專利名稱：環(huán)加氧酶－2抑制劑和阿片劑的藥物組合體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，以及在伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛狀態(tài)和/或痛覺過敏狀態(tài)下，該組合物在減輕和治療疼痛癥狀中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
痛覺過敏狀態(tài)可被定義為對疼痛刺激的過度反應(yīng)狀態(tài)。在痛覺過敏狀態(tài)這種行為狀態(tài)中，潛在的疼痛事件的閾值被降低，而且對在閾值以上的疼痛事件的反應(yīng)被夸大。痛覺是指對疼痛的正常的生理反應(yīng)。
任何病因的疼痛都是導(dǎo)致虛弱的(debilitating)問題。對于這一病理狀態(tài)的形成原因和治療方法，人們已經(jīng)提出了無數(shù)的理論。在對疼痛刺激的感知和反應(yīng)中涉及大量的受體、生化遞質(zhì)和生理過程。絕大多數(shù)藥理學(xué)用藥方式通過靶向一個特定位點來減輕疼痛癥狀，而其常常不能充分減輕疼痛。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可用的載體，所述活性成分為選擇性或特異性的COX-2(環(huán)加氧酶-2)抑制劑或其藥用鹽或衍生物，與阿片劑或其藥用鹽或衍生物的組合體。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的組合物中，選擇性或特異性的COX-2抑制劑選自下列物質(zhì)美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔或它們的藥用鹽或衍生物，阿片劑選自下列物質(zhì)可待因、嗎啡、曲馬多、芬太尼或它們的藥用鹽或衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，如上所述的本發(fā)明的藥物組合物還包含中樞作用(centrally-acting)的環(huán)加氧酶抑制劑如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)或其藥用鹽或衍生物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選組合物含有美洛昔康和可待因的組合體，特別是主要含有美洛昔康和可待因。
本發(fā)明的另一優(yōu)選組合物含有美洛昔康和曲馬多的組合體。
本發(fā)明更優(yōu)選的組合物含有美洛昔康、可待因或曲馬多，與對乙酰氨基酚的組合體。
本發(fā)明還涉及在伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛狀態(tài)和/或痛覺過敏狀態(tài)下，上述組合物在減輕和治療疼痛癥狀中的應(yīng)用，特別是減輕和治療與炎癥相關(guān)的如與創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非炎性肌痛或痛經(jīng)相關(guān)的癥狀中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及如上所述組合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛狀態(tài)和/或痛覺過敏狀態(tài)下，減輕和治療疼痛癥狀。
本發(fā)明還涉及在伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛狀態(tài)和/或痛覺過敏狀態(tài)時，治療或預(yù)防疼痛的方法，該方法包括給需要的患者施用上述組合物。


1逃避潛伏期的圖示(中位值，n＝10)，用同組大鼠服用賦形劑后和以1∶4的比例口服美洛昔康/可待因混合物后的逃避潛伏期的百分比來表示。以所得數(shù)據(jù)對可待因劑量進(jìn)行繪圖。ED50＝2.5mg/kg美洛昔康+10.0mg/kg可待因(r2＝0.94，擬合標(biāo)準(zhǔn)誤差＝12％，對數(shù)線性回歸分析)。
圖2抗痛覺過敏指數(shù)的圖示(平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差，n＝9或10，對于每種試劑使用不同的動物)，所述指數(shù)是在分別單獨口服美洛昔康(正方形)、可待因(三角形)和對乙酰氨基酚(圓形)后，在鼠尾短暫缺血之后再灌注期間，根據(jù)Sher等(1992)的公式計算出來的。
圖3以1∶4∶266的比例口服美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的混合物后，在鼠尾短暫缺血之后再灌注期間的抗痛覺過敏指數(shù)的圖示(平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差，n＝9或10)。以所得數(shù)據(jù)對美洛昔康劑量進(jìn)行繪圖。ED50＝0.22mg/kg美洛昔康+0.88mg/kg可待因+59mg/kg對乙酰氨基酚(r2＝0.99，擬合標(biāo)準(zhǔn)誤差＝4％，對數(shù)線性回歸分析)。
具體實施例方式
本發(fā)明的藥物組合物適用于減輕或治療伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛狀態(tài)和/或痛覺過敏狀態(tài)時的疼痛癥狀，特別是但不局限于那些和炎癥過程如與創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非炎性肌痛或痛經(jīng)相關(guān)的癥狀。
第一種成分是選擇性的或特異性的COX-2抑制劑，如美洛昔康、塞來考昔和羅非考昔。這些藥劑有抗炎和鎮(zhèn)痛特性。它們能抑制COX-2的作用而不抑制COX-1的作用，因此與非特異性COX抑制劑相比，這種能力為這些化合物提供了更高的安全性。
優(yōu)選的COX-2抑制劑是美洛昔康。美洛昔康活性成分的日劑量通常在大約0.5mg到大約30mg的范圍之內(nèi)，優(yōu)選大約7.5mg到大約15mg。
第二種成分是阿片劑，如可待因、嗎啡、曲馬多或芬太尼。這些化合物與特異性受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的許多位點結(jié)合，由此改變那些對疼痛感知和對疼痛的情緒反應(yīng)產(chǎn)生影響過程。
優(yōu)選的阿片劑是可待因磷酸鹽和曲馬多?？纱蛄姿猁}的日劑量是10mg到360mg，而曲馬多的日劑量是在25mg到500mg的范圍。
上述成分為本發(fā)明的藥物組合物提供了優(yōu)選的組合體。在合適的時候，也可以將中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑添加到這些組合物中。
優(yōu)選的中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑是鎮(zhèn)痛的對乙酰氨基酚(撲熱息痛)或其藥用鹽或衍生物。它具有鎮(zhèn)痛和退熱功能，但抗炎活性有限或沒有。
對乙酰氨基酚活性成分的日劑量通常在大約60mg(兒童)到大約4000mg(成人)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物包含藥用載體，也可以包含其他必要的非活性賦形劑，如山梨糖醇、蔗糖、糖精、淀粉、乳糖、瓜耳膠、黃原膠、硬脂酸鎂、蜂蠟、滑石、甲基纖維素、糊精、聚烯吡酮或聚乙烯吡咯烷酮。藥物組合物可以以任何適當(dāng)?shù)膭┬吞峁缙瑒?、膠囊劑、粒劑、混懸劑、溶液或其他液體形式，并可以口服、直腸、經(jīng)皮、肌肉或靜脈注射給藥。
通常每天給患者施用1到4次所述劑型的藥物組合物。所述產(chǎn)品可以采用連續(xù)灌注或其他方式灌注施用。
參考下列非限制性實施例，對本發(fā)明進(jìn)行示例性描述。
基于所討論的藥物在半衰期和劑量上的顯著差異，因此設(shè)計治療上合理的劑型是一個挑戰(zhàn)。避開這些差異的一種可能的方法是將活性成分合并到混合釋放粒狀劑量遞送系統(tǒng)(granular dosage delivery system)中。建議可以立刻從制劑中釋放出美洛昔康。適當(dāng)量的對乙酰氨基酚和可待因/曲馬多成分可以在一段時間之內(nèi)釋放出來。
含有對乙酰氨基酚和可待因/曲馬多成分的顆?？梢杂盟幱幂o料包被，所述藥用輔料如蔗糖、蟲膠、蠟和瓜豆膠。對乙酰氨基酚成分的一個例子是兩相的粒狀持續(xù)釋放系統(tǒng)

為了檢測本發(fā)明藥物組合物的功效，聘用腦功能研究中心(BFRU)研究大鼠中美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的組合體的抗傷害感受活性。該組合物提供了獨特的組合體，包含對COX-2具有選擇性的環(huán)加氧酶抑制劑，弱阿片類物質(zhì)和目前唯一可用的COX-3(即，絕對的中樞作用)抑制劑。腦功能研究中心的技術(shù)進(jìn)展還允許進(jìn)行口服而不用腹腔注射組合物。
所用的分析方法包括在近17年來由BFRU發(fā)展的一組實驗方法，已經(jīng)顯示這些實驗方法可有效地鑒定環(huán)加氧酶抑制劑的功效，所述環(huán)加氧酶抑制劑為市售的非甾類抗炎藥物(NSAIDs)(Gelgor等，1992)。最近在澳大利亞著名的疼痛研究實驗室已經(jīng)獨立地證實了該組實驗的科學(xué)基礎(chǔ)(Grace等，2001)。該組實驗包括改進(jìn)的甩尾測試，對有害性缺血敏感性的測試，和對組織短暫缺血后再灌注期間產(chǎn)生的痛覺過敏的測量(Gelgor等，1986)。該組實驗可以將因如嗎啡而產(chǎn)生的痛覺缺失(Sher等，1992)和因環(huán)加氧酶抑制劑而產(chǎn)生的抗痛覺過敏(Mitchell 1999)區(qū)分開來，并排除了一些其他抗痛覺過敏的動物實驗方法所遇到的倫理問題。它還能確定初級抗疼痛活性，而不是那些可能在炎癥消退后再出現(xiàn)的次級抗疼痛活性。如果所研究的抗疼痛試劑損害了動物的運動功能，動物抗疼痛的任何測試都可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果(Cartmell等1991)，所以通常必須在運動功能測試中檢查所有試劑的活性。然而，BFRU先前進(jìn)行的實驗已經(jīng)確定，施用所研究的劑量，三種試劑中的任何一種都不會影響運動功能，因而放棄了對運動功能的進(jìn)一步檢查。
由于目前還沒有關(guān)于美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的合適比例的實驗證據(jù)，因此決定采用美洛昔康∶可待因∶對乙酰氨基酚的比例為1∶4∶266。該比例是來自南非臨床常規(guī)采用的三種試劑的最大日劑量，即15mg美洛昔康、60mg可待因和4000mg對乙酰氨基酚。如果抗疼痛活性能被證實，據(jù)信在隨后的研究中將上述高劑量降下來是可能的。
測試方法動物250-450克重、兩種性別的斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(Rattus norvegicus)被用于疼痛測試。在12小時光照∶12小時黑暗循環(huán)下、室溫21-23℃下單獨飼養(yǎng)大鼠，并允許其自由攝取標(biāo)準(zhǔn)的鼠飼料和自來水。每次測試使用具有十只大鼠的組。在測試后，將大鼠重新飼養(yǎng)，并保持其健康。
傷害感受測試有害性缺血期間的傷害感受如以前所詳細(xì)描述的(Gelgor等，1992)，在受制的大鼠尾基部位用可充氣的止血帶使其缺血。在大鼠表現(xiàn)出逃避反應(yīng)時使止血帶放氣。使用止血帶與逃避反應(yīng)之間的時間，即逃避潛伏期，是對由缺血產(chǎn)生的有害性刺激的敏感性的一種測量方法。為了避免組織傷害，如果大鼠在30分鐘內(nèi)沒有反應(yīng)就解除止血帶。
有害性熱刺激期間的傷害感受用改進(jìn)的甩尾測試測量大鼠對有害性熱刺激的反應(yīng)，該方法的細(xì)節(jié)已經(jīng)描述過了(Gelgor等，1992)。將大鼠尾部浸入溫度控制在49℃的水浴中，測量尾部第一次協(xié)調(diào)的運動反應(yīng)的時間，安全分界值為30秒。在測量前和測量中，為排除尾部溫度對甩尾潛伏期潛在的混淆影響，可將除了鼠尾除基部20mm以外的部分置于溫控水浴中使尾部皮膚溫度保持在29℃(Tjolsen等，1989)。
痛覺過敏通過比較同一動物在使用止血帶前和短暫缺血后再灌注過程中的甩尾潛伏期來計算尾部再灌注過程中(即在將上述的止血帶除去后)發(fā)生的痛覺過敏。痛覺過敏表現(xiàn)為在再灌注過程中甩尾潛伏期減小，并持續(xù)大約一小時(Gelgor等，1992)。
對照實驗是將假止血帶置于尾部20分鐘(在實驗室以前的實驗中計算的平均逃避潛伏期)，并施用各種試劑或組合體的最高劑量。
步驟在進(jìn)行任何測量前，連續(xù)三天每天使大鼠適應(yīng)限制器3小時。在這些天的第二天，給大鼠口服水，使它們提前體驗飼管。實驗期間，任何測試前先將大鼠置于限制器中至少30分鐘。對每個動物進(jìn)行的連續(xù)檢測之間要間隔至少48小時。實驗在白天(通常當(dāng)大鼠休眠時)室溫24℃時進(jìn)行。
測量甩尾潛伏期(三次檢測的平均值，間隔1分鐘)，然后施用待測試劑。30分鐘后使用止血帶(或假止血帶)，測量逃避潛伏期。除去止血帶后立刻再測量甩尾潛伏期，再灌注30到60分鐘后再次進(jìn)行測量。在對再灌注的所有三個時期的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查后，研究人員決定以除去止血帶后立即獲得的數(shù)據(jù)來評價抗痛覺過敏活性。
試劑和給藥方案對乙酰氨基酚、美洛昔康和可待因磷酸鹽由申請人提供。將可待因磷酸鹽溶于水中。將美洛昔康溶于葵花油中。將對乙酰氨基酚懸浮于葵花油中。三種試劑均以0.2ml的大丸劑形式服用，對乙酰氨基酚懸浮液用水沖服。對照實驗中，施用適當(dāng)?shù)馁x形劑(水、葵花油或兩者都有)。
每種試劑按照三種劑量分別給藥，如果有抗疼痛活性的話，分別確定各自的抗疼痛活性。然后成對試劑按照每對的三種劑量給藥。最后三種試劑的組合物按照三種劑量給藥。在所有方案中，試劑的比例是以美洛昔康∶可待因∶對乙酰氨基酚為1∶4∶266的比例混合。實際劑量是基于大鼠口服美洛昔康的退熱活性的未發(fā)表數(shù)據(jù)。美洛昔康的目標(biāo)最大劑量(targeted maximum dose)是5mg/kg(大鼠對所有環(huán)加氧酶抑制劑的敏感性比人類的低很多)，而對乙酰氨基酚的相應(yīng)劑量是1333mg/kg。制備對乙酰氨基酚的懸浮液來以如此高的劑量給藥是不可能的，所以只有當(dāng)不需要與對乙酰氨基酚組合使用時，才使用5mg/kg美洛昔康和20mg/kg可待因的目標(biāo)最大劑量。
針對一種試劑或試劑組合，每個組中的十只大鼠服用所有的劑量和適當(dāng)?shù)膶φ眨@使每只大鼠在嘗試性給藥后口服五次。每只大鼠給藥次數(shù)是受限制的，并不是由于害怕潛在的不良事件或毒性，而是為了使實驗動物始終保持相同的體重范圍。
倫理學(xué)考慮實驗過程是由Witwatersrand大學(xué)動物倫理委員會批準(zhǔn)的(許可證號2002/50/3)，按照疼痛研究國際交流協(xié)會的研究與倫理問題委員會的建議進(jìn)行的(Zimmerman，1983)。
結(jié)果

實施例11癌癥的診斷αvβ6在健康成人組織中通常以可以忽略的水平到低水平表達(dá)。然而，αvβ6的表達(dá)在損傷、纖維化和癌癥中上調(diào)(參見，例如，Thomas等人.J.Invest.Dermatology 11767-73(2001)；Brunton等人，Neoplasia3215-226(2001)；Agrez等人，Int.J.Cancer 8190-97(1999)；Breuss，J.Cell Science 1082241-2251(1995))。因此，為了診斷纖維化、癌癥和αvβ6上調(diào)的其它任何疾病，在標(biāo)準(zhǔn)免疫組化技術(shù)中能夠使用與石蠟包埋的組織上表達(dá)的αvβ6特異性結(jié)合的抗體檢測αvβ6的表達(dá)。
如上所述，本發(fā)明的某些抗體結(jié)合HPLC純化的β6整聯(lián)蛋白和石蠟包埋的并固定的β6轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。在免疫染色中也證實這些抗體可與典型的鱗狀癌和乳癌組織結(jié)合。參見，例如圖8，其中單克隆抗體6.2A1用來顯示石蠟包埋的乳癌和鱗狀癌的相對染色。因此，這些新抗體可以用作診斷工具。
實施例12抗αvβ6阻斷單克隆抗體在Alport小鼠中的作用膠原蛋白4A3(COL4A3)敲除(Alport)小鼠已經(jīng)被建立為一種腎纖維化的體內(nèi)模型，用來檢測藥理制劑的治療效果(同上)。我們在Alport小鼠中檢驗了mAb 6.8G6(依賴陽離子的)和6.3G9(不依賴陽離子的)，來確定它們是否抑制在7周齡Alport小鼠中常見的纖維化。如上所示，發(fā)現(xiàn)在生物測定中這兩種抗體能夠抑制αvβ6與LAP的結(jié)合，并且抑制TGF-β的激活。抗體1E6作為陰性對照。
3周齡Alport小鼠一周3次腹膜內(nèi)注射下列抗體之一(1)6.8G6，<p>*顯著增加，p＝0.004，弗理曼分析(Friedman test)圖1顯示逃避潛伏期和美洛昔康/可待因組合物的劑量之間的關(guān)系，證明了使用最高劑量時，逃避潛伏期增加了大約90％，這是鎮(zhèn)痛活性的實質(zhì)證據(jù)。如果美洛昔康和可待因組合物可以產(chǎn)生痛覺喪失，那么可以認(rèn)為加入對乙酰氨基酚而形成的三種物質(zhì)的組合物也能產(chǎn)生痛覺喪失。然而，這無法被驗證，因為與可待因的20mg/kg劑量相對應(yīng)的對乙酰氨基酚的劑量在生理上太大以至于無法施用。使用可以測試的組合物的最高劑量時，其中可待因含量為4mg/kg，并沒有顯著的痛覺喪失。
抗痛覺過敏(類似COX抑制劑)活性抗痛覺過敏是通過試劑能夠逆轉(zhuǎn)由條件反射事件所引起的痛覺過敏的程度來測定的，其中，在最佳情況下中，是由短暫缺血引起的?？雇从X過敏指數(shù)為零是指完全缺乏抗痛覺過敏活性，100％的指數(shù)是指完全逆轉(zhuǎn)痛覺過敏，而超過100％的指數(shù)意味著在抗痛覺過敏活性中還加入了一些鎮(zhèn)痛活性。圖2顯示了每種試劑在三種劑量下分別施用時的抗痛覺過敏指數(shù)。以限制在266mg/kg以內(nèi)的檢測劑量來施用對乙酰氨基酚，沒有顯示任何抗痛覺過敏活性。甚至是在分別施用美洛昔康和可待因時，即使它們的劑量更低些，均顯示出劑量依賴性的抗痛覺過敏活性。
圖3顯示施用美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的三種物質(zhì)的三元組合物時，所顯示的抗痛覺過敏指數(shù)。即使組合物中單個試劑的劑量比它們分別產(chǎn)生抗痛覺過敏所需的劑量低很多時，劑量依賴性的抗痛覺過敏仍然很明顯。對數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析計算得到ED50值，并與單一試劑的ED50值一起在表2中顯示。
表2對于美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的組合物，以及每種試劑單獨的抗痛覺過敏效果的ED50(再灌注痛覺過敏被減輕50％時的劑量)。最小二乘法回歸直線與劑量-反映曲線相一致，對于每組實驗，n＝9或10。

三元組合物的ED50值是0.22mg/kg的美洛昔康、0.88mg/kg的可待因和59mg/kg的對乙酰氨基酚。觀察圖2可知，并通過回歸分析證實，單獨施用0.22mg/kg劑量的美洛昔康沒有抗痛覺過敏活性。類似地，0.88mg/kg的可待因和59mg/kg的對乙酰氨基酚都沒有抗痛覺過敏活性。因此，在三元組合物中，按照各組分在單獨施用時無活性的劑量施用，三種組分是具有抗痛覺過敏的，這暗示著在組合時具有協(xié)同活性。
除了檢測三元組合物以外，還檢測了成對施用時，每個組分的抗痛覺過敏活性。在測試劑量下，對乙酰氨基酚和可待因一起施用并沒有顯著的抗痛覺過敏活性。美洛昔康和可待因的確具有顯著的抗痛覺過敏活性，美洛昔康的ED50為1.7mg/kg及可待因的ED50為6.8mg/kg，這比在三元組合物中的ED50劑量高大約十倍。美洛昔康和對乙酰氨基酚也有抗痛覺過敏活性，其ED50與三元組合物中的沒有顯著差別，但是研究者對于美洛昔康/對乙酰氨基酚這對組合體的ED50計算值并不確信，因為在該特定組的大鼠中個體間變化很高。
不良事件對于不良事件的正式測試不屬于本研究設(shè)計的一部分。然而，在研究過程中動物要保持警覺性、活躍性并且表面上要保持健康。同樣，所有動物在研究過程中要持續(xù)增加體重；體重降低是一個大鼠病理學(xué)中的早期征兆。在獸醫(yī)的看護(hù)下將動物喂養(yǎng)于大學(xué)的動物服務(wù)中心(CentralAnimal Service)，獸醫(yī)的看護(hù)記錄(bedletters)顯示沒有不良事件的紀(jì)錄。就受試活性成分所涉及的范圍而言，沒有觀察到不良特性的活性之間的相互作用。
結(jié)論由上所述可以證明，以單一劑量對大鼠口服美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的三元組合物可以產(chǎn)生顯著的抗痛覺過敏活性，其可以緩解疼痛，所述疼痛屬于出現(xiàn)在環(huán)加氧酶抑制劑(NSAID、COXIB、非成癮性鎮(zhèn)痛劑)起作用的適應(yīng)癥中的疼痛類型。當(dāng)與可待因和對乙酰氨基酚組合時，所需的美洛昔康的劑量大約是其作為單獨試劑施用所需的劑量的十分之一，這就意味著將美洛昔康與可待因和對乙酰氨基酚組合使美洛昔康的抗痛覺過敏活性提高了大約十倍。這種提高是由于三種組分之間的協(xié)同作用的結(jié)果，因為三元組合物的ED50是由每種組分單獨施用時無活性的劑量組成的。因此美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的三元組合物是一種候選的協(xié)同型抗痛覺過敏產(chǎn)品。
雖然沒有正式對所述三元組合物的給藥方案的相關(guān)不良事件進(jìn)行評估，但相關(guān)組群的每只大鼠在四個時機以不同劑量服用了該三元組合物，包括其中兩次服用比ED50高五倍的劑量。研究人員并沒有觀察到大鼠在體重增長、行為、活動性或嚴(yán)重的征兆上的變化，在研究結(jié)束時它們的狀況良好。沒有理由認(rèn)為在所述三元組合物中有協(xié)同的不良事件。
上面所述也證明了美洛昔康和可待因的組合體可產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛活性，可以減輕疼痛，所述疼痛屬于阿片類物質(zhì)起作用的適應(yīng)癥中出現(xiàn)的疼痛類型。對于抗痛覺過敏活性，產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛活性所必需的美洛昔康和可待因的ED50劑量比它們在三元組合物中分擔(dān)的ED50劑量大約高十倍。受到與乙酰氨基酚不溶性有關(guān)的物理性質(zhì)上的約束，對于將對乙酰氨基酚以合適的比例加到美洛昔康/可待因組合物中是否可以提高鎮(zhèn)痛活性的研究受到了阻礙。然而，可以相信的是，對乙酰氨基酚降低鎮(zhèn)痛活性的可能性非常低，因此通過外推法，美洛昔康、可待因和對乙酰氨基酚的三元組合物能產(chǎn)生顯著的與阿片樣物質(zhì)類似的鎮(zhèn)痛活性，但是其所用劑量比抗痛覺過敏活性所需劑量要高出很多。
因為該三元組合物提供了抗痛覺過敏活性(類似環(huán)加氧酶抑制劑)和鎮(zhèn)痛活性(類似阿片樣物質(zhì))，所以它是用于以藥物治療廣泛類型疼痛的候選者，其中既有條件反射性疼痛(如疼痛和炎癥、痛經(jīng))也有非條件反射性疼痛(如，非炎性肌痛)。
美洛昔康和可待因的組合物，不含任何對乙酰氨基酚，可以產(chǎn)生顯著的類似阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用，但需要高劑量的可待因。曲馬多是另一種與可待因相比，具有更高鎮(zhèn)痛功效的阿片劑，它的使用不會帶來可待因所具有的引起便秘的感覺和藥物濫用的可能性。因此，美洛昔康和曲馬多的組合物應(yīng)該可以產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛作用，從而使得與檢測的美洛昔康/可待因混合物相比，劑量更小，或具有更大的效力。
可以相信，活性成分的協(xié)同效果提供了一種具有更高抗痛覺過敏功效的藥劑制品，而每種活性成分的劑量可以低于治療劑量。可以相信，這將提供具有較低副作用的產(chǎn)品。另外，由于活性成分的低劑量，也降低了用于治療痛覺過敏狀態(tài)的藥物制品的成本。
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權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成分的組合體以及藥用載體，所述組合體為選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑或其藥用鹽或衍生物，與阿片劑或其藥用鹽或衍生物的組合體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列物質(zhì)美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔或它們的藥用鹽或衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述阿片劑選自下列物質(zhì)可待因、嗎啡、曲馬多、芬太尼或它們的藥用鹽或衍生物。
4.如上述任一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述的選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑和阿片劑的量為使組合物在伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛和/或痛覺過敏狀態(tài)中治療疼痛時治療上有效的量。
5.如上述任一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中含有美洛昔康或其藥用鹽或衍生物，與可待因或其藥用鹽或衍生物的組合體。
6.如權(quán)利要求1到4中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物含有美洛昔康或其藥用鹽或衍生物，與曲馬多或其藥用鹽或衍生物的組合體。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物主要由美洛昔康和可待因組成。
8.如權(quán)利要求1到6中任一項所述的藥物組合物，所述組合物還含有作為活性成分的中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑是對乙酰氨基酚。
10.一種組合體，該組合體含有作為活性成分的選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑和阿片劑，或它們的藥用鹽或衍生物，所述組合體用于在伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛和/或痛覺過敏狀態(tài)中治療疼痛，所選擇的活性成分的量為使所述組合體在治療上有效的量。
11.如權(quán)利要求10所述的組合體，所述組合體如權(quán)利要求1到9任一項所述。
12.如權(quán)利要求10或11的組合體，其中每種活性成分均為治療劑量。
13.如權(quán)利要求10或11所述的組合體，其中如果存在中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑的話，環(huán)加氧酶-2抑制劑、阿片劑和作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)加氧酶抑制劑中的至少一種，按照低于治療劑量的量提供。
14.如權(quán)利要求10或11所述的組合體，其中每種活性成分均按照低于治療劑量的量提供。
15.如權(quán)利要求10至14任一項所述的組合體，其中所述疼痛與炎癥相關(guān)。
16.如權(quán)利要求15所述的組合體，其中所述疼痛與創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非炎性肌痛或痛經(jīng)相關(guān)。
17.組合體在制備用于治療伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛和/或痛覺過敏狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用，所述組合體含有作為活性成分的選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑和阿片劑，或它們的藥用鹽或衍生物。
18.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述藥物選自下列劑型片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑、溶液或其他液體形式。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中以口服、直腸、經(jīng)皮、肌肉或靜脈方式施用所述藥物。
20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中每天對患者施用1到4次所述劑型。
21.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所述藥物可以采用灌注、連續(xù)注射或其他方式施用。
22.一種治療伴隨發(fā)熱或不發(fā)熱的疼痛和/或痛覺過敏狀態(tài)中的疼痛的方法，該方法包括給需要的患者施用治療上有效劑量的組合體，該組合體含有作為活性成分的選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑和阿片劑，或它們的藥用鹽或衍生物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述選擇性或特異性環(huán)加氧酶-2抑制劑選自下列物質(zhì)美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔或其藥用鹽或衍生物。
24.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述阿片劑選自下列物質(zhì)可待因、嗎啡、曲馬多、芬太尼或其藥用鹽或衍生物。
25.如權(quán)利要求22到24中任一項所述的方法，所述方法包括給需要的患者施用美洛昔康和可待因的組合體。
26.如權(quán)利要求22到24中任一項所述的方法，該方法包括給需要的患者施用美洛昔康和曲馬多的組合體。
27.如權(quán)利要求25或26所述的方法，其中所提供的美洛昔康的日劑量為0.5mg到30mg。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所提供的美洛昔康的日劑量為7.5mg到15mg。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所提供的可待因的日劑量為10mg到360mg。
30.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所提供的曲馬多的日劑量為25mg到500mg。
31.如權(quán)利要求22到30中任一項所述的方法，該方法還包括對患者施用中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑是對乙酰氨基酚。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所提供的對乙酰氨基酚的日劑量為60mg到4000mg。
34.如權(quán)利要求25所述的方法，其中美洛昔康∶可待因的比例為0.05-2.0∶1-6。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中美洛昔康∶可待因的比例為0.1-1.0∶2-4。
全文摘要
一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥用載體和作為活性成分的下列組合體選擇性或特異性COX－2抑制劑或其藥用鹽或衍生物，與阿片劑或其藥用鹽或衍生物的組合體，例如美洛昔康和可待因的組合體。它還可以含有中樞作用的環(huán)加氧酶抑制劑如對乙酰氨基酚或其藥用鹽或衍生物。該藥物組合物可用于減輕或治療伴隨發(fā)熱或不伴隨發(fā)熱的疼痛狀態(tài)和/或痛覺過敏狀態(tài)中的疼痛癥狀的方法中，特別是所述疼痛與炎癥相關(guān)如與創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非炎性肌痛或痛經(jīng)相關(guān)時。
文檔編號A61P21/00GK1646133SQ03808532
公開日2005年7月27日 申請日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月19日
發(fā)明者邁克爾·克里斯蒂安·諾里斯 申請人:阿德科克因格拉姆有限公司