā)各種病理現(xiàn)象，最終引發(fā)致命的大腦損傷[K.Nieber，Pharmacol.Ther.1999，82，71]。由于伴隨心搏停止的血流量的損失(局部缺血)，或由血栓形成或栓塞導(dǎo)致的顱內(nèi)血管的閉合，或由于血液中氧濃度的不足(缺氧)，對于腦而言氧可以變得難以獲得。缺血性細胞損傷可以起因于復(fù)雜相互作用的生物化學(xué)串聯(lián)，其包括電生物學(xué)、血動力學(xué)和能量新成代謝之間中的干擾[W.PaschenandB.Djuricic，J.Neurochem.1995，65，1692]和突觸傳遞中的修飾[H.J.Luhmann，Prog.Neurobiol.1996，48，131]。特征在于提高的細胞K+流出物和Na+和Ca2+流入物的干擾離子體內(nèi)平衡繼之以基本的細胞外酸中毒、自由基生成、細胞膨脹和蛋白質(zhì)合成的抑制，其連接興奮性的氨基酸受體、Ca依賴性或ATP依賴性的K通道等。如上所解釋的，由生物化學(xué)活動的串聯(lián)而不是單個活動產(chǎn)生缺血性細胞損傷。所以，對于開發(fā)神經(jīng)保護藥劑建議了幾種對策，并且還建議，在缺血性串聯(lián)期間，需要對于數(shù)個關(guān)鍵步驟的有效干涉，以成為大腦局部缺血的有效治療藥劑[DeKeyser等，TrendsNeurosci.，1999，22，535；Dirnagl等，TrendsNeurosci.，1999，22，391；Gladstone等，Stroke，2002，33，2123]。即使在血流量恢復(fù)后，氧還可以增強產(chǎn)生自由基的生物化學(xué)反應(yīng)，其可以導(dǎo)致發(fā)生再灌注損傷的可能。已知，組織和器官的急性和慢性損傷是由局部缺血再灌注或由通過細菌感染的內(nèi)毒素所引起的。為了防止由局部缺血再灌注引起的大腦損傷，在缺血期間必須保護大腦，以避免額外的損傷，并且必須使病理發(fā)展的細胞變化最小化。為此，正在追求對于幾種神經(jīng)保護藥劑如興奮性氨基酸拮抗劑、抗氧化劑、腺苷激動劑和KATP通道開啟劑。已知，神經(jīng)元的損傷或死亡是各種神經(jīng)疾病的主要原因，神經(jīng)疾病如中風(fēng)、頭部外傷、早老性癡呆、帕金森病、嬰兒窒息、青光眼和糖尿病性(daiabetic)神經(jīng)病等[G.J.Zoppo等，Drugs1997，54，9I.Sziraki等，Neurosci，1998，85，1101]。神經(jīng)元被包括神經(jīng)元內(nèi)的離子濃度的增加、活性氧種類和過氧化物(peroxidants)的各種因素所損傷[M.P.Mattson等，MethodsCellBiol.1995，46，187；Y.Goodman等，BrainRes.1996，706，328]。在細胞內(nèi)由于氧化性應(yīng)激產(chǎn)生自由基。過量的氧自由基有利于脂類的過氧化，所以過氧化物積聚在神經(jīng)元中，并且它還引起蛋白質(zhì)合成和DNA中的變化。已知在細胞中積聚的反應(yīng)性自由基是引起各種疾病的原因[J.M.McCord，AmJ.Med.2000，108，652]。所述的疾病包含炎癥，如關(guān)節(jié)炎；動脈粥樣硬化；心肌梗塞；和神經(jīng)退化病，如癡呆，變態(tài)反應(yīng)，癌癥以及組織和器官的急性和慢性傷害。因此，尋求使神經(jīng)損傷或死亡最小化的治療途徑，包括對下列的抑制脂類過氧化，NO的形成和由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的活性氧種類。迄今，報道了抗氧化劑改良了由神經(jīng)元內(nèi)離子濃度的強加引起的神經(jīng)元損傷和死亡。對于開發(fā)可以防止由氧化性應(yīng)激引起的神經(jīng)元損傷的藥物繼續(xù)進行了很多努力(Y.Zhang等，J.Cereb.BloodFlowMetab.1993，13，378)。據(jù)報道，KATP開啟涉及抗氧化酶的誘導(dǎo)[S.Okubo等，Mol.andcellBiochem.，1999，196，3]，并涉及刺激性氨基酸的減少和釋放[J-LMoreau，G.Huber，BrainRes.，1999，31，65]。據(jù)報道，二氮嗪一種KATP通道開啟劑，可逆地氧化線粒體中的黃素蛋白，導(dǎo)致抑制了氧自由基的生成，其可以保護細胞不受氧化性應(yīng)激的損傷[A.A.Starkov，Biosci，Rep.1997，17，273；V.P.Skulachev，Q.Rev.Biophus.1996，29，169]。據(jù)報道，由在分娩過程中氧供給的暫時性缺乏所引發(fā)的嬰兒窒息(IA)可以由下列原因造成能量產(chǎn)生的減少，由于氧自由基導(dǎo)致的細胞膜的損傷，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，細胞內(nèi)離子濃度的變化，離子包括鈣離子、鋅離子等。IA是一個世界性的主要問題，原因在于如果IA嚴重，死亡率就高(約占嬰兒總死亡率的1/3)。此外，它可以產(chǎn)生長期的后遺癥，如運動障礙、學(xué)習(xí)障礙、癲癇、張力障礙、精神發(fā)育遲緩和痙攣狀態(tài)[C.F.Loid等，PhysiologyandBehavior，2000，68，263-269]?？寡趸?，別嘌呤醇，維生素C和E，自由基清除劑，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的抑制劑，鈣通道阻斷劑如尼莫地平和氟苯桂嗪，NO形成的抑制劑，高血糖和體溫過低治療對于保護大腦不受損傷可以是有益的，但它們的臨床應(yīng)用仍然受到限制。青光眼，失明的最主要原因之一，被限定為涉及視神經(jīng)特征改變的視神經(jīng)病變。對于人類，視神經(jīng)由1百萬個神經(jīng)元的軸突組成，其核周體主要位于神經(jīng)節(jié)細胞層中，并且少量位于內(nèi)核層的里面部分。認為，青光眼中的視神經(jīng)頭的凹下外觀是由神經(jīng)節(jié)細胞和它們的軸突的死亡及隨后的損失所導(dǎo)致的[N.N.Osborne等，SurveyofOphthalmology，43；suppl.1999，S102-s128]。在青光眼中的神經(jīng)保護藥劑可以直接或間接地保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元的死亡，特別是神經(jīng)節(jié)細胞的死亡?？梢詫⒏鞣N藥劑如NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)受體拮抗劑，β-阻斷劑，鈣拮抗劑和抗氧化劑用來保護由局部缺血引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)元的死亡和視神經(jīng)的損傷。盡管還沒有明確地建立糖尿病性神經(jīng)病的發(fā)病機理，對此已經(jīng)建議了兩種主要的假說。其一是新成代謝異常，且另一是在末梢神經(jīng)中的血流量不足[K.Naka等，DiabetesResearchandClinicalPractice，1995，30153-162]。通過刺激脂類的新成代謝和改善削弱的神經(jīng)元感受傷害的響應(yīng)的乙酰-L-肉堿(ALC)，和通過減輕嗜中性(neutrophic)發(fā)病因素的Prosaptide處于臨床試驗。此外，美金剛通過調(diào)節(jié)NMDA受體顯示對血管性癡呆具有良好效果，正在尋求臨床試驗。因而，可以開發(fā)具有各種作用機理的神經(jīng)保護藥劑來治療糖尿病性神經(jīng)病。當與氧需要相比，氧供給由于它們之間的平衡而顯著降低時，局部缺血性心臟病通常是由心肌局部缺血所引起的[G.J.Grover，Can.J.Physiol.，1997，75，309；G.D.Lopaschuk等，Science&Medicine，1997，42]。心肌局部缺血逐漸引發(fā)各種病理生理改變，其將最終導(dǎo)致不可逆的心肌損傷，細胞死亡和組織壞死。在對細胞的損傷是可逆的階段，該過程可以通過早期的心肌再灌注來預(yù)防。但是，存在發(fā)生“再灌注-損傷”的可能[D.J.Hearse，Medicographia，1996，18，22]。為了延緩局部缺血串聯(lián)并且使再灌注損傷最小化，研究了腺苷激動劑，Na+-K+逆向轉(zhuǎn)運抑制劑，氧自由基清除劑和KATP(ATP敏感鉀通道)開啟劑，以及ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑和鈣拮抗劑。此外，在心臟手術(shù)過程中或在移植前的心臟貯存過程中，發(fā)生全身缺血。最近的研究報道向高鉀血的心臟停搏液中加入KATP開啟劑，改善了在體溫正?；蚨唐诘捏w溫過低局部缺血之后的后局部缺血收縮功能的恢復(fù)[D.J.Chambers，D.J.Hearse，Ann.Thoar.Surg.，1999，68，1960.]。正在研究這些化合物作為涉及“局部缺血-再灌注損傷”的器官的保護劑或治療物的用途，所述的器官如視網(wǎng)膜或心臟和大腦之外的骨骼肌。如上所述，由于局部缺血串聯(lián)通過復(fù)雜的相互作用進行，對于開發(fā)在局部缺血串聯(lián)中的多于一個靶位起作用的化合物而言，可以是一種有用的戰(zhàn)略。在各種組織中發(fā)現(xiàn)KATP，所述的組織包括心肌，平滑肌骨骼肌，腎，胰β-細胞，大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其成為有吸引力的藥物靶。但是，相同的多樣性造成發(fā)現(xiàn)組織選擇性藥劑的困難。不同于常規(guī)的鉀通道開啟劑，報道了由下式4表示的苯并吡喃基氰基胍化合物(BMS-180448)和由式5表示的苯并吡喃基咪唑化合物(BMS-191095)顯示適度的抗局部缺血潛力，其中具有優(yōu)異的心臟選擇性。盡管由式5表示的化合物具有作為先導(dǎo)化合物的所有適宜的特征，但其仍然保留有某種程度的血管舒張和低血壓活性[K.S.Atwal等，J.Med.Chem.，1995，38，3236；K.S.Atwal等，J.Med.Chem.，1996，40，24；K.S.Atwal等CurrentPharmaceuticalDesign，1996，2，585]。因此，更加心臟選擇性的化合物，其具有保心潛力而不顯著降低血壓，對于開發(fā)新的保心藥劑仍然具有前景。式4式5癌癥在人類疾病中的比例逐漸提高。將血管生成、新血管的形成認作是實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程(Folkma，J.等J.Biol.Chem.1992，267，10931-10934)。通過血管生成的誘導(dǎo)劑和抑制劑來控制血管生成。當它們間的平衡被打破時，即，當血管生成的誘導(dǎo)劑勝過血管生成的抑制劑時，大量的新血管形成。血管生成與各種生理現(xiàn)象密切相關(guān)，生理現(xiàn)象如胚胎發(fā)育，傷口愈合，慢性炎癥，血管瘤，糖尿病性視網(wǎng)膜病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病(prorasis)，AIDS并發(fā)癥，和惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移(Forkman，J.，Klagsbrun.M.Science，1987，235，442-447)。血管生成包括一系列的過程，如內(nèi)皮細胞的遷移、增殖和分化，并且對于癌癥的生長和轉(zhuǎn)移是一個重要的先決條件。具體而言，由于生長的腫瘤細胞需要從宿主細胞中形成血管，來自于腫瘤的血管生成促進劑刺激誘導(dǎo)血管生成為腫瘤塊。然后，在惡性腫瘤周圍形成的血管有利于腫瘤細胞向其它部位轉(zhuǎn)移。因此，血管生成的抑制導(dǎo)致對于癌癥生長和轉(zhuǎn)移的防止。作為開發(fā)抗癌藥物的重要研究領(lǐng)域之一，對于發(fā)現(xiàn)血管生成誘導(dǎo)劑和血管生成抑制劑，以及揭示它們的工作機理投入了廣泛的關(guān)注。迄今，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)如prostamine和腫瘤壞死因子，來自于軟骨組織的因子和可的松，即所謂的angiostatic類固醇和各種類固醇衍生物可以作為血管生成抑制劑。具體而言，氫化可的松通過肝素的共同治療顯示抗血管生成的活性(Lee，A.等，Science，1983，221，1185-1187；Crum，R.等，Science，1985，230，1375-1378)。但是，這些化合物由于它們的細胞毒性對于有效治療癌癥可能具有問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。本發(fā)明進一步提供一種制備它們的方法。本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽作為有效成分。為了進行上面所述的目標，本發(fā)明提供由下式1表示的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽式1其中，R1為H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，NO2，CN，ORa，COORa，NH2，NHS(O)1Ra，或S(O)1Ra，前提條件是Ra為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基或芳基，1為0-2的整數(shù)；R2為CH2ORa，或前提條件是Ra的定義同上，Rb和Rc獨立地為C1-C4直鏈或支鏈烷基，Z為直鏈或支鏈的C1-C5烷基；R3為OH，F(xiàn)，Cl，Br，ONO2或前提條件是Ra的定義同上；R4和R5獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，C1-C3直鏈或支鏈烷基，ORa，CF3，OCF3，NO2，或SO3Ra，前提條件是Ra的定義同上；R6為H，C1-C3直鏈或支鏈烷基；n和m獨立地為0-2的整數(shù)；*表示手性碳。優(yōu)選在式1的化合物中，R1為NO2，CN，或NH2；R2為或前提條件是Rb和Rc獨立地為C1-C3直鏈或支鏈烷基，Z為C2-C3直鏈或支鏈烷基；R3為OH或前提條件是Ra為C1-C3直鏈或支鏈烷基；R4和R5獨立地為H，F(xiàn)，Cl，C1-C3直鏈或支鏈烷基，ORa，CF3，OCF3或NO2，前提條件是Ra為C1-C3直鏈或支鏈烷基；R6為C1-C3直鏈或支鏈烷基；n和m獨立地為0-1的整數(shù)。除式1的苯并吡喃衍生物和它們的藥用鹽之外，本發(fā)明還包括可以由式1的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物制備的所有溶劑化物和水合物。此外，除了式1的苯并吡喃衍生物的外消旋混合物或非對映體混合物外，本發(fā)明還包括所有的分離立體化學(xué)異構(gòu)體，即非對映體純或?qū)τ丑w純化合物，其在2，3和4-位具有一個或多個手性中心。優(yōu)選式1的化合物包含1)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃2)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃3)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃4)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃5)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃6)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃7)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃8)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃9)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃10)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃11)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃12)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃13)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃14)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃15)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃16)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃17)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃18)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃19)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃20)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃21)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃22)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃23)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃24)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃25)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃26)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃27)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃28)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃29)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃30)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃31)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃32)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃33)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃34)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃35)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-乙?；交?-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃36)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[3-(1-羥乙基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃37)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃38)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃39)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃40)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃41)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃42)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃43)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃44)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃45)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃46)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃47)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃48)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃49)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃50)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃51)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃52)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃53)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃54)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃55)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃56)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃57)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃58)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃59)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃60)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃61)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃62)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-[(2-甲氧基-4-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃63)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(2-甲氧基-4-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃64)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-[(2-甲基-4-羥基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃65)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(2-甲基-4-羥基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃66)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃67)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃68)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃69)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃70)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃71)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃72)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃73)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃74)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃75)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃76)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃77)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃78)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃79)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃80)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃81)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃82)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃83)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃84)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃85)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃86)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃87)(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃88)(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃89)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃90)(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃91)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃92)(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃93)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃94)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃95)(2R，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃96)(2S，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃97)(2S，3S，4R)-6-羥基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃98)(2S，3S，4R)-6-硝基-5-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃99)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃100)(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃101)(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃102)(2S，3S，4R)-6-羥基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃103)(2S，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃104)(2S，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃105)(2R，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃106)(2R，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃107)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃108)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃109)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃110)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃111)(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃112)(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃113)(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃114)(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃115)(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃116)(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃117)(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃118)(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。更優(yōu)選式1的化合物包含1)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；10)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；11)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；17)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；22)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；24)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；26)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；28)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；30)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；32)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；34)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；42)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；52)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；54)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[4-(乙氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；55)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；56)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；57)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；59)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；60)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；61)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；70)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；75)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；77)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；79)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；81)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；83)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；85)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；89)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；107)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；108)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；109)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃110)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；111)(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；112)(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；113)(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；114)(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；115)(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；116)(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；117)(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；118)(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。至于藥用鹽，優(yōu)選通過使用藥用游離酸制備的酸加成鹽。如果游離酸是藥用的，則不管它是有機的或無機的，都可以使用。無機游離酸的實例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸?？捎玫挠袡C游離酸的實例有檸檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，富馬酸，甲酸，丙酸，草酸，三氟乙酸，苯甲酸，葡糖酸，甲烷磺酸，羥基乙酸，琥珀酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，embonicacid，谷氨酸和天冬氨酸?？梢杂沙Ｒ?guī)的方法制備本發(fā)明化合物的酸鹽，例如通過在過量的酸水溶液中溶解式1的化合物，并且用水混溶性有機溶劑使鹽沉淀，有機溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。它還可以通過加熱在水或醇如乙二醇單甲醚中的等量的式1化合物和酸，然后蒸發(fā)混合物至干燥或通過抽吸過濾出沉淀的鹽來制備。此外，式1的化合物可以是藥用堿金屬或堿土金屬鹽的形式?？梢酝ㄟ^例如將式1的化合物溶解于過量的堿金屬或堿土金屬的氫氧化物溶液中，過濾出不溶物質(zhì)并且蒸發(fā)濾出液至干燥，來制備式1化合物的堿金屬或堿土金屬鹽。鈉、鉀或鈣鹽是藥物適宜的。通過堿金屬或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)，得到相應(yīng)的銀鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種制備式1的用四唑取代的苯并吡喃化合物的方法，該方法如由下面的化學(xué)路線1所示。更具體而言，本發(fā)明提供包括下面的步驟的方法使式2的環(huán)氧化合物與式3的包括雜環(huán)的仲胺化合物在金屬鹽的存在下反應(yīng)，得到式1a的化合物，其中R3為OH基。此外，本發(fā)明還提供包括下面的步驟的方法使式1a的化合物通過化學(xué)路線2反應(yīng)，得到式1的化合物，其應(yīng)用于R3的各種取代基?；瘜W(xué)路線1化學(xué)路線2其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，m和*的定義同上。在化學(xué)路線1中，金屬鹽選自Mg(ClO4)2，CoCl2，LiClO4，NaClO4，CaCl2，ZnCl2，LiBF4或Zn(Tf)2。溶劑選自乙腈、四氫呋喃和二甲基甲酰胺，優(yōu)選為乙腈。反應(yīng)條件可以根據(jù)取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6，制劑，反應(yīng)試劑的種類而改變。反應(yīng)溫度可以為室溫至所采用的溶劑的沸點。再有，通過化學(xué)路線2可以改變?nèi)〈鵕1，R2，R3，R4，R5和R6，可以通過由化學(xué)路線1表示的反應(yīng)確定3-碳位的立體化學(xué)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明人獲得的美國專利No.5,236,935和韓國專利No.094,546中公開的制備方法(化學(xué)路線3)制備式2的環(huán)氧化合物?；瘜W(xué)路線3其中R1和R2的定義同上，(OZ)表示離去基團，Hal為鹵素原子。此外，通過本發(fā)明人的韓國專利No.0192083中公開的方法，可以制備式2的烯烴化合物，并且由通常的手性柱色譜或重結(jié)晶可以分離立體異構(gòu)體。式2a-2d的環(huán)氧化合物可以分離每種立體異構(gòu)體，可以將所有分離的環(huán)氧化合物或其混合物用于下一步驟。在使用式2的外消旋混合物作為合成的中間體的情況下，將式1的化合物制備為外消旋或非對映體混合物，其可以分離成為每一種立體異構(gòu)體。更具體而言，式1的化合物，其具有原料立體化學(xué)的原始性質(zhì)，可以通過由式2a至式2d表示的環(huán)氧化合物的每一種立體異構(gòu)體來制備。式2a式2b式2c式2d其中，R1和R2的定義同上。還可以由烯烴化合物，通過使用Mn(III)salen環(huán)氧化催化劑，來制備式2的環(huán)氧化合物的立體異構(gòu)體[E.N.Jacobsen等，TetrahedronLett.1991，38，5055]。作為另一種原料的在化學(xué)路線1中公開的包括四唑的仲胺化合物，可以由化學(xué)路線4的方法來制備?；瘜W(xué)路線4其中，n為0，m為1，R6為甲基，R4和R5的定義同上。在步驟1中，金屬疊氮化物選自疊氮化鈉，疊氮化銨，疊氮化三烷基銨，疊氮化三烷基甲硅烷基和疊氮化三烷基錫，優(yōu)選疊氮化鈉，疊氮化銨。反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃，二甲基甲酰胺，甲苯或二甲氧基乙烷。反應(yīng)溫度可以在室溫至所采用的溶劑的沸點范圍內(nèi)變化。在步驟3中，堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉或甲醇鈉，并且溶劑選自醚基溶劑，如四氫呋喃或二噁烷；酮基溶劑如丙酮；和二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度可以在0℃至所采用的溶劑的沸點范圍內(nèi)變化。下面詳細描述制備根據(jù)取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6的式1化合物的幾種方法。但是，應(yīng)當理解的是方法、反應(yīng)物及反應(yīng)條件的描述不限制本發(fā)明。(1)在R3位引入乙酰氧基如在化學(xué)路線5所公開的，在適宜的溶劑和堿的存在下，可以由化學(xué)路線1制備的式1a的化合物反應(yīng)，來制備在R3-位引入乙酰氧基的式1b的化合物?；瘜W(xué)路線5其中，R1，R2，R4，R5，R6，n，m和*的定義同上。在化學(xué)路線5中，通過使用乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯(AcCl)，可以引入乙酰基，并且可以將所有的有機或無機堿用作所述的堿。優(yōu)選的有機堿選自三乙胺，吡啶或N，N-二異丙基乙胺，且優(yōu)選的無機堿選自碳酸鈉、氫氧化鈉或碳酸鈣。此時，優(yōu)選的堿量相對式1a的化合物為1至3當量。優(yōu)選的催化劑是4-(二甲氨基)吡啶，并且催化劑量相對式1a的化合物為0.05至0.5當量。溶劑選自二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，乙腈。此時，反應(yīng)溫度可以為0℃至40℃。(2)在R1位引入NH2可以如下面的路線6所示，由R1為NO2的化合物(1c)的還原來制備R1為NH2的式1的化合物(1d)?；瘜W(xué)路線6其中，R2，R4，R5，R6，n，m和*的定義同上。通過使用金屬催化劑如鉑，碳負載的鈀(Pd/C)，阮內(nèi)鎳等，在適宜的溶劑中，通過氫化，可以將NO2基還原為NH2基。并且還原反應(yīng)是由常規(guī)的還原劑進行的。溶劑為醇，如甲醇，乙醇等，和乙酸乙酯。此外，使用還原劑如NaBH4，在CuSO4，Cu(OAc)2，CoCl2，SnCl2或NiCl2的存在下，可以進行NO2基至NH2基的還原。此時，溶劑為水和甲醇的混合物，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫。(3)在R1位引入可以在溶劑和堿的存在下，使由化學(xué)路線6制備的式1d的化合物與乙酰氯或酸酐反應(yīng)，來制備R1為NHC(O)Ra的式1e化合物。堿選自三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶或4-(二甲氨基)吡啶。溶劑選自二氯甲烷，氯仿，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，四氫呋喃或二噁烷。(4)在R1位引入-NHS(O)1Ra可以在溶劑和堿的存在下，使由化學(xué)路線6制備的式1d的化合物與烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反應(yīng)，來制備R1為-NHS(O)mRa的式1f化合物。此時堿選自三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶或4-(二甲氨基)吡啶。溶劑選自二氯甲烷，氯仿，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，四氫呋喃或二噁烷。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含式1的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽作為有效成分。更具體而言，本發(fā)明提供藥物組合物，所述的藥物組合物包含用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽，用于保護神經(jīng)元細胞、大腦損傷，心臟，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，保藏或心血管手術(shù)期間的器官，抗氧化，抑制NO產(chǎn)生或抑制血管生成。本發(fā)明提供用于保護神經(jīng)元細胞的藥物組合物，所述的藥物組合物包含用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。本發(fā)明的化合物(藥物組合物)顯示對保護神經(jīng)元細胞不受由鐵或過氧化氫的氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞死亡的神經(jīng)保護效果。此外，本發(fā)明的化合物保護新生大鼠的局部缺血性含氧量低和含氧量低的大腦損傷，新生大鼠最常見用來研究嬰兒窒息，原因在于其大腦的成熟度類似于人類嬰兒的大腦，并且容易得到對于測量效果所需要的足夠量的動物，所述的效果是通過在質(zhì)子MRS(磁共振波譜學(xué))中的脂類/NAA(N-乙?；於彼猁})和脂類/Cr(肌酸)的比率來達到的，該比率對于細胞凋亡以及提高形態(tài)學(xué)記分和成熟度是重要的指數(shù)。此外，本發(fā)明的化合物保護軸突切開的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞并且通過改善受損部件而表現(xiàn)出神經(jīng)保護效果。此外，本發(fā)明的化合物通過改善在糖尿病性神經(jīng)病動物模型中受損的神經(jīng)傳導(dǎo)速度而表現(xiàn)出神經(jīng)保護效果。因此，可以將本發(fā)明的化合物用作神經(jīng)保護藥物，并且還可以將其應(yīng)用于預(yù)防和治療嬰兒窒息，青光眼，糖尿病性神經(jīng)病，和由神經(jīng)元細胞損傷或死亡導(dǎo)致的頭部外傷。此外，本發(fā)明的化合物抑制由鐵或銅引起的脂類過氧化，并且抑制由H2O2引起的A7r5(大鼠胸主動脈平滑肌細胞系，ATCC)中的細胞內(nèi)活性氧種類。因此，可以將本發(fā)明的化合物用作抗氧化劑，并且可以有效地將其用于醫(yī)學(xué)治療由脂類過氧化和自由基種類在神經(jīng)元內(nèi)的積聚引起的神經(jīng)變性疾病，如老化或老年性癡呆。此外，本發(fā)明的化合物抑制由藥物依賴性的內(nèi)毒素如脂多糖引起的NO(一氧化氮)的生成。因此，可以將本發(fā)明的化合物用作抗NO產(chǎn)生的抑制劑，并且可以有效地將其用于治療炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌梗塞，動脈硬化和癡呆，其是由組織或器官的損傷所引起的，組織或器官的損傷是由于在細胞內(nèi)的NO積聚導(dǎo)致的細胞凋亡(apoptoic)或necroptic細胞死亡。此外，本發(fā)明的化合物有效地保護大腦不受局部缺血再灌注損傷。局部缺血性疾病是各種神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道和酶等的復(fù)雜相互作用而發(fā)生的。因而，期望本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療由大腦局部缺血引起的中風(fēng)(stoke)，本發(fā)明的化合物具有各種藥理學(xué)療效，如調(diào)節(jié)離子通道，保護由鐵、過氧化氫等導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，抑制脂類的過氧化，且保護大腦不受損傷等。在使用Langendorff裝置的隔離的局部缺血大鼠心臟模型中，本發(fā)明的化合物顯著地延長收縮肌的時間(TTC，收縮肌的時間)，改善局部缺血后的收縮功能[LVDP％×HR(左心室舒張壓)×(大鼠心臟(heartrat))]，并且減少細胞損傷標志酶的乳酸脫氫酶的分泌，因而，與BMS-180448相比，顯示類似的保心效果。此外，在麻醉大鼠的局部缺血心肌損傷模型中，與BMS-180448相比，本發(fā)明的化合物顯示相同的抗局部缺血活性。此外，與BMS-180448相反，本發(fā)明的化合物具有顯著低的血管舒張活性，因而它們優(yōu)于作為心臟選擇性保心藥的常規(guī)藥物。如上所述，本發(fā)明的化合物在體內(nèi)和體外都發(fā)揮優(yōu)異的抗局部缺血活性，同時顯示低的血管舒張活性，所以可以將它們用作保心藥，用于預(yù)防和治療心肌梗塞，充血性心力衰竭和心絞痛。此外，本發(fā)明的化合物抑制在血管內(nèi)皮細胞中的藥物依賴性血管生成，所以可以將它們用于抑制血管生成，并且用于預(yù)防和治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，AIDS并發(fā)癥，癌癥和由血管生成引發(fā)的糖尿病性視網(wǎng)膜病。本發(fā)明包括藥物制劑及制備這些制劑的方法，所述的制劑除無毒、惰性藥用適宜的佐劑外，含有一種或多種根據(jù)本發(fā)明的活性成分。無毒惰性藥用適宜的賦形劑包括固體、半固體或液體稀釋劑，埴充劑和所有類型的制劑佐劑。優(yōu)選的藥物制劑為片劑，糖衣片劑，膠囊，丸劑，粒劑，栓劑，溶液，混懸劑和乳劑，糊劑，軟膏劑，凝膠劑，乳膏劑，洗劑，撲粉和噴霧劑。除了一種或多種活性成分外，片劑，糖衣片劑，膠囊，丸劑和粒劑還可以含有多于一種的佐劑，如(a)填充劑和稀釋劑，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠和聚乙烯吡咯烷酮，(c)增濕劑，如甘油，(d)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶解遲延劑，如石蠟，和(f)吸收促進劑，如季銨化合物，(g)濕潤劑，如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂和固體聚乙二醇，或在(a)至(i)中所列出的物質(zhì)的混合物。片劑，糖衣片劑，膠囊，丸劑和粒劑可以含有常規(guī)的糖衣和包殼，任選含有遮光劑，并且還可以是這樣的組合物，以便它們只在或優(yōu)選在腸道內(nèi)的某一部分釋放一種或多種活性成分，如果適宜的話，以延遲的方式，可以使用的包埋組合物的實例是聚合物質(zhì)和蠟。如果適宜的話，一種或多種活性成分還可以與一種或多種上面所述的賦形劑以微膠囊化的形式存在。除了一種或多種活性成分外，栓劑還可以含有常規(guī)的水溶性或水不溶性賦形劑，例如聚乙二醇，脂肪，例如可可脂和高級酯(例如，C14-醇與C16-脂肪酸)，或這些物質(zhì)的混合物。除了一種或多種活性成分外，軟膏劑，糊劑，乳膏劑和凝膠劑還可以含有常規(guī)的賦形劑，例如動物和植物脂肪，蠟，石蠟，淀粉，西黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨潤土，硅酸，滑石和氧化鋅，或這些物質(zhì)的混合物。除了一種或多種活性成分外，撲粉和噴霧劑還可以含有常規(guī)的賦形劑，例如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常規(guī)的推進劑，例如含氯氟烴。除了一種或多種活性成分外，溶液和乳劑還可以含有常規(guī)的賦形劑，例如溶劑，增溶劑和乳化劑，如水，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，特別是棉籽油，花生油，玉米胚油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油，甘油，甲醛縮甘油(glycerolformal)，四氫糠醇(tetrahydrofurfuylalcohol)，聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。對于腸胃外給藥，溶液和乳劑也可以是與血液等滲的無菌形式。除了一種或多種活性成分外，混懸劑還可以含有常規(guī)的賦形劑，如液體稀釋劑，如水，乙醇，丙二醇和懸浮劑，如乙氧基化的異十八醇，聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和西黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物。提及的制劑形式還可以含有改善溴覺和味覺的色料，防腐劑和佐劑，例如，薄荷油和桉樹油，和甜味劑，如糖精。治療活性的成分應(yīng)當優(yōu)選存在于上面所述的藥物制劑中，其濃度為全部混合物的約0.1至99.5，優(yōu)選約0.5至95重量％。除了本發(fā)明的化合物外，上面所述的藥物制劑還可以含有其它的藥物活性化合物。可以以已知的方法由常規(guī)的方式來制備上面所述的藥物制劑，例如通過將一種或多種活性成分與賦形劑混合。提及的制劑可以經(jīng)口，直腸，腸胃外(靜脈，肌肉或皮下)，腦池，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，或局部(撲粉、軟膏劑，滴劑)用在人類和動物上，并且用于治療在空腔和體腔中的感染。可能適宜的制劑是注射液、溶液和口服治療的混懸劑和凝膠劑，輸注制劑、乳劑、軟膏劑或滴劑、眼科和皮膚科制劑，銀鹽和其它鹽，點耳劑，眼膏，撲粉或溶液可用于局部治療。在動物的情況下，可以以適宜的制劑通過喂料或飲用水攝入。還可以將凝膠劑，粉劑，撲粉，片劑，緩釋片劑，預(yù)混合料，濃縮劑，粒劑，丸劑，膠囊，氣霧劑，噴霧劑和吸入劑用在人類和動物上。本發(fā)明的化合物還可以結(jié)合到其它載體物質(zhì)中，如塑料(用于局部治療的塑料鏈)，膠原或骨水泥。通常，已證明在人藥中下列是有益的給藥本發(fā)明一種或多種活性成分，其量每8小時為人體重的約0.1至約20mg/kg，優(yōu)選0.5至10mg/kg，如果適宜的話，以數(shù)次單獨的劑量形式，以達到所希望的結(jié)果。但是，可能需要改變所提及的劑量，特別是需要這樣做，因為劑量隨下列而變治療對象的種類和體重，疾病的種類和嚴重性，制劑的種類和藥物的給藥，以及進行給藥的周期或時間間隔。作為大鼠中急性口服毒性試驗的結(jié)果，用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽未顯示在大鼠中高達2,000mg/kg劑量的毒性。因此，本發(fā)明的化合物可以在活體內(nèi)安全給藥。通過參考下面的實施例，將更詳細地解釋本發(fā)明。但是，提供下面的實施例只是為了舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明不限于它們。本發(fā)明的那些物質(zhì)的結(jié)構(gòu)由紅外光譜，核磁共振光譜，質(zhì)譜，液相色譜，X-射線晶體學(xué)，旋晶法，將化合物的分析計算值與實測值相比較而確定的。&lt;實施例1&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備步驟1(2S，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將0.05MNa2HPO4水溶液(16.6ml)加入至0℃的0.55MNaOCl水溶液(41.5ml，22.8毫摩爾)中。向水溶液中緩慢地加入在二氯甲烷(8.5ml)中的(2S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(1.5g，5.7毫摩爾)和由雅克布遜開發(fā)的用于對映體選擇性(enantioselective)環(huán)氧化的催化劑(S，S)-Mn(III)salen的溶液。于室溫攪拌溶液12小時。反應(yīng)完成后，過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑，并且用二氯甲烷(200ml)萃取濾出液。用飽和鹽水溶液洗滌二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，并且濃縮以除去二氯甲烷。由色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化粗產(chǎn)品，得到式2的化合物(2S，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(1.4g，收率88％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(S，3H)，3.25(S，3H)，3.49(S，3H)，3.79(d，1H)，3.96(d，1H)，4.19(s，1H)，6.82(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.24(d，1H)。步驟2N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺的制備a.5-氯甲基-1H-四唑的制備將疊氮化鈉(1.72g，26.4毫摩爾)加入至THF(30ml)中，向其中于0℃加入氯化鋁(0.88g，6.6毫摩爾)和氯乙腈(0.42ml，6.6毫摩爾)。加熱反應(yīng)混合物回流48小時。反應(yīng)完成后，于0℃，用3NHCl溶液酸化反應(yīng)混合物至pH3，并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，用乙酸乙酯和正己烷(1∶4)的混合溶液洗滌得到的白色固體，得到5-氯甲基-1H-四唑(1.7g，收率89％)1HNMR(CD3OD，200MHz)δ4.86(s，2H)，5.10(brs，1H)。b.5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑和5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑的制備將上面制備的5-氯甲基-1H-四唑(300mg，2.53毫摩爾)溶解于DMF(10ml)中，向其中加入K2CO3(455mg，3.29毫摩爾)。然后，于室溫向其中緩慢地滴加MeI(0.16ml，2.53毫摩爾)4小時，于室溫攪拌反應(yīng)混合物。所述反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入水(30ml)。用乙醚(50ml)萃取反應(yīng)混合物，然后用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水MgSO4干燥，并且濃縮。通過硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化剩余物，得到5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑(88.1mg，26％)和5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑(184.2mg，收率55％)。5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ4.37(S，3H)，4.51(s，2H)，5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ4.05(S，3H)，4.52(s，2H)。c.N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺的制備將對-氯苯胺(14g，13.2毫摩爾)溶解于DMF(120ml)，向其中加入K2CO3(9.49g，68.6毫摩爾)和在上面的步驟2得到的5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑(7g，34.4毫摩爾)，向其中加入NaI(4.9g，34.3毫摩爾)。于80℃攪拌反應(yīng)混合物4小時，反應(yīng)完成后，向其中加入水(60ml)。用乙醚(20ml)萃取反應(yīng)混合物，并且用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水MgSO4干燥，并且濃縮。通過硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化剩余物，得到式3的化合物N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(3.9g，收率61％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ4.30(S，3H)，4.47(brs，1H)，4.56(s，2H)，6.64(d，2H)，7.11(d，2H)。步驟3(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將在步驟1得到的化合物(450mg，1.6毫摩爾)溶解于乙腈(0.5ml)中，將在上面的步驟2中得到的含有四唑的仲胺化合物(363mg，1.6毫摩爾)和高氯酸鎂((MgClO4)2)(357mg，1.6毫摩爾)加入至溶液中。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10小時，向其中加入NaHCO3水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反應(yīng)混合物。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，并且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化剩余物，得到所需要的化合物(435mg，收率54％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，3.49(S，3H)，3.59(S，3H)，3.95(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.48(S，3H)，4.72(s，1H)，4.83(d，1H)，5.60(d，1H)，6.82(d，2H)，6.95(d，1H)，7.16(d，2H)，7.99(d，1H)，8.06(dd，1H)。&lt;實施例2&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備步驟1(2S，3R，4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟1相同的程序，不同之處在于使用(2S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(2.5g，9.4毫摩爾)和(R，R)-Mn(III)salen。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(2.1g，收率80％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.28(S，3H)，3.60(S，3H)，3.68(S，3H)，3.80(d，1H)，3.97(d，1H)，4.47(s，1H)，6.95(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.31(d，1H).步驟2(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用上面所述的步驟1得到的環(huán)氧化合物(250mg，0.9毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(359mg，收率87％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，3.58(S，3H)，3.64(S，3H)，4.29(S，3H)，4.42(dd，1H)，4.52(d，1H)，4.61(s，1H)，4.82(d，1H)，5.13(d，1H)，5.18(d，1H)，6.84(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.10(d，1H)。&lt;實施例3&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物450mg(1.6毫摩爾)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(302mg，1.6毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(484mg，收率64％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(S，3H)，3.57(S，3H)，3.64(S，3H)，4.31(S，3H)，4.32(dd，1H)，4.39(d，1H)，4.82(d，1H)，5.21(d，1H)，4.63(s，1H)，5.27(d，1H)，6.79-6.92(m，3H)，7.05(d，1H)，7.16-7.25(m，2H)，8.07(dd，1H)，8.09(s，1H)。&lt;實施例4&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(225mg，0.8毫摩爾)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(151mg，0.8毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(134mg，收率56％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.51(S，3H)，3.55(S，3H)，3.91(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.33(S，3H)，4.75(s，1H)，4.88(d，1H)，5.45(d，1H)，5.69(d，1H)，6.80-6.97(m，4H)，7.20(d，2H)，8.01(d，1H)，8.07(dd，1H).&lt;實施例5&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(450mg，1.6毫摩爾)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(332mg，1.6毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(661mg，收率86％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，3.48(S，3H)，3.53(S，3H)，3.91(dd，1H)，4.33(S，3H)，4.35(d，1H)，4.71(s，1H)，4.82(d，1H)，5.38(d，1H)，5.50(d，1H)，6.85-6.96(m，5H)，8.03(s，1H)，8.05(dd，1H)。&lt;實施例6&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(450mg，1.6毫摩爾)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(332mg，1.6毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(528mg，收率69％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.46(S，3H)，3.57(S，3H)，3.63(S，3H)，4.31(S，3H)，4.32(d，1H)，4.39(dd，1H)，4.60(s，1H)，4.80(d，1H)，5.10(d，1H)，5.19(d，1H)，6.87(d，2H)，6.90(d，2H)，7.03(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.14(d，1H)。&lt;實施例7&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(217mg，1.07毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(282mg，收率55％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(S，3H)，3.61(S，3H)，3.63(S，3H)，3.94-4.30(m，5H)，4.30(S，3H)，4.32(d，1H)，4.45(s，1H)，4.50(d，1H)，6.84(d，1H)，7.20-7.33(m，3H)，7.43(d，2H)，7.99(dd，1H)，8.74(d，1H)。&lt;實施例8&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(200mg，0.71毫摩爾)和N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(145mg，0.71毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(165mg，收率48％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.58(S，3H)，3.30(S，3H)，3.34(S，3H)，3.89-4.12(m，6H)，4.27-4.33(m，5H)，6.83(d，1H)，7.23-7.38(m，3H)，7.45(d，2H)，8.01(dd，1H)，8.73(d，1H)。&lt;實施例9&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(200mg，0.71毫摩爾)和N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(167mg，0.71毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(162mg，收率45％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.59(S，3H)，3.65-3.49(m，7H)，4.32-4.40(m，4H)，4.62(s，1H)，4.86(d，1H)，5.14(d，1H)，5.45(d，1H)，6.98(d，2H)，7.07(d，1H)，7.99-8.15(m，4H)。&lt;實施例10&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備在甲醇(2ml)中溶解實施例1得到的(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩爾)，向其中加入Cu(OAc)2水溶液(0.38ml，0.4M水溶液，0.15毫摩爾)。于室溫緩慢地向溶液中加入硼氫化鈉(NaBH4)(113mg，3.0毫摩爾)30分鐘，攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(5ml)。過濾得到的混合物以除去沉淀的黑色固體。向濾出液中加入飽和的NaHCO3水溶液(5ml)，并且用乙酸乙酯(30ml)萃取。然后用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，并且濃縮。通過硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化剩余物，得到所需要的化合物R1被取代為氨基的化合物(62mg，收率67％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.34(S，3H)，3.51(S，3H)，3.61(S，3H)，4.02(S，3H)，4.10(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)，4.68(d，1H)，4.80-4.97(m，2H)，6.35(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.81(d，2H)，7.14(d，2H)。&lt;實施例11&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例2得到的化合物(150mg，0.3毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(74mg，收率52％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H)，3.95(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.32(S，3H)，4.41-4.70(m，3H)，5.33(d，1H)，6.45(s，1H)，6.55(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)。&lt;實施例12&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備步驟1N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺的制備進行與實施例1的步驟2相同的程序，不同之處在于使用對-氯苯胺(5.8g，45.3毫摩爾)和5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑(6g，45.3毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(3.68g，收率36％)。步驟2(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(150mg，0.53毫摩爾)和在上面的步驟1得到的N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(121mg，0.53毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(194mg，收率72％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.44(S，3H)，3.52(S，3H)，3.63(S，3H)，4.08(S，3H)，4.20(dd，1H)，4.35(d，1H)，4.58(s，1H)，4.84(d，1H)，5.08(d，1H)，5.58(d，1H)，6.81(d，2H)，7.17(d，2H)，7.03(d，1H)，8.02(d，1H)，8.04(dd，1H)。&lt;實施例13&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基4-[N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(150mg，0.53毫摩爾)和N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(101mg，0.53毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(203mg，收率81％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.47(S，3H)，3.54(S，3H)，3.64(S，3H)，4.08(S，3H)，4.18(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.61(s，1H)，4.84(d，1H)，5.18(d，1H)，5.66(d，1H)，6.86-7.08(m，4H)，7.24(d，2H)，8.05(s，1H)，8.10(dd，1H)。&lt;實施例14&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(150mg，0.53毫摩爾)和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(111mg，0.53毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(198mg，收率76％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(S，3H)，3.56(S，3H)，3.64(S，3H)，4.08(S，3H)，4.19(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.57(s，1H)，4.84(d，1H)，4.99(d，1H)，5.47(d，1H)，7.03(d，1H)，7.94(dd，4H)，8.06(dd，1H)，8.09(s，1H)。&lt;實施例15&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(200mg，0.71毫摩爾)和N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(145mg，0.71毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(192mg，收率56％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(S，3H)，3.63(S，3H)，3.65(S，3H)，3.67(S，3H)，3.80-4.10(m，4H)，4.37-4.62(m，4H)，6.89(d，1H)，7.26-7.35(m，5H)，8.00(dd，1H)，8.57(d，1H)。&lt;實施例16&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(200mg，0.71毫摩爾)和N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(145mg，0.71毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(70mg，收率20％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.60(S，3H)，3.39(S，3H)，3.41(S，3H)，3.56(dd，1H)，3.74-3.97(m，4H)，4.02-4.33(m，6H)，6.84(d，1H)，7.24-7.38(m，5H)，8.03(dd，1H)，8.52(d，1H)。&lt;實施例17&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例12得到的環(huán)氧化合物(100mg，0.2毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(62mg，收率67％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.34(S，3H)，3.51(S，3H)，3.61(S，3H)，4.02(S，3H)，4.10(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)4.68(d，1H)，4.80-4.97(m，2H)，6.35(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.81(d，2H)，7.14(d，2H)。&lt;實施例18&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備步驟1(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(900mg，3.2毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]胺(900mg，3.2毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(566mg，收率31％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.12(m，3H)，1.48(S，3H)，1.82(d，3H)，3.26-3.34(m，1H)，3.49-3.59(m，1H)，3.57(S，3H)，3.64(S，3H)，4.43-4.10(m，2H)，4.62(s，1H)，4.86(d，1H)，5.15(d，1H)，5.20(d，1H)，6.00(q，1H)，6.85(d，2H)，7.05(d，1H)，7.13(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.10(d，1H)。步驟2(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將在上面所述的步驟1中得到的化合物(300mg，0.53毫摩爾)溶解于甲醇(2ml)中，向其中加入3％HCl水溶液(1ml)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥有機層，且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(160mg，收率61％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(S，3H)，3.63(s，6H)，4.60-4.40(m，3H)，5.20-4.95(m，3H)，6.78-6.50(m，3H)，7.00(d，1H)，7.10(d，2H)，7.99(d，1H)，8.10(dd，1H)。&lt;實施例19&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例18的步驟1相同的程序，不同之處在于使用N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]苯胺，得到四唑基被保護的化合物。使用該化合物(272mg，0.52毫摩爾)，進行與實施例18的步驟2相同的程序。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(119mg，收率50％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(S，3H)，3.62(s，6H)，4.75-4.43(m，3H)，5.21-4.97(m，3H)，6.84-6.73(m，3H)，6.99(d，1H)，7.20-7.12(m，2H)，8.03(d，1H)，8.11(dd，1H)。&lt;實施例20&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例18的步驟1相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1中得到的環(huán)氧化合物和N-芐基-N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]胺，得到化合物(254mg，0.47毫摩爾)。然后，進行與實施例18的步驟2相同的程序。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(107mg，收率48％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.25(S，3H)，3.64(s，6H)，3.85(m，2H)，4.16(d，1H)，4.52-4.41(m，4H)，6.90(d，1H)，7.25-7.17(m，5H)，8.05(dd，1H)，8.41(d，1H)。&lt;實施例21&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(150mg，0.53毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(249mg，收率9.3％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.50(S，3H)，4.10(S，3H)，4.41-4.34(m，4H)，4.62(s，1H)，4.81(d，1H)，5.20(d，2H)，6.80(dd，2H)，6.89(s，1H)，7.07(m，2H)，8.08(m，2H)。&lt;實施例22&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例21得到的化合物(148mg，0.3毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(106mg，收率74％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.41(S，3H)，3.55(S，3H)，3.61(S，3H)，4.20-4.40(m，6H)，4.57(s，1H)，4.68(d，1H)，5.09(d，1H)，6.40(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.70-6.80(m，3H)，6.87(s，1H)，7.08(t，1H)。&lt;實施例23&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.1毫摩爾)和N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(463mg，收率69％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，2.02(S，3H)，3.57(S，3H)，3.64(S，3H)，4.38-4.31(m，5H)，4.62(s，1H)，4.84(d，1H)，5.16(s，1H)，5.21(s，1H)，6.82(d，2H)，6.99-7.06(m，3H)，8.06(dd，1H)，8.12(s，1H)。&lt;實施例24&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例23得到的環(huán)氧化合物(263mg，0.54毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(176mg，收率72％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.41(S，3H)，2.23(S，3H)，3.55(S，3H)，3.61(S，3H)，4.30(S，3H)，4.42(s，1H)，4.59(s，1H)，4.70(s，1H)，4.93(s，1H)，5.11(d，1H)，6.44(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.79(dd，3H)，7.00(d，2H)。&lt;實施例25&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(150mg，0.53毫摩爾)和N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(124mg，收率46％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.52(S，3H)，3.55(S，3H)，3.95(q，1H)，4.36(m，4H)，4.75(s，1H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.70(d，2H)，6.78(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.95(d，1H)，7.12(t，1H)，7.96(s，1H)，8.08(dd.1H)。&lt;實施例26&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例25得到的化合物(180mg，0.37毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(95mg，收率54％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.40(s，1H)，3.50(S，3H)，3.53(S，3H)，3.92(q，1H)，4.32-4.50(m，4H)，4.64(s，1H)，4.63-4.73(m，2H)，5.41(d，1H)，6.42(s，1H)，6.56(dd，1H)6.68-6.78(m，3H)，6.91(s，1H)，7.05(t，1H)。&lt;實施例27&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.1毫摩爾)和N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(388mg，收率75％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，2.24(S，3H)，3.49(S，3H)，3.55(S，3H)，3.92(q，1H)，4.26(m，4H)，4.74(s，1H)，4.86(d，1H)，5.40(d，1H)，5.55(d，1H)，6.81(d，2H)，7.04-6.91(m，3H)，8.02(S，3H)，8.06(d，1H)。&lt;實施例28&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例27得到的化合物(238mg，0.49毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(168mg，收率69％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(S，3H)，2.23(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.92(d，1H)，4.30(S，3H)，4.39(d，1H)，4.64(s，1H)，4.65-4.74(m，2H)，5.35(d，1H)，6.48(d，1H)，6.52(d，1H)，6.69(d，1H)，6.82(d，2H)，7.00(d，2H)。&lt;實施例29&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(450mg，1.6毫摩爾)和N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(118mg，收率15％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.42(S，3H)，3.53(m，3H)，4.13(d，1H)，4.22(S，3H)，4.45(d，1H)，4.54(s，1H)，4.63(d，1H)，5.12(d，1H)，6.88-6.93(m，2H)，7.16(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.08(dd，1H)，9.12(dd，1H)。&lt;實施例30&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例29得到的化合物(108mg，0.21毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(78mg，收率78％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(S，3H)，3.16(brs，1H)，3.35(S，3H)，3.48(S，3H)，4.19(S，3H)，4.30(d，1H)，4.50(s，1H)，4.82(d，1H)，4.94(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.85(t，1H)，7.10(t，1H)，7.28(d，1H)，7.45(d，1H)7.74(d，1H)。&lt;實施例31&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(248mg，收率42％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.50(S，3H)，3.55(S，3H)，3.92(q，1H)，4.30(brs，1H)，4.35(S，3H)，4.73(S，3H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.62(d，2H)，6.86(d，2H)，6.96(d，1H)，7.07(d，2H)，7.99(s，1H)，8.07(dd，1H)。&lt;實施例32&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例31得到的化合物(165mg，0.30毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(117mg，收率75％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.95(q，1H)，4.32(s，1H)，4.41(d，1H)，4.66-4.74(m，3H)，5.36(d，1H)，6.46(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.03(d，2H)。&lt;實施例33&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(92mg，收率16％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.51(S，3H)，3.54(S，3H)，3.98(brs，1H)，4.35(m，4H)，4.74(s，1H)，4.92(d，1H)，5.80(s，1H)，6.72(d，1H)，6.96(d，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.95(m，1H)，8.06(dd，1H)。&lt;實施例34&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例33得到的化合物(92mg，0.17毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(26mg，收率30％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.55(S，3H)，3.50(S，3H)，3.53(S，3H)，3.99(brs，1H)，4.32-4.40(m，4H)，4.64-4.80(m，3H)，5.56(s，1H)，6.40(s，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.95(d，2H)，7.42(d，2H)。&lt;實施例35&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-乙酰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-(3-乙?；交?-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(232mg，收率42％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，2.54(S，3H)，3.56(s，6H)，3.97(s，1H)，4.33(m，4H)，4.76(s，1H)，4.92(d，1H)，5.43(s，1H)，5.80(s，1H)，6.96(d，1H)，7.04(d，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.60(d，1H)，7.96(d，1H)。&lt;實施例36&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[3-(1-羥乙基)苯基]N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例35得到的化合物(151mg，0.29毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(90mg，收率64％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(dd，3H)，1.54(S，3H)，3.51(s，3H)，3.54(S，3H)，3.97(d，1H)，4.30-4.45(m，4H)，4.65-4.78(m，3H)，5.47(d，1H)，6.47-6.56(m，2H)，6.68-6.77(m，3H)，6.99(d，1H)，7.16(t，1H)。&lt;實施例37&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(450mg，1.6毫摩爾)和N-[(2-甲基-4-氟代)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(323mg，收率40％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，2.47(S，3H)，3.38(S，3H)，3.40(S，3H)，3.99(d，1H)，4.12(d，1H)，4.23(s，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)，4.67(d，1H)，4.78(d，1H)，6.75-6.85(m，2H)，7.55(dd，1H)，8.06(dd，1H)，9.02(d，1H)。&lt;實施例38&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例37得到的化合物(205mg，0.41毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(143mg，收率74％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(S，3H)，2.43(S，3H)，2..98(d，1H)，9.31(S，3H)，3.46(S，3H)，4.19(S，3H)，4.23(d，1H)，4.37(d，1H)，4.43(S，3H)，4.81(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.65-6.80(m，3H)，7.40(dd，1H)，7.68(d，1H)。&lt;實施例39&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(417mg，收率78％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，3.48(S，3H)，3.54(S，3H)，3.74(S，3H)，3.93(dd，1H)，4.32(m，4H)，4.72(s，1H)，4.83(d，1H)，5.34(d，1H)，5.46(d，2H)，6.76-6.95(m，3H)，8.03(d，1H)，8.08(dd，1H)。&lt;實施例40&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例39得到的化合物(300mg，0.6毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(270mg，收率96％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(S，3H)，3.39(s，2H)，3.48(S，3H)，3.51(S，3H)，3.73(S，3H)，3.93(dd，1H)，4.30(S，3H)，4.44(d，1H)，4.61(m，1H)，4.67(d，1H)，5.17(d，1H)，6.54(m，1H)，6.69(d，1H)，6.77(d，2H)，6.89(d，2H)。&lt;實施例41&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(450mg，1.6毫摩爾)和N-[(2-甲基-4-氯苯基)]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(235mg，收率28％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，2.46(S，3H)，3.38(S，3H)，3.41(S，3H)，3.99-4.18(m，2H)，4.23(S，3H)，4.33(d，1H)，4.48(s，1H)，4.67(d，1H)，4.87(s，1H)，6.90(d，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.50(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.99(d，1H)。&lt;實施例42&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例41得到的化合物(164mg，0.31毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(86mg，收率57％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.50(S，3H)，2.42(S，3H)，2.99(d，1H)，3.32(S，3H)，3.46(S，3H)，4.03-4.23(m，4H)，4.19(S，3H)，4.43(s，1H)，4.48(d，1H)，4.81(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.34(d，1H)，7.65(d，1H)。&lt;實施例43&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(400mg，1.4毫摩爾)和N-[(2-甲氧基-5-甲基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(615mg，收率85％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.64(S，3H)，3.37(S，3H)，3.50(S，3H)，3.93(S，3H)，4.13(d，1H)，4.23(s，1H)，4.75(s，1H)，4.85(d，1H)，4.68(s，1H)，4.99(d，1H)，5.76(d，1H)，5.79(d，1H)，6.80(s，2H)，6.87(d，1H)，7.35(s，1H)，8.02(dd，1H)，8.83(d，1H)。&lt;實施例44&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例43得到的化合物(414mg，0.8毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(285mg，收率74％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(S，3H)，2.21(S，3H)，3.41(S，3H)，3.44(S，3H)，3.83(S，3H)，4.00-4.11(m，2H)，4.20(S，3H)，4.49(d，1H)，4.53(s，1H)，4.61(d，1H)，4.98(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.64-6.76(m，3H)，7.18(s，1H)，7.25(s，1H)。&lt;實施例45&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(250mg，0.89毫摩爾)和N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(256mg，收率57％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，2.23(S，3H)，2.46(S，3H)，3.39(S，3H)，3.40(S，3H)，4.12-4.16(m，2H)，4.22(S，3H)，4.40(d，1H)，4.51(s，1H)，4.64(d，1H)，4.89(d，1H)，6.87-6.94(m，3H)，7.48(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.99(dd，1H)。&lt;實施例46&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例45得到的化合物(180mg，0.36毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(155mg，收率92％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(S，3H)，2.20(S，3H)，2.42(S，3H)，3.10(brS，3H)，3.32(S，3H)，3.45(S，3H)，4.12(d，1H)，4.16(S，3H)，4.20(d，1H)，4.45(s，1H)，4.49(d，1H)，4.82(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.83(s，1H)，6.88(s，1H)，7.33(d，1H)，7.67(d，1H)。&lt;實施例47&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.1毫摩爾)和N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(153mg，收率29％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，2.55(brs，6H)，3.13(d，1H)，3.30(S，3H)，3.40(S，3H)，3.62(d，1H)，4.15(d，1H)，4.22(S，3H)，4.37(s，1H)，4.62(d，1H)，4.93(d，1H)，6.89-6.94(m，4H)，8.05(dd，1H)，9.17(d，1H)。&lt;實施例48&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例47得到的化合物(107mg，0.21毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(78mg，收率80％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.51(S，3H)，2.53(s，6H)，2.91(d，1H)，3.28(S，3H)，3.45(S，3H)，3.54(s，1H)，3.60(d，1H)，3.98-4.13(m，1H)，4.15(S，3H)，4.29(d，1H)，4.46(s，1H)，4.87(d，1H)，6.59(d，1H)，6.64(d，1H)，6.68-6.86(m，3H)，7.84(s，1H)。&lt;實施例49&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(253mg，收率47％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，2.26(S，3H)，2.40(S，3H)，3.38(S，3H)，3.39(S，3H)，4.04(d，1H)，4.13(d，1H)，4.21(S，3H)，4.40(d，1H)，4.49(s，1H)，4.67(d，1H)，4.89(d，1H)，6.85(d，1H)，6.89(d，1H)，7.02(t，1H)，7.47(d，1H)，8.06(dd，1H)，9.00(d，1H)。&lt;實施例50&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例49得到的化合物(177mg，0.35毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(131mg，收率80％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，2.23(S，3H)，2.35(S，3H)，2.90(s，1H)，3.30(S，3H)，3.45(S，3H)，4.07-4.25(m，2H)，4.18(S，3H)，4.44(s，1H)，4.51(d，1H)，4.83(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.78(d，1H)，6.96(t，1H)，7.31(d，1H)，7，71(d，1H)。&lt;實施例51&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(300mg，1.07毫摩爾)和N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(192mg，收率35％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.27(d，3H)，1.63(S，3H)，3.38(S，3H)，3.36(S，3H)，4.15(d，1H)，4.20(S，3H)，4.31(d，1H)，4.45(s，1H)，4.75(d，1H)，4.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.23(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.07(dd，1H)，9.02(dd，1H)。&lt;實施例52&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例51得到的化合物(140mg，0.27毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(83mg，收率64％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.23(d，3H)，1.27(d，3H)，1.49(S，3H)，2.90(brs，1H)，3.27(S，3H)，3.44(S，3H)，3.61(m，1H)，4.10-4.20(m，4H)，4.41(s，1H)，4.44(d，1H)，4.88(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.65(d，1H)。&lt;實施例53&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(400mg，1.42毫摩爾)和N-[(4-乙氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(161mg，收率33％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.35(t，3H)，1.63(S，3H)，3.52(S，3H)，3.55(S，3H)，3.92(s，1H)，4.33(m，6H)，4.51-4.75(m，2H)，4.91(d，1H)，5.49(s，1H)，5.81(d，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.87-8.10(m，4H)。&lt;實施例54&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例53得到的化合物(118mg，0.22毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(49mg，收率44％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.33(t，3H)，1.54(S，3H)，3.25(s，1H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H)，3.99(s，1H)，4.24-4.42(m，5H)，4.64-4.81(m，3H)，5.58(s，1H)，6.53(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.89(d，2H)，7.87(d，2H)。&lt;實施例55&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例4得到的化合物(217mg，0.46毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(157mg，收率77％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.30(s，1H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H)，3.96(d，1H)，4.30(S，3H)，4.45(d，1H)，4.64(s，1H)，4.71(d，1H)，5.43(d，1H)，6.46(s，1H)，6.52(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.76(d，1H)，6.90(d，1H)，7.25(t，2H)。&lt;實施例56&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例6得到的化合物(104mg，0.21毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(85mg，收率88％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(S，3H)，3.48(S，3H)，3.51(S，3H)，3.96(d，1H)，4.29(S，3H)，4.44(d，1H)，4.61(s，1H)，4.67(d，1H)，5.26(d，1H)，6.53(d，2H)，6.69(d，1H)，6.85(d，2H)，6.88(d，2H)。&lt;實施例57&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例8得到的化合物(75mg，0.15毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(57mg，收率87％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.51(S，3H)，3.22(S，3H)，3.39(S，3H)，3.61(d，1H)，3.83(d，1H)，3.92(d，1H)，4.02(d，1H)，4.12-4.27(m，3H)，4.31(S，3H)，6.52(dd，1H)，6.59(d，1H)，7.22-7.37(m，4H)，7.48(d，2H)。&lt;實施例58&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(460mg，1.65毫摩爾)和N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(360mg，收率40％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.22(S，3H)，3.57(S，3H)，3.89(S，3H)，4.13(m，2H)，4.30(S，3H)，4.88(s，1H)，6.98(m，2H)，7.27(d，1H)，7.30(d，1H)，7.69(1H)，7.96(m，1H)，8.07(dd，1H)。&lt;實施例59&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例58得到的化合物(520mg，0.57毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(360mg，收率40％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(S，3H)，3.59(d，6H)，3.84(S，3H)，3.98(m，2H)，4.12(S，3H)，4.15(m，1H)，4.78(s，1H)，5.55(m，1H)，6.66(m，2H)，6.71(d，1H)，7.01(m，1H)，7.17(t，1H)，7.38(m，1H)，7.68(m，1H)。&lt;實施例60&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(370mg，1.32毫摩爾)和N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(140mg，收率21％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.66(S，3H)，3.44(d，6H)，4.13(m，2H)，4.33(S，3H)，4.81(s，1H)，4.91(m，1H)，4.99(m，1H)，6.99(m，1H)，7.55(m，1H)，8.02(dd，1H)，8.54(dd，1H)。&lt;實施例61&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例60得到的化合物(210mg，0.42毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(71mg，收率37％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.57(S，3H)，3.55(d，6H)，4.15(m，2H)，4.33(S，3H)，4.44(s，1H)，4.75(m，1H)，4.84(m，1H)，6.86(m，6H)7.49(m，1H)。&lt;實施例62&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(380mg，1.36毫摩爾)和N-[(2-甲氧基-4-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(250mg，收率48％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.64(S，3H)，3.48(d，6H)，3.90(S，3H)，4.01(S，3H)，4.33(m，2H)，4.66(s，1H)，4.99(m，1H)，5.19(m，1H)，6.92(d，1H)，7.55(m，3H)，8.02(dd，1H)，8.74(，m，1H)。&lt;EXAPLE63&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例62得到的化合物(200mg，0.37毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(90mg，收率45％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.52(S，3H)，3.42(d，6H)，3.58(m，1H)，3.75(S，3H)，3.77(S，3H)，3.98(m，1H)，4.49(s，1H)，4.57(m，1H)，4.68(m，1H)，5.26(d，1H)，6.57(m，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，2H)。&lt;實施例64&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(350mg，1.26毫摩爾)和N-[(2-甲基-4-羥基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(190mg，收率30％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.61(S，3H)，2.43(s，6H)，3.39(d，6H，)3.64(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(s，1H)，4.46(s，1H)，4.68(m，1H)，4.72(m，1H)，5.81(brs，1H)，6.59(dd，1H)，6.61(m，1H)，6.91(d，1H)，7.27(d，1H)，8.04(dd，1H)，9.05(m，1H)。&lt;實施例65&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-羥基苯基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例64得到的化合物(140mg，0.29毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(70mg，收率53％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，2.32(S，3H)，3.31(d，6H，)3.63(m，1H)，3.78(m，1H)，4.10(S，3H)，4.23(m，1H)，4.33(s，1H)，4.82(m，1H)，6.34(dd，1H)，6.59(m，3H)，7.26(m，1H)，7.71(m，1H)。&lt;實施例66&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(270mg，0.98毫摩爾)和N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(100mg，收率22％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.27(t，3H)，1.62(S，3H)，2.89(t，2H，)3.36(d，6H)，3.82(d，1H)，4.10(d，1H)，4.18(S，3H)，4.28(d，1H)，4.35(s，1H)，4.84(d，1H)，7.10(m，4H)，7.59(dd，1H)，8.08(dd，1H)，9.02(m，1H)。&lt;實施例67&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例66得到的化合物(190mg，0.39毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(30mg，收率14％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(t，3H)，1.49(S，3H)，2.65(m，1H，)2.91(m，1H)，3.27(d，6H)，4.09(m，2H)，4.14(S，3H)，4.42(s，1H)，4.45(m，1H)，4.92(m，1H)，6.70(m，2H)，7.05(m，3H)，7.45(d，1H)，7.67(m，1H)。&lt;實施例68&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(420mg，1.48毫摩爾)和N-(2-甲基-5-(甲氧羰基)苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(520mg，收率51％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.64(s，1H)，2.56(S，3H)，3.41(d，6H，)3.87(S，3H)，4.07(m，2H)，4.10(S，3H)，4.48(s，1H)，4.80(d，1H)，4.93(d，1H)，6.93(d，1H)，7.17(d，1H)，7.61(m，1H)，8.07(dd，1H)，8.25(m，1H)，8.97(m，1H)。&lt;實施例69&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例68得到的化合物(220mg，0.40毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(90mg，收率44％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，2.49(S，3H)，3.44(d，6H，)3.72(m，1H)，3.83(m，1H)，4.05(S，3H)，4.49(s，1H)，4.54(d，1H)，4.96(d，1H)，6.68(m，2H)，7.25(d，1H)，7.49(m，2H)，8.05(m，1H)。&lt;實施例70&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(400mg，1.43毫摩爾)和N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(280mg，收率39％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.67(S，3H)，2.33(S，3H)，3.46(d，6H，)4.07(m，2H)，4.25(S，3H)，4.87(s，1H)，4.86(d，1H)，4.93(d，1H)，6.80(s，1H)，6.94(d，1H)，7.39(m，1H)，8.07(dd，1H)，8.33(m，1H)，8.53(m，1H)。&lt;實施例71&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例70得到的化合物(140mg，0.29毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(70mg，收率53％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，2.33(S，3H)，3.30(d，6H，)3.62(m，1H)，3.74(m，1H)，3.78(S，3H)，4.17(m，1H)，4.33(s，1H)，4.82(d，1H)，6.35(m，1H)，6.59(m，3H)，7.22(m，1H)，7.71(m，1H)。&lt;實施例72&gt;(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(400mg，1.43毫摩爾)和N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(260mg，收率35％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.62(S，3H)，2.20(S，3H)，2.49(m，6H，)3.30(d，6H)，3.68(m，2H)，4.10(m，1H)，4.17(S，3H)，4.20(s，1H)，4.68(m，1H)，4.93(m，1H)，6.88(m，2H)，6.93(d，1H)，8.07(dd，1H)，9.14(m，1H)。&lt;實施例73&gt;(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例72得到的化合物(190mg，0.37毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(90mg，收率52％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.64(S，3H)，2.17(S，3H)，2.52(m，6H，)3.31(d，6H)，3.65(m，2H)，4.07(S，3H)，4.30(m，1H)，4.47(s，1H)，4.89(m，1H)，6.56(m，1H)，6.73(m，3H)，7.84(m，1H)。&lt;實施例74&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(340mg，1.21毫摩爾)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(522mg，收率82％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.50(S，3H)，3.59(S，3H)，3.63(S，3H，)4.38(s，5H)，4.60(s，1H)，4.90(m，1H)，5.30(m，2H)，7.00(m，3H)，7.43(m，2H)，8.10(m，2H)。&lt;實施例75&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例74得到的化合物(200mg，0.37毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(155mg，收率81％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.50(S，3H)，3.63(S，3H)，3.68(S，3H，)4.40(s，5H)，4.63(s，1H)，4.80(m，1H)，4.98(m，1H)，5.20(m，1H)，6.50(m，1H)，6.63(m，1H)，6.90(d，1H)，7.00(m，2H)，7.50(m，2H)。&lt;實施例76&gt;(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備步驟1(2R，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟1相同的程序，不同之處在于使用(2R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(1.5g，5.7毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(1.3g，收率82％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.28(S，3H)，3.60(S，3H)，3.67(S，3H)，3.80(d，1H)，3.97(d，1H)，4.47(s，1H)，6.94(d，1H，)8.15(dd，1H)，8.30(d，1H)。步驟2(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用上面所述的步驟1得到的環(huán)氧化合物(426mg，1.51毫摩爾)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(391mg，1.51毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(111mg，收率14％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.50(S，3H)，3.55(S，3H，)3.92(q，1H)，4.30(brs，1H)，4.35(S，3H)，4.73(s，1H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.62(d，2H)，6.86(d，2H)，6.96(d，1H)，7.07(d，2H)，7.99(s，1H)，8.07(dd，1H)。&lt;實施例77&gt;(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例76得到的化合物(93mg，0.17毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(73mg，收率84％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H，)3.95(q，1H)，4.32(s，1H)，4.41(d，1H)，4.66-4.74(m，3H)，5.36(d，1H)，6.46(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.03(d，2H)。&lt;實施例78&gt;(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備步驟1(2R，3R，4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例2的步驟1相同的程序，不同之處在于使用(2R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(2.5g，9.4毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(2.3g，收率87％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.56(S，3H)，3.28(S，3H)，3.49(S，3H，)3.82(d，1H)，3.99(d，1H)，4.21(s，1H)，6.85(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.28(d，1H)。步驟2(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用上面所述的步驟1得到的環(huán)氧化合物(604mg，2.15毫摩爾)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(555mg，2.15毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(700mg，收率60％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.50(S，3H)，3.58(S，3H)，3.65(S，3H，)4.38(m，5H)，4.60(s，1H)，4.90(m，1H)，5.30(m，2H)，7.05(d，1H)，7.01(m，1H)，7.43(d，2H)，8.10(dd，1H)。&lt;實施例79&gt;(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例78得到的化合物(376mg，0.70毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(284mg，收率80％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(S，3H)，3.56(S，3H)，3.62(S，3H，)4.40(s，5H)，4.63(s，1H)，4.80(m，1H)，4.98(m，1H)，5.20(m，1H)，6.50(m，1H)，6.63(m，1H)，6.90(d，1H)，7.00m，2H)，7.50(m，2H)。&lt;實施例80&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例1的步驟1得到的環(huán)氧化合物(293mg，1.04毫摩爾)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(285mg，1.04毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(433mg，收率75％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.45(S，3H)，3.59(S，3H)，3.63(S，3H，)4.34(S，3H)，4.40(m，2H)，4.63(s，1H)，4.83(d，1H)，5.19(m，2H)，6.87(m，2H)，7.04(m，3H)，8.08(m，2H)。&lt;實施例81&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例80得到的化合物(240mg，0.43毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(189mg，收率83％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(S，3H)，3.60(S，3H)，3.63(S，3H，)4.39(S，3H)，4.40(m，2H)，4.60(s，1H)，4.76(d，2H)，4.90(s，1H)，5.16(m，1H)，6.43(s，1H)，6.59(m，1H)，6.88(m，3H)，7.18(m，2H)。&lt;實施例82&gt;(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例78的步驟1得到的環(huán)氧化合物(260mg，0.92毫摩爾)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(253mg，0.92毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(406mg，收率80％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.45(S，3H)，3.59(S，3H)，3.63(S，3H，)4.34(d，3H)，4.40(m，2H)，4.63(s，1H)，4.83(d，1H)，5.19(m，2H)，6.87(m，2H)，7.04(m，3H)，8.08(m，2H)。&lt;實施例83&gt;(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例82得到的化合物(240mg，0.43毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(176mg，收率78％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.40(S，3H)，3.56(S，3H)，3.61(S，3H，)4.37(S，3H)，4.40(m，2H)，4.60(s，1H)，4.76(d，2H)，4.90(s，1H)，5.16(m，1H)，6.43(s，1H)，6.59(m，1H)，6.88(m，3H)，7.18(m，2H)。&lt;實施例84&gt;(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用上面的實施例76的步驟1得到的環(huán)氧化合物(504mg，1.79毫摩爾)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(490mg，1.79毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(645mg，收率65％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.50(S，3H)，3.55(S，3H，)3.92(q，1H)，4.30(brs，1H)，4.35(S，3H)，4.73(s，1H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.62(d，2H)，6.86(d，2H)，6.96(d，1H)，7.07(d，2H)，7.99(s，1H)，8.09(dd，1H)。&lt;實施例85&gt;(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例84得到的化合物(295mg，0.53毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(225mg，收率81％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.95(q，1H)，4.32(s，1H)，4.41(d，1H)，4.66-4.74(m，3H)，5.36(d，1H)，6.46(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.03(d，2H)。&lt;實施例86&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將上面的實施例21得到的化合物(700mg，1.43毫摩爾)溶解于二氯甲烷(5ml)中，向其中加入三乙胺(0.3ml)和乙酸酐(160μl)。向反應(yīng)混合物中加入4-二甲氨基吡啶(50mg)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物5小時。向反應(yīng)混合物中加入水(30ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反應(yīng)混合物，并且用飽和的鹽水溶液(20ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，并且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(652mg，83％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.41(S，3H)，1.65(d，3H)，3.52(S，3H)，3.57(S，3H)，4.25(s，5H)，4.76(d，1H)，5.24(d，1H)，5.71(d，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.15(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.71(d，1H)。&lt;實施例87&gt;(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃將上面的實施例10得到的化合物(150mg，0.32毫摩爾)溶解于二氯甲烷(3ml)中，向其中加入三乙胺(0.11ml)和乙酸酐(65μl)。向反應(yīng)混合物中加入4-二甲氨基吡啶(11mg)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)。用乙酸乙酯(20ml)萃取反應(yīng)混合物，并且用飽和的鹽水溶液(20ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，并且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(158mg，88％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.32(S，3H)，1.65(S，3H)，2.08(S，3H)，3.47(S，3H)，3.56(S，3H)，4.33-4.21(brs，5H)，4.68(d，1H)，5.13(d，1H)，5.62(d，1H)，6.86(d，3H)，7.11(d，2H)，7.39(brs，1H)，7.49(s，1H)，7.63(d，1H)。&lt;實施例88&gt;(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例86相同的程序，不同之處在于使用實施例10得到的化合物(359mg，0.76毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(376mg，收率96％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.41(S，3H)，2.07(S，3H)，3.56(S，3H)，3.61(S，3H)，4.31(brS，4H)，4.57(s，1H)，4.72(d，1H)，4.94(brs，1H)，5.06(d，1H)，6.83(brs，1H)，6.90(d，2H)，7.10(d，3H)，7.20(brs，1H)，7.38(dd，1H)。&lt;實施例89&gt;(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例86得到的化合物(150mg，0.28毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(102mg，收率77％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(S，3H)，1.62(S，3H)，3.45(S，3H)，3.56(S，3H)，4.18(s，1H)，4.23(s，1H)，4.31(d，1H)，4.68(d，1H)，5.12(d，1H)，5.58(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.87(d，2H)，7.03(d，1H)，7.11(d，2H)。&lt;實施例90&gt;(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2S，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(192mg，0.61毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(136mg，0.60毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(55mg，收率17％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.26-1.31(m，3H)，1.57(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.96-3.91(m，1H)，4.32(S，3H)，4.68(d，1H)，4.78(d，1H)，5.05(brs，1H)，5.49(d，1H)，6.88-6.74(m，3H)，7.27-7.12(m，5H)。&lt;實施例91&gt;(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2R，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(232mg，0.74毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(164mg，0.74毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(165mg，收率41％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.28-1.25(m，3H)，1.42(S，3H)，3.55(S，3H)，3.61(S，3H)，4.33-4.30(brs，5H)，4.58(s，1H)，4.75(d，1H)，5.14-5.05(brs，1H)，6.87-6.82(m，3H)，7.12(d，2H)，7.28-7.23(m，2H)。&lt;實施例92&gt;(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2S，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(209mg，0.66毫摩爾)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(138mg，0.66毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(165mg，收率51％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.28-1.21(m，3H)，1.56(S，3H)，3.47(d，3H)，3.51(S，3H)，4.92(d，1H)，4.30(d，3H)，4.40(s，1H)，4.66(d，1H)，4.76(d，1H)，5.00(brs，1H)，5.41(d，1H)，6.94-6.72(m，5H)，7.21-7.26(m，2H)。&lt;實施例93&gt;(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2R，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(198mg，0.63毫摩爾)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(130mg，0.63毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(175mg，收率53％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.27(m，3H)，1.40(S，3H)，2.03(d，3H)，3.55(S，3H)，3.60(S，3H)，4.28-4.33(m，5H)，4.56(s，1H)，4.73(d，1H)，5.02(d，1H)，6.80-6.88(m，5H)，7.22-7.26(m，2H)。&lt;實施例94&gt;(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2R，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(204mg，0.65毫摩爾)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(123mg，0.65毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(196mg，收率60％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.27-1.39(m，3H)，1.60(S，3H)，3.50(d，3H)，3.53(S，3H)，3.91(d，1H)，4.30-4.50(brS，3H)，4.77(d，1H)，4.80(d，1H)，5.02(brs，1H)，5.40(d，1H)，6.62-6.89(m，5H)，7.10-7.40(m，5H)。&lt;實施例95&gt;(2R，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2R，3S，4S)-6-甲磺酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(231mg，0.70毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(187mg，0.84毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(104mg，收率27％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.58(S，3H)，3.06(S，3H)，3.52(d，6H)，4.07(m，2H)，4.32(S，3H)，4.67(s，1H)，5.10(s，1H)，5.50(d，1H)，6.78-7.15(m，7H).&lt;實施例96&gt;(2S，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例95相同的程序。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(64mg，收率17％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.44(S，3H)，3.04(S，3H)，3.59(d，6H)，4.32(S，3H)，4.57(s，1H)，4.78(d，1H)，5.10(d，1H)，6.94-7.14(m，7H)。&lt;實施例97&gt;(2S，3S，4R)-6-羥基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將實施例96得到的化合物(50mg，0.09毫摩爾)溶解于乙醇(2ml)中，向其中加入6NKOH(1ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時，向其中加入1NHCl(10ml)。用乙酸乙酯(20ml)萃取反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥有機層，并且濃縮，得到粗產(chǎn)品。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(40mg，收率93％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.38(S，3H)，3.56(d，3H)，4.28(S，3H)，4.55(s，1H)，4.90(s，1H)，5.10(d，1H)，6.75-7.10(m，7H)。&lt;實施例98&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-5-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2S，3S，4S)-6-硝基-5-甲基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100ml，0.34毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(80mg，收率45％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(S，3H)，2.12(S，3H)，3.60(d，6H)，4.10(S，3H)，4.23(S，3H)，4.30(s，2H)，4.62(d，1H)，5.08(d，1H)，6.80-7.80(m，6H)。&lt;實施例99&gt;(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2S，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.40毫摩爾)和實施例1的步驟2得到的胺化合物(116mg，0.52毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(110mg，收率58％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.40(S，3H)，3.43(S，3H)，3.70(dd，2H)，4.28(s，2H)，4.90(d，1H)，5.12(d，1H)，6.80-7.20(m，5H)，8.05(m，2H)。&lt;實施例100&gt;(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(3R，4R)-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(300mg，1.49毫摩爾)和實施例1的步驟2得到的胺化合物(270mg，1.19毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(109mg，收率22％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(S，3H)，1.58(S，3H)，3.85(d，1H)，4.13(S，3H)，4.22(dd，1H)，4.77(d，1H)，5.10(d，1H)，5.20(d，1H)，6.81-6.93(m，3H)，7.15(d，1H)，7.36(s，1H)，7.46(dd，1H)。&lt;實施例101&gt;(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(3R，4R)-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(200mg，0.99毫摩爾)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(188mg，0.99毫摩爾)。純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(299mg，收率77％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(S，3H)，1.59(S，3H)，3.88(d，1H)，4.32(dd，1H)，4.33(S，3H)，4.80(d，1H)，5.19(d，1H)，5.39(d，1H)，6.92-6.70(m，4H)，7.20(d，2H)，7.40(s，1H)，7.45(dd，1H)。&lt;實施例102&gt;(2S，3S，4R)-6-羥基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將實施例96得到的化合物(64mg，0.1毫摩爾)溶解于乙醇(2ml)中，向其中加入6NKOH(1ml)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，用1NHCl中和反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯(20ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，并且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(45mg，收率82％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.38(S，3H)，3.53(S，3H)，3.56(S，3H)，4.28(S，3H)，4.55(s，1H)，4.90(s，1H)，5.10(d，1H)，6.75-7.10(m，7H)。&lt;實施例103&gt;(2S，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2S，3S，4S)-8-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(751mg，2.67毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(597mg，2.67毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(691mg，收率51％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.41(S，3H)，3.49(S，3H)，3.53(S，3H)，4.24(S，3H)，4.46-4.72(m，4H)，5.06(d，1H)，6.79(d，1H)，6.91(t，1H)，7.04(d，2H)，7.45(d，1H)，7.67(d，1H)。&lt;實施例104&gt;(2S，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例103得到的化合物(170mg，0.34毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(128mg，收率80％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(S，3H)，3.55(S，3H)，3.60(S，3H)，4.29(S，3H)，4.35(d，1H)，4.62(s，2H)，4.89(brs，1H)，5.12(d，1H)，6.45(d，1H)，6.60-6.72(m，2H)，6.82(d，2H)，7.10(d，2H)。&lt;實施例105&gt;(2R，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用(2R，3S，4S)-8-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(751mg，2.67毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(597mg，2.67毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(200mg，收率15％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(S，3H)，3.46(s，6H)，4.00(d，1H)，4.31(S，3H)，4.76(s，2H)，5.30(brs，1H)，5.59(d，1H)，6.78-6.94(m，3H)，7.13(d，2H)，7.23(d，1H)，7.66(d，1H)。&lt;實施例106&gt;(2R，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例10相同的程序，不同之處在于使用實施例105得到的化合物(100mg，0.20毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(70mg，收率74％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.60(S，3H)，3.48(S，3H)，3.53(S，3H)，4.00(d，1H)，4.30(S，3H)，4.42(brs，1H)，4.63(s，2H)，5.40(d，1H)，6.45(d，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.83(d，2H)，7.11(d，2H)。&lt;實施例107&gt;(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例1的步驟3相同的程序，不同之處在于使用實施例2的步驟1得到的環(huán)氧化合物(250mg，0.9毫摩爾)。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(340mg，收率82％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.67(S，3H)，3.49(S，3H)，3.59(S，3H，)3.95(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.48(S，3H)，4.83(d，1H)，4.72(s，1H)，5.60(d，1H)，6.82(d，2H)，6.95(d，1H)，7.16(d，2H)，7.99(d，1H)，8.06(dd，1H)。&lt;實施例108&gt;(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將實施例107制備的(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩爾)溶解于甲醇(2ml)，向其中加入Cu(OAc)2水溶液(0.38ml，0.4M水溶液，0.15毫摩爾)。于室溫緩慢地向溶液中加入硼氫化鈉(NaBH4，113mg，3.0毫摩爾)30分鐘。攪拌反應(yīng)混合物1小時，向其中加入乙酸乙酯(5ml)。過濾反應(yīng)混合物以除去黑色沉淀物。向得到的濾出液中加入NaHCO3水溶液(5ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取濾出液。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(60mg，收率63％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.34(S，3H)，3.51(S，3H)，3.61(S，3H，)4.02(S，3H)，4.10(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)，4.68(d，1H)，4.80～4.97(m，2H)，6.35(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.74(d，2H)，6.81(d，2H)，7.14(d，2H)。&lt;實施例109&gt;(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將實施例1的步驟1制備的環(huán)氧化合物(450mg，1.6毫摩爾)溶解于乙腈(0.5ml)中。向該溶液中加入實施例1的步驟2制備的含有四唑基的仲胺(363mg，1.6毫摩爾)與高氯酸鎂((MgClO4)2)，357mg，1.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌10小時，向其中加入NaHCO3水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反應(yīng)混合物。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(480mg，收率60％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，3.58(S，3H)，4.29(S，3H，)4.42(dd，1H)，4.61(s，1H)，4.82(d，1H)，5.13(d，1H)，5.18(d，1H)，6.84(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.10(d，1H)。&lt;實施例110&gt;(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將實施例109中制備的(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩爾)溶解于甲醇(2ml)中，向其中加入Cu(OAc)2水溶液(0.38ml，0.4M水溶液，0.15毫摩爾)。于室溫緩慢地向溶液中加入硼氫化鈉(NaBH4，113mg，3.0毫摩爾)30分鐘。攪拌反應(yīng)混合物1小時，向其中加入乙酸乙酯(5ml)。過濾反應(yīng)混合物以除去黑色沉淀物。向得到的濾出液中加入NaHCO3水溶液(5ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取濾出液。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，且濃縮。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(58mg，收率62％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(S，3H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H，)4.30(d，1H)，4.32(S，3H)，4.41～4.70(m，3H)，5.33(d，1H)，6.45(s，1H)，6.55(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)。&lt;實施例111&gt;(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備將(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)溶解于混合溶劑(3.8ml，甲苯/四氫呋喃＝1/1)。向0℃的溶液中加入三苯膦(268mg，0.99毫摩爾)和4-硝基苯甲酸(149mg，0.87毫摩爾)。然后通過注射器向反應(yīng)物中緩慢地加入偶氮羧酸二乙酯(156μl，0.99毫摩爾)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物3天。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。通過短硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)品為半成品。不進行進一步的純化。將粗產(chǎn)品溶解于二氯甲烷中。于-20℃緩慢地向溶液中滴加DIBAL-H1.4ml(1M，己烷中，1.36毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物20小時。為了終止反應(yīng)，向反應(yīng)混合物中加入飽和鹽水溶液。分離有機層。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。由硅膠柱色譜(展開溶劑-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產(chǎn)品，得到所需要的化合物(18mg，收率19％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.52(S，3H)，3.63(S，3H)，3.69(S，3H，)4.32(S，3H)，4.48(d，1H)，4.53(m，2H)，4.74(s，1H)，5.32(d，1H)，5.45(d，1H)，6.85(d，2H)，7.03(d，1H)，7.16(d，2H)，8.11(dd，1H)。&lt;實施例112&gt;(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例110相同的程序，不同之處在于使用實施例111制備的(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩爾)。得到所需要的化合物(62mg，收率67％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.56(S，3H)，4.01(S，3H)，4.13(m，1H)，4.48(d，1H)，4.75(m，1H)，4.90(m，3H)，6.42(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.82(d，2H)，6.94(d，2H)，7.18(d，2H)。&lt;實施例113&gt;(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例111相同的程序，不同之處在于使用實施例2制備的(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)。得到所需要的化合物(14mg，收率14％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.57(S，3H)，3.53(S，3H)，3.62(S，3H)，4.34(S，3H)，4.52(d，1H)，4.67(m，2H)，4.82(m，1H)，5.41(d，1H)，5.47(d，1H)，6.86(d，2H)，7.12(d，1H)，7.18(d，2H)，8.12(d，1H)，8.14(dd，1H)。&lt;實施例114&gt;(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例110相同的程序，不同之處在于使用實施例113制備的(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)。得到所需要的化合物(55mg，收率57％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，3.53(S，3H)，3.58(S，3H)，4.02(dd，3H)，4.35(m，1H)，4.38(d，1H)，4.92(m，2H)，5.35(m，2H)，6.42(d，1H)，6.59(d，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，7.19(d，2H)。&lt;實施例115&gt;(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例111相同的程序，不同之處在于使用實施例2制備的(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)。得到所需要的化合物(11mg，收率11％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.57(S，3H)，3.53(S，3H)，3.62(S，3H)，4.34(S，3H)，4.52(d，1H)，4.67(m，2H)，4.82(m，1H)，5.41(d，1H)，5.47(d，1H)，6.86(d，2H)，7.12(d，1H)，7.18(d，2H)，8.12(d，1H)，8.14(dd，1H)。&lt;實施例116&gt;(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例110相同的程序，不同之處在于使用實施例115制備的(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)。得到所需要的化合物(51mg，收率55％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，3.53(S，3H)，3.58(S，3H)，4.02(dd，3H)，4.35(m，1H)，4.38(d，1H)，4.92(m，2H)，5.35(m，2H)，6.42(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，7.19(d，2H)。&lt;實施例117&gt;(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例111相同的程序，不同之處在于使用實施例107制備的(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)。得到所需要的化合物(13mg，收率13％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.52(S，3H)，3.63(S，3H)，3.69(S，3H)，4.32(S，3H)，4.48(d，1H)，4.53(m，2H)，4.74(m，1H)，5.32(d，1H)，5.45(d，1H)，6.85(d，2H)，7.03(d，1H)，7.16(d，2H)，8.09(d，1H)，8.11(dd，1H)。&lt;實施例118&gt;(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃的制備進行與實施例110相同的程序，不同之處在于使用實施例117制備的(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩爾)。得到所需要的化合物(55mg，收率59％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.56(S，3H)，4.01(S，3H)，4.13(m，1H)，4.48(d，1H)，4.75(m，1H)，4.90(m，3H)，6.42(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.94(d，2H)，7.18(d，2H)。在上面所述的實施例中制備的本發(fā)明化合物示于表1中。表1a表1b表1c以下進行證實本發(fā)明式1化合物的藥理學(xué)效果的實驗。&lt;實驗實施例1&gt;對從大鼠切離的血管的血管舒張效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否對血管具有血管舒張效果的實驗。通過擊打枕區(qū)，將大鼠(350-450g，得自于ExperimentalAnimalTeamoftheKoreaResearchInstituteofChemicalTechnology)撞擊得失去知覺，通過頸離位處死，并且進行胸廓切開術(shù)。迅速除去之后，從脂肪組織中剝離胸主動脈，并且切割成為3mm寬的主動脈環(huán)。用浸泡在改性KrebsHenseleit緩沖液(生理鹽水溶液)中的棉棍輕輕擦拭主動脈，以從其中除去里面的上皮層。當懸掛在含有生理緩沖溶液的器官浴中，在2g的靜止張力下，使血管的平滑肌平衡，然后，于37℃放置1小時穩(wěn)定，供給由95％O2-5％CO2組成的卡波金(carbogen)。然后，用10-5M去氧腎上腺素收縮血管平滑肌，并且用生理鹽水溶液洗滌數(shù)次。再次重復(fù)所述的程序，以確保血管平滑肌對反復(fù)收縮/舒張的穩(wěn)定反應(yīng)性。然后，施用3×10-6M甲氧胺，以引起血管平滑肌中的強烈收縮。當通過甲氧胺引起的血管收縮得以實現(xiàn)并且保持在最大值時，分別以1、3、10和30μM的濃度向器官浴中累積加入試驗化合物和對照物質(zhì)，以檢驗血管舒張效果。將已知的具有潛在血管舒張效果的第一代KATP開啟劑色滿卡林(Cromakalim)，BMS-180448(式4的化合物)和BMS-191095(式5的化合物)用作對照物質(zhì)。計算由藥物的加入導(dǎo)致的收縮相對于由甲氧胺引起的最大收縮的變化率，繪制出濃度-舒張響應(yīng)曲線。通過最小線性回歸分析，得到每一種藥物的IC50，即在血管組織舒張至最大收縮的50％程度時的藥物濃度。結(jié)果示于下表2中。表2式1化合物的血管舒張效果如上表2所示，對于用甲氧胺(3μM)收縮的分離出的大鼠主動脈而言，色滿卡林表示的潛在血管舒張效果的IC50為0.067μM，而BMS-180448和BMS-191095的IC50分別為1.38μM和2.14μM，顯示比色滿卡林的血管舒張效果弱20倍和30倍。另一方面，本發(fā)明的化合物的IC50為5.59μM至大于30μM，所以它們的血管舒張效果顯著地弱于對照色滿卡林、BMS-180448和BMS-191095的血管舒張效果。當它們對存在于心臟的KATP施加作用時，本發(fā)明的化合物起保護心臟的作用。另一方面，對存在于周圍血管平滑肌的KATP產(chǎn)生作用的KATP開啟劑使血管膨脹，降低血壓。低血壓可以掩蓋任何心臟保護效果，原因在于冠狀動脈灌注壓的降低，并且將限制在治療心肌局部缺血中的效用。因此，本發(fā)明的化合物由于它們?nèi)醯难苁鎻埢钚远m宜于心臟保護。&lt;實驗實施例2&gt;對于鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞的保護效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否抑制鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞的實驗。從17-18天大的胚胎的大腦中，分離出皮層神經(jīng)元細胞，并且在5％CO2培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)7-9天。用MEM(最小必須培養(yǎng)基)清洗所述的皮層神經(jīng)元培養(yǎng)物兩次，以減少血清水平至0.2％。逐次稀釋試驗化合物四次，使最終濃度分別為30、7.5、1.875和0.469μM。然后，將所述濃度的化合物分別預(yù)處理30分鐘。為了實驗，將試驗化合物溶解于DMSO中，并且在培養(yǎng)基中稀釋。此時，DMSO的最終濃度不得超過0.1％。對于對照組，只施用媒介物。在所述的預(yù)處理后，向培養(yǎng)基中加入FeSO4，以使最終濃度為50μM。在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)所述的培養(yǎng)基24小時。在溫育過程中，在鐵的作用下釋放乳酸脫氫酶(LDH)。測量釋放進培養(yǎng)基中的乳酸脫氫酶的血清水平，以評估由鐵的氧化性毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元細胞的壞死。通過計算治療組相對于對照組的LDH減少率來評估試驗化合物對神經(jīng)元細胞的保護效果。產(chǎn)生濃度-保護效果曲線，并且通過最小線性回歸分析計算IC50值產(chǎn)生50％最大效果的藥物濃度。結(jié)果示于下表3。表3對鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷的保護效果如表3所示，本發(fā)明的化合物對鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷具有保護效果。優(yōu)選在實施例11，17，31，32，54，59，61，70，75，77，79，81，82和85中制備的化合物的IC50低于2μM。更優(yōu)選在實施例60和71中制備的化合物的IC50低于1μM。因此，本發(fā)明的化合物對鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷具有很強的保護效果。由于本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元毒性具有很強的保護效果，所以可以將它們用作藥物，用于預(yù)防或治療由神經(jīng)元損傷所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦中風(fēng)和癡呆，以及炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌硬塞，和急性/慢性組織損傷(S.Miranda等，Theroleofoxidativestressinthetoxicityinducedbyamyloid-peptideinAlzheimer′sdiseaseProgressinNeurobiology，2000，62，633-648；S.A.Cook，P.H.Sugden，A.Clerk，RegulationofBcl-2FamilyProteinsDuringDevelopmentandinResponsetoOxidativeStressinCardiacMyocytesAssociationwithChangesinMitochondrialMembranePotentialCirculationResearch，1999，85，940-949；J.M.McCord，TheEvolutionofFreeRadicalsandOxidativeStress.AmJMed，2000，108，652-659)。&lt;實驗實施例3&gt;對過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷的保護效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否抑制過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷的實驗。進行與實施例2相同的程序，不同之處在于加入的試驗化合物的濃度為30μM，并且過氧化氫的最終濃度為30μM。結(jié)果示于表4中。表4對過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷的保護效果如上所示，式5的參考化合物(BMS-191095)在30μM濃度時發(fā)揮保護效果(27％)。但是，本發(fā)明的式11化合物具有高的抑制率(96％)。因此，本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物具有與普通的抗氧化劑類似的保護效果，普通的抗氧化劑如沒食子酸丙酯和異丙嗪。而且，本發(fā)明的化合物對于神經(jīng)元細胞的過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)元毒性具有很強的保護效果，因此可以將它們用作治療藥，用于預(yù)防或治療由氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡、過氧化氫誘導(dǎo)的損傷或神經(jīng)元壞死所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦中風(fēng)和癡呆以及炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌梗塞，和急性/慢性組織損傷(S.Miranda等，Theroleofoxidativestressinthetoxicityinducedbyamyloid-peptideinAlzheimer′sdiseaseProgressinNeurobiology，2000，62，633-648；S.A.Cook，P.H.Sugden，A.Clerk，RegulationofBcl-2FamilyProteinsDuringDevelopmentandinResponsetoOxidativeStressinCardiacMyocytesAssociationwithChangesinMitochondrialMembranePotentialCirculationResearch，1999，85，940-949；J.M.McCord，TheEvolutionofFreeRadicalsandOxidativeStress.AmJMed，2000，108，652-659)。&lt;實驗實施例4&gt;對于由鐵導(dǎo)致的脂類過氧化的抑制效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否抑制鐵誘導(dǎo)的脂類過氧化的實驗。將大鼠大腦在克雷布斯緩沖溶液(15mMHEPES，10mM葡萄糖，140mMNaCl，3.6mMKCl，1.5mMCaCl2，1.4mMKH2PO4，0.7mMMgCl2，PH7.4)中均化，并且將通過于12,000rpm離心10分鐘而分離的上清液用于進一步的實驗。加入FeCl2，使得最終濃度為400μM。然后，將大腦均漿放置于37℃30分鐘，以有利于進行氧化。在100μM濃度加入每一種試驗化合物。對于對照組，只施用媒介物。鐵有利于所述大腦勻漿的氧化，生成丙二醛(malondialdehyde)(MDA)脂類的過氧化產(chǎn)物。因此，通過MDA定量分析確定脂類的過氧化。通過計算試驗化合物相對于對照組的MDA還原率來評估試驗化合物對脂類過氧化的抑制效果。典型地，通過樣品與2-硫代巴比土酸(TBA)反應(yīng)且于530nm處測量吸光度，來實現(xiàn)MDA定量分析。但是，該方法由于沸騰步驟而不適宜于大規(guī)模地處理樣品。因此，在本實驗中，用N-甲基-2-苯基吲哚代替TBA。在此情況下，1分子的MDA與2分子的N-甲基-2-苯基吲哚反應(yīng)，生成發(fā)色團(chromagen)，其在586nm處顯示最大吸光度，并且不需要沸騰步驟。將BioxytechRLPO-586Kit用于MDA定量分析。結(jié)果示于下表5。表5對于由鐵誘導(dǎo)的脂類過氧化的抑制效果如上所示，在實施例10、11、22、24、26、34、57、70、71、83、85和108中制備的化合物對由鐵誘導(dǎo)的脂類過氧化具有很強的抑制效果，其中抑制效果高于90％。此外，實施例11、17、32、54、59、60、61、70、71、81和85中制備的化合物同時對脂類過氧化具有抑制效果以及對由鐵或銅導(dǎo)致的氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有保護效果(表3和4)。因此，本發(fā)明的化合物可以用作治療藥，用于預(yù)防或治療由于有利于脂類過氧化的氧化產(chǎn)物的積聚所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦中風(fēng)和癡呆，以及炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌梗塞，和急性/慢性組織損傷(ChulLee，AntioxidantabilityofcaffeinanditsmetabolitesbasedonthestudyofoxygenradicalabsorbingcapacityandinhibitionofLDLperoxidation.ClinicaChimicaActa，2000，295，141-154；P-E.ChabrieretalFBN80933，adualinhibitorofneuronalnitricoxidesynthaseandlipidperoxidationLApromisingneuroprotectivestrategy.Pro.Natl.AcadSciUSA，1999，96，10824-10829)。&lt;實驗實施例5&gt;對于由銅誘導(dǎo)的脂類過氧化的抑制效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否抑制銅誘導(dǎo)的低密度脂蛋白(LDL)氧化的實驗。將人的低密度脂蛋白(人LDL，sigma)溶解于水中，使其最終濃度為1mg/ml。為了除去EDTA(乙二胺四乙酸鹽)，將水溶液在4℃的磷酸鹽緩沖溶液中滲析18小時。在該滲析中，改變磷酸鹽緩沖溶液三次。將磷酸鹽緩沖溶液加入至EDTA已從水溶液中除去的LDL(100μgLDL蛋白質(zhì)/ml)中，另外向其中加入CuSO410μM作為氧化劑。因此，對于試驗化合物和對照物質(zhì)而言，生育酚的最終濃度分別為10-9，10-7和10-5M。將未加CuSO4的組作為空白組。將加入CuSO4和媒介物用來代替試驗化合物的組用作對照組。混合物于37℃溫育18小時。向混合物中加入EDTA200μM，以終止氧化反應(yīng)。如實施例4所示，Cu2+有利于氧化反應(yīng)，生成丙二醛(MDA)脂類的過氧化產(chǎn)物。通過樣品與2-硫代巴比土酸(TBA)反應(yīng)且于530nm處測量吸光度，來實現(xiàn)MDA定量分析。此外，將購自于sigma的1，1，3，3-四甲氧基丙烷用作標準物質(zhì)。由MDA(nmol)對蛋白質(zhì)(mg)來測量試驗化合物對脂類過氧化的抑制效果。計算MDA相對于對照組的降低。結(jié)果示于下表6中。表6對于由銅誘導(dǎo)的脂類過氧化的抑制效果如表6中所示，本發(fā)明式11的化合物對由銅誘導(dǎo)的脂類過氧化具有顯著的抑制效果，這取決于化合物的濃度。此外，本發(fā)明的化合物在濃度為10-5M時，其抑制效果是生育酚效果(參考化合物)的兩倍。此外，本發(fā)明的化合物具有與丙丁酚類似的抑制效果。由于本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于由銅誘導(dǎo)的脂類過氧化具有非常強的抑制效果，因此可以將它們用作治療藥，用于預(yù)防或治療由有利于脂類過氧化的氧化產(chǎn)物的積聚而引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦中風(fēng)和癡呆以及炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌梗塞，和急性/慢性組織損傷(ChulLee，AntioxidantabilityofcaffeinanditsmetabolitesbasedonthestudyofoxygenradicalabsorbingcapacityandinhibitionofLDLperoxidation.ClinicaChimicaActa，2000，295，141-154；P-E.ChabrieretalFBN80933，adualinhibitorofneuronalnitricoxidesynthaseandlipidperoxidation，Apromisingneuroprotectivestrategy.Pro.Natl.AcadSciUSA，1999，96，10824-10829)。&lt;實驗實施例6&gt;對于由過氧化氫誘導(dǎo)的活性氧種類積聚的抑制效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否抑制由過氧化氫誘導(dǎo)的活性氧種類的實驗。為了測量活性氧種類，使用H2DCFDA(2′，7′-二氯二氫熒光素二乙酸酯，MolecularProbes，Eugene，OR，USA)。如果將非極性物質(zhì)H2DCFDA通過細胞膜傳遞，那么它轉(zhuǎn)變?yōu)镠2DCF(2′，7′-二氯二氫熒光素)通過細胞內(nèi)的脂酶不滲透至膜中的物質(zhì)。由低熒光性的過氧化的氧或羥基將H2DCF改變?yōu)楦邿晒庑缘腄CF(2′，7′-二氯熒光素)。實驗之前，使用的是溶解于DMSO中的H2DCFDA溶液(10mM)。將作為平滑肌細胞的A7r5(大鼠胸主動脈平滑肌細胞系，ATCC)在含10％的FBS(牛胎兒血清)的DMEM(Dulbecco′sModifiedEagle′sMedium)中溫育。然后，將該細胞在48孔板中溫育2天，然后在無血清的DMEM中溫育24小時，以用于實驗。將Krebs-linger緩沖溶液(Krebs-Ringer(K-R)，99.01mMNaCl，4.69mMKCl，1.87mMCaCl2，1.2mMMgSO4，1.03mMK2HPO4，25mMNaHCO3，20mMHepes，11.1mMD-葡萄糖，pH7.4)用于清洗和細胞單層過程中。在除去細胞單層培養(yǎng)基后，將每一種試驗化合物(0.2ml)預(yù)處理為培養(yǎng)基，然后于37℃溫育15分鐘。最終濃度為50μM，加入過氧化氫。將培養(yǎng)基放置30分鐘。從培養(yǎng)基中除去所述溶液。將培養(yǎng)基洗滌一次。向培養(yǎng)基中加入H2DCFDA20μM。將培養(yǎng)基放置30分鐘，將培養(yǎng)基洗滌兩次。然后，通過熒光讀出器(FL600，BiotechInstrumentS，485nm激發(fā)，530nm發(fā)射)測量H2DCFDA的氧化。結(jié)果示于表7。表7對活性氧積種類積聚的抑制效果如果將過氧化氫加入至A7r5細胞中，由活性氧種類導(dǎo)致細胞損傷，其引起DCF熒光的增加。但是，通過本發(fā)明式11的化合物處理，以劑量相關(guān)的方式抑制了由過氧化氫誘導(dǎo)的DCF熒光的增加。更優(yōu)選地，通過30μM的處理，完全抑制了DCF熒光。由于本發(fā)明的式11的化合物對于由過氧化氫誘導(dǎo)的活性氧種類積聚具有非常強的抑制效果，因此可以將它們用作治療藥，用于預(yù)防或治療由有利于脂類過氧化的氧化產(chǎn)物的積聚而引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦中風(fēng)和癡呆以及炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌梗塞，和急性/慢性組織損傷(G.J.Gross，J.R.Kersten，D.C.WarltierMechanismofpostischemiccontractiledysfunctionAnnThoarSur，1999，68，1898-1904；S.Okubo，MyocardialpreconditioningBasicconceptsandpotentialmechanisms.MolecularandCellularBiochemistry，1999，196，3-12；ICantuti-Castelvetri，B.Shukitt-HAle，J.A.Joseph，NeurobehavioralaspectsofantioxidantsinagingInt.J.Neuroscience，2000，18，267-381)。&lt;實驗實施例7&gt;對由大腦局部缺血再灌注導(dǎo)致的大腦損傷的保護效果以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否對由大腦局部缺血再灌注導(dǎo)致的大腦損傷具有保護效果的實驗。通過給藥戊巴比妥鈉40mg/Kg，使雄性大鼠(Sprague-DawleyRat，350±50g，Samyook)麻醉。將PE-19導(dǎo)管插入至股靜脈和動脈中，暴露左頸動脈。在手術(shù)之前，將硫酸肝素20μg注射至腹膜腔中。將血壓測量裝置插入至股動脈中，用于連續(xù)地測量動脈血壓。從股靜脈中收集血液(10ml)，以將血壓降低至30mmHg。如果通過收集血液(7ml)，血壓未降低至100mmHg，則評估交感緊張(sympathetictone)非常高。對于大鼠在高于30mmHg死亡而言，所述的情況不包括在實驗中，或即使成功降低血壓之后，大鼠在手術(shù)之后顯示高的死亡率。通過將血壓保持在30mmHg，通過動脈瘤鉗將左頸動脈閉合20分鐘，以引起局部缺血。由收集的血液和0.84％的碳酸氫鹽鹽水(5ml)進行再灌注。在局部缺血過程中，通過使用隔熱層和白熾燈泡，將大鼠的體溫恒定地保持于37±0.5℃。手術(shù)中，康復(fù)過程中，恒定地保持體溫超過2小時。如果大鼠完全康復(fù)，將它們運送至動物實驗室。動物實施室的條件，如溫度、濕度和光線循環(huán)時間分別恒定地保持在27℃、60％和12～21小時。手術(shù)24小時之后，將大鼠處死。然后，在3分鐘內(nèi)，將大腦從大鼠中摘出。通過使用大腦基質(zhì)，在間隔2mm下，將摘出的大腦在冰上切割，以產(chǎn)生六個冠狀面。將所述的冠狀面在37℃的2％2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物溶液中染色30分鐘。將所述染色的冠狀面顯影和印刷。然后，通過使用圖像分析儀(ImageAnalyzer)測量壞死面積與大腦面積的比例。此外，以30mg/kg劑量，4次給藥試驗化合物于腹膜腔中。具體地，在手術(shù)前30分鐘、頸動脈閉合后的2、4、16小時給藥試驗化合物。對于對照組，只對大鼠給藥媒介物以代替試驗化合物。對于比較組，將作為非競爭性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸酯)的(5R，10S)-(+)-5-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并-[a，d]環(huán)庚-5，10-亞胺氫馬來酸酯(MK801)給藥于大鼠。通過計算相對于對照組大腦壞死面積的降低，來評估對大腦局部缺血再灌注引起的大腦損傷的保護效果。結(jié)果示于表8。表8對大腦局部缺血再灌注引起的大腦損傷的保護效果如表8中所示，在30mg/Kg劑量給藥MK801的比較組梗死量為29.8％，導(dǎo)致梗死量相對于對照組降低24.8％。另外，以30mg/Kg劑量給藥式11的化合物的試驗組梗死量為21.5％，導(dǎo)致梗死量相對于對照組降低46.3％。因此，對于由大腦局部缺血再灌注引起的大腦損傷而言，本發(fā)明的化合物具有的保護效果兩倍于參考化合物MK801的保護效果。此外，在作為比較組的MK801-治療組中，觀察到諸如大鼠活動性降低的副作用。但是，在給藥式11的化合物的組中，未觀察到包括活動性改變的副作用。如表2所示，由于本發(fā)明化合物弱的血管舒張效果(IC50＞30μM)，極大地降低了由局部缺血大腦灌注降低導(dǎo)致的副作用。由于用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于由大腦局部缺血再灌注導(dǎo)致的大腦損傷具有非常優(yōu)異的保護效果，因此可以將它們用作藥物，用于預(yù)防或治療由大腦損傷引起的疾病，如腦中風(fēng)和癡呆(E.V.Golanov，J.D.Christensen，D.J.Reis，Roleofpotassiumchannelsinthecentralneurogenicneuroprotectionelicitedbycerebellarstimulationinrat.BrainResearch，1999，842，496-500)。&lt;實驗實施例8&gt;對局部缺血-含氧量低的大腦損傷的保護效果以下，使用MRS(磁共振譜)，進行證實本發(fā)明式1化合物是否對局部缺血-含氧量低的大腦損傷具有保護效果的實驗。據(jù)報道，在大鼠的局部缺血-含氧量低的模型中，組織學(xué)試驗結(jié)果與磁共振譜的變化顯著相關(guān)。通過使用所述的報道，研究對于體外由缺氧導(dǎo)致的大腦損傷的保護效果[VanderA.Toorn等MagneticResonancinMedicine，1996，36，914-922]。據(jù)報道，由于包括血-腦屏障的細胞膜破壞導(dǎo)致的局部缺血神經(jīng)元細胞損傷，MRS中增大了脂類峰。而且，據(jù)報道，脂類濃度的提高與細胞凋亡相關(guān)[A.Bizzi等，MagneticResonanceImaging，1996，14，581-592]。因此，據(jù)報道，作為神經(jīng)元細胞標記物的脂類/NAA和脂類/Cr，其是通過將脂類與N-乙?；於彼狨?NAA)和肌酸(Cr)進行比較得到的，在含氧量低的大腦損傷方面，與細胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變和嚴重性相關(guān)。在新生大鼠(7天內(nèi)，10-15g)中，使左頸動脈中止3小時，以誘導(dǎo)缺氧。在缺氧1小時之前，腹膜內(nèi)注射試驗化合物。將其頸動脈中止的左眼用作缺血-含氧量低的模型，其頸動脈未中止的右眼用作含氧量低的模型。從兩種模型得到磁共振譜，組織學(xué)試驗后，在損傷后一天完成。從所述的結(jié)果中，測量脂類/NAA或脂類/Cr。此外，通過宏觀觀察梗死量，計算成活力和形態(tài)學(xué)得分。結(jié)果示于表9中。表9對含氧量低的大腦損傷的保護效果如表9所示，在局部缺血-含氧量低或含氧量低的新生大鼠模型中，對于降低得自于磁共振譜的脂類/NAA和脂類/Cr而言，本發(fā)明式11的化合物分別為對照組的二分之一或三分之一。因此，本發(fā)明的化合物對于大腦損傷具有保護效果。此外，在成活力比較中，式11的化合物顯著地提高成活力至79％，大于對照組(50％)的成活力。對于降低得自于梗死量宏觀觀察的形態(tài)學(xué)得分而言，式11的化合物為對照組的二分之一。由于本發(fā)明的式11的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于由局部缺血-含氧量低或缺氧導(dǎo)致的大腦損傷具有保護效果，因此可以將本發(fā)明的化合物用作藥物，用于預(yù)防或治療新生兒缺氧(C.C.HuangetalMeasurementoftheurinarylactatecreatinineratiofortheearlyidentificationofnewborninfantsatriskforhypoxic-ischemicencephalopathy.NewEnglandJ.ofMedicine，1999，341(5)，328-335)。&lt;實驗實施例9&gt;由視神經(jīng)軸突橫切術(shù)對神經(jīng)元細胞損傷的保護效果以下，所示為本發(fā)明式1化合物是否對由視神經(jīng)軸突橫切術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)元細胞損傷具有保護效果的實驗。將試驗化合物溶解于DMSO中以制備貯備溶液(100mM)，將其用生理鹽水稀釋至20μM。玻璃狀注射10μl貯備溶液。用水合氯醛(400mg/Kg)使成年大鼠麻醉，然后，通過球結(jié)膜暴露視神經(jīng)。然后，將對應(yīng)于離眼球0.5mm或3mm的神經(jīng)分別割開，或者進行通過上眼瞼皮膚的切斷術(shù)，然后除去淚腺部分。向眼球上，將在眼球肌中的上直肌切離，以暴露視神經(jīng)。從眼球的后面約5mm切離視神經(jīng)。不損傷向視網(wǎng)膜供給血液的視網(wǎng)膜血管。用眼底鏡檢查視網(wǎng)膜血管的狀態(tài)。在視神經(jīng)軸突橫切術(shù)后的退化中，對試驗組的一半給藥Fluorogold(FluorochromeInc.5％于PBS(磷酸鹽緩沖溶液)中)。為了研究軸突橫切術(shù)后神經(jīng)節(jié)的細胞存活，摘除大鼠的眼睛，然后在3天，1周，2周，4周，2個月，4個月和6個月內(nèi)分離出視網(wǎng)膜。通過透射電子顯微鏡研究分離出的視網(wǎng)膜。為了定量分析，同時制備視網(wǎng)膜組織。通過免疫化學(xué)染色或安置有530-560nm濾光鏡的熒光顯微鏡來研究制備的組織。結(jié)果示于表10中。表10由視神經(jīng)軸突橫切術(shù)對神經(jīng)元細胞損傷的保護效果如表10中所示，在視神經(jīng)軸突橫切術(shù)后，對照組的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的存活率為22％。但是，對于以20μM濃度給藥的式11化合物的試驗組而言，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的存活率為43％。因此，式11的化合物顯著地提高存活率。由于用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于由視神經(jīng)軸突橫切術(shù)導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷具有保護效果，因此可以將它們用作藥物，用于預(yù)防或治療由于神經(jīng)節(jié)細胞受損導(dǎo)致的青光眼(P.Hardy等Oxidant，nitricoxideandprostanoidsinthedevelopingocularvasculatureabasisforischemicretinopathyCardiovascularResearch，2000，47，489-509)。&lt;實驗實施例10&gt;對糖尿病大鼠中的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響以下進行證實式1的化合物是否提高糖尿病大鼠中受損的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的實驗。通過對大鼠注射鏈脲菌素(65mg/kg)誘發(fā)糖尿病，然后將溶解于2ml的培養(yǎng)基(生理鹽水∶乙醇∶吐溫80＝8∶1∶1)中的試驗化合物一天口服給藥一次。用噴妥撒(pentotal)使大鼠麻醉，然后暴露坐骨神經(jīng)，以測量運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。在兩個點刺激神經(jīng)。在近端插入第一刺激電極，并且在遠切口插入第二刺激電極。將coaxia針電極插入趾間(interdigitala)肌肉，然后通過兩點刺激誘導(dǎo)肌肉動作電位。通過兩個刺激點之間的距離除以等待時間差來計算傳導(dǎo)速度。在糖尿病大鼠的受損運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)的恢復(fù)中，將硫辛酸用來與本發(fā)明的化合物進行比較。根據(jù)下面的數(shù)學(xué)式1來計算運動神經(jīng)傳導(dǎo)的恢復(fù)率(％)，結(jié)果示于表11中。數(shù)學(xué)式1表11對糖尿病大鼠中的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="780">MNCV(msec)恢復(fù)率(％)正常59.78100-糖尿病49.03-實施例11(50mg/kg)53.9545.8</table></tables>如表11所示，與正常的對照組相比，糖尿病大鼠的MNCV顯著降低。以50mg/kg劑量給藥式11化合物顯著提高了糖尿病大鼠中的MNCV。由于本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物提高了糖尿病大鼠中的MNCV，因此可以將它們用作藥物，用于預(yù)防或治療糖尿病性神經(jīng)病或糖尿病性末梢神經(jīng)疾病(K.Naka等Effectsofstazolondevelopmentofexperimentaldiabeticneuropathyfunctionalandstructuralstudies，andNa+-K+-ATPaseacidityinperipheralnervein大鼠withstreptozocin-induceddiabetes.DiabetesRes.andClinicalPractice，1995，30，153-162)。&lt;實驗實施例11&gt;對NO產(chǎn)生的抑制效果以下進行證實式1的化合物是否對NO(一氧化氮)具有抑制效果的實驗。使用用10％牛胎兒血清(FBS)補充的RPMI1640，將RAW264.7細胞(得自AmericanTypeCultureCollection)，鼠巨噬細胞系在5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。采集RAW264.7細胞，并且用補充有0.5％FBS的RPMI培養(yǎng)基調(diào)節(jié)細胞密度至5×105個細胞/ml，并且以5×104個細胞/孔將其放置在96孔板中，然后將其在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)20小時。除去培養(yǎng)基后，用含有30μM的新鮮培養(yǎng)基對細胞進行預(yù)處理1小時。將試驗化合物溶解于DMSO中，并且在培養(yǎng)基中稀釋至相應(yīng)的濃度。為了使DMSO對于由在器壁中的RAW264.7細胞導(dǎo)致的一氧化氮生成的影響最小化，允許培養(yǎng)基含有的DMSO濃度為0.1％或以下。在1小時預(yù)處理完成后，加入脂多糖(E.大腸桿菌血清型055:B5)，以激活細胞，使其最終濃度為1μg/ml，將其在CO2培養(yǎng)箱中保持24小時。作為用LPS激活RAW264.7細胞的結(jié)果，生成NO。NO以亞硝酸鹽(NO2-)的形式釋放入培養(yǎng)基中，并且使用格里斯試劑進行定量測量。對照組只使用媒介物代替試驗化合物進行治療。使用亞硝酸鹽標準，表明試驗藥物本身不妨礙NO的定量分析。相對于對照組，將試驗化合物對于NO產(chǎn)生的抑制效果確定為NO量的減少。結(jié)果示于表12中。表12對NO產(chǎn)生的抑制效果如表12中所示，本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對由內(nèi)毒素如LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生具有抑制效果。優(yōu)選地，在30μM濃度下，在實施例29、45、58、60和70中制備的化合物具有的抑制效果高于75％。更優(yōu)選地，實施例51和53中制備的化合物在相同的濃度下具有的抑制效果高于90％。由于本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于NO產(chǎn)生具有抑制效果，因此可以將它們用作藥物，用于預(yù)防或治療由過量的NO產(chǎn)生導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)疾病，如腦中風(fēng)和癡呆以及炎癥，如關(guān)節(jié)炎，心肌梗塞，和急性/慢性組織損傷(J.F.KerwinJr.NitricOxideANewParadigmforsecondMessengersJ.Med.Chem，1995，38，4343-4362)。&lt;實驗實施例12&gt;在大鼠局部缺血心臟模型中的心臟保護效果以下進行證實式1的化合物是否對局部缺血心臟具有保護效果(抗局部缺血效果)的實驗。通過內(nèi)腹膜注射100mg/kg劑量的戊巴比妥鈉使雄大鼠(300-450g，得自theKoreaResearchInstituteofChemicalTechnology的實驗動物組)麻醉。向尾靜脈中注射肝素(1,000U/kg)，然后摘出心臟。特別地，向器官中插入套管(PE240)。用嚙齒動物通風(fēng)管將大鼠機械風(fēng)冷，現(xiàn)場將主動脈套管插入它們的主動脈。在retorograde灌注中，摘出它們的心臟，然后剛好懸掛在LangendorffApparatus上。除去附著在心臟上的組織。在恒定的灌注壓力(85mmHg)下，在充氧改性的Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖溶液(組成&lt;mM/L&gt;116NaCl、4.7KCl、1.1MgSO4、1.17KH2PO4、24.9NaHCO3、2.52CaCl2、8.32葡萄糖、2.0丙酮酸鹽)中灌注心臟。為了測量左心室壓(LVP)，將附著于充滿溶劑(乙醇∶水＝1∶1(v/v))的乳膠氣球的金屬套管通過肺靜脈放置在左心室中，并且與等容壓力傳感器(H.S.E.，德國)連接。使心臟平衡15分鐘，此時，將左心室末期舒張壓調(diào)節(jié)至5mmHg，并且在整個實驗期間保持氣球的體積。測量基線心臟收縮功能，心率(HR)和冠狀血流量(CF)。通過從LVEDP(左心室末期舒張壓)減去LVSP(左心室峰收縮壓)，得到LVDP(左心室發(fā)展壓(developedpressure))，來計算心臟收縮功能。通過HR乘以LVDP來計算二重積RPP(速壓積)(DP)在可以測量心輸出量的Langendorff心臟中另一個直接評估心臟性能的重要參數(shù)。整個實驗期間，通過使用安置于動脈套官中的冠狀血流量探針(直徑1.0mm)與電磁流量計，測量冠狀血流總量。通過于37℃將心臟浸漬于恒定地供給95％O2/5％CO2的生理鹽水溶液中，而穩(wěn)定地保持心臟的溫度。穩(wěn)定15分鐘后，在媒介物(0.04％DMSO)或含有本發(fā)明化合物的混合物中預(yù)處理心臟10分鐘。然后，重復(fù)測量心臟收縮功能，HR和CF。通過完全關(guān)閉灌注液30分鐘，來引起全身缺血。在其中觀察到EDP增加第一個5mmHg的全身缺血期間，根據(jù)攣縮的時間(TTC，min)確定缺血的嚴重性。然后，再灌注心臟，30分鐘后，重復(fù)測量收縮功能(LVDP，HR和CF)。再灌注完成30分鐘后，用試劑盒測量LDH(乳酸酯脫氫酶)，作為細胞成活力喪失的敏感指數(shù)。結(jié)果示于表13中。表13在大鼠局部缺血心臟模型中的心臟保護效果在載體治療組中，如上所示，再灌注DP(LVDP×HR)一個收縮功能的指數(shù)，降低至預(yù)處理DP的23.0％，并且EDP從5mmHg增加至43.3mmHg，TTC為20.3min，且再灌注LDH釋放為29.9u/g。在BMS-180448治療組中，再灌注收縮功能(DP，LVDP×HR)為預(yù)處理DP的67.6％，與媒介物治療組相比，得到了顯著地改善。EDP為16.5mmHg，明顯低于對照，并且TTC為27.8min，比對照延長，并且再灌注LDH釋放為17.2U/g，比對照降低。因此，在BMS-180448治療組中，所有參數(shù)對于局部缺血心臟顯示顯著的保護效果。當僅從心臟收縮功能、EDP、TTC和LDH釋放這些參數(shù)比較抗局部缺血效果時，本發(fā)明的化合物類似于或優(yōu)于BMS-180448。但是，由于本發(fā)明的化合物明顯低于BMS-180448制劑的血管松馳效果，它們在心臟選擇性抗局部缺血活性方面遠優(yōu)于常規(guī)藥物。特別是，實施例30的化合物顯示良好的心臟保護效果，其收縮功能(LVDP×HR)提高至預(yù)處理指數(shù)的64.7％，并且EDP為17.0mmHg，TTC為27.9min，且再灌注LDH釋放為15.7U/g，具有極低的血管舒張活性。所以，其比BMS-180448顯示對血管舒張更好的心臟選擇性。因而，由于本發(fā)明的化合物對局部缺血心血管疾病具有優(yōu)異的選擇性和保護活性，可以將它們用于治療缺血性心臟疾病。此外，本發(fā)明實施例1、11和32中制備的化合物通過降低再灌注LDH釋放而對由局部缺血再灌注導(dǎo)致的細胞損傷具有優(yōu)異的保護效果。由于本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于缺血性心臟具有類似于或優(yōu)于BMS-180448的保護效果，更優(yōu)選它們相對于BMS-180448具有低的血管舒張效果，因此可以將它們用作藥物，利用它們優(yōu)異的選擇性和保護活性而用于治療和預(yù)防心臟梗死，心力衰竭或心絞痛(T.Miura等RolesofMitochondrialATP-sensitiveKChannelsandPKCinAnti-InfarctToleranceaffordedbyAdenosineAlreceptorActivation.JAmCollCardiol，1999，35，238-45；D.J.Chambers，D.J.HearseDevelopmentsinCardioprotection″Polarized″ArrestasanAlternativeto″Depolarized″ArrestAnn.Thorc.Surg，1999，68，1960-6)。&lt;實驗實施例13&gt;對HUVEC管形成的抑制效果以下進行證實本發(fā)明化合物是否對HUVEC管形成具有抑制效果的實驗。培養(yǎng)人HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮細胞)，并且通過下面的方法在血管內(nèi)皮細胞中誘發(fā)血管生成(管形成)將它們平攤在Matrigel的表面上數(shù)小時。將試驗化合物對于管生成的效果與媒介物治療組相比較，然后間接地證實它們的體外抗血管生成的效果。結(jié)果示于表14中。表14對HUVEC管形成的抑制效果如表14中所示，在實施例2中制備的化合物中，以濃度相關(guān)的方式，在10μM濃度下抑制了HUVEC管的形成，并且在100μM濃度下強烈抑制。同樣，實施例28中制備的化合物對于管形成具有抑制作用，以抑制血管生成。由于本發(fā)明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物對于血管形成具有強的抑制效果，因此可以用于醫(yī)學(xué)治療涉及血管生成的各種疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，AIDS并發(fā)癥，癌癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病等(P.A.Burke，S.J.DeNardoAnfiangiogenicagentsandtheirpromisingpotentialincombinedtherapy.CriticalReviewsinOncology/Hematology，2001，39，155-171)。&lt;實驗實施例14&gt;大鼠的急性口服毒性試驗以下進行證實本發(fā)明式1化合物是否具有急性口服毒性的實驗。在此試驗中，使用6周齡SPFSD大鼠，其中每組分配兩只大鼠。每組由兩只大鼠組成。將在實施例1、7、11、17、22、24、26、28、30、32、34、42、52、54、55、56、57、59、60、61、70、75、77、79、81、83、85和89中制備的化合物分別懸浮在0.5％甲基纖維素中。然后，以單次劑量1g/kg/15ml口服給藥混懸劑，給藥后，觀察動物的臨床毒性信號或死亡率，并且測量體重變化。此外，進行血液學(xué)試驗和生物化學(xué)分析。將動物處死后，進行尸體解剖，以宏觀觀察器官和組織。結(jié)果，臨床癥狀、體重和死亡率沒有明顯的變化。而且，在血液學(xué)中，未觀察到血清化學(xué)參數(shù)、宏觀觀察和藥物相關(guān)性變化。結(jié)果，所有試驗的化合物在大鼠中的毒性未達到2g/kg，并且確定的口服給藥的致死劑量(LD50)超過2g/kg。權(quán)利要求1.由下式1表示的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽式1其中，R1為H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，NO2，CN，ORa，COORa，NH2，NHS(O)1Ra，或S(O)lRa，前提條件是Ra為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基或芳基，l為0-2的整數(shù)；R2為CH2ORa，或前提條件是Ra的定義同上，Rb和Rc獨立地為C1-C4直鏈或支鏈烷基，Z為直鏈或支鏈的C1-C5烷基；R3為OH，F(xiàn)，Cl，Br，ONO2或前提條件是Ra的定義同上；R4和R5獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，C1-C3直鏈或支鏈烷基，ORa，CF3，OCF3，NO2，或SO3Ra，前提條件是Ra的定義同上；R6為H，C1-C3直鏈或支鏈烷基；n和m獨立地為0-2的整數(shù)；*表示手性碳。2.權(quán)利要求1的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽，R1為NO2，CN，或NH2；R2為或前提條件是Rb和Rc獨立地為C1-C3直鏈或支鏈烷基，Z為C2-C3直鏈或支鏈烷基；R3為OH或前提條件是Ra為C1-C3直鏈或支鏈烷基；R4和R5獨立地為H，F(xiàn)，Cl，C1-C3直鏈或支鏈烷基，ORa，CF3，OCF3或NO2，前提條件是Ra為C1-C3直鏈或支鏈烷基；R6為C1-C3直鏈或支鏈烷基；n和m獨立地為0-1的整數(shù)。3.權(quán)利要求1的苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽，式1的化合物包含1)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；2)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；3)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；4)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；5)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；6)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；7)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；8)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；9)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；10)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；11)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；12)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；13)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；14)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；15)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；16)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；17)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；18)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；19)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；20)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-芐基-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；21)(2S，3S，4R)-6-硝基-4[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；22)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；23)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；24)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；25)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；26)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；27)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；28)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；29)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；30)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；31)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；32)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；33)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；34)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；35)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-乙?；交?-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；36)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[3-(1-羥乙基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；37)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；38)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；39)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；40)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；41)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；42)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；43)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；44)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；45)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；46)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；47)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；48)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；49)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；50)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；51)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；52)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；53)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；54)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；55)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；56)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；57)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-芐基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；58)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；59)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；60)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；61)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；62)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；63)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；64)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；65)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-羥基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；66)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；67)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；68)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；69)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；70)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；71)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羥基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；72)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；73)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；74)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；75)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；76)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；77)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；78)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；79)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；80)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；81)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；82)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；83)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；84)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；85)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；86)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃87)(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；88)(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；89)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；90)(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；91)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；92)(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；93)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；94)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；95)(2R，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；96)(2S，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；97)(2S，3S，4R)-6-羥基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；98)(2S，3S，4R)-6-硝基-5-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；99)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；100)(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；101)(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；102)(2S，3S，4R)-6-羥基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；103)(2S，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；104)(2S，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；105)(2R，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；106)(2R，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；107)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；108)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；109)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；110)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；111)(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；112)(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；113)(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；114)(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；115)(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；116)(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；117)(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；和118)(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃。4.一種制備權(quán)利要求1的苯并吡喃衍生物的方法，該方法包含下面的步驟使式2的環(huán)氧化合物與式3的包括雜環(huán)的仲胺化合物在金屬鹽的存在下反應(yīng)，得到式1a的化合物化學(xué)路線1其中，R1，R2，R4，R5，R6，n，m和*的定義與權(quán)利要求1中的相同。5.權(quán)利要求4的方法，該方法進一步包含下面的步驟使式1a的化合物通過化學(xué)路線2反應(yīng)，得到在R3位各種取代基所取代的式1的化合物化學(xué)路線2其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，m和*的定義與權(quán)利要求1中的相同。6.權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬鹽選自Mg(ClO4)2，CoCl2，LiClO4，NaClO4，CaCl2，ZnCl2，LiBF4或Zn(Tf)2。7.苯并吡喃衍生物的制備方法，該方法包含下面的步驟在反應(yīng)溶劑的存在下，還原式1c的化合物，其中在權(quán)利要求4的式1a化合物中的R1為NO2，得到式1d的化合物化學(xué)路線6其中，R2，R3，R4，R5，R6，n和m的定義與權(quán)利要求1中的相同。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的還原是通過使用還原劑如NaBH4，在選自鉑，在碳上的鈀(Pd/C)或阮內(nèi)鎳中的金屬催化劑；CuSO4；Cu(OAc)2；CoCl2；SnCl2；或NiCl2的存在下進行的。9.權(quán)利要求7的方法，所述反應(yīng)溶劑為醇如甲醇，乙醇和乙酸乙酯。10.一種用于保護神經(jīng)元細胞的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療嬰兒窒息，青光眼，糖尿病性神經(jīng)病，頭部外傷，脊髓損傷，所述的藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。11.一種用于保護大腦不受損傷的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療中風(fēng)，所述的藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。12.一種抗氧化藥物組合物，其用于預(yù)防和治療包括老化和癡呆的神經(jīng)變性疾病和動脈硬化，所述的藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。13.一種用于抑制NO產(chǎn)生的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎，動脈硬化，心肌梗塞，中風(fēng)，癡呆，所述藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。14.一種用于保護心臟的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療心肌梗塞，心臟麻痹，咽峽炎，充血性心力衰竭，心絞痛，所述的藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。15.一種用于抑制血管生成的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療癌癥和糖尿病性神經(jīng)病，所述的藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。16.一種用于保護保存的器官和保護在心血管大手術(shù)中的器官的藥物組合物，所述保存的器官包括心臟，腎，肝和組織，所述的藥物組合物含有苯并吡喃衍生物，它們的立體異構(gòu)體或它們的藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以用于保護神經(jīng)元細胞和大腦損傷；抗氧化；抑制NO產(chǎn)生；保護心臟；抑制血管生成；保護保存的器官如腎、心臟和組織，并且在心血管大手術(shù)中保護器官。文檔編號A61P25/28GK1646524SQ03808075公開日2005年7月27日申請日期2003年4月10日優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日發(fā)明者林弘,李東夏,金善玉,崔寅永,柳圣殷,李圭亮,李仙卿,徐知希,金洛貞,李柄皓,徐浩源,辛和燮申請人:東部韓農(nóng)化學(xué)株式會社