專利名稱：結(jié)合型雌激素與曲美孕酮相聯(lián)合在激素替代療法中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過連續(xù)給予一種結(jié)合型雌激素和曲美孕酮(trimegestone)的聯(lián)合形式，用以向絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女提供激素替代療法的方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
絕經(jīng)通常定義為最后一次生理月經(jīng)期，其特點(diǎn)為卵巢機(jī)能的停止，導(dǎo)致血流中循環(huán)雌激素大量減少。根據(jù)回憶，絕經(jīng)期通常定義為閉經(jīng)12個(gè)月以后。這通常不是一個(gè)突然事件，而是在最后的月經(jīng)停止之前，需經(jīng)歷一段不規(guī)則月經(jīng)周期。在月經(jīng)停止之后，內(nèi)源性雌激素濃度一般快速的下降。絕經(jīng)后婦女中循環(huán)水平內(nèi)的血漿雌激素從排卵周期的40-250pg/mL的雌二醇和40-170pg/mL的雌酮下降到低于15pg/mL的雌二醇和30pg/mL的雌酮。
在絕經(jīng)之前(絕經(jīng)前)和絕經(jīng)之后(絕經(jīng)后)的這些雌激素的下降，會(huì)產(chǎn)生各種生理性的變化，包括導(dǎo)致陰道干燥的外陰和陰道萎縮、瘙癢和性交困難、以及被熱潮紅所證明的血管舒縮不穩(wěn)定。其它的絕經(jīng)失調(diào)可包括抑郁、失眠以及神經(jīng)過敏。絕經(jīng)后雌激素消失引起的長期的生理反應(yīng)可導(dǎo)致顯著的主要由心血管疾病和骨質(zhì)疏松中的危險(xiǎn)因子增加而造成的發(fā)病率和死亡率。血液脂質(zhì)水平的絕經(jīng)變化，是冠心病(CHD)的發(fā)病機(jī)理的主要因素，它可能成為缺血性心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化以及其它的心血管疾病增加的前兆?？稍诮^經(jīng)后迅速的觀察到皮質(zhì)的(棘狀的)和小梁狀(髖)骨的骨量的迅速下降，總骨量損失為1％-5％每年，將持續(xù)10至15年。
雌激素替代療法(ERT)可有益的緩解熱潮紅和生殖器萎縮癥狀，并且可預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥。ERT被認(rèn)為是有益的緩解血管舒縮癥狀的治療方法。對(duì)于陰道的萎縮變化，目前除了雌激素療法之外沒有可接受的另外可選的方法；雌激素療法增加了陰道粘滑并降低了陰道干燥。長期的ERT是預(yù)防骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，因?yàn)槠淠軠p少骨損失、降低脊柱骨折和髖骨折并預(yù)防身高降低。此外，ERT還顯示了其對(duì)增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的有效性，從而可提供對(duì)抗CHD的可能的保護(hù)預(yù)防方法。ERT還提供了對(duì)抗自由基介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的抗氧化劑預(yù)防方法。雌激素還被報(bào)道可能供神經(jīng)保護(hù)，抑制神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茲海默癥(參加美國專利5,554,601，此處引入作為參考)。以下表包含了在美國和歐洲現(xiàn)在可得到的某些雌激素制品的目錄。這些制劑的目錄在諸如Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相應(yīng)的歐洲出版物中都是可以獲得的。
美國和/或歐洲可得的激素替代療法通用名 商標(biāo)名濃度口服雌激素結(jié)合馬雌激素(天然) Premarin 0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg結(jié)合雌激素(合成) Ceneslin 0.625，0.9mg酯化雌激素(75-80％硫 Estratab 0.3，0.625，1.25，酸雌酮，6-15％衍生自植 2.5mg物甾醇的硫酸馬烯雌酮)哌嗪雌酮硫酯(硫酸哌Ogen Ortho-Est0.625，1.25，2.5mg嗪雌酮)微粒化雌二醇 Estrace 0.5，1.0，2.0mg雷洛昔芬(SERM) Evista60mg酯化雌激素和甲睪酮 Estratest 1.25mg酯化雌激素和2.5mg甲睪酮Estratest HS 0.625mg酯化雌激素和1.25甲睪酮戊酸雌二醇 Climaval 1mg，2mg雌二醇 Elleste Solo 1mg，2mg雌二醇 Estrofem 2mg雌二醇 Estrofem Forte4mg硫酸哌嗪雌酮 Harmogen 1.5mg
聯(lián)合型雌酮Hormonin 1.4mg產(chǎn)品雌二醇0.6mg雌三醇0.27mg戊酸雌二醇Progynova 1mg，2mg雌二醇Zumenon 1mg，2mg經(jīng)皮雌激素雌二醇Alora(一周兩次) 每日釋放0.025，Climara(每周一次) 0.0375，0.05，0.075，Estraderm(兩周一次) 0.1mg雌二醇(根據(jù)不Fem Patch(每周一次) 同產(chǎn)品選擇劑量)Vivelle(一周兩次)雌二醇Dermestril25，50，100μg雌二醇Estraderm 25，50，100μg雌二醇Evorel(Systen)25，50，75，100μg雌二醇Fematrix 40，80μg雌二醇Menorest 25，37.5，50，75μg雌二醇Progynova TS 50，100μg和TS Forte(Climara)陰道雌激素結(jié)合馬雌激素 Premarin vaginal cream0.625mg/g己二烯雌酚Ortho dienestrol cream0.1mg/g雌二醇Estring 7.5μg哌嗪雌酮硫酯 Ogen vaginal cream1.5mg/g微?；贫? Estrace vaginal cream 1.0mg/g為了最大限度減少與雌激素相關(guān)的副作用的發(fā)生，并且使利弊比例最大化，必需使用能有效減輕癥狀以及預(yù)防骨質(zhì)疏松的最低劑量。盡管ERT能減少對(duì)局部缺血性心臟病(RR，0.50)和骨質(zhì)疏松(RR，0.40)的相對(duì)危險(xiǎn)(RR)，絕經(jīng)后婦女子宮患子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)卻有所增加。眾多臨床數(shù)據(jù)顯示，通過順次或連續(xù)的再加入孕酮，可以減少子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)。向雌激素療法中加入孕酮可預(yù)防雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生。具有適宜的每日劑量的雌激素和孕酮的連續(xù)的結(jié)合激素替代療法(HRT)顯示，其能有效的減輕陰道萎縮和血管舒縮癥狀、預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥，并通過防止子宮內(nèi)膜增生而減輕子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。下表中含有一系列的某些現(xiàn)今可得的口服結(jié)合HRT產(chǎn)品的目錄。所述制劑的列表也可在諸如Physicians′DeskReference、The Orange Book以及相應(yīng)的歐洲出版物中獲得。
口服結(jié)合HRT產(chǎn)品商品名 雌激素/孕酮濃度Activelle 雌二醇 1mg醋酸炔諾酮(NETA) 0.5mgClimagest 戊酸雌二醇(Climaval) 1或2mg炔諾酮(NET)1mg，第17-28天Cyclo Progynova戊酸雌二醇 1或2mg，第1-21天，乙羥基二降孕甾烯炔酮 250或500μg，第2-21天Elleste Duet 雌二醇 1或2mg醋酸炔諾酮 1mg，第17-28天Femoston 雌二醇 1或2mg地屈孕酮 10或20mgKliogest 雌二醇 2mg醋酸炔諾酮 1mgImprovera 硫酸哌嗪雌酮 1.5mg醋酸甲羥孕酮(MPA) 10mg，第17-28天Nuvelle戊酸雌二醇(Progynova) 2mg左炔諾孕酮 75μg，第17-28天Premphase 結(jié)合雌激素 0.625mgMPA5.0mg，第15-28天Prempro結(jié)合雌激素 0.625mgMPA2.5或5.0mgTriscquens 雌二醇 2或4mg，第1-22天和 炔諾酮 1mg，第23-28天Trisequens Forte 1mg，第13-22天
Ortho-Prerest雌二醇 1.0mg，第1-6天諾孕酯 0.09mg，第4-6天Femhrt 1/5 炔雌醇 5μg醋酸炔諾酮 1.0mgTotelle 雌二醇 2.0mg曲美孕酮 0.5mg，第17-28天由于孕酮能增進(jìn)適宜的雌激素對(duì)脂質(zhì)的影響并有可能修復(fù)葡萄糖耐受，因此孕酮是所需的，本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)最低劑量的雌激素+孕酮HRT產(chǎn)品，其同時(shí)也能最大程度地減輕或消除使子宮內(nèi)膜增生。此外，影響婦女決定開始服用并連續(xù)服用HRT的主要因素是陰道出血，很多婦女更愿意選擇不會(huì)導(dǎo)致出血(bleed-free)的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可產(chǎn)生能被接受的出血方式的最低有效劑量。先前已經(jīng)進(jìn)行連續(xù)不間斷的HRT療法施用如NETA 0.5mg、NET 0.35mg、MPA 1.5mg、levonorgesterel 0.25mg和地屈孕酮5mg這樣低的劑量。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明詳述本發(fā)明目的是提供一種新的低劑量的HRT產(chǎn)品，其含有低劑量的結(jié)合型雌激素和孕酮、曲美孕酮。本發(fā)明提供了一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的方法，其包括在治療期內(nèi)向所述婦女連續(xù)且不間斷的提供每日劑量為0.625mg結(jié)合型雌激素(天然或合成的)和每日劑量為0.0625mg至0.125mg曲美孕酮(TMG)的聯(lián)合形式。劑量優(yōu)選的以用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的并含有結(jié)合型雌激素和TMG的結(jié)合的的藥物組合物的形式提供。本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種用于連續(xù)每日給藥的并含有結(jié)合型雌激素和TMG的每日劑量單元的藥包。
結(jié)合型雌激素指的是雌激素型甾體物質(zhì)，其中甾體上的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)(典型的為羥基)以結(jié)合形式(典型的為硫酸酯或葡糖苷酸)存在。結(jié)合型雌激素可以是單個(gè)結(jié)合型雌激素，也可以是由各種不同的結(jié)合型雌激素的混合物組成。有很多的結(jié)合型雌激素描述于文獻(xiàn)中，或者是商業(yè)可得的，它們都能以單個(gè)雌激素的形式，或者與其它的合成和/或天然雌激素混合而制成制劑用于本發(fā)明。
結(jié)合型雌激素可含有其它的甾體或非甾體化合物，其可以是或不是會(huì)對(duì)整體生物效應(yīng)產(chǎn)生影響的物質(zhì)。所述化合物包括，但不限于非結(jié)合型雌激素、雄甾烷和孕甾烷。本發(fā)明可用的優(yōu)選的結(jié)合型雌激素是PREMARIN(結(jié)合型馬雌激素，USP)和CENESTIN(人工合成結(jié)合型雌激素，A)。
用于口服給藥的PREMARIN(結(jié)合型雌激素片劑，USP)含有僅能從天然來源獲得的雌激素的混合物，其以水溶性硫酸雌激素的鈉鹽形式存在，混合以表示由懷孕母馬的尿中而來的物質(zhì)的平均組合物。它是硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉，并且至少以下8種同樣以硫酸鈉結(jié)合型存在的并行組分的混合物17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8、9-脫氫雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、17β-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17α-二氫去氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮。PREMARIN被指導(dǎo)用于與絕經(jīng)相關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀的治療；外陰和陰道萎縮的治療；以及骨質(zhì)疏松的預(yù)防和其它可用雌激素產(chǎn)品治療的適應(yīng)征。
用于口服的CENESTIN(人工合成結(jié)合型雌激素，A)片劑含有9種人工合成雌激素物質(zhì)的混合物硫酸雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-雌二醇鈉、硫酸去氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫去氫馬烯雌酮鈉、硫酸馬烯雌酮鈉、硫酸17β-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17β-雌二醇鈉、硫酸17α-二氫去氫馬烯雌酮鈉。CENESTIN被指導(dǎo)用于治療與絕經(jīng)有關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀。
曲美孕酮，是一種化學(xué)名為17β-{(S)2-羥基丙?；鶀-17-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮的人工合成孕酮。
PREMARIN和CENESTIN從商業(yè)來源獲得(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根據(jù)前述描述于美國專利5,399,685中的操作制備，該文在此處引入本文作為參考。
優(yōu)選的，TMG的每日劑量為0.0625mg或0.0125mg。更優(yōu)選的是，TMG的每日劑量為0.0625mg。優(yōu)選的，結(jié)合型雌激素的組成物是PREMARIN。特別優(yōu)選的每日劑量的聯(lián)合形式是0.625mg結(jié)合型雌激素+0.0625mg TMG和0.625mg結(jié)合型雌激素+0.125mg TMG。
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病”指的是至少部分的由婦女生活中絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期的雌激素產(chǎn)生量的下降所引起的病癥、疾病或病況。所述疾病典型的包括，但不限于一種或多種陰道和外陰萎縮、血管舒縮不穩(wěn)定、尿失禁和產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、心血管疾病、與自由基的氧化損傷相關(guān)的疾病的危險(xiǎn)的增加。如此處所使用的，絕經(jīng)同樣也包括可能由手術(shù)、化學(xué)引起的，或者由導(dǎo)致早老性萎縮或卵巢功能停止的病況引起的雌激素產(chǎn)量下降的病癥。
術(shù)語“每日”表示，劑量需至少一天一次給藥。給藥頻率可以優(yōu)選的為一天一次，也可以一天超過一次，條件是不超過任何特定的每日劑量。
術(shù)語結(jié)合型雌激素和TMG的“聯(lián)合形式”表示，在治療日期內(nèi)給予聯(lián)合形式的每一組分的每日劑量。聯(lián)合形式的組分優(yōu)選的同時(shí)給藥；既可以作為含有所有組分的單一劑量形式，或也可以作為獨(dú)立的劑量單元給藥；聯(lián)合形式的組分可以在治療日之內(nèi)在不同的時(shí)段給藥，條件是能達(dá)到所需的每日劑量。
術(shù)語“連續(xù)且不間斷的”表示，在治療期間，治療療案中沒有間斷。由此，聯(lián)合形式的“連續(xù)的，不間斷的給藥”指的是，在整個(gè)治療階段，聯(lián)合形式至少一天一次給藥。人們期望結(jié)合型雌激素和TMG的聯(lián)合形式的治療階段為至少30天，優(yōu)選120天，最優(yōu)選的為長期治療，并且可能為無限期的，因?yàn)橐粋€(gè)主要的給予結(jié)合型雌激素和TMG的聯(lián)合形式的理由是治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病。治療階段也可以根據(jù)所需治療的癥狀進(jìn)行調(diào)整。例如，為了治療血管舒縮癥狀，優(yōu)選的，治療可持續(xù)一個(gè)月至幾年，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間而定。伴隨著病人相互的醫(yī)生評(píng)估可有助于確定治療時(shí)間的長短。對(duì)于治療或抑制骨質(zhì)疏松，優(yōu)選的，治療階段可持續(xù)六個(gè)月至數(shù)年，或者無限期的。
本發(fā)明同時(shí)涵蓋了可以是低于30天優(yōu)選治療階段的短期的或有限期的治療。估計(jì)到患者在治療方案期間可能錯(cuò)過或忘記服用一次或數(shù)次劑量，即使這樣，這樣的患者仍然被認(rèn)為是在接受連續(xù)、不間斷的給藥。
術(shù)語“固定的每日劑量”指的是在治療期間每天給予相同的劑量。本發(fā)明的一個(gè)方面還涉及到在治療期間不能每天的給予結(jié)合型雌激素+TMG聯(lián)合形式的固定的每日劑量的情形。例如，患者的劑量有可能需要進(jìn)行調(diào)整(上調(diào)或下調(diào))以在治療中期獲得所需的效果。
就提供本發(fā)明一種或二種組分劑量而言，術(shù)語“提供”指的是直接給予本發(fā)明所述組分，或者給予一種在體內(nèi)可形成組分的相當(dāng)量組分的前藥、衍生物或相似物。
優(yōu)選的，本發(fā)明的結(jié)合型雌激素+TMG的聯(lián)合形式以口服形式提供。此處所公開的本發(fā)明的結(jié)合型雌激素+TMG的聯(lián)合形式特定劑量是口服劑量。
根據(jù)本發(fā)明，連續(xù)且不間斷的給予每日劑量為0.625mg的結(jié)合型雌激素+每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式，可用于治療或抑制絕經(jīng)前、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病。更為明確的，此處所描述的聯(lián)合形式可用于治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；性交困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；泌尿道感染；血管舒縮癥狀，包括熱潮紅、肌痛、關(guān)節(jié)痛、失眠、易激動(dòng)等等；抑制或治療骨去礦物化；增加骨礦物質(zhì)密度；以及治療或抑制骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的聯(lián)合形式還對(duì)絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女具有心臟保護(hù)作用，因此可用于降低膽固醇、Lp(a)和LDL水平；抑制或治療高血膽固醇癥；高脂血癥；心血管疾?。粍?dòng)脈粥樣硬化；外周血管疾病；再狹窄和血管痙攣；以及抑制有可能引起免疫介導(dǎo)血管損傷的由細(xì)胞活動(dòng)導(dǎo)致的血管壁損傷。
本發(fā)明的聯(lián)合形式是抗氧劑，因此，可用于抑制涉及到自由基的疾病或病況。更特別的，本發(fā)明的聯(lián)合形式可用于治療或抑制在以下病況中自由基的參與癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默癥、骨疾病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺氣腫的發(fā)展、再灌注損傷的預(yù)防、病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、牛皮癬，全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、衰老效應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)，或著，再灌注過程中的損傷。
本發(fā)明的聯(lián)合形式可用于治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病和阿耳茨海默癥；提供神經(jīng)保護(hù)或認(rèn)知增強(qiáng)作用。
本發(fā)明中所描述的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮可以既作為分離的片劑或者單一的聯(lián)合形式的片劑來制備。
每一組分或聯(lián)合形式可單獨(dú)制成制劑，或者與一種或多種藥學(xué)可接受的給藥載體相結(jié)合制成制劑。例如，固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非-離子型表面活性劑和食用油類諸如玉米油、花生油和芝麻油，以適合活性成分性質(zhì)和給藥所需的特定形式存在。藥物組合物的制備中常用的佐劑可以優(yōu)選的也包括其中，諸如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑例如，維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從制備和給藥便利的角度來說，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別的是片劑和硬質(zhì)-填充或液體-填充膠囊。優(yōu)選口服給予化合物。
在Physicians′Desk Reference中，PREMARIN被描述成含有作為非活性成分的磷酸三鈣、硫酸鈣、carnuaba蠟、纖維素、單油酸甘油酯、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉料、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖和二氧化鈦的組合物。對(duì)于PREMARIN而言，這是一種典型的劑型。
CENESTIN被描述成一種含有作為非活性成分乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦、和枸櫞酸三乙酯的組合物。對(duì)于CENESTIN而言，這是一種典型的制劑。涵蓋了CENESTIN的制劑描述于美國專利5,908,638之中，該文在此處被引入本文作為參考。
TMG可以多種形式制成制劑，包括以在惰性芯核上包衣由薄膜或糖衣膜組成的衣膜，，如同美國專利5,759,577所描述的，此文在此處引入本文作為參考。
結(jié)合型雌激素和TMG可以多種形式制成制劑以提供單一的聯(lián)合形式的劑型。結(jié)合型雌激素可以摻入到壓制片劑的芯核中，孕酮?jiǎng)t可以置于由薄膜或糖衣組成的衣膜中，正如美國專利5,547,948中所描述的，其在此處引入本文作為參考。美國專利5,547,948中所描述的片劑適于將本發(fā)明所指結(jié)合型雌激素和TMG制成單一片劑。美國專利5,908,638，其在此處引入本文作為參考，還描述了適于配制本發(fā)明所指結(jié)合型雌激素和TMG制成單一片劑的結(jié)合型片劑。
結(jié)合型雌激素還可以配制成含有結(jié)合型雌激素和多種組分包括醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂和淀粉的芯核。芯核可以用由諸如乙基纖維素和枸櫞酸三乙酯等組分組成的衣膜覆蓋。
兩種組分都可以摻入到壓制片劑的芯核或片劑衣膜之中，其配制用以保持藥物穩(wěn)定性并提供適宜的口服生物利用度。例如，孕酮可以微?；?。
結(jié)合型雌激素可以混合成顆粒、球體或其它的多顆粒形式，并且，如有需要，可以包衣以提供足夠的穩(wěn)定性。這些多顆?？梢越Y(jié)合起來，以適宜的比例，與含有孕酮的粉末混合物、顆?；蚨囝w粒，摻入到硬質(zhì)明膠膠囊中。
結(jié)合型雌激素或TMG的片劑可以切成小片，或者壓碎置于膠囊中，用以給予不能具體商業(yè)可得的劑量。
本發(fā)明還提供了一種藥物劑量包，含有任一數(shù)量的每日藥物劑量單元。優(yōu)選的，并且是常用的，該包含有28個(gè)片劑或其倍數(shù)。該包必需指出劑量單元是以每日為基礎(chǔ)連續(xù)服用的，直至治療階段結(jié)束，或者直至小包吃完。下一個(gè)小包必需在下一個(gè)連續(xù)日開始服用。對(duì)于含有那些含有結(jié)合型雌激素和TMG的單一劑量片劑的聯(lián)合形式，優(yōu)選的，小包含有與每日給藥相應(yīng)的一個(gè)片劑。對(duì)于含有結(jié)合型雌激素和TMG的分離的劑量單元的聯(lián)合形式，優(yōu)選的，每一個(gè)中的每一個(gè)片劑相應(yīng)于每一給定天數(shù)的給藥相應(yīng)的每個(gè)片劑，正如在藥丸包上所指明的那樣。
權(quán)利要求
1.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
2.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的血管舒縮癥狀的方法，包括在整個(gè)治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
3.一種抑制或延緩有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的骨失礦質(zhì)或治療或抑制其骨質(zhì)疏松的方法，包括在整個(gè)治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
4.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；性交困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；泌尿道感染的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
5.一種對(duì)有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女降低膽固醇、Lp(a)或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾?。粍?dòng)脈粥樣硬化；外周血管疾??；再狹窄、血管痙攣；或抑制由導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管損傷的細(xì)胞活動(dòng)引起的血管壁損傷的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
6.一種治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女在患癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默癥、骨病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺氣腫的發(fā)展、預(yù)防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、衰老效應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)或再灌注操作中的損傷時(shí)的自由基參與的方法，該方法包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
7.一種對(duì)有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女治療或抑制癡呆、神經(jīng)變性疾病和阿耳茨海默癥；提供神經(jīng)保護(hù)或認(rèn)知增強(qiáng)的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
8.一種使接受激素替代療法的婦女的乳房疼痛減少到最小或減輕其程度的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
9.一種使接受激素替代療法的婦女的斑點(diǎn)化或穿突性出血最小化；或者使其閉經(jīng)的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
10.一種增加有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女骨礦物質(zhì)密度的方法，包括在治療階段連續(xù)且不間斷向所述婦女口服給予每日劑量0.625mg的結(jié)合型雌激素和每日劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮的聯(lián)合形式。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的結(jié)合型馬雌激素的每日劑量為0.625mg，曲美孕酮的每日劑量為0.0625mg。
13.權(quán)利要求11的方法，其中的結(jié)合型馬雌激素的每日劑量為0.625mg，曲美孕酮的每日劑量為0.125mg。
14.權(quán)利要求1的方法，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成結(jié)合型雌激素，A。
15.一種用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的藥物組合物，其包括劑量為0.625mg的結(jié)合型雌激素和劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮，以及藥物載體。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中結(jié)合型雌激素的劑量是0.625mg，曲美孕酮的劑量為0.0625mg。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中的結(jié)合型雌激素的劑量為0.625mg，曲美孕酮的劑量為0.125mg。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成結(jié)合型雌激素，A。
20.一種藥物劑量單元，其含有0.625mg劑量的結(jié)合型雌激素和劑量在0.0625mg和0.125mg之間的曲美孕酮，以及藥物載體。
21.權(quán)利要求20的劑量單元，其中的結(jié)合型雌激素是結(jié)合型馬雌激素，USP。
22.權(quán)利要求20或21的劑量單元，其中的醋酸曲美孕酮是微?；摹?br> 23.權(quán)利要求20的劑量單元，其中的結(jié)合型雌激素是人工合成結(jié)合型雌激素，A。
24.一種用于治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的藥包，其包括多種如權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)中所定義的用于連續(xù)不間斷的每日給予每日劑量的藥物劑量單元。
25.結(jié)合型雌激素和曲美孕酮在制備用于治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的如權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物或一種或多種如權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)所定義的藥物劑量單元中的用途。
26.結(jié)合型雌激素和曲美孕酮在制備用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后疾病的如權(quán)利要求24中所要求保護(hù)的藥包中的用途。
27.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素和曲美孕酮的用途，其中的藥物用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的血管舒縮癥狀。
28.權(quán)利要求27的結(jié)合型雌激素的用途，其中的血管舒縮癥狀是熱潮紅。
29.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于抑制或延緩有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的骨脫礦物化，或者，治療或抑制其骨質(zhì)疏松。
30.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢；性交困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；泌尿道感染。
31.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于降低有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的膽固醇、Lp(a)、或LDL水平；抑制或治療她們的高膽固醇血癥、高脂血癥、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、再狹窄、血管痙攣；或者抑制由可導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管損傷的細(xì)胞活動(dòng)引起的血管壁損傷。
32.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的在患癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿耳茨海默癥、骨病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺氣腫的發(fā)展、預(yù)防再灌注損傷、病毒性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、衰老效應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風(fēng)或再灌注操作中的損傷時(shí)自由基參與。
33.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于治療或抑制有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的癡呆、神經(jīng)變性疾病、阿耳茨海默癥；提供神經(jīng)保護(hù)或認(rèn)知增強(qiáng)。
34.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于使接受激素替代療法的婦女的乳房疼痛程度最小化或者減輕其程度。
35.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于使接受激素替代療法的婦女的斑點(diǎn)或穿突性出血最小化；或者實(shí)現(xiàn)閉經(jīng)。
36.權(quán)利要求25或26的結(jié)合型雌激素的用途，其中的藥物用于在有此需要的絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女體內(nèi)增加骨礦物質(zhì)密度。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過連續(xù)的給予結(jié)合性雌激素和曲美孕酮的聯(lián)合形式，用于向絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女提供激素替代療法的方法和藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1649595SQ03809578
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月29日
發(fā)明者J·H·皮卡爾 申請人:惠氏公司