專利名稱：用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性治療的抗感染劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑，其具有這樣的目的，即通過在急性中風(fēng)之后防止感染而降低中風(fēng)后的致死率和發(fā)病率。感染是嚴(yán)重的并發(fā)癥，其有規(guī)則地出現(xiàn)在急性中風(fēng)之后的早期階段，并預(yù)后具有負(fù)面影響。根據(jù)本發(fā)明，在藥物制劑中使用的制劑是，用于哺乳動物特別是家養(yǎng)動物和經(jīng)濟(jì)動物以及特別是用于人預(yù)防和治療肺炎、尿道感染和膿毒癥的抗感染劑，主要是抗生素。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于急性中風(fēng)之后的免疫調(diào)節(jié)治療的制劑，其具有這樣的目的，即防止中風(fēng)后的感染。根據(jù)本發(fā)明在藥物制劑中使用的制劑是具有免疫調(diào)節(jié)能力的物質(zhì)。
除了由于腦壓而從暫時(shí)性至持久性神經(jīng)機(jī)能喪失直至死亡變化的中風(fēng)直接后果之外，急性中風(fēng)患者特別是在急性階段和早期緩解階段首先受到感染的威脅。感染特別是肺炎，是形成中風(fēng)致死率的主要原因(Henon等人1995，Katzan等人2003，實(shí)施例之后的文獻(xiàn)目錄)。因此，21-65％的急性中風(fēng)患者形成感染，和10-22％形成肺炎(Davenport等人1996，Castillo等人1998，Johnston等人1998，Grau等人1999，Georgilis等人1999，Langhorne等人2000)。所有患者中的平均7-10％發(fā)生醫(yī)院感染(Bucher 2000)，而在手術(shù)后患者中3％發(fā)生醫(yī)院感染(Smyth & Emmerson 2000)，與醫(yī)院感染的發(fā)生率相比較，急性中風(fēng)患者中的感染率特別明顯是非常高的。在系統(tǒng)性的研究中顯示出，感染的危險(xiǎn)在梗塞之后的第一和第二天是最高的(Grau等人1999)。
通過免疫調(diào)節(jié)治療特別是還有預(yù)防性抗感染治療來防止中風(fēng)引起的感染是一種新穎的方法。四環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)直接的神經(jīng)保護(hù)性的應(yīng)用(Yrjanheikki等人1998，1999)特別需要在中風(fēng)之后緊接著(中風(fēng)發(fā)生之后4小時(shí)以內(nèi))進(jìn)行使用，與這種應(yīng)用不同，本發(fā)明的應(yīng)用為延緩的治療方案(12-72小時(shí))，其通過防止嚴(yán)重的中風(fēng)引起的感染而降低致死率和發(fā)病率。此外，四環(huán)素不適合用于防止通常在嚴(yán)重中風(fēng)之后出現(xiàn)的感染。
莫西沙星(Moxifloxacin)屬于氟喹諾酮的類型，其含有迄今首選用于治療呼吸道感染(Zhanel等人2002)的活性物質(zhì)1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸。
美洛西林屬于酰氨基青霉素的類型，其含有活性物質(zhì)(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-((R)-2-[3-(甲磺?；?-2-氧-1-咪唑烷羧酸酰胺基]-2-苯乙酰胺基)-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
舒巴坦屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的類型，其含有活性物質(zhì)(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。
美洛西林聯(lián)合舒巴坦迄今首選用于治療全身性或局部(混合)感染以及用于手術(shù)前后的短時(shí)間預(yù)防(Wright 1999)。
本發(fā)明以這樣的任務(wù)為基礎(chǔ)，即提供適合于在急性中風(fēng)之后進(jìn)行預(yù)防性治療的制劑以用于醫(yī)學(xué)臨床。該任務(wù)在第一個(gè)方面通過有目的地使用抗感染劑來解決。本發(fā)明同樣以這樣的任務(wù)為基礎(chǔ)，即提供適于削弱急性中風(fēng)之后立即出現(xiàn)的且隨后引起感染易感性的免疫抑制的醫(yī)學(xué)臨床制劑。
該任務(wù)根據(jù)本發(fā)明通過有目的地使用免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)如細(xì)胞因子、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的抑制劑、滅活的羊副痘病毒(Parapox-ovis-Virus)顆粒、內(nèi)毒素結(jié)合物(rBPI21)來解決。根據(jù)本發(fā)明形成用于急性中風(fēng)之后的免疫調(diào)節(jié)治療的制劑，該制劑例如含有細(xì)胞因子或SNS的抑制劑、滅活的羊副痘病毒顆粒、rBPI21作為活性組分。
根據(jù)本發(fā)明形成用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性治療的制劑，該制劑含有用于預(yù)防和治療肺炎、尿道感染和膿毒癥的抗感染劑和/或免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)作為活性組分，首選為在藥物制劑中含有β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺(Linkosamine)、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮(Oxazolidinone)、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮(此處特別是莫西沙星)，還有細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素、干擾素)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑(β-阻斷劑、α-擬交感神經(jīng)藥劑)、內(nèi)毒素結(jié)合物(脂多糖結(jié)合蛋白＝LBP、BPI、rBPI21)和滅活的羊副痘病毒顆粒。
此外表明了，首先通過SNS介導(dǎo)而在中風(fēng)之后出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)功能性免疫抑制，這種免疫抑制是非常顯著的，以致其可以導(dǎo)致自發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的、決定預(yù)后的感染。SNS的藥理學(xué)抑制、內(nèi)毒素的結(jié)合、免疫刺激或細(xì)胞因子的給予(在第一個(gè)0-7天內(nèi))可以削弱免疫抑制和防止感染的出現(xiàn)，此外早期的預(yù)防性抗感染治療(在第一個(gè)0-7天內(nèi))可以導(dǎo)致急性中風(fēng)的致死率和發(fā)病率的降低。
根據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)普遍承認(rèn)的中風(fēng)的動物模型(小鼠；中腦動脈阻塞(MCAO)-Hata等人1998)中實(shí)現(xiàn)早期出現(xiàn)的(在第一個(gè)12小時(shí)內(nèi))且長期持續(xù)的嚴(yán)重免疫抑制。該免疫抑制表現(xiàn)在細(xì)胞水平上，其一方面表現(xiàn)為T-、B-和NK-細(xì)胞的淋巴細(xì)胞減少癥的形式，另一方面表現(xiàn)為單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能缺陷，此外還通過促炎細(xì)胞因子IFN-γ的分泌的減少而表現(xiàn)出來。免疫抑制首先是由SNS的過活化來介導(dǎo)的。在中風(fēng)之后2-4天的過程中，在動物中自發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的感染。在此這種感染為細(xì)菌性膿毒癥和肺炎，其在大約60％的動物中以死亡而告終。通過根據(jù)本發(fā)明的早期預(yù)防性抗感染劑的給予(在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)給予莫西沙星)有力地降低了致死率和神經(jīng)機(jī)能缺陷。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，通過用β-阻斷劑來阻斷SNS或者給予IFN-γ同樣能夠防止感染的出現(xiàn)。此外，通過使用β-阻斷劑的SNS的早期阻斷可以有力地降低中風(fēng)后的致死率。
在疾病開始后的第一個(gè)7天之內(nèi)使用抗感染劑(例如莫西沙星)的預(yù)防性治療是治療中風(fēng)患者的新型治療方法，其適合于降低疾病的致死率和發(fā)病率。特別地，由此提供了用于防止常見的感染并發(fā)癥的有效治療方法。
這些并發(fā)癥導(dǎo)致延緩的快速穩(wěn)定的病程，因此阻礙了必需且有效的早期恢復(fù)。它們在很大程度上造成相對較高的急性中風(fēng)之后的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)。這些并發(fā)癥可導(dǎo)致發(fā)燒，其對于急性中風(fēng)之后的不利病程來說是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素(Castillo等人1998)。因此，這些并發(fā)癥的治療可降低急性中風(fēng)之后的致死率和發(fā)病率。
根據(jù)本發(fā)明，患有急性中風(fēng)的患者在癥狀出現(xiàn)后的72小時(shí)之內(nèi)用一種抗生素(莫西沙星)或多種抗感染劑進(jìn)行預(yù)防性治療，因此可防止感染(例如肺炎、尿道感染和膿毒癥)。因此可降低直接和間接的致死率和發(fā)病率。該預(yù)防性的抗感染劑治療應(yīng)當(dāng)進(jìn)行1-7天。
本發(fā)明的實(shí)質(zhì)是將已知的制劑用于新的目的，以及已知要素(抗感染劑/抗生素)與新作用(用于通過急性中風(fēng)之后的早期預(yù)防性抗感染劑治療而影響感染并發(fā)癥)的聯(lián)合，這在其新的總效果中取得了良好效果和所追求的結(jié)果，該結(jié)果為從現(xiàn)在開始有了可供用于預(yù)防性治療的制劑，這些制劑可導(dǎo)致急性中風(fēng)的致死率和發(fā)病率的降低，特別是還導(dǎo)致神經(jīng)功能的改善。
本發(fā)明還旨在使用抗感染劑/抗生素用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療，以及制備用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑和/或藥物制劑。
其制備用于預(yù)防性治療急性中風(fēng)后的肺炎、尿道感染和膿毒癥的藥物的應(yīng)用屬于此類。
在中風(fēng)后72小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行治療可認(rèn)為屬于急性中風(fēng)之后的早期預(yù)防性抗感染劑治療。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為，在疾病開始后的第一個(gè)7天之內(nèi)用細(xì)胞因子(例如IFN-γ)、滅活的副痘病毒(例如滅活的羊副痘病毒)、內(nèi)毒素結(jié)合(例如用rBPI21)或者SNS的阻斷(例如β-阻斷劑如普萘洛爾)或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化(例如CNI-1493)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，這是適合于降低疾病的致死率和發(fā)病率的治療中風(fēng)患者的新型治療方法。特別地，由此提供了有效的用于防止常見的感染并發(fā)癥的治療方法。這些并發(fā)癥導(dǎo)致病程的快速穩(wěn)定的延緩，因此阻礙了必需且有效的早期恢復(fù)。這些并發(fā)癥在很大程度上造成相對較高的急性中風(fēng)之后的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)。這些并發(fā)癥此外可引起發(fā)燒，其對于急性中風(fēng)之后的不利病程來說是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素(Castillo等人1998)。因此，這些并發(fā)癥的預(yù)防可降低急性中風(fēng)之后的致死率和發(fā)病率。特別地，免疫調(diào)節(jié)治療由此減輕了神經(jīng)機(jī)能缺陷。
患有急性中風(fēng)的患者根據(jù)本發(fā)明在癥狀出現(xiàn)后72小時(shí)之內(nèi)用細(xì)胞因子，和/或通過藥理性交感神經(jīng)系統(tǒng)阻斷，和/或通過藥理性內(nèi)毒素結(jié)合，和/或通過副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化，和/或以免疫刺激的方式進(jìn)行治療，因此預(yù)防免疫抑制的出現(xiàn)和預(yù)防感染(例如肺炎、尿道感染和膿毒癥)。因此可降低直接和間接的致死率和發(fā)病率。這種免疫調(diào)節(jié)治療應(yīng)當(dāng)從急性中風(fēng)后第0-7天開始進(jìn)行，在特殊情況下按照將施行的臨床研究來進(jìn)行。
本發(fā)明的實(shí)質(zhì)是使用已知的制劑用于新的目的，以及已知要素(細(xì)胞因子、免疫刺激劑、抗交感神經(jīng)緊張藥和副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活劑)與新作用(用于防止急性中風(fēng)后的免疫抑制)的聯(lián)合，這在其新的總效果中取得了良好效果和所追求的結(jié)果，該結(jié)果為從現(xiàn)在開始有了可供用于預(yù)防性治療的制劑，這些制劑可導(dǎo)致急性中風(fēng)的致死率和發(fā)病率的降低。
另外，本發(fā)明旨在使用細(xì)胞因子和阻斷SNS的藥物、內(nèi)毒素結(jié)合物和免疫刺激劑用于急性中風(fēng)之后的免疫調(diào)節(jié)治療，以及制備用于急性中風(fēng)之后的免疫調(diào)節(jié)治療的制劑和/或藥物制劑。
其制備用于減輕或消除急性中風(fēng)后的免疫抑制的藥物的應(yīng)用屬于此類。在中風(fēng)后1星期之內(nèi)進(jìn)行治療可認(rèn)為屬于急性中風(fēng)之后的早期免疫調(diào)節(jié)治療。

發(fā)明內(nèi)容
詳述本發(fā)明涉及使用抗感染劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑來制備用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑和/或藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明形成用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性治療的制劑和/或藥物制劑，它們含有用于預(yù)防和治療肺炎、尿道感染和膿毒癥的抗感染劑作為活性組分，首選為在藥物制劑中含有β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮(此處特別是莫西沙星)，還有細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素、干擾素)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑(β-阻斷劑、α-擬交感神經(jīng)藥劑)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活劑、內(nèi)毒素結(jié)合物(脂多糖結(jié)合蛋白＝LBP、BPI、rBPI21)和滅活的羊副痘病毒顆粒。
在疾病開始后的第一個(gè)7天之內(nèi)使用抗感染劑(例如莫西沙星)的預(yù)防性治療是治療中風(fēng)患者的新型治療方法，其適合于降低疾病的致死率和發(fā)病率。
經(jīng)常出現(xiàn)的感染并發(fā)癥導(dǎo)致病程的快速穩(wěn)定的延緩，因此阻礙了必需且有效的早期恢復(fù)。此外，它們在很大程度上造成相對較高的急性中風(fēng)之后的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)，另外還引起發(fā)燒，其作為獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素而造成急性中風(fēng)之后的不利病程(Castillo等人1998)。因此，這些并發(fā)癥的治療可降低急性中風(fēng)之后的致死率和發(fā)病率。
患有急性中風(fēng)的患者根據(jù)本發(fā)明在最早的可能時(shí)間點(diǎn)上(但最遲在癥狀出現(xiàn)后72小時(shí)之內(nèi))用一種抗感染劑或者多種抗感染劑進(jìn)行治療，這種抗感染劑特別是廣譜抗生素，特別是抗生素(莫西沙星)。因此可降低直接和間接的致死率和發(fā)病率。該預(yù)防性的抗感染劑治療應(yīng)當(dāng)進(jìn)行1-7天。優(yōu)選的劑量根據(jù)用于治療上述感染的抗感染劑的各自通常有效日劑量來確定。抗感染劑優(yōu)選地以口服或腸胃外方式進(jìn)行施用。莫西沙星以每天一次400mg的劑量采用口服或腸胃外方式進(jìn)行施用。
所使用的抗感染劑可以在藥物制劑中含有一種或多種抗生素。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施形式中，聯(lián)合多種不同的抗感染劑。
優(yōu)選地，抗生素選自β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮。其中特別優(yōu)選的是廣譜抗生素，特別是β-內(nèi)酰胺抗生素、氟喹諾酮和碳青霉烯。最優(yōu)選的是使用莫西沙星(1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸)，因?yàn)槟魃承强煽刂圃谥酗L(fēng)患者中出現(xiàn)的感染病原體，并且每天只需施用一次。
根據(jù)本發(fā)明使用抗感染劑來制備用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑和/或藥物制劑，這種用途對于哺乳動物是有益的，特別是家養(yǎng)動物和經(jīng)濟(jì)動物，尤其是對于人。除了人類范圍內(nèi)的主要用途，據(jù)此同樣地可制備獸醫(yī)學(xué)產(chǎn)品或藥物。
優(yōu)選地使用抗感染劑來預(yù)防急性中風(fēng)之后的感染(肺炎、尿道感染和/或膿毒癥)。
根據(jù)本發(fā)明，使用免疫調(diào)節(jié)劑來制備藥物配劑，這些免疫調(diào)節(jié)劑的特征在于可以選自細(xì)胞因子和/或SNS的抑制劑和/或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活劑。這些物質(zhì)具有防止或補(bǔ)償免疫抑制特別是所謂的Th1/Th2遷移的能力。優(yōu)選地，使用干擾素、白細(xì)胞介素和β-受體阻斷劑。最優(yōu)選的是β-阻斷劑普萘洛爾、干擾素IFN-γ、內(nèi)毒素結(jié)合物rBPI-21和脂多糖結(jié)合蛋白＝LBP，以及滅活的羊副痘病毒顆粒。
根據(jù)本發(fā)明，使用免疫調(diào)節(jié)劑來制備藥物或藥物配劑，該藥物或藥物配劑可用于哺乳動物進(jìn)行急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療，特別是用于家養(yǎng)動物和經(jīng)濟(jì)動物，尤其是用于人。
本發(fā)明還設(shè)計(jì)使用一種或多種抗感染劑和一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑來制備用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的藥物制劑，其中抗感染劑可以選自廣譜抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑選自SNS的抑制劑、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素結(jié)合物和滅活的羊副痘病毒顆粒。抗感染劑莫西沙星和免疫調(diào)節(jié)劑IFN-γ是優(yōu)選的。
本發(fā)明還以制劑盒的形式存在，該制劑盒以分離或聯(lián)合的形式含有藥物組合物，該藥物組合物含有可以選自細(xì)胞因子和/或SNS的抑制劑的免疫調(diào)節(jié)劑，和可以選自β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮的抗感染劑。
此外，本發(fā)明涉及在急性中風(fēng)之后治療患者的方法，其具有降低致死率的目的，其中還應(yīng)當(dāng)預(yù)防急性中風(fēng)之后的感染。在此，向已經(jīng)患有中風(fēng)而需要這種治療的患者施用有效劑量的抗感染劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選地，緊接著中風(fēng)之后向患者施用該劑量。也可以施用一種或多種抗感染劑和一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑組成的聯(lián)合。優(yōu)選的為下述聯(lián)合，即由一種或多種廣譜抗生素以及由一種或多種細(xì)胞因子和/或內(nèi)毒素結(jié)合物和/或羊副痘病毒顆粒組成的聯(lián)合。在緊接著的1-7天，應(yīng)當(dāng)使用各自通常的日劑量的上述抗感染劑(1mg-100g)和免疫調(diào)節(jié)劑(1μg-100g)。
根據(jù)本發(fā)明的制劑的使用可以通過已知的配劑來施行，這些配劑至今可用于各自的活性物質(zhì)。本發(fā)明還設(shè)計(jì)制造特異地適合于梗塞患者的新型配劑，例如用于鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)和口服施用。
根據(jù)本發(fā)明的制劑的應(yīng)用可以以已知的方式導(dǎo)入常規(guī)的配劑中，例如片劑、糖衣藥丸、丸劑、粒劑、氣霧劑、丸劑、乳濁液、懸浮液和溶液，其使用惰性的、無毒性的且藥物上合適的載體物質(zhì)或溶劑。在此，治療有效的制劑濃度各自位于該種制劑迄今通常使用的濃度，說得確切一些就是以總混合物的大約0.1-95重量％優(yōu)選為大約0.5-90重量％存在，也就是說以足夠達(dá)到所規(guī)定的劑量變化范圍的量存在。配劑例如通過用溶劑和/或載體物質(zhì)來稀釋所述制劑而進(jìn)行制備，視情況使用乳化劑和/或分散劑，在此例如在使用水作為稀釋劑的情況下，可以視情況使用有機(jī)溶劑作為輔劑。
輔劑可為例如水，無毒性的溶劑如石蠟(例如石油級分)、植物油(例如花生/芝麻油)、醇(例如乙醇、甘油)，以及載體物質(zhì)如天然巖粉(例如高嶺土、礬土、滑石、白堊)、合成的巖粉(例如高度分散的硅酸、硅酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯)、分散劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和硫酸鈉)。施用以通常的方式進(jìn)行，優(yōu)選為口服或腸胃外施用，特別是經(jīng)舌或靜脈內(nèi)施用。在口服使用根據(jù)本發(fā)明的藥物的情況下，片劑除了所述載體物質(zhì)之外還理所當(dāng)然地含有添加物質(zhì)如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣，以及多種填料如淀粉優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等等。此外，可以同時(shí)使用潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石以用于成片劑過程。在水懸浮液的情況下，除了上述的輔劑之外，活性物質(zhì)中可以摻入多種調(diào)味劑或色素。對于腸胃外使用的情況，活性物質(zhì)的溶液可以在使用合適的流動性載體材料的情況下進(jìn)行使用。
另外，本發(fā)明包括制劑盒，該制劑盒以分離的形式含有藥物組合物，該藥物組合物含有可以選自上述免疫調(diào)節(jié)劑的免疫調(diào)節(jié)劑，和可以選自上述抗感染劑的抗感染劑。
另外，本發(fā)明包括免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑用于制備含有這兩種物質(zhì)的藥物組合物或藥物的用途。同樣地可以存在多種來自這兩個(gè)作用組的物質(zhì)。優(yōu)選的是廣譜抗生素，以及SNS的抑制劑和/或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活劑和/或細(xì)胞因子和/或內(nèi)毒素結(jié)合物和/或羊副痘病毒顆粒。
優(yōu)選的組合為β-內(nèi)酰胺抗生素、氟喹諾酮和碳青霉烯和/或細(xì)胞因子。最優(yōu)選的為莫西沙星和IFN-γ。
本發(fā)明將借助于實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的解釋，而不是要將其限制于這些實(shí)施例。
抗感染的實(shí)施例實(shí)施例1A腦缺血的小鼠模型根據(jù)腦缺血的小鼠模型這一普遍接受的缺血性中風(fēng)模型，對于小鼠施行MCAO手術(shù)。對此，將中腦動脈閉鎖大約60分鐘，從而形成對于該模型來說典型的腦梗塞。以所謂的假手術(shù)作為對照，在這種手術(shù)中同樣施行MCAO手術(shù)，然而中腦動脈只閉鎖大約1分鐘。此外，這兩個(gè)范例是一樣的。因此，作為下列結(jié)果的系統(tǒng)誤差的在手術(shù)前后的應(yīng)激反應(yīng)可以視為一定是排除在外的。
圖1顯示了，在中風(fēng)后第3天，小鼠出現(xiàn)具有2×104或4×106菌落形成單位/ml(CFU/ml)的細(xì)菌性感染負(fù)荷(多于95％的大腸桿菌(Escherichia coli))的菌血癥和肺炎。與此相反，在對照動物(假手術(shù))中沒有發(fā)現(xiàn)感染。圖2顯示了，中風(fēng)引起的自發(fā)性細(xì)菌感染的一般性時(shí)間過程。在中風(fēng)后大約24小時(shí)觀察到明顯的細(xì)菌性感染負(fù)荷。
中風(fēng)動物在中風(fēng)后第一個(gè)12小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)發(fā)燒，并在另一個(gè)12小時(shí)之后開始出現(xiàn)過低的體溫(圖3，載體組)。在進(jìn)一步的過程中，從菌血癥/肺炎形成膿毒癥的狀況，動物由此在4-6天后死亡(圖4，載體組)。
實(shí)施例2A使用抗感染劑通過使用抗感染劑美洛西林與舒巴坦的預(yù)防性治療并借助于非常早的(急性中風(fēng)之后0-12小時(shí))治療方案不僅防止了中風(fēng)后的感染(數(shù)據(jù)未顯示)，而且明顯降低了發(fā)燒/體溫過高，特別是降低了致死率。
實(shí)施例3A使用美洛西林與舒巴坦通過依照實(shí)施例2使用美洛西林與舒巴坦進(jìn)行預(yù)防性治療并借助于較晚的(急性中風(fēng)之后12-24小時(shí))治療方案不僅防止了中風(fēng)后的感染(數(shù)據(jù)未顯示)，而且明顯降低了發(fā)燒/體溫過高，特別是降低了致死率。
實(shí)施例4A使用亞胺培南與西司他丁通過依照實(shí)施例2使用亞胺培南與西司他丁進(jìn)行預(yù)防性治療并借助于非常早的(急性中風(fēng)之后0-16小時(shí))治療方案不僅防止了中風(fēng)后的感染(數(shù)據(jù)未顯示)，而且明顯降低了發(fā)燒/體溫過高，特別是降低了致死率。
實(shí)施例5A使用莫西沙星通過使用莫西沙星的預(yù)防性治療并借助于并借助于非常早的(急性中風(fēng)之后0-12小時(shí))治療方案以及少許較晚的(急性中風(fēng)之后12-24小時(shí))治療方案不僅防止了中風(fēng)后的感染(肺炎、膿毒癥)，而且明顯降低了發(fā)燒/體溫過高、致死率，特別是還降低了神經(jīng)機(jī)能缺陷(圖3-5)。
免疫調(diào)節(jié)的實(shí)施例實(shí)施例1B腦缺血的小鼠模型根據(jù)腦缺血的小鼠模型，對于小鼠施行MCAO手術(shù)，在此將中腦動脈閉鎖大約60分鐘，從而形成對于該模型來說典型的腦梗塞。以所謂的假手術(shù)作為對照，在這種手術(shù)中同樣施行MCAO手術(shù)，然而中腦動脈只閉鎖大約1分鐘。此外，這兩個(gè)范例是一樣的。因此，作為下列結(jié)果的系統(tǒng)誤差的在手術(shù)前后的應(yīng)激反應(yīng)可以視為一定是排除在外的。
圖6顯示了，在中風(fēng)后的半天之內(nèi)，在小鼠血液中循環(huán)的淋巴細(xì)胞(詳細(xì)地說就是B-細(xì)胞、T-細(xì)胞和NK-細(xì)胞)的數(shù)量明顯減少(圖6a-c)。這一嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少癥持續(xù)至少14天，并且還涉及為重要的免疫成熟器官的脾和胸腺(圖6d-g)。除了純粹的數(shù)字上的減少之外，在刺激之后還出現(xiàn)了具有細(xì)胞因子分泌能力的紊亂的功能障礙(圖6h和j)。除了以LPS刺激之后2天的TNF-α分泌紊亂表現(xiàn)出的單核細(xì)胞功能紊亂之外，還可檢測到ConA刺激之后的淋巴細(xì)胞變化，這一變化在中風(fēng)之后14天停止，并從根本上引起Th1向Th2遷移(改變的IFN-γ/IL4比率)，這意味著促炎能力的損失。施行假手術(shù)的動物也顯示出上述參數(shù)的改變，但它們更小。在OP應(yīng)激反應(yīng)之后，B-和NK-細(xì)胞只在血液中有少許的減少。在脾和胸腺中，應(yīng)激反應(yīng)沒有能夠引起本質(zhì)的變化，并且單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能參數(shù)保持在對照水平上。圖1和2顯示了，在中風(fēng)后第3天，小鼠出現(xiàn)具有2×105或4×107菌落形成單位/ml(CFU/ml)的細(xì)菌性感染負(fù)荷(多于95％的大腸桿菌)的菌血癥和肺炎。與此相反，在對照動物(假手術(shù))中沒有發(fā)現(xiàn)感染。
實(shí)施例2B通過在實(shí)驗(yàn)性小鼠中風(fēng)之后給予普萘洛爾(非特異性β-阻斷劑)來阻斷SNS能夠防止T-和NK-細(xì)胞的減少，并明顯降低B-細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥的程度(圖7)。除此之外，通過普萘洛爾(30mg/kg體重)來阻斷SNS還可防止剩余的單核細(xì)胞(TNF-α分泌)和淋巴細(xì)胞(IFN-γ/IL4比率)的功能紊亂(圖7)。SNS的阻斷同樣能夠防止肺(肺炎)和血液(膿毒癥)中感染的出現(xiàn)(圖7)。對于防止或有力地減少細(xì)菌感染所必需的普萘洛爾的劑量(以mg/kg體重來表示)還可防止受阻礙的淋巴細(xì)胞的IFN-γ分泌(圖8)。在此，于中風(fēng)之后非常早地給予普萘洛爾是必要的。在中風(fēng)發(fā)生之后24小時(shí)再給藥是沒有效果的(圖8)。通過6-羥基多巴胺(6-OHDA)的早期(中風(fēng)之前)化學(xué)性交感神經(jīng)阻斷同樣可防止中風(fēng)引起的、受阻礙的淋巴細(xì)胞的IFN-γ功能，并可防止嚴(yán)重的細(xì)菌感染(圖8)。
實(shí)施例3B給予細(xì)胞因子通過給予IFN-γ(2μg)不僅能夠減少肺中的細(xì)菌數(shù)量，而且能夠更明顯地減少血液中的細(xì)菌數(shù)量(圖9)。
實(shí)施例4B給予β-阻斷劑通過給予普萘洛爾(30mg/kg體重)不只能夠防止感染(圖7和8)，而且還能夠有力地提高中風(fēng)后的存活時(shí)間(圖10)。


圖1實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)之后3天的菌血癥和肺炎。
圖2實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)之后的菌血癥和肺炎的早期病程。
圖1B通過血液(a-c)、脾(d-f)和胸腺(g)的FACS分析以及單核細(xì)胞(h)和T-細(xì)胞(i)的淋巴細(xì)胞功能測試所進(jìn)行的細(xì)胞區(qū)分。
圖3實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)之后的體溫過高和過低，以及通過用抗感染劑的早期預(yù)防性治療所進(jìn)行的有效預(yù)防。
圖4實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)之后的致死率，以及通過用抗感染劑的早期預(yù)防性治療所進(jìn)行的有效預(yù)防。
圖5實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)之后的神經(jīng)機(jī)能缺陷，以及通過用抗感染劑的早期預(yù)防性治療所進(jìn)行的有效預(yù)防。
圖6通過血液(a-c)、脾(d-f)和胸腺(g)的FACS分析以及單核細(xì)胞(h)和T-細(xì)胞(i)的淋巴細(xì)胞功能測試所進(jìn)行的細(xì)胞區(qū)分。
圖7通過藥理性的交感神經(jīng)系統(tǒng)阻斷來防止淋巴細(xì)胞減少癥(a)、淋巴細(xì)胞功能紊亂(b)和嚴(yán)重感染的出現(xiàn)(c)。
圖8通過藥理性的交感神經(jīng)系統(tǒng)阻斷來防止嚴(yán)重細(xì)菌感染的出現(xiàn)(a)和淋巴細(xì)胞功能紊亂(b)，這是依賴于劑量和時(shí)間的。
圖9通過給予細(xì)胞因子(INF-γ)來減弱肺和血液中的感染嚴(yán)重程度(CFU的數(shù)量)。
圖10實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)之后的致死率，以及通過用β-阻斷劑的早期免疫調(diào)節(jié)所進(jìn)行的有效預(yù)防。
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權(quán)利要求
1.一種或多種抗感染劑和/或一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑的用途，用于制備急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑和/或藥物制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗感染劑的用途，其特征在于，該抗感染劑在藥物制劑中含有一種或多種抗生素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗感染劑的用途，其中所述一種或多種抗生素可以選自β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素和/或氟喹諾酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的抗感染劑的用途，其特征在于，含有莫西沙星(1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗感染劑的用途，用于制備藥物制劑，其中聯(lián)合使用美洛西林和舒巴坦。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的抗感染劑的用途，用于制備對哺乳動物施行急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑和/或藥物制劑，特別是用于家養(yǎng)動物和經(jīng)濟(jì)動物，尤其是用于人。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的抗感染劑的用途，其用于預(yù)防急性中風(fēng)之后的感染，例如肺炎、尿道感染和/或膿毒癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫調(diào)節(jié)劑的用途，其特征在于，該免疫調(diào)節(jié)劑選自細(xì)胞因子和/或SNS的抑制劑或內(nèi)毒素結(jié)合物或羊副痘病毒顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素和β-受體阻斷劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中使用普萘洛爾和/或IFN-γ。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任何一項(xiàng)所述的用途，用于制備對哺乳動物施行急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的制劑和/或藥物制劑，特別是用于家養(yǎng)動物和經(jīng)濟(jì)動物，尤其是用于人。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的一種或多種抗感染劑和一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑的用途，用于制備對急性中風(fēng)之后的預(yù)防性抗感染治療的藥物制劑，其中抗感染劑可以選自β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素以及氟喹諾酮，免疫調(diào)節(jié)劑選自細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素、干擾素)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑(β-阻斷劑、α-擬交感神經(jīng)藥劑)、內(nèi)毒素結(jié)合物和滅活的羊副痘病毒顆粒。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中抗感染劑為莫西沙星，且免疫調(diào)節(jié)劑為IFN-γ。
14.含有分離或聯(lián)合形式的藥物組合物的制劑盒，其中藥物組合物含有可以選自細(xì)胞因子和/或SNS的抑制劑的免疫調(diào)節(jié)劑，和可以選自β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大環(huán)內(nèi)酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、鏈陽性菌素和/或氟喹諾酮的抗感染劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于急性中風(fēng)之后的預(yù)防性治療的制劑，其特別地具有預(yù)防中風(fēng)后感染的目的。根據(jù)本發(fā)明而在藥物制劑中使用的制劑為抗感染劑和/或免疫調(diào)節(jié)制劑，例如細(xì)胞因子和/或SNS的抑制劑。
文檔編號A61K31/43GK1652785SQ03809150
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月5日
發(fā)明者A·梅塞爾, K·普拉斯, C·梅塞爾, E·哈勒, U·迪納格爾, H·D·沃爾克 申請人:柏林洪堡大學(xué)夏里特大學(xué)綜合診所技術(shù)轉(zhuǎn)讓部