專利名稱：作為c－Jun N－末端激酶抑制劑的氮雜吲哚類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5-取代的7-氮雜吲哚類化合物，其在抑制c-Jun N-末端激酶中的用途，其在藥物、特別是在預(yù)防和/或治療與細(xì)胞凋亡和/或炎癥有關(guān)的神經(jīng)變性疾病中的用途。本發(fā)明還提供制造上述化合物的方法，含有它們的組合物和制造所述組合物的方法。
c-Jun N-末端激酶(下文稱作“JNK”)是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的成員。JNK參與對(duì)多種刺激的響應(yīng)，包括促炎細(xì)胞因子和環(huán)境應(yīng)激。JNK，特別是JNK3，在細(xì)胞的程序死亡過程中起重要作用并且因此牽涉不同的疾病，包括中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和其它神經(jīng)變性疾病例如帕金森氏病、阿耳茨海默氏病等。由于JNK活性是AP-1轉(zhuǎn)錄活性的生理調(diào)節(jié)物，因此預(yù)期JNK抑制劑可以減輕炎性反應(yīng)。
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的一種形式，其中細(xì)胞以包括一系列特定的由特定細(xì)胞死亡基因調(diào)控的生物化學(xué)和形態(tài)變化在內(nèi)的程序積極參與其自身的破壞。凋亡性細(xì)胞死亡是一個(gè)在發(fā)育中的哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到的過程。在小鼠中，編碼促進(jìn)細(xì)胞凋亡的蛋白如半胱氨酸蛋白酶-3或Bax蛋白的基因的同源重組可以防止發(fā)育性神經(jīng)元細(xì)胞死亡。編碼細(xì)胞死亡抑制劑的基因例如Bcl-x的破壞導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡增加。越來越多的證據(jù)顯示，細(xì)胞凋亡在急性和慢性神經(jīng)變性疾病的病理學(xué)中起重要作用。例如，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)過度表達(dá)抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中，腦部缺血后的梗塞體積減小。類似地，半胱氨酸蛋白酶抑制劑BAF的注射減少了新生大鼠中低氧癥/局部缺血后的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。另一實(shí)例是脊柱肌肉萎縮(一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病)，其中SMN基因的功能突變的喪失與該疾病有關(guān)。最新的數(shù)據(jù)證實(shí)，野生型SMN蛋白結(jié)合Bcl-2并與其共同實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果提示了神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的抑制劑可能有利于人神經(jīng)變性疾病的治療。越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦部損傷和其它神經(jīng)變性疾病的重要病理特征。因此，采用神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的抑制劑的藥物治療可以在神經(jīng)變性病癥中產(chǎn)生治療效益。
許多研究小組利用體外細(xì)胞培養(yǎng)體系研究了神經(jīng)元細(xì)胞死亡的機(jī)理并且結(jié)果揭示，在一些體系中轉(zhuǎn)錄因子c-Jun可以通過撤除存活信號(hào)而被激活并促進(jìn)細(xì)胞死亡。
對(duì)c-Jun特異性的抗體可以保護(hù)NGF缺乏性大鼠交感神經(jīng)元免于細(xì)胞凋亡。另外還證實(shí)，c-Jun顯性失活突變體的表達(dá)具有類似的神經(jīng)保護(hù)作用，而野生型c-Jun蛋白的過度表達(dá)在NGF的存在下足以誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Estus及其同事最近證實(shí)，經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的皮層神經(jīng)元在用β-淀粉樣肽處理后出現(xiàn)c-Jun RNA水平增高(Estus等，1997，J.Neurosci.17，7736-7745)。還證明在喪失存活信號(hào)的腦粒狀神經(jīng)元中細(xì)胞凋亡需要c-Jun。
c-Jun由JNK激活，它磷酸化其轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。在人體中，存在3種JNK基因JNK1、JNK2和JNK3。編碼JNK1和JNK2的RNA在許多組織中表達(dá)，包括腦，但JNK3局限在神經(jīng)系統(tǒng)并且在心臟和睪丸內(nèi)的水平更小。
JNK在對(duì)多種應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)中被強(qiáng)烈激活，例如UV輻射、心臟休克、滲透型休克、DNA損傷劑、促炎細(xì)胞因子如TNFα、IL-1β等。JNK途徑的上游調(diào)節(jié)劑包括激酶例如SEK1、MKK7和MEKK1。有證據(jù)顯示，體外神經(jīng)元細(xì)胞凋亡需要Jun激酶活性。MEKK1在交感神經(jīng)元中的過度表達(dá)使c-Jun蛋白水平和磷酸化作用增高并在NGF的存在下誘發(fā)細(xì)胞凋亡，表明Jun激酶途徑的激活可以觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。Jun激酶途徑已被證實(shí)是喪失NGF的分化的PC12細(xì)胞死亡所需要的。此外，抑制c-Jun途徑(Jun激酶的上游)的化合物CEP-1347可以保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)抗由存活因子喪失引起的細(xì)胞死亡。
在JNK3純合(-/-)敲除小鼠中，阻斷了注射紅藻氨酸引起的癲癇發(fā)作和海馬CA3神經(jīng)元的死亡。這表明JNK3參與某些形式的體內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。它還是GluR6介導(dǎo)的興奮性毒性的決定性因素。此外，JNK3(-/-)小鼠可能正常發(fā)育并有活力，這揭示了JNK3不是發(fā)育或生存力所必需。
在急性低氧癥患者的腦CA1神經(jīng)元中的核JNK3免疫反應(yīng)性強(qiáng)烈揭示了JNK3參與了與低氧癥有關(guān)的神經(jīng)變性。暫時(shí)性低氧癥，也可以在發(fā)育的腦神經(jīng)元中通過JNK信號(hào)途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡。
此外，JNK3免疫反應(yīng)性局限在阿耳茨海默氏病感染的神經(jīng)元。而且JNK3與阿耳茨海默氏病的神經(jīng)元纖維化病變有關(guān)。具體地講，JNK3誘發(fā)淀粉樣前體蛋白(APP)的強(qiáng)磷酸化作用，由此影響其在疾病狀態(tài)下的代謝。
本發(fā)明人提供了是c-Jun N-末端激酶的抑制劑的化合物。
本發(fā)明的第一方面涉及定義如下的式(I)化合物 R表示碳環(huán)基、取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基任選地稠合于不飽和、部分不飽和或完全飽和的含有0-3個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，R中、包括任選稠合的環(huán)中的各個(gè)可被取代的碳原子任選地且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、碳環(huán)基或雜環(huán)基、鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下，且其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；所述的C1-12烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代；其中各R2可以相同或不同并且定義如下；并且所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基取代，任選稠合的環(huán)中的各飽和的碳進(jìn)一步任選地且獨(dú)立地被＝O、＝S、＝NNHR2、NNR2R2、＝N-OR2、＝NNHCOR2、＝NNHCO2R2、＝NNSO2R2或＝NR2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；R中的各個(gè)可被取代的氮原子任選地被R3、COR2、SO2R2或CO2R2取代，其中各R2和R3可以相同或不同并且定義如下；R2是氫、C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4取代，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R3為C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R4是氫、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；條件是當(dāng)R是被摻有兩個(gè)插入基團(tuán)-(CO)-和-NH-的支鏈C6-烷基(-CH(CH2-CH(CH3)(CH3))-CH2-)取代的苯基時(shí)，該C6-烷基不被-CN取代；及其可藥用鹽和其它可藥用的生物可水解的衍生物，包括其酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶劑化物、水合物、親和性試劑或前藥。
為了避免疑惑，當(dāng)上述定義的基團(tuán)含有兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)例如基團(tuán)R2時(shí)，例如在基團(tuán)SO2NR2R2和NR2COR2中時(shí)，基團(tuán)R2可以相同或不同。
對(duì)于本發(fā)明的目的，“烷基”是指1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子且首選1-4個(gè)碳原子，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。術(shù)語“鏈烯基”是指2-12個(gè)碳原子并含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子且首選2-4個(gè)碳原子，包括但不限于乙烯、正丙-1-烯、正丙-2-烯、異丙烯等。術(shù)語“鏈炔基”是指2-12個(gè)碳原子并含有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈鏈炔基，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子且首選2-4個(gè)碳原子，并且包括但不限于乙炔基、2-甲基乙炔基等。術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或不飽和的3-12元環(huán)狀烷基并且包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)烷基可以任選地被取代或與一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基稠合。“雜環(huán)烷基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的3-12元飽和或部分不飽和環(huán)烷基?！胞u代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，例如CH2CH2Br、CF3或CCl3。
“碳環(huán)基”是指飽和、部分不飽和或不飽和的3-10元烴環(huán)，包括環(huán)烷基和芳基。
“芳基”是指含有一個(gè)環(huán)或與一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和環(huán)稠合的芳香族3-10元烴，包括但不限于苯基、萘基、蒽基或菲基。
“雜芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子并含有一個(gè)環(huán)或與一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和環(huán)稠合的芳香族3-10元芳基。
“雜環(huán)基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子的3-10元環(huán)系并且包括雜芳基。雜環(huán)系可以含有一個(gè)環(huán)或可以與一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和的環(huán)稠合；該雜環(huán)基可以是完全飽和、部分飽和或不飽和的并且包括但不限于雜芳基和雜碳環(huán)基，例如環(huán)己基、苯基、吖啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、噌啉、二噁英、二噁烷、二氧雜環(huán)戊環(huán)、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫雜環(huán)戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、吲哚啉、吲嗪、吲唑、異吲哚、異喹啉、異噁唑、異噻唑、嗎啉、萘啶、噁唑、噁二唑、氧雜噻唑、氧雜噻唑烷、噁嗪、噁二嗪、吩嗪、吩噻嗪、酚噁嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、喹嗪、四氫呋喃、四嗪、四唑、噻吩、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、硫代嗎啉、硫茚、噻喃、三嗪、三唑和三噻烷。
鹵素是指F、Cl、Br或I，優(yōu)選F。
R優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、鹵代烷基(優(yōu)選CF3)、鹵素(例如F、Cl或Br，優(yōu)選F)、OR8、SR8、SOR8、(NR8)2取代，其中R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基或鹵代烷基，并且優(yōu)選R是苯基或萘基。當(dāng)R是苯基時(shí)，優(yōu)選在4-(對(duì))位被例如NR6R6取代，其中R6獨(dú)立地表示H或C1-4烷基。
本發(fā)明第一方面的代表性化合物舉例如下。


本發(fā)明的化合物可以作為鹽提供，優(yōu)選作為式(I)化合物的可藥用鹽。這些化合物的可藥用鹽的實(shí)例包括那些衍生自有機(jī)酸例如乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸，無機(jī)酸例如鹽酸和硫酸等的鹽，分別生成甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽等，或者那些衍生自堿例如有機(jī)或無機(jī)堿的鹽。適當(dāng)無機(jī)堿的實(shí)例包括氨、鋰、鈉、鈣、鉀、鋁、鐵、鎂、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。也可以和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿生成鹽。適合于本發(fā)明的化合物生成可藥用堿加成鹽的堿包括無毒且強(qiáng)度足以形成鹽的有機(jī)堿。此類有機(jī)堿是所屬領(lǐng)域公知的并且可以包括氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸、一-、二-或三羥基烷基胺例如一-、二-和三乙醇胺、膽堿、一-、二-和三烷基胺、例如甲基胺、二甲基胺和三甲基胺、胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-芐基苯乙胺；三(羥基甲基)氨基甲烷等。
鹽可以利用所屬領(lǐng)域公知的方法以常規(guī)方式制備。堿性化合物的酸加成鹽可以通過將本發(fā)明第一方面或第二方面的游離堿化合物溶解在水或水醇溶液或其它含有所需酸的適當(dāng)溶劑中來制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有酸性官能團(tuán)時(shí)，該化合物的堿鹽可以通過使該化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)來制成。酸或堿鹽可以直接分離或者可以通過濃縮該溶液，例如通過蒸發(fā)來獲得。本發(fā)明的化合物還可以以溶劑化物或水合物的形式存在。
本發(fā)明還涉及上述化合物的前藥。前藥是在生理?xiàng)l件下可以轉(zhuǎn)化為或者通過溶劑分解生成本發(fā)明的化合物或者本發(fā)明化合物的可藥用鹽的化合物。前藥可能無活性，當(dāng)將其給予個(gè)體時(shí)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。
本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以存在消旋形式和旋光形式。本發(fā)明的第一方面覆蓋了所有這些化合物。
按照本發(fā)明的第二方面，通式(I)化合物
可以通過氫化通式(II)的化合物來制備 其中R定義如上并且hal代表鹵素原子，主要是F或Cl，例如，在適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎├缁钚蕴枯d鈀和適當(dāng)?shù)陌罚缛野返拇嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)。可以利用化合物(II)在單一溶劑(例如醇，例如甲醇或乙醇)或包括例如醇、二氯甲烷、氯仿等的溶劑混合物中的溶液進(jìn)行該反應(yīng)。
通式(II)的化合物可以通過在通式(III)化合物的2位鹵化來制備，例如 其中R定義如上，例如使用P(O)Cl3高溫下(約100℃)鹵化。
通式(III)的化合物可以由7-氮雜吲哚按照本領(lǐng)域已知的方法制備，參見例如Glennon，K.C.等(WO00/56710)和Viaud，M.-C.等(EP0737685)和Cheung，M.等(WO99/21859)。制備通式(III)化合物的適當(dāng)路線的實(shí)例為
本發(fā)明的第三方面提供一種含有上述通式(I)化合物以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
所述的組合物還可以含有一種或多種其它活性劑，例如抗炎劑(例如p38抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑或鈣通道拮抗劑)、化療藥和/或抗增殖藥。
適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑是本領(lǐng)域熟知的，并且包括藥用級(jí)淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、醇、洗滌劑、乳化劑或水(優(yōu)選無菌水)。所述的組合物可以是組合物的混合制劑，或者可以是用于同時(shí)、分開或順序使用(包括給藥)的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明用于上述適應(yīng)癥的組合物可以通過任何常規(guī)方法給藥，例如通過口服(包括經(jīng)吸入)、胃腸外、粘膜(例如頰、舌下、鼻)、直腸或透皮給藥，并對(duì)組合物進(jìn)行相應(yīng)的改變。
對(duì)于口服給藥，所述的組合物可以配制為液體或固體，例如溶液、糖漿、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊和錠劑。
液體制劑一般包括所述化合物或其生理可接受鹽在適當(dāng)?shù)乃蚍撬后w載體中的混懸液或溶液，所述液體載體例如是水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油。制劑還可以含有助懸劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
片劑形式的組合物可以利用制備固體制劑常用的適當(dāng)藥學(xué)載體來制備。此類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。
膠囊形式的組合物可以用常規(guī)包封方法制備。例如，可以利用標(biāo)準(zhǔn)載體制備含有活性成分的散劑、顆粒劑或丸劑并且隨后填充到硬明膠膠囊中；或者，可以利用任何適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油制備分散體或混懸劑，并隨后將分散體或混懸劑填充到軟明膠膠囊內(nèi)。
口服給藥的組合物可以設(shè)計(jì)為保護(hù)活性成分在其通過食道時(shí)不被降解，例如在片劑或膠囊上涂外包衣。
典型的胃腸外組合物由所述化合物或其生理可接受的鹽在無菌含水或非水載體或胃腸外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混懸液構(gòu)成?；蛘?，溶液劑可以冷凍干燥并且隨后用適當(dāng)溶劑在臨給藥之前重構(gòu)。
經(jīng)鼻或口服給藥的組合物一般可以配制為氣霧劑、滴劑、凝膠劑和散劑。氣霧劑通常包括活性物質(zhì)在生理可接受水或非水溶劑中的溶液或細(xì)混懸劑，并常常以單劑量或多劑量的量以滅菌形式存在于密封容器內(nèi)，所述容器可以采取藥筒或再填充的形式與霧化裝置一起使用?；蛘撸芊馊萜骺梢允菃我坏慕o藥裝置，例如單劑量鼻吸入器或安裝有計(jì)量閥的氣霧劑給藥器，其可以在容器的內(nèi)容物已經(jīng)用盡時(shí)丟棄掉。當(dāng)所述劑型包括氣霧劑給藥器時(shí)，它可以含有可藥用拋射劑。氣霧劑劑型也可以采取泵霧化器的形式。
適合經(jīng)頰或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成分與載體例如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠和甘油一起配制。
用于直腸或陰道給藥的組合物一般是栓劑(含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂)、陰道環(huán)、陰道帽、泡沫劑或灌腸劑的形式。
適合經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑、貼劑和注射劑，包括粉末注射劑。
通常，組合物為單位劑型例如片劑、膠囊或安瓿。
此外，本發(fā)明提供一種制造本發(fā)明上述組合物的方法。可以利用所屬領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行制備，并且包括將本發(fā)明第一方面的化合物與可藥用載體或稀釋劑混合。該組合物可以是任何形式，包括片劑、液體、膠囊和散劑，或者是食品的形式，例如功能性食品。在后一種情況中，該食品本身可以充當(dāng)可藥用載體。
本發(fā)明提供用于治療/藥物的第一方面的化合物或第三方面的組合物。
本發(fā)明的第四方面涉及用于抑制JNK的以下所定義的通式I化合物或含有該化合物的組合物
其中R表示碳環(huán)基、取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基任選地稠合于不飽和、部分不飽和或完全飽和的含有0-3個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，R中、包括任選稠合的環(huán)中的各個(gè)可被取代的碳原子任選地且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、碳環(huán)基或雜環(huán)基、鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下，且其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；所述的C1-12烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代；其中各R2可以相同或不同并且定義如下；并且所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基取代，任選稠合的環(huán)中的各飽和的碳進(jìn)一步任選地且獨(dú)立地被＝O、＝S、＝NNHR2、NNR2R2、＝N-OR2、＝NNHCOR2、＝NNHCO2R2、＝NNSO2R2或＝NR2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；R中的各個(gè)可被取代的氮原子任選地被R3、COR2、SO2R2或CO2R2取代，其中各R2和R3可以相同或不同并且定義如下；
R2是氫、C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4取代，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R3為C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R4是氫、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；及其可藥用鹽和其它可藥用的生物可水解的衍生物，包括其酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶劑化物、水合物、親和性試劑或前藥。
R、R2、R3和R4的所有優(yōu)選的選項(xiàng)及其任何取代基和插入基團(tuán)在本發(fā)明的第一方面中給出。第四方面的組合物的優(yōu)選特征在第三方面中給出。
本發(fā)明的第四方面的化合物是JNK，例如JNK1、JNK2或JNK3的抑制劑。具體地講，本發(fā)明的化合物是JNK3的抑制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物特異性地抑制JNK3。
本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它們對(duì)肝臟微粒體具有良好的穩(wěn)定性，至少在體外試驗(yàn)時(shí)如此，因此不會(huì)被機(jī)體快速代謝掉。
該化合物因此可用于那些得益于抑制JNK活性的病癥。因此，優(yōu)選地，這一方面提供了用于預(yù)防或治療JNK介導(dǎo)的疾病的以上本發(fā)明的第四方面所定義的通式(I)化合物或含有式(I)化合物的組合物。因此，通式I的化合物可以用于抑制JNK，更優(yōu)選用于抑制JNK3。
“JNK介導(dǎo)的疾病”是JNK在其中起作用的任何疾病或有害狀況。其實(shí)例包括神經(jīng)變性疾病(包括癡呆)、炎性疾病、與細(xì)胞凋亡、特別是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨機(jī)能障礙、增殖性疾病、癌、感染性疾病、變態(tài)反應(yīng)、局部缺血再灌注損傷、心臟病發(fā)作、血管生成性疾病、器官低氧癥、血管增生、心臟肥大、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集和任何與前列腺素內(nèi)過氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。本發(fā)明的化合物可以用于任何這些由JNK介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明的第四方面的化合物特別適用于神經(jīng)變性疾病的預(yù)防或治療。具體地講，所述的神經(jīng)變性疾病是由細(xì)胞凋亡和/或炎癥引起的。神經(jīng)變性疾病的實(shí)例為癡呆；阿耳茨海默氏病；帕金森氏病；肌萎縮性側(cè)索硬化；杭廷頓氏舞蹈病；老年性舞蹈??；西登哈姆氏舞蹈病；低血糖；頭部和脊髓創(chuàng)傷，包括創(chuàng)傷性頭部損傷；急性和慢性疼痛；癲癇癥和癲癇發(fā)作；橄欖體腦橋小腦癡呆；神經(jīng)元細(xì)胞死亡；與低氧癥有關(guān)的神經(jīng)變性；急性低氧癥；谷氨酸鹽中毒，包括谷氨酸鹽神經(jīng)毒性；腦缺血；與腦膜炎和/或神經(jīng)癥有關(guān)的癡呆；腦血管癡呆；或HIV感染患者的癡呆。
神經(jīng)變性疾病可以是外周性神經(jīng)病，包括單神經(jīng)病、復(fù)合型單神經(jīng)病或多神經(jīng)病。外周神經(jīng)病的實(shí)例可以在糖尿病、萊姆病或尿毒癥中發(fā)現(xiàn)；毒性劑引起的外周神經(jīng)?。幻撍枨始膊±缂毙曰蚵匝仔远嗌窠?jīng)病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良或格-巴二氏綜合征；繼發(fā)于膠原血管疾病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、SLE、Sjgren氏綜合征)的復(fù)合型單神經(jīng)?。焕^發(fā)于肉樣瘤的復(fù)合型單神經(jīng)??；繼發(fā)于代謝疾病(例如糖尿病或淀粉樣變性)的復(fù)合型單神經(jīng)??；或繼發(fā)于感染性疾病(例如萊姆病或HIV感染)的復(fù)合型單神經(jīng)病。
本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防或治療炎癥導(dǎo)致的疾病。這些包括，例如，炎性腸病、支氣管炎、哮喘、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、各種類型的變態(tài)反應(yīng)和阿耳茨海默氏病?？捎帽景l(fā)明的化合物治療或預(yù)防的自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少癥、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬或移植物抗宿主疾病。
可以在給予本發(fā)明化合物的同時(shí)、之后或相繼給予一種或多種其它活性劑，例如抗炎劑例如p38抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、鈣通道拮抗劑、化學(xué)治療劑或抗增殖藥物。例如，對(duì)于急性治療，p38抑制劑可以在本發(fā)明化合物給藥之前給藥。
本發(fā)明的化合物通常以如下每日劑量方案(用于成年患者)給藥例如，口服劑量為1mg-2000mg，優(yōu)選30mg-1000mg，例如10-250mg，或者靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量為0.1mg-100mg，優(yōu)選0.1mg-50mg，例如1-25mg的式(I)化合物或其生理可接受鹽(基于游離堿計(jì)算)，所述的化合物每天給藥1-4次。所述的化合物適宜在連續(xù)治療的一段時(shí)期內(nèi)給藥，例如1周或更長(zhǎng)時(shí)間。
因此，本發(fā)明的第五方面涉及治療或預(yù)防個(gè)體中由JNK介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用第四方面所定義的化合物或含有該化合物的組合物?；钚曰衔飪?yōu)選以累積有效量給藥。個(gè)體可能需要治療或預(yù)防。上述第四方面所列的任何JNK介導(dǎo)的疾病均可以是本發(fā)明第五方面治療或預(yù)防的對(duì)象。可以在給予所述化合物的同時(shí)、之后或相繼給予個(gè)體一種或多種其它活性劑。其它活性劑可以是抗炎劑例如p38抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、鈣通道拮抗劑、化學(xué)治療劑或抗增殖藥物，但急性治療優(yōu)選p38抑制劑。
本發(fā)明的第六個(gè)方面提供本發(fā)明第四方面所定義的通式(I)化合物在制造用于預(yù)防或治療JNK介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。所述的藥物可以用來治療或預(yù)防本發(fā)明第四方面所列的任何由JNK介導(dǎo)的疾病。同樣，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它活性劑同時(shí)、相繼或順序給藥，急性治療優(yōu)選p38抑制劑。
按照本發(fā)明的第七方面，還提供了一種測(cè)定本發(fā)明化合物的活性的分析方法，包括提供一種用于分析活性的系統(tǒng)并分析所述化合物的活性。優(yōu)選該分析方法適用于分析所述化合物的JNK抑制活性、更優(yōu)選適于分析所述化合物對(duì)JNK3的特異性抑制活性。本發(fā)明的化合物可以在體外、體內(nèi)、in silico或在原代細(xì)胞培養(yǎng)物或細(xì)胞系中進(jìn)行分析。體外分析包括測(cè)定對(duì)活化的JNK的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用?；蛘?，體外分析可以定量化合物結(jié)合JNK的能力并且可以通過在結(jié)合之前放射性標(biāo)記該化合物來測(cè)定，隨后分離抑制劑/JNK復(fù)合物并測(cè)定放射性標(biāo)記結(jié)合的量或通過將新的抑制劑與結(jié)合已知放射性配體的JNK一起培養(yǎng)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)?？梢圆捎玫姆治龇椒ǖ膶?shí)例是閃爍親近測(cè)定法(SPA)，優(yōu)選利用放射性標(biāo)記的ATP。另一實(shí)例為ELISA。JNK的任意類型或同工型均可以用于這些分析。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種抑制JNK、特別是JNK3的活性或功能的方法，該方法包括使JNK與本發(fā)明第一或第四方面的化合物或組合物接觸。該方法可以在研究模型、體外、in silico或體內(nèi)進(jìn)行，例如在動(dòng)物模型中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型可以是大鼠或小鼠的紅藻氨酸模型、大鼠的創(chuàng)傷型腦損傷模型或小鼠的MPTP。
各個(gè)方面的全部特征均適用于所有細(xì)節(jié)上作必要修改的其它方面。
下面利用非限定性實(shí)例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例5-取代的7-氮雜吲哚衍生物7的合成 路線13，3-二溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(2) 將工業(yè)級(jí)(90％)三溴化吡啶(220.4g，0.62mol)在30分鐘內(nèi)分批加入到7-氮雜吲哚(1，27.13g，0.23mol)在t-BuOH(1.36L)中的攪拌的混懸液內(nèi)。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并且一次性加入更多的三溴化吡啶(73.3g，0.21mol)。繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物在水∶AcOEt＝1∶1(4.2L)之間分離。水層用AcOEt(2×800mL)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(2×500mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物用CH2Cl2(1500mL)研制20分鐘。濾出固體，用CH2Cl2(250mL)洗滌并真空干燥得到2(49.85g，75％)，其為黃色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(dd，J＝7.4，5.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，11.97(bs，1H)。
3，3，5-三溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3) 在30分鐘內(nèi)將溴(13.4mL，0.262mol)滴加到2(37.86g，0.131mol)在水∶t-BuOH＝1∶1(1500mL)中的冷的(冰浴)、攪拌中的混懸液內(nèi)。撤去冷卻浴并在室溫下攪拌該混合物過夜。隨后將該溶液冷卻至15℃并加入NaHCO3的飽和水溶液(278mL)。將形成的黃色混懸液在真空中濃縮(浴溫＜32℃)直至收集到約1000mL的濃縮物。濾出固體，用水洗滌(200mL)并真空干燥得到3(40.85g，85％)，為褐色粉末。
5-溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(4) 將鋅粉(34.0g，0.52mol)以使溫度保持在20-25℃之間的速率分小份加入到3(40.85g，0.111mol)在冰醋酸(1000mL)中的攪拌中的混懸液內(nèi)(強(qiáng)放熱反應(yīng)；外部冰浴冷卻)。加料耗時(shí)約20分鐘。撤去冷卻浴并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾該固體，用甲苯(50mL)洗滌并用CH2Cl2∶MeOH＝4∶1(2.5L)研制。傾倒出溶液并用1.0M Na2CO3水溶液(170mL)處理。攪拌1后小時(shí)分離兩層。有機(jī)層再次用1.0M Na2CO3水溶液(50mL)洗滌。合并的水層用CH2Cl2∶MeOH＝4∶1(10×100mL)萃取。合并的有機(jī)溶液用MgSO4(200g)干燥并濃縮。殘余固體溶于THF(2000mL)并過濾不溶性物質(zhì)。真空濃縮該濾液至干得到4(16.93g，72％)，其為褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.57(s，2H)，7.75(m，1H)，8.14(m，1H)，11.13(bs，1H)。
5-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(5) 將4(16.63g，78.5mmol)、3-氟苯基硼酸(16.47g，117.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.73g，6.60mmol)、LiCl(9.95g，0.23mol)、1.0M Na2CO3水溶液(196mL，0.196mol)在EtOH(470mL)-甲苯(470mL)中的混合物回流過夜。補(bǔ)加Pd(PPh3)2Cl2(1.30g，3.14mmol)并繼續(xù)回流24小時(shí)。冷卻該混合物，分離有機(jī)層并用鹽水(100mL)洗滌。將洗滌液與水層合并并用AcOEt(4×400mL)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，加入到有機(jī)層中并用MgSO4干燥。真空濃縮該溶液至干得到26.98g的褐色半固體，將其用乙醚∶己烷＝1∶1(2×500mL)研制。將殘余物真空干燥得到5(16.85g，94％)，其為褐色固體。將其直接用于下一步反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(s，2H)，7.08(dddd，J＝8.4，8.2，2.4，0.9Hz，1H)，7.22(ddd，J＝10.0，2.4，1.7Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.1，1.7，0.9Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.2，8.1，6.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.98(bs，1H)。
2-氯-5-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6) 將5(16.52g，72.4mmol)在純P(O)Cl3(21.5mL，0.231mol)中的混懸液在100-105℃下攪拌4小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，用對(duì)二甲苯(100mL)稀釋并真空濃縮至干。將殘余物在飽和NaHCO3水溶液-AcOEt之間分離。加入10％ Na2CO3的水溶液堿化水層至pH9。分離有機(jī)相并將水層用AcOEt(8×300mL)萃取。合并的有機(jī)溶液用MgSO4干燥，濃縮，殘余物通過硅膠色譜(SGC)純化，用CH2Cl2∶AcOEt作為洗脫劑梯度洗脫得到回收的起始原料5(0.76g，5％)。所需產(chǎn)物隨后用丙酮結(jié)晶得到6(10.06g，56％)，為細(xì)的褐色針狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，7.08(tdd，J＝8.1，2.3，1.5Hz，1H)，7.33(ddd，J＝9.9，2.3，1.6Hz，1H)，7.38-7.48(m，2H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，11.46(bs，1H)。
5-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7) 將氯化物6(5.23g，21.3mmol)、10％ Pd/C(2.7g)、Et3N(3.6mL，25.8mmol)在THF∶MeOH＝5∶1(180mL)中的混合物在H2下攪拌過夜。補(bǔ)加10％ Pd/C(1.3g)并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。過濾除去催化劑，將該溶液真空濃縮至干。殘余物通過SGC純化，用CH2Cl2∶AcOEt作為洗脫劑梯度洗脫(最高至20％ AcOEt)得到7(5.23g，88％)，為綠色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.40-7.48(m，3H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，9.91(bs，1H)。
JNK1，JNK2，JNK3-SPA分析實(shí)驗(yàn)測(cè)試化合物對(duì)JNK1、JNK2和JNK3酶的抑制活性的典型試驗(yàn)如下所述1.將化合物溶于DMSO達(dá)到常規(guī)濃度并在10％ DMSO中稀釋至所需起始濃度的5倍濃度(常常1∶100)。
2.取10μl的500mM EDTA加入到Opti-平板行的交錯(cuò)的孔內(nèi)，這些孔接受激酶反應(yīng)物加DMSO。由此作為陰性對(duì)照。
3.對(duì)于JNK2和JNK3的分析，用水將化合物制備成6個(gè)2倍稀釋液并且各濃度一式雙份地進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于JNK1分析，用水將化合物制備成4個(gè)5倍稀釋液并將其一式三份地進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)照品進(jìn)行同樣的處理。
4.將一式兩份20μl/孔的各化合物濃度轉(zhuǎn)移到Opti平板中。
5.向各孔加入30μl(JNK2/3 SPA)或50μl(JNK1 SPA)的底物溶液(25mM HEPES pH7.5，10mM乙酸鎂和3.33μM ATP(JNK2/3)或2μMATP(JNK1)，約7.5kBq[γ-33P]ATP，GST-c-Jun，在水中)。
6.向各孔內(nèi)加入50μl(JNK2/3 SPA)或30μl(JNK1 SPA)的激酶溶液(JNK在25mM HEPES中，pH7.5，10mM乙酸鎂)。
7.將平板在室溫下溫育30分鐘。
8.取100μl珠/終止液加入到各孔內(nèi)(5mg/ml谷胱甘肽-PVT-SPA珠，40mM ATP，在PBS中)。
9.密封平板并在室溫下溫育30分鐘，在2500g下離心10分鐘并計(jì)數(shù)。
10.IC50值計(jì)算為c-Jun的磷酸化作用減小到對(duì)照值的50％時(shí)被測(cè)試化合物的濃度。本發(fā)明化合物的示例IC50值如表1所示。
抗JNK3激酶的抑制功效的實(shí)例表1.所選化合物對(duì)JNK3激酶的IC50值

權(quán)利要求
1.定義如下的式(I)化合物 其中R表示碳環(huán)基、取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基任選地稠合于不飽和、部分不飽和或完全飽和的含有0-3個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，R中、包括任選稠合的環(huán)中的各個(gè)可被取代的碳原子任選地且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、碳環(huán)基或雜環(huán)基、鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下，且其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；所述的C1-12烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代；其中各R2可以相同或不同并且定義如下；并且所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基取代，任選稠合的環(huán)中的各飽和的碳進(jìn)一步任選地且獨(dú)立地被＝O、＝S、＝NNHR2、NNR2R2、＝N-OR2、＝NNHCOR2、＝NNHCO2R2、＝NNSO2R2或＝NR2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；R中的各個(gè)可被取代的氮原子任選地被R3、COR2、SO2R2或CO2R2取代，其中各R2和R3可以相同或不同并且定義如下；R2是氫、C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4取代，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R3為C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R4是氫、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；條件是當(dāng)R是被摻有兩個(gè)插入基團(tuán)-(CO)-和-NH-的支鏈C6-烷基(-CH(CH2-CH(CH3)(CH3))-CH2-)取代的苯基時(shí)，該C6-烷基不被-CN取代；及其可藥用鹽和其它可藥用的生物可水解的衍生物，包括其酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶劑化物、水合物、親和性試劑或前藥。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是芳基或雜芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基、鹵代烷基、鹵素、OR8、SR8、SOR8、(NR8)2取代，其中R8獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基或鹵代烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R是任選地被取代的芳基、優(yōu)選苯基或萘基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R是4-(對(duì))位取代的苯基。
5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中R是被NR6R6取代的苯基，其中R6獨(dú)立地表示H或C1-4烷基。
6.權(quán)利要求3或4的化合物，其中R是取代的芳基并且取代基是F、Cl或Br，優(yōu)選F；或鹵代烷基，優(yōu)選CF3；或烷基，優(yōu)選甲基、乙基或丙基。
7.權(quán)利要求1的化合物，它是下列化合物
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所定義的化合物的前藥。
9.制備一種或多種權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物的方法，該方法包括氫化通式(II)的化合物 其中R如權(quán)利要求1所定義并且hal表示鹵素原子，例如利用氫和催化劑如Pd-C進(jìn)行氫化。
10.權(quán)利要求9的方法，其中通式(II)的化合物是通過鹵化通式(III)化合物的2位來制備的 其中R如上所定義且hal表示鹵素，例如采用P(O)Cl3在高溫下(約100℃)下鹵化。
11.一種含有權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所定義的化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
12.權(quán)利要求11的組合物，進(jìn)一步含有一種或多種其它活性劑。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中該組合物進(jìn)一步含有抗炎劑，例如p38抑制劑。
14.一種制備權(quán)利要求11-13任一項(xiàng)所定義的組合物的方法，包括將權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所定義的化合物和任何附加的活性劑與可藥用的載體或稀釋劑混和。
15.用于治療的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所定義的化合物或權(quán)利要求11-13任一項(xiàng)所定義的組合物。
16.用于抑制JNK的式(I)化合物或含有式(I)化合物的組合物 其中R表示碳環(huán)基、取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基任選地稠合于不飽和、部分不飽和或完全飽和的含有0-3個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，R中、包括任選稠合的環(huán)中的各個(gè)可被取代的碳原子任選地且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、碳環(huán)基或雜環(huán)基、鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下，且其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；所述的C1-12烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、鹵代烷基、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR22、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2取代；其中各R2可以相同或不同并且定義如下；并且所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-12烷基取代，任選稠合的環(huán)中的各飽和的碳進(jìn)一步任選地且獨(dú)立地被＝O、＝S、＝NNHR2、NNR2R2、＝N-OR2、＝NNHCOR2、＝NNHCO2R2、＝NNSO2R2或＝NR2取代，其中各R2可以相同或不同并且定義如下；R中的各個(gè)可被取代的氮原子任選地被R3、COR2、SO2R2或CO2R2取代，其中各R2和R3可以相同或不同并且定義如下；R2是氫、C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4取代，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R3為C1-12烷基或芳基，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、鹵素、C1-4鹵代烷基、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR42、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4，其中所述的C1-12烷基任選地?fù)接幸粋€(gè)或兩個(gè)選自-O-、-N(R4)-、-S(O)-和-S(O2)-的插入基團(tuán)，其中各R4可以相同或不同并且定義如下；R4是氫、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；及其可藥用鹽和其它可藥用的生物可水解的衍生物，包括其酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶劑化物、水合物、親和性試劑或前藥。
17.用于選擇性抑制JNK3的權(quán)利要求16所定義的化合物或組合物。
18.用于預(yù)防或治療JNK介導(dǎo)的疾病的權(quán)利要求16所定義的化合物或組合物。
19.權(quán)利要求18所述的化合物或組合物，其中所述的疾病是神經(jīng)變性疾病(包括癡呆)、炎性疾病、與細(xì)胞凋亡、特別是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨機(jī)能障礙、增殖性疾病、癌、感染性疾病、變態(tài)反應(yīng)、局部缺血再灌注損傷、心臟病發(fā)作、血管生成性疾病、器官低氧癥、血管增生、心臟肥大、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集和/或任何與前列腺素內(nèi)過氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。
20.權(quán)利要求19所述的化合物或組合物，其中所述的神經(jīng)變性疾病是由細(xì)胞凋亡和/或炎癥引起的。
21.權(quán)利要求19或20所述的化合物或組合物，其中所述的神經(jīng)變性疾病是癡呆；阿耳茨海默氏病；帕金森氏??；肌萎縮性側(cè)索硬化；杭廷頓氏舞蹈??；老年性舞蹈病；西登哈姆氏舞蹈病；低血糖；頭部和脊髓創(chuàng)傷，包括創(chuàng)傷性頭部損傷；急性和慢性疼痛；癲癇癥和癲癇發(fā)作；橄欖體腦橋小腦癡呆；神經(jīng)元細(xì)胞死亡；與低氧癥有關(guān)的神經(jīng)變性；急性低氧癥；谷氨酸鹽中毒，包括谷氨酸鹽神經(jīng)毒性；腦缺血；與腦膜炎和/或神經(jīng)癥有關(guān)的癡呆；腦血管癡呆；或HIV感染患者中的癡呆。
22.權(quán)利要求19或20所述的化合物或組合物，其中所述的神經(jīng)變性疾病為外周神經(jīng)病，包括單神經(jīng)病、復(fù)合型單神經(jīng)病或多神經(jīng)病，例如可以在糖尿病、萊姆病或尿毒癥中發(fā)現(xiàn)的那些；毒性劑引起的外周神經(jīng)?。幻撍枨始膊±缂毙曰蚵匝仔远嗌窠?jīng)病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良或格-巴二氏綜合征；繼發(fā)于膠原血管疾病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、SLE、Sjgren氏綜合征)的復(fù)合型單神經(jīng)??；繼發(fā)于肉樣瘤的復(fù)合型單神經(jīng)??；繼發(fā)于代謝疾病(例如糖尿病或淀粉樣變性)的復(fù)合型單神經(jīng)?。换蚶^發(fā)于感染性疾病(例如萊姆病或HIV感染)的復(fù)合型單神經(jīng)病。
23.權(quán)利要求18所述的化合物或組合物，其中所述的疾病為炎性腸??；支氣管炎；哮喘；急性胰腺炎；慢性胰腺炎；各種類型的變態(tài)反應(yīng)；阿耳茨海默氏病；自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少癥、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬或移植物抗宿主疾病。
24.一種治療或預(yù)防個(gè)體中的JNK介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用權(quán)利要求16所定義的化合物或組合物。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述個(gè)體需要對(duì)所述疾病的治療或預(yù)防。
26.權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述的疾病是神經(jīng)變性疾病(包括癡呆)、炎性疾病、與細(xì)胞凋亡、特別是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨機(jī)能障礙、增殖性疾病、癌、感染性疾病、變態(tài)反應(yīng)、局部缺血再灌注損傷、心臟病發(fā)作、血管生成性疾病、器官低氧癥、血管增生、心臟肥大、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集和/或任何與前列腺素內(nèi)過氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病是由細(xì)胞凋亡和/或炎癥引起的。
28.權(quán)利要求26或27所述的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病是癡呆；阿耳茨海默氏??；帕金森氏??；肌萎縮性側(cè)索硬化；杭廷頓氏舞蹈??；老年性舞蹈??；西登哈姆氏舞蹈病；低血糖；頭部和脊髓創(chuàng)傷，包括創(chuàng)傷性頭部損傷；急性和慢性疼痛；癲癇癥和癲癇發(fā)作；橄欖體腦橋小腦癡呆；神經(jīng)元細(xì)胞死亡；與低氧癥有關(guān)的神經(jīng)變性；急性低氧癥；谷氨酸鹽中毒，包括谷氨酸鹽神經(jīng)毒性；腦缺血；與腦膜炎和/或神經(jīng)癥有關(guān)的癡呆；腦血管癡呆；或HIV感染患者中的癡呆。
29.權(quán)利要求26或27所述的方法，其中所述的神經(jīng)變性疾病為外周神經(jīng)病，包括單神經(jīng)病、復(fù)合型單神經(jīng)病或多神經(jīng)病，例如可以在糖尿病、萊姆病或尿毒癥中發(fā)現(xiàn)的那些；毒性劑引起的外周神經(jīng)病；脫髓鞘疾病例如急性或慢性炎性多神經(jīng)病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良或格-巴二氏綜合征；繼發(fā)于膠原血管疾病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、SLE、Sjgren氏綜合征)的復(fù)合型單神經(jīng)??；繼發(fā)于肉樣瘤的復(fù)合型單神經(jīng)?。焕^發(fā)于代謝疾病(例如糖尿病或淀粉樣變性)的復(fù)合型單神經(jīng)病；或繼發(fā)于感染性疾病(例如萊姆病或HIV感染)的復(fù)合型單神經(jīng)病。
30.權(quán)利要求24、25或26所述的方法，其中所述的疾病為炎性腸??；支氣管炎；哮喘；急性胰腺炎；慢性胰腺炎；各種類型的變態(tài)反應(yīng)；阿耳茨海默氏??；自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少癥、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬或移植物抗宿主疾病。
31.權(quán)利要求24-30任一項(xiàng)所述的方法，其中在給予所述化合物的同時(shí)、之后或相繼給予個(gè)體一種或多種其它活性劑。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的其它活性劑為抗炎劑如p38抑制劑。
33.權(quán)利要求16所定義的化合物在制備用于預(yù)防或治療JNK介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求33所述的用途，其中所述的疾病是神經(jīng)變性疾病(包括癡呆)、炎性疾病、與細(xì)胞凋亡、特別是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨機(jī)能障礙、增殖性疾病、癌、感染性疾病、變態(tài)反應(yīng)、局部缺血再灌注損傷、心臟病發(fā)作、血管生成性疾病、器官低氧癥、血管增生、心臟肥大、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集和/或任何與前列腺素內(nèi)過氧化物酶合酶-2有關(guān)的病癥。
35.權(quán)利要求34所述的用途，其中所述的神經(jīng)變性疾病是由細(xì)胞凋亡和/或炎癥引起的。
36.權(quán)利要求34或35所述的用途，其中所述的神經(jīng)變性疾病是癡呆；阿耳茨海默氏??；帕金森氏??；肌萎縮性側(cè)索硬化；杭廷頓氏舞蹈?。焕夏晷晕璧覆?；西登哈姆氏舞蹈??；低血糖；頭部和脊髓創(chuàng)傷，包括創(chuàng)傷性頭部損傷；急性和慢性疼痛；癲癇癥和癲癇發(fā)作；橄欖體腦橋小腦癡呆；神經(jīng)元細(xì)胞死亡；與低氧癥有關(guān)的神經(jīng)變性；急性低氧癥；谷氨酸鹽中毒，包括谷氨酸鹽神經(jīng)毒性；腦缺血；與腦膜炎和/或神經(jīng)癥有關(guān)的癡呆；腦血管癡呆；或HIV感染患者中的癡呆。
37.權(quán)利要求34或35所述的用途，其中所述的神經(jīng)變性疾病為外周神經(jīng)病，包括單神經(jīng)病、復(fù)合型單神經(jīng)病或多神經(jīng)病，例如可以在糖尿病、萊姆病或尿毒癥中發(fā)現(xiàn)的那些；毒性劑引起的外周神經(jīng)?。幻撍枨始膊±缂毙曰蚵匝仔远嗌窠?jīng)病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良或格-巴二氏綜合征；繼發(fā)于膠原血管疾病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、SLE、Sjgren氏綜合征)的復(fù)合型單神經(jīng)??；繼發(fā)于肉樣瘤的復(fù)合型單神經(jīng)病；繼發(fā)于代謝疾病(例如糖尿病或淀粉樣變性)的復(fù)合型單神經(jīng)病；或繼發(fā)于感染性疾病(例如萊姆病或HIV感染)的復(fù)合型單神經(jīng)病。
38.權(quán)利要求34所述的用途，其中所述的疾病為炎性腸??；支氣管炎；哮喘；急性胰腺炎；慢性胰腺炎；各種類型的變態(tài)反應(yīng)；阿耳茨海默氏??；自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細(xì)胞減少、血小板減少癥、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬或移植物抗宿主疾病。
39.權(quán)利要求33-38任一項(xiàng)所述的用途，其中所述的藥物進(jìn)一步含有一種或多種其它活性劑。
40.權(quán)利要求39所述的用途，其中所述的其它活性劑為抗炎劑例如p38抑制劑。
41.一種測(cè)定權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所定義的化合物的活性的方法，包括提供用于分析活性的系統(tǒng)并分析權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所定義的化合物的活性。
42.權(quán)利要求41所述的測(cè)定方法，其中所述的分析是用于測(cè)定所述化合物的JNK抑制活性，優(yōu)選所述化合物的JNK3特異性抑制活性的。
43.權(quán)利要求41或42所述的測(cè)定法，其中所述的分析是利用放射性標(biāo)記的ATP的閃爍親近測(cè)定法(SPA)或是ELISA。
44.抑制JNK、特別是JNK3的活性或功能的方法，該方法包括使JNK與權(quán)利要求16所定義的化合物或組合物接觸。
45.權(quán)利要求44所述的方法，該方法在研究模型中進(jìn)行。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的研究模型是動(dòng)物模型。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的5－取代的7－氮雜吲哚類化合物，其在抑制c－JunN－末端激酶中的用途，其在藥物且特別是在細(xì)胞凋亡和/或炎癥有關(guān)的神經(jīng)變性疾病的預(yù)防或治療中的用途。本發(fā)明還提供制造所述化合物的方法，含有該化合物的組合物以及制造該組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P25/08GK1649869SQ03809569
公開日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者P·格拉奇克, 沼田廣利, G·巴蒂亞, D·P·梅德蘭 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社