專利名稱：新的防止管制物質(zhì)濫用的持續(xù)釋放的藥學(xué)化合物的制作方法
背景技術(shù)：
(i)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的藥學(xué)化合物，特別是與化學(xué)片段共價連結(jié)的管制物質(zhì)，由于與化學(xué)片段共價連結(jié)造成其藥學(xué)上無活性，直至口服施用后以時間依賴性形式通過酶和/或化學(xué)方法分解。從結(jié)合物的延遲釋放防止了藥物水平的急速升高，使之在長時間內(nèi)逐步釋放。當(dāng)新的藥學(xué)化合物被從鼻腔導(dǎo)入，吸入或注射時，釋放管制物質(zhì)所必需的酶和/或化學(xué)條件或是不出現(xiàn)或是活性極?。灰虼?，當(dāng)通過這些途徑施用時也可防止急速升高。由于經(jīng)修飾的管制物質(zhì)的減少了“突釋”效應(yīng)，有這些新特性的管制物質(zhì)不太可能被濫用。因此，通過減少欣快感而增加止痛效果的時間，增強了這些藥物的治療價值。
(ii)相關(guān)領(lǐng)域的描述許多在藥理上有用的化合物也是通常被濫用的管制物質(zhì)。特別是，在近兒十年間處方用于治療急性和慢性疼痛的止痛劑的濫用不斷增加。例如，在過去幾年中羥考酮處方的增加導(dǎo)致該藥物的廣泛的濫用。苯丙胺是另一個例子，它是有高度成癮性的有重要藥理作用的管制物質(zhì)，經(jīng)常被濫用。
對于個人有很多可利用的信息教導(dǎo)其如何從處方產(chǎn)品中獲得管制物質(zhì)的純化形式。這些技術(shù)在許多網(wǎng)站上很簡單和清楚地得到描述。大多數(shù)步驟中使用冷水，但是也描述熱水，pH的改變和其他溶劑。這些步驟的例子描述如下。
這些步驟的描述見于2003年2月在網(wǎng)站http//codeine.50g.com/info/extraction.html#ex.coldw上并有如下的解釋。冷水提取法被用于從組合物片劑中提取鴉片/阿片樣物質(zhì)。該方法攪亂了鴉片通常在冷水中高度溶解，而撲熱息痛，阿司匹林和布洛芬只有輕微溶解的事實。這些技術(shù)復(fù)雜到足以認識偽麻黃堿和咖啡因在水中可溶解和保持在溶液中，分散片難以提取次要的物質(zhì)。對設(shè)備要求的描述十分清楚的表明，這些步驟使濫用很容易。該設(shè)備包括最少2個玻璃杯或杯子，濾紙(未漂白的咖啡濾紙也可以)和1個量杯。一部分的步驟提供如下
1.壓碎片劑并溶解于冷水(20℃)中。
2.將溶液冷卻到大約5℃，偶爾攪拌。
3.將溶液置于冷處約20分鐘。
4.以很冷的水濕潤濾器防止它吸收溶液并置于玻璃杯中。用彈性/橡皮圈環(huán)繞容器粘住使濾器的位置適當(dāng)。
5.把溶液倒入經(jīng)濾器濾除可待因中的次要物質(zhì)。
6.棄去使用過的濾紙，保留次要物質(zhì)固體。
但是，當(dāng)這些步驟被認為不能提供足夠的產(chǎn)量時，設(shè)計了提取可待因的改進方法，只需要加入氯仿或類似溶劑如二氯甲烷。該技術(shù)使用改變?nèi)芤簆H方面的方法來改善提取，甚至提供如何將產(chǎn)品再次成鹽的建議。步驟的一部分提供如下。
1.把未壓碎的T3’s或其他APAP/可待因產(chǎn)品放在小玻璃杯或燒杯內(nèi)并用足夠的蒸餾水蓋沒使藥丸分散成薄漿。
2.加入干的碳酸鈉使磷酸可待因變?yōu)榭纱驂A?；旌衔锏膒H應(yīng)在約11或更高。
3.把混合物倒入耐熱玻璃平底鍋，用數(shù)毫升蒸餾水淋洗燒杯并把該淋洗水加入平底鍋中的混合物中。
4.把咖啡濾紙中的干物質(zhì)卷起來并研磨該材料。
5.把干燥的經(jīng)壓碎的混合物倒入頂蓋有螺紋的玻璃瓶中，并倒入足夠的氯仿使之完全蓋沒。
6.搖動并過濾。
雖然已有大量的努力來提供抗濫用的管制物質(zhì)，現(xiàn)有產(chǎn)品不能達到防止濫用所需的穩(wěn)定性。但是本發(fā)明提供了甚至在現(xiàn)有濫用方法情況下保持穩(wěn)定性的方法和組合物，因此提供了更需要的但較少成癮性和/或較少可能被濫用的產(chǎn)品。
發(fā)明概述因此，本領(lǐng)域十分需要要安全的管制物質(zhì)產(chǎn)品，它使人們一方面可獲得這些物質(zhì)的治療上的有利效果，而在另一方面防止這些物質(zhì)濫用引起的欣快感。因此，本發(fā)明的主要目標是通過提供經(jīng)化學(xué)修飾的，只在特定的條件下釋放的，和即使那時也只以不引起欣快效果的控制的速度釋放的管制物質(zhì)來滿足上述需求。
更特別的是，本發(fā)明的目標是提供化學(xué)修飾的控制釋放物質(zhì)，它們本身是無活性的和抵抗吸收的，直至在需要的目標部位被化學(xué)或酶的方法分解，例如在胃的酸性條件和/或胃腸道的酶活性存在的情況下。
本發(fā)明的另一個目標是提供化學(xué)修飾的控制釋放物質(zhì)，它們只在血清中釋放，也以不引起欣快效果的控制的速度釋放。
在第一方面，本發(fā)明包含被處理成為無活性或基本無活性的管制物質(zhì)，該物質(zhì)包含所述的與含有氨基酸或較好是寡肽的化學(xué)片段共價連結(jié)的管制物質(zhì)。該寡肽少于50個氨基酸較佳，少于6個氨基酸更佳。
在第二方面，本發(fā)明包含被處理成為無活性或基本無活性的管制物質(zhì)，該物質(zhì)包含所述的與含有氨基酸或較好是寡肽的化學(xué)片段共價連結(jié)的管制物質(zhì)。該管制物質(zhì)在胃的酸性條件和/或胃腸道的酶活性存在的情況下分解。
在上述的口服組合物中，口服后管制物質(zhì)以持續(xù)釋放形式吸收入血，藥物的峰濃度與類似劑量和制劑的非結(jié)合藥物相比有所下降。持續(xù)釋放還可進一步被定義為活性物質(zhì)以相對于通過類似釋放途徑的傳統(tǒng)制劑的活性物質(zhì)釋放是在更長的時間內(nèi)釋放入全身血液循環(huán)。
在第三方面，本發(fā)明涉及釋放管制物質(zhì)到患者以獲得治療效果，但不產(chǎn)生明顯欣快效果的方法，包括口服施用上述組合物于患者。
在第四方面，本發(fā)明涉及釋放管制物質(zhì)到患者以獲得治療效果，但不產(chǎn)生明顯欣快效果的方法，包括胃腸外施用上述組合物于患者。
本發(fā)明進一步通過附圖和數(shù)據(jù)表來闡明。下面是詳細描述本發(fā)明的附圖的列表。
附圖的簡要描述

圖1說明了聚絲氨酸-納曲酮(碳酸酯連接)結(jié)合物的合成；圖2表示大鼠口服BB272聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物和納曲酮的平均血清濃度曲線；圖3表示大鼠口服BB301聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物、納曲酮(相同劑量)和納曲酮(在0小時和在6.5小時1/2劑量)的平均血清濃度曲線；圖4表示氫可酮和碳酸酯乙酯/氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖5說明了氨基酸/麻醉劑結(jié)合物如何合成；圖6說明了羥考酮和谷氨酸/羥考酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖7說明了苯丙胺和谷氨酸-苯丙胺結(jié)合物的血清濃度曲線；圖8肽-苯丙胺結(jié)合物和苯丙胺的血清濃度曲線；圖9說明了氫可酮和GGL-氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；
圖10說明了氫可酮和EEE-氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖11說明了氫可酮和核糖-氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖12說明了氫可酮和E-氫可酮、EE-氫可酮、EEE-氫可酮、EpE-氫可酮和GGL氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖13說明了氫可酮和核糖-氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖14說明了氫可酮和丁基氨基酸/氫可酮結(jié)合物的血清濃度曲線；圖15說明了ProProLeu-HC和氫可酮舔爪反應(yīng)潛伏期(Paw Lick Latency)；和圖16說明了LeuLeuLeu-HC、ProProLIIe-HC、GlyGlyGlyGlyLeu-HC、GlyGlyGlyGlyLeu-HC(2x)和氫可酮的舔爪反應(yīng)潛伏期(Paw Lick Latency)。
詳細描述本發(fā)明提供了以減少濫用可能性的方式來改變管制物質(zhì)的方法。該新的化合物可以與合適的賦形劑組合成片劑或者制成口服給藥的溶液。當(dāng)通過口服途徑給藥時，管制物質(zhì)通過酸水解和/或酶裂解而以時間依賴形式(持續(xù)釋放)釋放。當(dāng)通過注射施用時，管制物質(zhì)通過血清酶途徑以時間依賴形式(持續(xù)釋放)釋放本文中使用的“肽”指包括單個氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽，或載體肽。寡肽是指包括從2個氨基酸到70個氨基酸。而且，本發(fā)明有時被描述為結(jié)合于單個氨基酸、二肽、三肽、寡肽、或多肽的活性物質(zhì)以闡明活性物質(zhì)結(jié)合物的特定實施方案。本文描述了結(jié)合物的較佳長度和其他較佳實施方案。在另一個實施方案中，氨基酸的數(shù)目選自1，2，3，4，5，6或7個氨基酸。在本發(fā)明的另一個實施方案中結(jié)合物載體部分的分子量低于約2,500，低于約1,000更佳，低于約500最佳。
術(shù)語定義管制物質(zhì)一聯(lián)邦法規(guī)對其生產(chǎn)、銷售或流通加以管轄的物質(zhì)，其原因是由于該物質(zhì)有可能，或已被證明被濫用；由于它可能引起精神或生理依賴；由于它可能構(gòu)成公共健康危險；由于它有藥理效果的科學(xué)證據(jù)；或由于它是其他管制物質(zhì)的前體。
化學(xué)片段一由化學(xué)元素組成并以確定的分子組成為特征的物質(zhì)。它可以作為藥物結(jié)合物的一部分存在，并可從結(jié)合物分離。例子包括氨基酸、寡肽或多肽，也可以是任何數(shù)目的其他物質(zhì)。
雖然以下討論集中在管制物質(zhì)的口服施用，本發(fā)明的組合物和方法同樣可以用于管制物質(zhì)的注射施用。
化學(xué)片段與管制物質(zhì)的共價結(jié)合使得該物質(zhì)在藥理上無活性并可阻止吸收。但是通過酶或化學(xué)方法移除該化學(xué)片段，可以恢復(fù)活性和可被吸收。因此在胃的酸性條件和/或胃腸道的酶活性存在的情況下可影響有活性的管制物質(zhì)的釋放。倘若釋放不是很快發(fā)生，藥理活性物質(zhì)在口服施用后將以時間釋放機制被吸收入血。
本發(fā)明的目的之一是通過共價修飾經(jīng)建立的口服延長釋放以減少濫用的可能。雖然這在理論上減少了濫用的可能，它可能只能理想地減少濫用可能性的大約一半。例如，與鈍性曲線(Cmax-50％)相同的AUC只減少口服濫用可能性的一半(即兩個抗濫用藥丸大概產(chǎn)生與一個對照藥丸大致一樣的欣快效應(yīng))。DEA報道從口服施用開始的濫用由于耐受性最終導(dǎo)致鼻腔內(nèi)或靜脈內(nèi)濫用。一旦耐受性出現(xiàn)，尋求的突釋效應(yīng)(rush effect)會需要鼻腔內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑。
當(dāng)濫用時，管制物質(zhì)常常通過口服途徑以外的方式給藥，也就是通過i)胃腸外的注射；ii)鼻腔內(nèi)釋放；或iii)吸入。通過這些途徑施用導(dǎo)致快速吸收入血和成癮追求的“突釋”效應(yīng)(rush effect)。可以理解，相對于口服施用期間的止痛效應(yīng)，鼻腔內(nèi)或靜脈內(nèi)施用時阿片類結(jié)合物產(chǎn)生明顯減少的欣快效應(yīng)，因而在減少其濫用可能性上具有價值。因此當(dāng)從這些途徑給藥時，本發(fā)明的共價修飾的化合物(適用于在胃或腸道內(nèi)分解)i)未暴露于活性物質(zhì)釋放所需的必要的化學(xué)和/或酶條件；或ii)要求的活性的量不足以影響快速釋放/吸收。因此，共價修飾的管制物質(zhì)不產(chǎn)生成癮所追求的欣快效應(yīng)。
而本發(fā)明的其他方面，如持續(xù)釋放等等，對患者提供了另外的好處，本發(fā)明的較佳方面是設(shè)計的阿片類結(jié)合物產(chǎn)品有合理的保存期(保存壽命)，它不能通過目前的方法被濫用。但是本發(fā)明的較佳的實施方案中，阿片類結(jié)合物在施用前不通過化學(xué)反應(yīng)釋放阿片類。
有許多降低止痛劑的濫用可能性的機制，包括1.降低藥物跨越鼻內(nèi)屏障的能力。
2.降低藥物跨越血腦屏障的能力。
注1和2是可能相關(guān)的。
3.一旦結(jié)合物到達CSF，增加了它的半衰期。
(倘若該結(jié)合物作為止痛劑仍是有效的)注要求該藥物結(jié)合物到達CSF。
4.減少阿片類結(jié)合物向活性更高的代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化(如可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡)。
在阿片類的情況下可不必(或甚至不希望)使所有的藥物釋放在腸道。如果某些或所有的藥物作為結(jié)合物進入，倘若它們能到達CSF和有止痛效果，就仍然是有價值的治療藥物。在這點上，“持續(xù)釋放”(更準確地是持續(xù)止痛)可在吸收后獲得。它的實現(xiàn)可以通過1)延長血清半衰期，2)延長CSF半衰期3)跨越血腦屏障后即時吸收(倘若它最終轉(zhuǎn)化為母體藥物(parent drug)并且其本身沒有不良作用)。
本發(fā)明可包含與任何化學(xué)片段共價連接的任何管制物質(zhì)，如麻醉劑。管制物質(zhì)是止痛劑或興奮劑較佳。而且，管制物質(zhì)是下列止痛劑較佳可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、美沙酮、羥嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、丙氧芬、和舒芬太尼。管制物質(zhì)也包括苯丙胺或哌甲酯。其他管制物質(zhì)的例子包括巴比妥類、苯二氮_類、骨骼肌松弛劑如甲丙氨酯，和興奮劑包括苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、匹莫林等等。
在本發(fā)明的較佳實施方案中提供了一個載體與活性藥物相互結(jié)合，但結(jié)構(gòu)的其他方面沒有修飾。該實施方案可進一步被描述為有游離羧基和/或氨基末端和/或側(cè)鏈基的載體，側(cè)鏈基團不是活性藥物的結(jié)合部位。在一個較佳實施方案中，無論是單個氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽，都是只包含天然存在的氨基酸。
組成本發(fā)明的化學(xué)片段可以是使管制物質(zhì)無藥理活性的附著于管制物質(zhì)的任何化學(xué)物質(zhì)。止痛劑和興奮劑通過結(jié)合到特異性受體或攝入蛋白質(zhì)來產(chǎn)生它們的藥理效應(yīng)。因此某些化學(xué)片段的附著可防止活性物質(zhì)與其受體或其攝入蛋白質(zhì)的識別部位相結(jié)合。而且，不受理論的限制，共價修飾被相信是通過防止藥物跨越血腦屏障來阻止藥理效應(yīng)。較佳的是，化學(xué)片段附著到管制物質(zhì)也會防止或充分延遲化合物的吸收，特別是該化合物是通過口服施用以外的途徑釋放時。
附著的化學(xué)片段是氨基酸較佳，或是寡肽更佳。該寡肽包括少于50個氨基酸較佳，少于6個氨基酸更佳。該寡肽可包含(i)20種天然存在的氨基酸中某一種氨基酸的均聚物，(ii)20種天然存在的氨基酸中2種或更多氨基酸的雜聚物，(iii)合成氨基酸的均聚物或(iv)2種或更多合成氨基酸的雜聚物或(v)1種或更多的天然存在的氨基酸和1種或更多合成氨基酸的雜聚物。
附著的化學(xué)片段可以由其他天然存在的或合成物質(zhì)組成。管制物質(zhì)，例如，也可附著于脂質(zhì)、碳水化合物、核酸、或維生素。這些化學(xué)片段被認為起到與多肽一樣的作用，即，在胃腸道中延遲釋放的效果和防止活性物質(zhì)的快速吸收。
在一個實施方案中，如果管制物質(zhì)是通過對酸不穩(wěn)定的鍵附著，胃的酸性內(nèi)容物可除去共價連接的化學(xué)片段。共價連接的化學(xué)片段能被化合物在胃和/或腸道內(nèi)遇到的酶活性除去則更佳。胃和腸道內(nèi)充滿了降解性酶。例如，胰腺釋放到小腸內(nèi)大量水解酶如蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶。而且，沿著胃腸道表面的腸上皮細胞產(chǎn)生各種表面相關(guān)和細胞內(nèi)降解酶(如刷狀緣肽酶、酯酶)。這些酶降解經(jīng)消化的食物中含有的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物、和核酸。因此，可認為當(dāng)遇見胃腸道中合適的一個酶或多個酶時，管制物質(zhì)可以從附著的化學(xué)片段釋放。
在本發(fā)明另一個實施方案中，化學(xué)片段附著于管制物質(zhì)的方式是在口腔(唾液)，鼻腔內(nèi)，肺表面或血清中的條件下不容易釋放。在胃中遇見的極端酸性條件在人體其他部位是不出現(xiàn)的。所以，任何依賴酸的釋放機制只在口服后才發(fā)生。雖然，降解酶出現(xiàn)在上述環(huán)境中，但它們通常不如腸道中出現(xiàn)的濃度高。因此，通過酶裂解釋放管制物質(zhì)不會在新化合物通過口服以外的途徑施用時迅速發(fā)生。
在本發(fā)明另一個實施方案中，止痛劑(如羥考酮或氫可酮)通過側(cè)鏈羥基附著在絲氨酸聚合物(或其他含羥基側(cè)鏈的氨基酸，如蘇氨酸、酪氨酸)?？蛇x擇的是，可通過谷氨酸的δ-碳的羧基附著到谷氨酸聚合物。產(chǎn)生的酯(碳酸酯)鍵可在小腸內(nèi)遇見脂肪酶(酯酶)時被水解。在唾液或在鼻腔、肺或口腔的粘膜表面沒有高水平的酯酶。所以，以該方式附著在聚谷氨酸的管制物質(zhì)不會被唾液快速釋放或在鼻內(nèi)或經(jīng)吸入釋放。
在本發(fā)明另一個實施方案中，止痛劑附著于寡肽，后者由一到五個氨基酸組成較佳。在本發(fā)明另一實施方案中，氨基酸是二十種天然存在的氨基酸的不均勻混合物。親水氨基酸傾向于防止止痛劑肽結(jié)合物通過鼻粘膜結(jié)合被動吸收。因此親水氨基酸被包括在寡肽中是本發(fā)明的一個較佳實施方案。親脂性氨基酸更近地附著在止痛劑以獲得最佳穩(wěn)定性是本發(fā)明的又一實施方案。親脂和親水兩個特性(即兩親的)可以用三到五個氨基酸得到滿足。所以附著于止痛劑的寡肽是兩親性的三肽是本發(fā)明的更佳實施方案。
較佳的二兩親性氨基酸/寡肽可選自(i)疏水氨基酸，較佳是其位置緊接活性藥物以提供增加的穩(wěn)定性；(ii)設(shè)計可被腸酶(如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、羧肽酶A和B等等)裂解的氨基酸序列以增加生物利用度；(iii)長度超過三個氨基酸的肽以增加穩(wěn)定性，增加抗濫用如減少膜通透性，和可能有效地增加腸消化如主要的腸酶靶蛋白質(zhì)和多肽，(iv)或它們的混合物。在一個較佳實施方案中，結(jié)合物的載體部分被設(shè)計用于腸(酶)裂解。
在一個較佳實施方案中，裂解特異性是針對胃蛋白酶和/或糜蛋白酶。較佳載體的例子包括XXXAA或XXAAA，其中X選自任何氨基酸，但除外Arg，Lys，His，Pro，和Met，A選自Tyr，Phe，Trp，或Leu。更佳載體的例子是選自XXXPheLeu其中X是Glu；XXXPheLeu其中X是Gly；XXPheLeuLeu其中X是Glu；和XXPheLeuLeu其中X是Gly。
在一個實施方案中，裂解特異性針對胰蛋白酶。較佳載體的例子包括XXXAA或XXAAA，其中X選自任何氨基酸，但除外Pro和Cys，A是Arg或Lys。更佳載體的例子是選自XXXArgLeu其中X是Glu；XXXArgLeu其中X是Gly；XXArgLeuLeu其中X是Gly；XXXArgLeuLeu其中X是Gly。
本發(fā)明提供了活性藥物與肽的共價連接。本發(fā)明與上述技術(shù)的區(qū)別之處在于與活性藥物直接共價連接，它包括，例如，藥物和營養(yǎng)劑，連接到一個氨基酸、寡肽或多肽，在本文中也稱載體肽的N-末端，C-末端或側(cè)鏈。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含肽和共價連接到肽上的活性藥物的組合物。較佳的是，該肽是(i)寡肽，(ii)二十種天然存在的氨基酸(L或D異構(gòu)體)中一種氨基酸或異構(gòu)體，類似物或它們的衍生物的均聚物，(iii)天然存在的氨基酸(L或D異構(gòu)體)或異構(gòu)體，類似物或它們的衍生物中兩種或更多種的雜聚物，(iv)合成氨基酸的均聚物，(v)兩種或更多的合成氨基酸的雜聚物或，(vi)一種或更多天然存在的氨基酸和一種或更多合成氨基酸的雜聚物。
本發(fā)明提供包含載體肽和共價連接到載體肽上的活性藥物的組合物。較佳的是，該載體肽是(i)一個氨基酸，(ii)二肽，(iii)三肽，(iv)寡肽，或(v)多肽。載體肽也可以是(i)天然存在的氨基酸的均聚物，(ii)兩種或更多的天然存在的氨基酸的雜聚物，(iii)合成氨基酸的均聚物，(iv)兩種或更多的合成氨基酸的雜聚物，或(v)一種或更多天然存在的氨基酸和一種或更多合成氨基酸的雜聚物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明進一步提供了包含一個氨基酸、二肽或三肽和共價連接于其上的活性藥物的組合物。較佳的是，該氨基酸、二肽或三肽是(i)二十種天然存在的氨基酸(L或D異構(gòu)體)中的一種氨基酸，或異構(gòu)體，類似物或它的衍生物，(ii)兩種或更多的天然存在的氨基酸(L或D異構(gòu)體)，或異構(gòu)體，類似物或它們的衍生物，(iii)合成氨基酸，(iv)兩種或更多的合成氨基酸或(v)一種或更多天然存在的氨基酸和一種或更多合成氨基酸。在另一個實施方案中，氨基酸選自被蛋白酶消化的L-氨基酸。
在另一個實施方案中，該肽載體可用傳統(tǒng)技術(shù)制備。較佳的技術(shù)是氨基酸N-羧基酐的混合物的共聚合作用。在另一個實施方案中，該肽可以通過重組微生物的發(fā)酵然后對合適的肽收集和純化的方法進行制備?？蛇x擇的是，如果需要氨基酸的特定序列，可使用自動肽合成儀來產(chǎn)生有特定理化特性具特定功能特性的肽。
在另一個實施方案中，活性藥物直接附著在載體肽可能不形成穩(wěn)定的化合物，需要在活性藥物和肽之間引入連接基(linker)。該連接基應(yīng)有功能側(cè)基，如羧酸鹽、醇、硫醇、肟、hydraxone、肼或氨基，共價連接于載體肽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供了一種釋放活性藥物到患者的方法，該患者可以是人類或非人類的動物，包括給患者施用含有肽和與肽共價連接的活性藥物的組合物。在一個較佳實施方案中，該活性藥物通過酶催化從組合物中釋放。在另一個較佳實施方案中，活性藥物以基于酶催化釋放的藥代動力學(xué)的時間依賴性方式釋放。
在另一個較佳實施方案中，活性藥物結(jié)合物可以包括佐劑，使得組合物可被設(shè)計用來與特異性受體相互作用獲得定位釋放。這些組合物在腸的所有部分和沿著腸壁的特定部位提供定位釋放。在另一個較佳實施方案中，活性藥物在進入目標細胞前作為參考活性藥物從肽結(jié)合物釋放。在另一個較佳實施方案中，使用的特定氨基酸序列不定位于特異性細胞受體或設(shè)計用于被特定基因序列識別。在一個更佳實施方案中，肽載體被設(shè)計來被腫瘤細胞識別和/或不被識別。
在另一個較佳實施方案中，活性藥物給藥系統(tǒng)不要求活性藥物在特定細胞內(nèi)釋放或細胞內(nèi)釋放。在一個較佳實施方案中，載體和/或結(jié)合物是在體內(nèi)特異性識別中起作用的。(如腫瘤細胞、引物(來改善趨化活性)，血清蛋白的特定結(jié)合部位的序列(如激肽或類花生四烯酸))。
在另一個實施方案中，活性藥物可附著在主動轉(zhuǎn)運蛋白識別和攝入的佐劑上。在一個較佳實施例中，主動轉(zhuǎn)運蛋白不是膽酸主動轉(zhuǎn)運蛋白。在另一個實施方案中，本發(fā)明不要求活性藥物附著在主動轉(zhuǎn)動蛋白識別和攝入的佐劑上進行傳送。
在一個較佳實施方案中，活性藥物結(jié)合物不結(jié)合在固定化載體上，它被設(shè)計成經(jīng)消化系統(tǒng)轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化。
微球/膠囊可被用于與本發(fā)明的組合物相結(jié)合，較佳是組合物不與微球/膠囊組合和不需要進一步的添加劑來改善持續(xù)釋放。
在一個較佳實施方案中，活性物質(zhì)不是激素、谷氨酰胺、氨甲蝶呤、柔紅霉素、胰蛋白酶-激肽釋放酶抑制劑、胰島素、鈣調(diào)蛋白、降鈣素、L-多巴、白細胞介素、促性腺素釋放素、炔諾酮、托美丁、伐昔洛韋、紫杉醇、或磺胺嘧啶銀。在一個較佳實施方案中，其中活性藥物是肽類活性藥物，它較佳的是未修飾的活性藥物(如氨基酸結(jié)構(gòu)未被取代)。
在本發(fā)明一個較佳實施方案中提供了相互結(jié)合的載體和活性藥物，但其他方面結(jié)構(gòu)沒有修飾。在一個更佳實施方案中，載體，無論是單個氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽只包括天然存在的氨基酸。
在一個較佳實施方案中，載體不是蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白(如組蛋白、胰島素、運鐵蛋白、IGF、白蛋白或催乳素)，Ala，Gly，Phe-Gly，或Phe-Phe。在一個較佳實施方案中，載體最好也不是與非氨基酸替代物如PVP共聚的氨基酸，聚(亞烷基氧化物)氨基酸共聚物，或烷氧羰基(聚天冬氨酸/聚谷氨酸)或芳氧羰甲基(聚天冬氨酸/聚谷氨酸)。
在一個較佳實施方案中，載體或結(jié)合物都不用于分析提純，結(jié)合研究或酶分析。
在另一個實施方案中，載體肽允許多個活性藥物與之結(jié)合。該結(jié)合物提供了使多個活性藥物，活性藥物聯(lián)合其他活性藥物，或其他經(jīng)修飾的分子多重結(jié)合的附加的益處，可以進一步改進給藥、增加釋放、定位傳輸、和/或增加吸收的。在進一步的實施方案中，該結(jié)合物也可與佐劑結(jié)合或被裝入微囊。
在另一個較佳實施方案中，本發(fā)明的組合物的形式是可吸收的片劑或膠囊，靜脈內(nèi)使用的制劑，肌肉內(nèi)使用的制劑，皮下使用的制劑，貯庫植入劑，透皮使用的制劑，口服懸浮劑，舌下使用的制劑，鼻內(nèi)使用的制劑，吸入劑，或肛門栓劑。在另一個實施方案中，肽從組合物中釋放活性藥物是pH依賴的形式。在另一個較佳實施方案中，活性藥物的制備和/或施用是通過植入和/或注射以外的其他手段進行的。
本發(fā)明的實施方案較佳是不結(jié)合在可被主動轉(zhuǎn)運蛋白識別及/或攝入的佐劑上。較佳的是，本發(fā)明的活性藥物結(jié)合物不附著在主動轉(zhuǎn)運蛋白上，或附著在抗原性物質(zhì)如細胞和腫瘤上發(fā)現(xiàn)的受體識別序列。較佳的是，本發(fā)明的活性藥物結(jié)合物不連接到或構(gòu)成植入性聚合物，該聚合物不在小于48小時的時間內(nèi)生物降解，而在12到24小時內(nèi)降解較佳。本發(fā)明的活性藥物結(jié)合物被設(shè)計成在腸吸收后釋放活性藥物入血作為參考活性藥物較佳。
本發(fā)明的實施方案涉及明顯減少濫用可能性的長效麻醉藥物?；钚运幬锱c肽/寡肽或氨基酸共價結(jié)合，這使得活性藥物在釋放前在藥理上無活性。釋放機制是酶反應(yīng)較佳。在口服施用后由腸道酶釋放該藥物。管制物質(zhì)釋放所需要的酶和/或化學(xué)條件在藥物肽結(jié)合物通過吸入或注射導(dǎo)入時或是不出現(xiàn)或是活性最小。預(yù)期當(dāng)藥物肽結(jié)合物吸入或注射時不產(chǎn)生欣快效應(yīng)。而且，麻醉劑的持續(xù)釋放防止了藥物水平的快速升高，這可提供需要的止痛效果而僅有較低或沒有欣快感。有這些新特性的管制物質(zhì)由于經(jīng)修飾的管制物質(zhì)的降低的“突釋”效應(yīng)較少可能被濫用。因此，減少的欣快感而麻醉效應(yīng)時間的增加及減少的濫用可能增加了這些藥物的治療價值。本發(fā)明也提供了組合物具有重現(xiàn)性的方法，該組合物對于管制物質(zhì)是無濫用的，在各種化學(xué)條件下是穩(wěn)定的，欣快效應(yīng)減少和在血中吸收延長。
下列實施例用于闡明，而不應(yīng)認為是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例實施例l納曲酮納曲酮，阿片類拮抗劑，被選為模型的化合物來檢測結(jié)合物，檢測阿片類藥物結(jié)合物可持續(xù)釋放，而也可降低濫用可能性的假設(shè)。納曲酮在化學(xué)上與口服給藥的麻醉劑如羥考酮和氫嗎啡酮類似，因此可合成結(jié)合物用于檢測體內(nèi)和體外表現(xiàn)。
合成聚絲氨酸-納曲酮(碳酸酯連接)結(jié)合物按照以下方法合成1)聚合物活化.N-乙酰聚絲氨酸-甲基酯(0.69g，7.9mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(15ml)，在環(huán)境溫度中于氬氣下攪拌。加入羰基二咪唑(CDI，1.93g，11.9mmol)，反應(yīng)在氬氣下攪拌過夜。隨后，100ml乙腈被加入，混合物被放置在4℃達2小時。形成的沉淀物被離心收集，產(chǎn)生的丸狀物被重新懸浮在乙腈中。該懸浮液隨后被離心，丸狀物在真空中干燥過夜。
2)納曲酮的四丁基銨鹽.鹽酸納曲酮(1.5g，3.979mmol)溶解于水(～50ml)，該溶液用1N LiOH滴定到pH～11-12。隨后加入氯化四丁基銨(2.6g，4.0mmol)。水性溶液以3份相等體積的氯仿(每份20ml)提取。有機溶液被集中和用硫酸鎂干燥。溶劑隨后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去，產(chǎn)生的固體在高真空下過夜干燥。
3)結(jié)合反應(yīng).從步驟1獲得的固體原料溶解/懸浮在15ml N-甲基吡咯烷酮，產(chǎn)生的溶液置于氬氣下。從步驟2獲得的納曲酮鹽隨后被加入，該反應(yīng)物被加熱到～50-60℃。該反應(yīng)物在這些條件下攪拌2天，在這時加入水(～200ml)。該水溶液隨后通過超濾來濃縮(截留分子量1000)。該濃縮的溶液(～5ml)被用水稀釋到50ml體積。該水溶液用1N HCl滴定到pH為3，通過超濾來濃縮。該過程再重復(fù)兩遍。在最終濃縮以后，水溶液(～5ml)通過使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和高真空除去溶劑。這產(chǎn)生50mg褐色固體。通過核磁共振(NMR)估計絲氨酸∶納曲酮的比率大約為1∶6(BB272)和1∶10(BB301)。合成過程的圖解如圖1所示。
實施例2聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物(大鼠模型)的體內(nèi)表現(xiàn)聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物用Sprague-dawley大鼠(～250g)試驗。規(guī)定劑量用含純的干粉狀聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物或納曲酮的明膠膠囊口服給藥。膠囊中未加入賦形劑。
在聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物BB272中的納曲酮含量估計為30％基于NMR測定的比率1∶6的納曲酮∶絲氨酸。聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物被用于四只大鼠，劑量12mg，包含3.6mg納曲酮。相當(dāng)于結(jié)合物中納曲酮含量的納曲酮劑量(3.6mg)也被用于四只大鼠。在零時間使用膠囊給藥注射器讓大鼠口服膠囊。在膠囊給予后2，4，6，9，和12小時收集大鼠的血清。使用商品化的試劑盒(kit)(Nalbuphine，product#102819，Neogen Corporation，Lansing MI)通過ELISA測定血清納曲酮濃度。
表1.各大鼠給予BB272聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物和納曲酮后的血清濃度(ng/ml)
各動物的血清水平如表1所示。平均血清水平如表3所示(實施例2)。如圖2所示，納曲酮的血清水平的升高(2小時)早于作為藥物施用的聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物血清水平的升高(4小時)。聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物的納曲酮血清水平的保持升高明顯長于納曲酮。而且，聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物峰值水平明顯較低。應(yīng)當(dāng)注意2小時時間點是第一次測量納曲酮血清水平的時間點。由于在該點測得納曲酮的峰值水平，無法確定血清水平是否在更早的時間達到更高的濃度。因此，不可能在本試驗中精確地確定納曲酮的Cmax或血清濃度曲線下的面積(AUC)。
實施例3聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物的體內(nèi)表現(xiàn)聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物以Sprague-dawley鼠(～250g)進行試驗。給定劑量用含純的干粉狀聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物或納曲酮的明膠膠囊口服給藥。膠囊中未加入賦形劑。
在聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物BB272中的納曲酮的含量估計為30％，這基于NMR確定的1∶6比率的納曲酮∶絲氨酸。聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物被用于五只大鼠，劑量12.9mg，包含3.6mg納曲酮。相當(dāng)于該批聚絲氨酸-納曲酮(BB 301)所包含的納曲酮的劑量(3.6mg)也被用于五只大鼠。此外，相當(dāng)劑量的一半(1.8mg)在零時間給予，隨后在6.5小時把第二個一半給予五只大鼠。
在零時間使用膠囊給藥注射器給大鼠口服膠囊。在膠囊給予聚絲氨酸-納曲酮(BB301)和相當(dāng)劑量納曲酮后0.5，1.5，3，5，8，12，15和24小時收集大鼠的血清。當(dāng)大鼠在0和6.5小時被給予一半相當(dāng)劑量的膠囊后于0.5，1.5，3，5，8，11.5，14.5和24小時收集大鼠的血清。使用商品化的試劑盒(kit)(Nalbuphine，product#102819，Neogen Corporation，Lansing MI)通過ELISA測定血清納曲酮濃度。
表2.各大鼠給予BB301聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物和納曲酮后的血清濃度(ng/ml)
表3.BB301給予聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物或納曲酮(相同劑量)或納曲酮(一半劑量×2)后的平均血清濃度
各動物的血清水平如表2所示。平均血清水平如表3所示。如圖3所示，納曲酮的血清水平的升高(0.5小時)早于作為藥物施用的聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物血清水平的升高(5小時)。聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物的納曲酮血清水平的保持升高(＞12小時)明顯長于單體的納曲酮(＜8小時)。血清濃度曲線在大約7小時交叉。而且，結(jié)合納曲酮平均峰濃度(Cmax)明顯較低(表4)。此外，聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物達到峰濃度的平均時間(Tmax)明顯較長(表4)。聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物的平均AUC是納曲酮平均AUC的大約75％(表4)。在統(tǒng)計學(xué)上平均AUC沒有顯著差異(P＜0.05)。在零時間和6.5小時各使用一半劑量(1.8mg)的大鼠的血清水平與使用聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物的大鼠的血清水平相當(dāng)。結(jié)合物濃度水平在第二次給予納曲酮后保持升高，曲線在約2.5小時交叉和在約11小時再次交叉(血清濃度曲線的雙交叉)。
表4.BB301聚絲氨酸-納曲酮結(jié)合物和納曲酮的平均藥代動力學(xué)參數(shù)
實施例4氫可酮類似物的合成氫可酮的合成的類似物，化合物6-O-乙氧羰基氫可酮(EtOCO氫可酮)，通過氫可酮烯醇化物和氯甲酸乙酯的反應(yīng)制備。氫可酮部分在很大范圍的pH內(nèi)和溫度內(nèi)不釋放。EtOCO氫可酮在大鼠模型中研究，它的藥代動力學(xué)與參考藥物的基本一樣(圖4)。乙氧羰基氫可酮的AUC是氫可酮AUC的90％。EtOCO氫可酮在注射時達到了無濫用的麻醉劑的標準(即穩(wěn)定性和體內(nèi)釋放)。
此外，將谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、賴氨酸、絲氨酸和甘氨酸的C-末端附著在氫可酮的6-O部位，谷氨酸的C-末端附著在羥考酮的6-O部位。圖5的圖解用羥考酮和氫可酮作為例子顯示了氨基酸/麻醉劑結(jié)合物的合成通法。羥考酮(或氫可酮)的陰離子與已保護的各個氨基酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(OSu)反應(yīng)，在HCl/二噁烷中完全去保護以產(chǎn)生最終產(chǎn)品。例如，羥考酮的烯醇化物與BocGlu(OtBu)OSu反應(yīng)產(chǎn)生6-O-BocGlu(OtBu)-羥考酮，當(dāng)它去保護時產(chǎn)生6-O，α-谷氨酰羥考酮。在大鼠模型中該羥考酮衍生物相對于母體藥物有相似的藥代動力學(xué)，而AUC高20％(圖6)。
實施例5甲基化阿片類結(jié)合物的合成 Boc-Ser(CO-甲基納曲酮)-OtBu在-78℃的THF中的甲基納曲酮(1.00g，2.82mmol)溶液中用注射器逐滴加入LiN(SiMe3)2(在THF中1.0M，5.92mmol)。該溶液在-78℃攪拌1小時。在另一個反應(yīng)中，Boc-Ser-OtBu(0.220g，0.84mmol)溶解在加有NMM(0.10ml，0.92mmol)和三光氣(0.250g，0.84mmol)的THF(5ml)中。該溶液在-78℃攪拌30分鐘。第一個反應(yīng)物在-78℃被緩慢加入第二個反物中。讓合并的反應(yīng)物加溫到環(huán)境溫度并攪拌18小時。此后，加入水(10ml)。除去溶劑，殘余物以CHCl3/水(均為50ml)分配，用CHCl3(50ml)提取兩次。合并的有機層用鹽水(50ml)，pH8的水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，除去溶劑。經(jīng)制備TLC(100％CHCl3)純化。TLC產(chǎn)物的NMR證實了產(chǎn)品的存在。
實施例1到3的結(jié)果顯示了納曲酮與絲氨酸聚合物通過碳酸酯鍵的結(jié)合物可以防止藥物濃度的迅速升高(降低Cmax)和產(chǎn)生持續(xù)釋放(增加Tmax而保持大約相同的AUC)。此外，實施例4顯示碳酸酯鍵連接的化合物暴露在酸、堿和蛋白酶中基本上抵抗納曲酮釋放。其他阿片類結(jié)合物可以相似的方式合成以獲得相似的特性。實施例5提供了另外的合成方法來合成阿片類碳酸酯結(jié)合物。特別是，該方法允許通過碳酸酯鍵結(jié)合羥考酮。
實施例6(S)-苯丙胺的氨基酸結(jié)合物的合成方法已保護的結(jié)合物的合成，例子＝BOC-Glu(OtBu)-SAMP。所有這些合成的起始物質(zhì)是從Sigma/Aldrich獲得的硫酸右旋苯丙胺。由于術(shù)語“右旋”表示的相對構(gòu)型可能與結(jié)合物無關(guān)，此處該物質(zhì)被稱為(S)-異構(gòu)體。該絕對構(gòu)型在反應(yīng)序列中不變。
在Ar氣體下向烘箱干燥的50ml燒瓶中于室溫攪拌的5ml無水DMF中的硫酸S-苯丙胺(750mg，4.07mmol)溶液中加入2.11ml二異丙基乙胺(DIPEA，12.21mmol)。在5分鐘后，10ml無水EtOAc中的BOC-Glu(OtBu)-OSu(1.709g，4.07mmol)被加入，該混合物在室溫中攪拌過夜。tlc(9/1 CHCL3/MeOH)顯示苯丙胺起始物質(zhì)已消失，因為基線上的UV活性斑點不存在了。
反應(yīng)混合物被倒入30ml EtOAc中，用2×50ml的以水稀釋的鹽酸(pH3)和50ml飽和NaCl洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，溶液被過濾，溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。殘余物用最少量的二氯甲烷吸收通過硅膠快速柱分離，并用50/1 CH2Cl2/MeOH(不斷增加更多的MeOH)到30/1 CH2Cl2/MeOH洗提。該快速展開的產(chǎn)物很容易與極性較高的成分分離。在溶劑被旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和高真空干燥過夜后，純化的產(chǎn)品(1.625g，95％)可供下一反應(yīng)。CDCl3中的NMR與結(jié)構(gòu)一致。
去保護結(jié)合物的合成，例子＝Glu-SAMP-HClBOC-Glu(OtBu)-SAMP(1.36g，3.23mmol)和10mL的4M HCl在二噁烷中的混合物于Ar氣下在經(jīng)烘箱干燥的燒瓶中于室溫攪拌過夜。此時，快速展開的被保護的中間體在tlc上不再見到。溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，殘余物在高真空下干燥產(chǎn)生886mg(91％)的HCl鹽。nmr(dmso-d6)與產(chǎn)品一致。
比較苯丙胺與肽結(jié)合物的大鼠藥代動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)實驗使用雄性Sprague-dawley大鼠(重量250-300g)，在零時間通過管飼口服硫酸d-苯丙胺(苯丙胺)或摩爾數(shù)相同的一種肽結(jié)合物的溶液。通過眼框采血取得血清樣本，濃度通過ELISA分析測定(圖7和8)。
實施例7苯丙胺結(jié)合物的體內(nèi)表現(xiàn)口服施用的藥代動力學(xué)肽-苯丙胺結(jié)合物和等量的結(jié)合物所含的母體苯丙胺分別給雄性Sprague-Dawley大鼠(～250g)口服。藥物以口服水溶液給予。每個結(jié)合物的苯丙胺含量通過NMR分析測定。苯丙胺的血清水平用ELISA分析(Neogene，Lexington，KY，Amphetamine kit.109319)。
GluGlu-苯丙胺和Phe-苯丙胺與母體藥物有幾乎相同的Cmax和AUC(表5)，血清濃度曲線如圖8所示。未觀察到苯丙胺結(jié)合物的曲線形狀發(fā)生變化。
表5.肽-苯丙胺結(jié)合物的藥代動力學(xué)參數(shù)
實施例8麻醉劑結(jié)合物的體內(nèi)表現(xiàn)口服施用的藥代動力學(xué)肽-麻醉劑結(jié)合物和等量的結(jié)合物所含母體麻醉劑(氫可酮或羥考酮)分別給雄性Sprague-Dawley大鼠(～250g)口服。藥物以口服水溶液或磷酸緩沖鹽水的溶液或在明膠膠囊中的固體給予。每個結(jié)合物的麻醉劑含量由HPLC分析測定。氫可酮和羥考酮的血清水平用ELISA分析(Neogene，Lexington，KY，Oxymorphone/Oxycodonekit.1029 19和Hydromorphone/Hydrocodone kit.106610-I)。
表6.口服施用阿片類結(jié)合物的體內(nèi)表現(xiàn)
口服生物等效性口服的研究總結(jié)于表6。已測試17種麻醉劑結(jié)合物對母體藥物的口服生物利用度。這包括13種肽結(jié)合物，2種單糖結(jié)合物和2種脂質(zhì)結(jié)合物。9種肽結(jié)合物中11種(Eleven of the nine peptide conjugates)有基于AUC的60％或更高的生物利用度。與同等劑量的母體藥物比較的例子包括Glu-羥考酮有121％的生物利用度(圖6)；GlyGlyLeu-氫可因酮有82％的生物利用度(圖9)；和GluGluGlu-HC有117％的生物利用度(圖10)。核糖-HC結(jié)合物與同等劑量的母體藥物比較有106％的生物利用度。(圖11)。
口服動力學(xué)在一種氨基酸結(jié)合物Glu-羥考酮觀察到持續(xù)釋放曲線(圖6)。該化合物顯示鈍性曲線(Cmax降低)，并有達到峰濃度時間(Tmax)2倍的增加和大約相同的AUC。但是，Glu-羥考酮并未足夠穩(wěn)定到可考慮作為一種抗濫用產(chǎn)品。至今沒有其他測試的麻醉劑化合物顯示有相同的AUC的持續(xù)釋放動力學(xué)。另一種化合物，被保護的Glu-Leu-HC，顯示Tmax增加，但沒有相同的AUC。
鼻內(nèi)施用的藥代動力學(xué)表7.鼻內(nèi)施用的阿片類結(jié)合物的體內(nèi)表現(xiàn)
鼻內(nèi)生物利用度鼻內(nèi)(IN)的研究總結(jié)于表7。所有測試的肽結(jié)合物通過鼻內(nèi)途徑吸收都減少。初步的數(shù)據(jù)顯示吸收的抑制與下列因素相關(guān)1)肽的長度，2)極性，和3)電荷。對GluGlu-HC和GluGluGlu-HC的抑制超過Glu-HC。相對親脂的三肽GlyGlyLeu的抑制不如更有極性的三肽GluGluGlu-HC。Glupyro-Glu-HC比GluGlu-HC的吸收更快，GluGlu-HC有更大的凈(負)電荷(圖12)。
核糖-HC的IN吸收(圖13)被明顯抑制(大約80％)。該特殊化合物還包含少量的游離氫可酮；因此，吸收的抑制可有基本上是完全的。
IN模型被用于測試EEE-HC在水中和在鹽水中(PBS，pH7.4)的吸收。IN吸收的抑制在PBS中比在水中更明顯。因此其他化合物應(yīng)當(dāng)在水中，或許應(yīng)在其他緩沖液中以IN模型測試。
實施例9麻醉劑結(jié)合物的穩(wěn)定性也可能通過連接到較大的肽上來進一步穩(wěn)定任何不穩(wěn)定的結(jié)合物。舉例說明這一點，合成的前體，6-O-BocGlu(OtBu)氫可酮和6-O-BocLys(NHBoc)氫可酮，它們在室溫條件下的水中和如表8和表9所示的加熱條件下完全穩(wěn)定。該結(jié)合物在較大范圍的pH中也保持穩(wěn)定。
表8氨基酸/麻醉劑結(jié)合物在水中的水解速度
表9.阿片類結(jié)合物的穩(wěn)定性
被保護的氨基酸-氫可酮化合物在典型的大鼠模型上作了試驗。觀察到給以6-O-BocGlu(OtBu)氫可酮和6-O-BocLys(NHBoc)氫可酮后的大鼠血清中呈氫可酮的二相吸收(圖14)。氨基酸/氫可酮結(jié)合物的AUC是氫可酮的AUC的75％。
可以通過氨基酸殘基的氮連接到較大的肽來增加氨基酸/氫可酮結(jié)合物的穩(wěn)定性。這也延長了口服施用藥物的吸收。例如，加到氫可酮的二肽包括GluGlu，LeuGlu，AlaPro，GluPro和GluLeu。
實施例10Ala-Pro-氫可酮的制備
Ala-Pro-氫可酮在DMF中的Pro-氫可酮溶液中加入NMM后加入Boc-Ala-OSu。該溶液在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑。使用制備HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μm，100_；梯度100水/0 0.1％TFA-MeCN→0/100；30ml/min.)來純化粗產(chǎn)品。淡黃色粉末的固體被收集(0.307g，85％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.35(s，9H)，1.51(m，2H)，1.86-2.10(m，6H)，2.50(m，1H)，2.54(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(s，3H)，3.02(dd，1H)，3.26(d，1H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.72(s，3H)，3.80(s，1H)，4.25(m，1H)，4.43(d，1H)，5.01(s，1H)，5.59(d，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，9.91(br s，1H)。
在Boc-Ala-Pro-氫可酮(0.100g)中加入10ml在二噁烷中的4N HCl。產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑，最終產(chǎn)品在真空下干燥。淡黃色的固體被收集(0.56g，71％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，1.48(t，1H)，1.80-2.29(m，8H)，2.65(m，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，3H)，3.23(m，2H)，3.76(s，3H)，3.92(s，1H)，4.22(s，1H)，4.53(s，1H)，5.00(s，1H)，5.84(d，1H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)，8.25(br s，3H)。
實施例11Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮的制備
Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮在DMF中的Gly-Gly-Leu-氫可酮溶液中加入NMM后加入Boc-Gly-Gly-OSu。該溶液在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑。使用制備HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μm，100_；梯度85水/15 0.1％TFA-MeCN→50/50；30ml/min.)來純化粗產(chǎn)品。淡黃色粉末的固體被收集(0.304g，37％產(chǎn)率)。
在Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮(0.304g)中加入25ml在二噁烷中的4NHCl。產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑，最終產(chǎn)品在真空下干燥。淡黃色的固體被收集(0.247g，97％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(m，6H)，1.23(s，1H)，1.51-1.86(m，4H)，2.18(m，1H)，2.71(m，2H)，2.77(s，3H)，2.96(m，2H)，3.17(m，2H)，3.61(s，3H)，3.81-3.84(m，10H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，5.09(m，1H)，5.59(d，1H)，6.74(dd，2H)，8.16(br s，4H)，8.38(br s，1H)，8.74(br s，1H)，11.42(br s，1H)。
實施例12Gly-Gly-Leu-氫可酮的制備
Gly-Gly-Leu-氫可酮在DMF中的Leu-氫可酮溶液中加入NMM后加入Boc-Gly-Gly-OSu。該溶液在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑。使用制備HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μm，100_；梯度90水/10 0.1％TFA-MeCN→0/100；30ml/min.)來純化粗產(chǎn)品。淡黃色粉末的固體被收集(2.08g，73％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(dd，6H)，1.38(s，9H)，1.53-1.72(m，5H)，1.89(d，1H)，2.15(m，1H)，2.67(m，2H)，2.94(s，3H)，3.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.56(d，3H)，3.76(s，6H)，3.98(s，1H)，4.35(q，1H)，5.04(s，1H)，5.59(d，1H)，6.77(d，1H)，6.85(d，1H)，7.04(t，1H)，8.01(t，1H)，8.30(d，1H)，9.99(br s，1H)。
在Boc-Gly-Gly-Leu-氫可酮(2.08g)中加入50ml在二噁烷中的4N HCl。產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑，最終產(chǎn)品在真空下干燥。淡黃色的固體被收集(1.72g，86％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(dd，6H)，1.50-1.87(m，5H)，2.26(m，2H)，2.66(m，2H)，2.82-2.97(m，5H)，3.21(m，2H)，3.60(m，4H)，3.88(m，5H)，4.37(m，1H)，5.04(s，1H)，5.60(s，1H)，6.79(d，2H)，8.07(br s，3H)，8.54(br s，1H)，8.66(br s，1H)，11.29(br s，1H)。
Leu-氫可酮在氫可酮的THF溶液中以注射器加入THF中的LiN(TMS)2。該溶液在環(huán)境溫度中攪拌5分鐘隨后加入Boc-Leu-OSu。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度中攪拌18小時。反應(yīng)物用6M HCl中和到pH7。除去溶劑。粗產(chǎn)品用CHCl3(100ml)吸收，用飽和NaHCO3(3×100ml)洗滌，在MgSO4上干燥過濾，除去溶劑。淡黃色粉末的固體被收集(1.98g，95％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(dd，6H)，1.31(s，9H)，1.46(s，2H)，1.55(m，2H)，1.69(m，1H)，1.87(dt，1H)，2.07(dt，2H)，2.29(s，3H)，2.43(m，2H)，2.93(d，1H)，3.11(s，1H)，3.72(s 3H)，3.88(dt，1H)，4.03(dt，1H)，4.87(s，1H)，5.51(d，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.90(s，1H)。
在Boc-Leu-氫可酮中加入25ml在二噁烷中的4N HCl。產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度中攪拌18小時。除去溶劑，最終產(chǎn)品在真空下干燥。淡黃色的固體被收集(1.96g，97％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d，6H)，1.52(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.22(dt，1H)，2.34(dt，1H)，2.64(q，1H)，2.75(s，3H)，2.95-3.23(m，4H)，3.74(s，3H)，3.91(d.，1H)，4.07(s，1H)，5.10(s，1H)，5.72(d，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，8.73(br s，3H)。
實施例14GlyGlyGlu-HC、ProProLeu-HC和HC皮下注射引起的痛覺消失肽-麻醉劑結(jié)合物GlyGlyGlu-HC、ProProLeu-HC和等量的結(jié)合物所含的HC分別皮下施用于雄性Sprague-Dawley大鼠(～250g)。痛覺消失的水平按PLL評分(舔爪反應(yīng)潛伏期)方法進行，該方法使用熱板傷害感覺模型，如Tomkins，D.M.，et al.JPharmacol Experimental Therapeutics，1997，2801374-1382所描述。表10顯示GlyGlyGlu-HC和HC的潛伏時間。未處理大鼠的基線PLL時間從結(jié)合物和氫可酮的PLL中減去。在三十分鐘時GlyGlyGlu-HC的痛覺消失是54％，在45分鐘時是8％，基線水平以上的PLL與HC相比顯示痛覺消失被附著的三肽明顯抑制。ProProLeu-HC對HC的潛伏時間在圖15和表11中顯示。在預(yù)處理大鼠的0小時基線水平以上的PLL時間在15，30，45，和60分鐘時被評分。在三十分鐘時ProProLeu-HC的痛覺消失的峰值是氫可酮的9％。ProProLeu-HC的PPL的潛伏時間評分隨時間逐步升高，但是，在60分鐘仍只有氫可酮的43％。(注在PLL評分中使用45秒的中止時間以使對動物的傷害最小。大多數(shù)用氫可酮處理的動物在最大的45秒鐘時達到痛覺消失的峰值)。
表10.GlyGlyGlu-HC對氫可酮的舔爪反應(yīng)潛伏期
表11.ProProLeu-HC對氫可酮的舔爪反應(yīng)潛伏期
LeuLeuLeu-HC，ProProIle-HC，GlyGlyGlyGlyLeu-HC和GlyGlyGlyGly-HC(2X當(dāng)量劑量)的潛伏期見表12和圖16。在預(yù)處理大鼠的0小時基線水平以上的PLL時間在15，30，和60分鐘被評分。在三十分鐘時痛覺消失的峰值時，氫可酮組是唯一顯示反應(yīng)的測試組。肽結(jié)合物的PPL潛伏期評分在基線反應(yīng)之上沒有升高，包括接受對照劑量兩倍的氫可酮劑量的GlyGlyGlyGly-HC處理組。
表12.肽-HC和氫可酮的舔爪反應(yīng)潛伏期
實施例15活性藥物名單附著在載體肽上的活性藥物可有一種或多種不同的功能團。該功能團包括胺、羧酸、醇、酮、酰胺基(或其化學(xué)相等物)、硫醇或硫酸酯。這些活性藥物的例子，它們的功能團和在載體肽上的附著部位在下一部分中提供。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉本申請所描述的肽與活性藥物共價結(jié)合所必需的技術(shù)。
對乙酰氨基酚與可待因?qū)σ阴０被邮且阎目捎糜谥委熭p度疼痛的藥物。其化學(xué)名稱是N-乙酰-p-氨基酚。它常與可待因聯(lián)合應(yīng)用，可待因的化學(xué)名是7，8-二脫氫-4，5-α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇。二者都是商品化的產(chǎn)品，使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知曉的公開的合成方案容易制備。
在本發(fā)明中，對乙酰氨基酚和可待因是通過它們的羥基共價結(jié)合于肽。
可待因可待因是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的可待因。
在本發(fā)明中，可待因是通過羥基共價結(jié)合到肽。
雙氫可待因是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的雙氫可待因。
在本發(fā)明中，雙氫可待因是通過羥基共價結(jié)合到肽。
可待因和愈創(chuàng)甘油醚可待因和愈創(chuàng)甘油醚是已知的可用于治療咳嗽的藥物。本發(fā)明組合物包括通過每個活性藥物的羥基共價結(jié)合到肽的可待因和愈創(chuàng)甘油醚。
可待因和異丙嗪可待因和異丙嗪是已知的可用于治療咳嗽的藥物。本發(fā)明組合物包括通過活性藥物各類別指定的功能團共價結(jié)合到肽的可待因和異丙嗪。
可待因，愈創(chuàng)甘油醚和偽麻黃堿可待因，愈創(chuàng)甘油醚和偽麻黃堿是已知的可用于治療咳嗽和感冒的藥物。本發(fā)明組合物包括通過活性藥物各類別指定的功能團共價結(jié)合到肽的可待因，愈創(chuàng)甘油醚和偽麻黃堿。
可待因，去氧腎上腺素和異丙嗪可待因，去氧腎上腺素和異丙嗪是已知的可用于治療咳嗽和感冒的藥物。本發(fā)明組合物包括通過活性藥物各類別指定的功能團共價結(jié)合到肽的可待因，去氧腎上腺素和異丙嗪。
芬太尼芬太尼是已知的可用于治療疼痛的藥物。它是商品化的產(chǎn)品，使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知曉的公開的合成方案容易制備。它的結(jié)構(gòu)是 在本發(fā)明中，芬太尼或經(jīng)修飾的芬太尼通過連接基與肽共價結(jié)合。該連接基可以是包含2-6個碳和一個或多個功能團(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子或由氨基酸或碳水化合物組成的短鏈。
對乙酰氨基酚和氫可酮對乙酰氨基酚和氫可酮是已知的可用于治療疼痛的藥物。對乙酰氨基酚的化學(xué)名是N-乙酰-p-氨基酚。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的對乙酰氨基酚和氫可酮。
氯苯那敏和氫可酮氯苯那敏和氫可酮是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的氯苯那敏和氫可酮。
愈創(chuàng)甘油醚和氫可酮愈創(chuàng)甘油醚和氫可酮是已知的可用于治療咳嗽的藥物。本發(fā)明組合物包括通過活性藥物各類別所指定的功能團共價結(jié)合到肽的愈創(chuàng)甘油醚和氫可酮。
Himatropine和氫可酮Himatropine和氫可酮是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括通過活性藥物各類別指定的功能團共價結(jié)合到肽的himatropine和氫可酮。
氫可酮和苯丙醇胺氫可酮和苯丙醇胺是已知的可用于治療咳嗽和感冒的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的氫可酮和苯丙醇胺。
在本發(fā)明中，氫可酮和苯丙醇胺是通過一個羥基共價結(jié)合到肽上?？蛇x擇的是，苯丙醇胺可通過氨基共價結(jié)合到肽上。
布洛芬和氫可酮布洛芬和氫可酮用于治療疼痛。布洛芬的結(jié)構(gòu)是 本發(fā)明組合物包括通過活性藥物各類別指定的功能團共價結(jié)合到肽的布洛芬和氫可酮。
氫可酮氫可酮是已知的可用于治療疼痛的藥學(xué)物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的氫可酮。
在本發(fā)明中，氫可酮通過酮基和連接基共價結(jié)合到肽。該連接基可以是包含2-6個原子和一個或多個雜原子和一個或多個功能團(如胺、酰胺、醇或酸)的小的線狀性或環(huán)狀分子。例如，葡萄糖適合作為連接基?？蛇x擇的是，氫可酮可直接通過烯醇化物結(jié)合。
氫嗎啡酮氫嗎啡酮是已知的可用于治療咳嗽和疼痛的藥學(xué)制劑。它的結(jié)構(gòu)是 本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的氫嗎啡酮。
在本發(fā)明中，氫嗎啡酮是通過羥基共價結(jié)合到肽。
嗎啡嗎啡是已知的可用于治療疼痛的藥物。它的結(jié)構(gòu)是
本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的嗎啡。
在本發(fā)明中，嗎啡是通過任何羥基共價結(jié)合到肽。
二乙酰嗎啡二乙酰嗎啡是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的二乙酰嗎啡。
在本發(fā)明中，二乙酰嗎啡或經(jīng)修飾的二乙酰嗎啡通過連接基共價結(jié)合到肽。該連接基可以是包含2-6個碳和一個或多個功能團(如胺、酰胺、醇或酸)的小分子或由氨基酸或碳水化合物組成的短鏈。
雙氫嗎啡雙氫嗎啡是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的雙氫嗎啡。
在本發(fā)明中，雙氫嗎啡是通過羥基共價結(jié)合到肽。
乙基嗎啡乙基嗎啡是已知的可用于治療疼痛的藥物。本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的乙基嗎啡。
在本發(fā)明中，乙基嗎啡是通過羥基共價結(jié)合到肽。
羥考酮和對乙酰氨基酚羥考酮和對乙酰氨基酚被聯(lián)合應(yīng)用于治療疼痛。
本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的羥考酮和對乙酰氨基酚。
羥考酮羥考酮是已知的可用于治療疼痛的藥物。羥考酮的結(jié)構(gòu)是
本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的羥考酮。
本發(fā)明中，羥考酮通過酮基和連接基共價結(jié)合到肽。該連接基可以是包含2-6個原子和一個或多個雜原子和一個或多個功能團(如胺、酰胺、醇或酸)的小的線狀或環(huán)狀分子。例如，葡萄糖適合作為連接基?？蛇x擇的是，羥考酮可直接通過烯醇化物結(jié)合。
丙氧酚丙氧酚是已知的可用于治療疼痛的藥物。它是溫和的麻醉止痛劑。它是商品化的產(chǎn)品，使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知曉的公開的合成方案容易制備。丙氧酚的結(jié)構(gòu)是 本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的丙氧酚。在本發(fā)明中，丙氧酚和經(jīng)修飾的丙氧酚是通過連接基共價結(jié)合到肽。該連接基可以是包含2-6個碳和一個或多個功能團(如胺、酰胺基、醇或酸)的小分子或由氨基酸或碳水化合物組成的短鏈。
右苯丙胺右苯丙胺是已知的可用于治療發(fā)作性睡眠和注意缺損多動障礙的藥物。它是商品化的產(chǎn)品，使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知曉的公開的合成方案容易制備。它的結(jié)構(gòu)是
本發(fā)明中，右苯丙胺通過氨基共價結(jié)合到肽。
D-哌甲酯D-哌甲酯是已知的可用于治療注意缺損障礙的藥物。其化學(xué)名是(αR，2R)-α-苯基-2-哌啶醋酸甲酯。其結(jié)構(gòu)是 D-哌甲酯是美國專利號2,507,631(1950)和基于美國專利申請?zhí)?37684(1997)的WO 99/16439(1999)的主題，它們描述了如何制造該藥物，本文在此引用作為參考。
在本發(fā)明中，D-哌甲酯通過氨基共價結(jié)合到肽。
哌甲酯哌甲酯是已知的可用于治療注意缺損障礙的藥物。其結(jié)構(gòu)是 本發(fā)明組合物包括共價結(jié)合到肽的哌甲酯。
在本發(fā)明中，哌甲酯通過氨基共價結(jié)合到肽。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物包括管制物質(zhì)；和與所述管制物質(zhì)共價結(jié)合的氨基酸或多肽，其方式是使得所述管制物質(zhì)在藥理上無活性。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)在胃中的酸存在或腸道或血清的酶存在的情況下以活性形式釋放。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，適合口服施用，其特征在于所述管制物質(zhì)在胃中的酸存在或腸道的酶存在的情況下以活性形式釋放。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述多肽包含少于70個氨基酸。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述多肽包含少于50個氨基酸。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述多肽包含少于10個氨基酸。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述化學(xué)片段是聚絲氨酸。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述化學(xué)片段通過酯或碳酸酯鍵結(jié)合到所述管制物質(zhì)。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是可待因。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是芬太尼。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是氫可酮。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是氫嗎啡酮。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是左啡諾。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是美沙酮。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是嗎啡。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是羥考酮。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是丙氧酚。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是舒芬太尼。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是苯丙胺。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述管制物質(zhì)是哌甲酯。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述化學(xué)片段是多肽。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述化學(xué)片段是氨基酸。
23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述化學(xué)片段是蛋白質(zhì)。
24.如權(quán)利要求3所述的組合物，當(dāng)通過口服途徑施用到人類患者時以藥理活性形式釋放所述的管制物質(zhì)。
25.如權(quán)利要求3所述的組合物，當(dāng)通過鼻內(nèi)途徑施用時，能阻止以藥理活性形式釋放所述的管制物質(zhì)，從而減少或防止欣快效果。
26.如權(quán)利要求3所述的組合物，當(dāng)通過吸入施用時，能阻止以藥理活性形式釋放所述的管制物質(zhì)，從而減少或防止欣快效果。
27.如權(quán)利要求3所述的組合物，當(dāng)通過胃腸外注射施用時，能阻止以藥理活性形式釋放所述的管制物質(zhì)，從而減少或防止欣快效果。
28.一種釋放管制物質(zhì)到患者以獲得治療的，而不是明顯的欣快效果的方法，包括將權(quán)利要求1的組合物口服施用于所述的患者。
29.一種釋放管制物質(zhì)到患者以獲得治療的，而不是明顯的欣快效果的方法，包括將權(quán)利要求1的組合物胃腸外施用于所述的患者。
30.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述化學(xué)片段是寡肽。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其特征在于所述的寡肽是特別設(shè)計以使其被腸酶裂解的。
全文摘要
本發(fā)明提供了以減少濫用可能性的方式來改變管制物質(zhì)的方法。該新的化合物可以與合適的賦形劑組合成片劑或者制成口服給藥的溶液。當(dāng)通過口服途徑給藥時，管制物質(zhì)通過酸水解和/或酶裂解而以時間依賴形式(持續(xù)釋放)釋放。當(dāng)通過注射施用時，管制物質(zhì)通過血清酶途徑以時間依賴形式(持續(xù)釋放)釋放。
文檔編號A61K38/00GK1720059SQ03808716
公開日2006年1月11日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月22日
發(fā)明者T·皮卡里羅, R·J·科克 申請人:新河藥品股份有限公司