專利名稱：聚合物微乳狀液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二嵌段共聚物、含有該二嵌段共聚物和活性成分的組合物以及含有該組合物以供水溶性差的藥物給藥的醫(yī)藥劑型。
微乳狀液可根據(jù)Danielsson及Lindman(Colloid Surf.，3，391，1981)定義為光學(xué)各向同性及熱力學(xué)穩(wěn)定的透明至半透明(分散相的微滴大小通常＜140微米)液態(tài)系統(tǒng)，包含至少以下三種成分水(極性相)、油(非極性相)及兩性表面活性劑(即其特征在于具有親水性及疏水性部分的表面活性劑)。為了增加微乳狀液的穩(wěn)定性、也可存在輔助表面活性劑。表面活性劑分子及輔助表面活性劑(當(dāng)存在時(shí))使其本身排列于油/水界面，借以穩(wěn)定微乳狀液系統(tǒng)。于醫(yī)藥微乳狀液的情況下，系統(tǒng)含有進(jìn)一步的成分(即藥物)。
基于醫(yī)藥觀點(diǎn)，尤其是水包油型的微乳狀液具有充當(dāng)藥物傳送介質(zhì)的潛力。在這些水包油型的微乳狀液中，油相為分散(內(nèi))相且水相為連續(xù)(外)相。廣泛范圍的貧水溶性藥物分子可合并在非極性內(nèi)油相或于表面活性劑層中形成油-水相際。依此方式，藥物的溶解度可提高(當(dāng)相較于純水)從而也使藥物的生物利用率提高。油包水型的微乳狀液(其中水為內(nèi)相且油為外相)對于經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥較不引人注目。因?yàn)橛拖嘧鳛檫B續(xù)的外相會(huì)產(chǎn)生口味問題，以及因?yàn)橛桶偷奈⑷闋钜寒?dāng)借水性相稀釋時(shí)(例如當(dāng)口服或非經(jīng)腸給藥時(shí))在大得多的程度上失穩(wěn)。醫(yī)藥微乳狀液通常發(fā)展為用于口服、非經(jīng)腸及局部給藥。
自微乳化藥物傳送系統(tǒng)(SMEDDS)可描述為光學(xué)上各向同性的油、表面活性劑和藥物系統(tǒng)，該系統(tǒng)在水存在下(例如經(jīng)口給藥時(shí)胃腸液的存在下)在溫和攪拌時(shí)形成水包油型的微乳狀液。供醫(yī)藥應(yīng)用的SMEDDS因而可視為濃縮物，后者當(dāng)引入身體內(nèi)時(shí)快速地分散而形成水包油型的微乳狀液。醫(yī)藥SMEDDS的實(shí)例為Neoral(Novartis AG，瑞士，巴塞爾)，即一種表面活性劑、中鏈長三酸甘油酯油及環(huán)孢多肽A的各向同性摻合物。
代替習(xí)用的表面活性劑分子，也可使用兩性二嵌段共聚物形成微乳狀液。兩性二嵌段共聚物自身排列于油/水相際處，使得共聚物的疏水性部分自行指向油相，而親水性部分自行指向水相。這樣，兩性二嵌段共聚物就以類似習(xí)用表面活性劑的方式使微乳狀液穩(wěn)定。二嵌段共聚物優(yōu)于習(xí)用表面活性劑的優(yōu)點(diǎn)為可依此調(diào)整物化性質(zhì)的相對容易性。
除了用于微乳狀液中以外，也可使用兩性嵌段共聚物制備水性膠束溶液。當(dāng)引入水中時(shí)，共聚物自身締合形成聚合膠束。這些聚合膠束可視為芯-殼結(jié)構(gòu)，其內(nèi)核由嵌段共聚物分子的疏水性部分構(gòu)成，而外殼或冠部由共聚物分子的親水性部分形成。有疏水性的多種多樣藥物可載帶于膠束的核芯中，使其能增溶于水性介質(zhì)中。這樣就可強(qiáng)化不良水溶性藥物的溶解度及生物利用率。
形成載帶藥物的膠束的水溶液不是直接了當(dāng)?shù)?。簡單添加藥物及兩性嵌段共聚物于水中可能無法導(dǎo)致膠束形成或高水平結(jié)合藥物。通常使用復(fù)雜或費(fèi)時(shí)方法物理地將藥物包埋于聚合膠束中。這些方法包含a)攪拌將藥物添加至兩性嵌段共聚物水溶液中，并且攪拌一段實(shí)質(zhì)性時(shí)間以使藥物能載帶于膠束中；b)加熱將藥物添加至兩性二嵌段共聚物水溶液中，并且在高溫下(例如50至120℃)攪拌某一段時(shí)間。隨后邊攪拌邊將溶液冷卻至室溫，以期得到一種載帶藥物的膠束溶液；c)超聲波處理借添加了藥物的膠束溶液的超聲波處理可以將藥物載帶于聚合膠束中。超聲波處理后，在室溫下攪拌該溶液，產(chǎn)生一種含有該藥物的膠束溶液；d)溶劑蒸發(fā)將藥物溶解于揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，并且添加至兩性嵌段共聚物水溶液中。隨后借攪拌該溶液使有機(jī)溶劑蒸發(fā)。未以此方式載帶于膠束中的藥物可借過濾作用去除；e)滲析將藥物及嵌段共聚物溶解于有機(jī)溶劑中，隨后使該混合物對水滲析。隨著有機(jī)溶劑逐漸地被水置換，該嵌段共聚物的疏水性部分締合形成膠束結(jié)構(gòu)，從而將藥物并入核芯中。當(dāng)繼續(xù)滲析一段較長時(shí)間時(shí)，可確保完全去除有機(jī)溶劑。替而代之，也可將水滴加至藥物及兩性嵌段聚合物于有機(jī)溶劑中的溶液中。為了去除有機(jī)溶劑，共聚物-藥物膠束溶液最終可對水滲析。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用本發(fā)明的組合物時(shí)，可形成含令人滿意的藥物載帶量的載帶藥物的膠束溶液，而不須加熱，或在相對低溫下(即低于50℃)，不須有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的制造方法。從工業(yè)觀點(diǎn)來看，這是吸引入的。本發(fā)明的聚合物/組合物是自乳化的，這意味著它們當(dāng)溫和攪拌時(shí)自發(fā)形成膠束/藥物載帶的膠束(當(dāng)添加至水性介質(zhì)中時(shí))。本發(fā)明的組合物事實(shí)上可視為聚合物微乳狀液，尤其是視為活性成分與二嵌段共聚物的濃縮物，這可與如上所述的SMEDDS相媲美，其差異是現(xiàn)在油和表面活性劑的功能組合于該二嵌段共聚物中。
由于本發(fā)明的聚合物/組合物可提供載帶藥物的膠束溶液，因而它們可用來提高不良水溶性藥劑的溶解度進(jìn)而提高其生物利用率。從醫(yī)藥觀點(diǎn)來看，這是一個(gè)重要的特色。許多藥物化合物雖然具有所希望的治療性能但由于其水溶解度差而無效率地利用。因此，例如在經(jīng)口給藥此等化合物時(shí)，在胃腸道輸送期間僅少部分藥物攝入血液中。因此，為了達(dá)到足夠的藥物攝取，施用高劑量藥物化合物、延長藥物施用時(shí)間或頻繁施用藥物化合物可能是必要的。的確，藥物的不良溶解度和進(jìn)而不良的生物利用率可能造成替代的藥物，也許一種有所不希望副作用的藥物，或者一種需要侵入性給藥(例如借注射或輸注)的藥物用以替代水溶性差的藥物。
Hagan等人(Langmuir，12，2153-2161(1996))揭示聚丙交酯(PLA)與聚(乙二醇)(PEG)的共聚物。這些共聚物被描述為可直接分散于水性介質(zhì)中。然而，為了制備透明的水性分散液，將PEG-PLA共聚物溶解于水中，且生成的共聚物/水系統(tǒng)在室溫下保留數(shù)小時(shí)(伴隨著偶爾振蕩)。借添加兩種模擬藥物的有機(jī)溶液至水性分散液中或借超聲波振蕩PEG-PLA/藥物分散液，將這些藥物合并于該P(yáng)EG-PLA膠束溶液中。
EP-B-0,166,596揭示了可自分散共聚物。這些共聚物是借冷凍干燥該共聚物的水性分散液而賦予其自分散性的。EP-B-0,166,596也涉及借冷凍干燥可自分散共聚物(如上述制得)與藥物的水性分散液而制得的固態(tài)共聚物/藥粉材料。
Zhang等人(Int.J.Pharm.132，195-206(1996))描述了借蒸發(fā)紅豆杉醇(taxol)與PDLLA-MePEG的乙腈溶液而制得的固態(tài)紅豆杉醇/聚(DL-丙交酯-共-甲氧基聚乙二醇)(PDLLA-MePEG)基體。為了制得載帶紅豆杉醇的膠束溶液，將固態(tài)紅豆杉醇/PDLLA-MePEG基體預(yù)熱，隨后在約60℃添加水及攪拌，制得一種透明的膠束溶液。
Matsuda等人(Macromolecules(2000)，33，795-800)揭示了ε-己內(nèi)酯與碳酸三亞甲基酯的液態(tài)可生物降解共聚物，是通過由三亞甲基二醇、三(羥甲基)丙烷、季戊四醇或雙甘油聚(乙二醇醚)引發(fā)的開環(huán)聚合制備的。隨后以香豆素使該共聚物在其羥基末端上衍生，以期制得可光固化香豆素封端的可生物降解聚合物。
EP-B-0,711,794涉及供軟組織修補(bǔ)及增強(qiáng)用的可注射液態(tài)共聚物。所列舉的共聚物是通過與ε-己內(nèi)酯、L-丙交酯、對二噁酮或碳酸三亞甲酯的開環(huán)聚合合成并以甘油、1-十二烷醇或丙二醇引發(fā)的。
EP-B-0,411,545涉及對二噁酮、丙交酯及/或乙交酯的無規(guī)共聚物作為供外科縫合線用的涂覆聚合物。所列舉的共聚物是通過加熱引發(fā)劑、單體及催化劑達(dá)某一段時(shí)間而制備的。使用二甘醇、甘露糖醇、甘油及乙醇酸作為引發(fā)劑。
本發(fā)明一方面提供由線型親水聚合物嵌段及疏水聚合物嵌段組成的二嵌段共聚物，該二嵌段共聚物在低于50℃的溫度下為液態(tài)。該共聚物具有自乳化性質(zhì)，它們當(dāng)溫和攪拌時(shí)自發(fā)地于水性介質(zhì)中形成膠束溶液。不需要表面活性劑、大量熱(低于50℃的溫度就夠了)、有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的工藝就能制備膠束溶液。此外，從本發(fā)明二嵌段共聚物進(jìn)行載帶藥物的膠束溶液的制備也不需要大量熱、有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的工藝。
具體地說，本發(fā)明涉及式A-B的二嵌段共聚物，式中聚合物嵌段A代表線型醫(yī)藥上可接受親水性聚合物，且聚合物嵌段B代表包含選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物，其特征在于該二嵌段共聚物在低于50℃的溫度下為液態(tài)。
聚合物可視為由若干個(gè)(至少超過2個(gè))重復(fù)單體單元組成的分子。由于嵌段A及嵌段B為聚合物，因此它們兩者均由若干個(gè)彼此連接的單體單元組成。
以上所述的嵌段B可由尤其丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯組成。丙內(nèi)酯對應(yīng)于2-氧雜環(huán)丁酮，γ-丁丙酯對應(yīng)于二氫-2(3H)-呋喃酮，δ-戊內(nèi)酯對應(yīng)于四氫-2H-吡喃-2-酮，γ-戊內(nèi)酯對應(yīng)于5-甲基二氫-2(3H)-呋喃酮，ε-己內(nèi)酯對應(yīng)于2-氧雜環(huán)庚酮，碳酸三亞甲酯對應(yīng)于1，3-二噁-2-酮，對-二噁酮對應(yīng)于1，4-二噁-2-酮，碳酸四亞甲酯對應(yīng)于1，3-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，ε-己內(nèi)酯對應(yīng)于1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮。
由于疏水性聚合物嵌段B的單體是借酯鍵而彼此連接，因此聚合物嵌段B在生理?xiàng)l件下可水解因而可視為可生物降解。因單體而異，聚合物嵌段B可僅由一種單體組成或可由至少二種不同單體的混合物組成。當(dāng)由二種不同單體組成時(shí)，其比例可在99∶1至1∶99不等，最佳比例為50∶50。
本發(fā)明共聚物在低于50℃的溫度下為液態(tài)。
當(dāng)聚合物的玻璃化溫度低于或等于50℃時(shí)，就將其視為在50℃以下是液態(tài)。本發(fā)明的較佳聚合物在其所給藥的物種的體溫(即對人類使用而言為37℃)下為液態(tài)。當(dāng)聚合物的玻璃化溫度低于或等于37℃時(shí)(玻璃化溫度較佳低于37℃)，就將其視為在37℃是液態(tài)。本發(fā)明的更佳共聚物在室溫(20-25℃)下為液態(tài)。當(dāng)聚合物的玻璃化溫度低于或等于室溫時(shí)(玻璃化溫度較佳低于室溫)，就將其視為在室溫下是液態(tài)。
本發(fā)明二嵌段共聚物例如當(dāng)溫和攪拌時(shí)可容易地與水性介質(zhì)混合，導(dǎo)致自發(fā)的膠束形成。當(dāng)經(jīng)口給藥該聚合物時(shí)，胃腸道施加于其上的混合推進(jìn)力可足以導(dǎo)致原位膠束形成。
雖然本發(fā)明共聚物的特征在于低于50℃時(shí)為液態(tài)，但這不排除來自本發(fā)明范圍的類似固態(tài)二嵌段共聚物，只要它們是自乳化的，從而容許制備膠束溶液或載帶藥劑的膠束溶液而不需要表面活性劑、大量熱、有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的工藝即可。
特別有益的是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含至少二種選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁同、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的不同單體的聚合物。
更加令人感興趣的實(shí)施方案是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含碳酸三亞甲酯單體及選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物。
也令人感興趣的實(shí)施方案是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物。
進(jìn)一步令人感興趣的實(shí)施方案是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含至少二種選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的不同單體的共聚物。
更進(jìn)一步令人感興趣的實(shí)施方案是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B包含二種選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的不同單體。
也令人感興趣的實(shí)施方案是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B是線型的，尤其其中聚合物嵌段B代表包含選自乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的共聚物，更特別的是其中聚合物嵌段B代表包含至少二種選自乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的不同單體的共聚物。也令人感興趣的是如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物，或其中聚合物嵌段B代表包含碳酸三亞甲酯單體及選自乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物，或其中聚合物嵌段B代表包含有至少二種選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的不同單體的共聚物，或其中聚合物嵌段B代表包含二種選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的不同單體的共聚物。
當(dāng)共聚物或聚合物嵌段描述為是線型時(shí)，這意味著共聚物或聚合物嵌段是由直(非分支)鏈組成?！熬€型”聚合物/共聚物這一術(shù)語是業(yè)內(nèi)人士所熟知的。
較佳實(shí)施方案為如上述的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B包含選自ε-己內(nèi)酯及碳酸三亞甲酯、尤其比例為約50∶50的單體。
親水性聚合物嵌段A的令人感興趣的實(shí)施方案為聚(C1-20烯化氧)或其衍生物。
如以上或以下所使用的，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-20亞烷基定義有1至20個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、1，9-亞壬基、1，10-亞癸基及類似物。因此，聚(C1-20烯化氧)包含例如聚(環(huán)氧乙烷)或聚(乙二醇)或聚(環(huán)氧丙烷)或其混合物。聚(環(huán)氧乙烷)或聚(乙二醇)可互換地使用，且應(yīng)系指乙二醇或水合環(huán)氧乙烷的聚合物。
凡適用時(shí)，C1-20亞烷基氧也可額外地定義有1至20個(gè)碳原子的分支鏈飽和二價(jià)烴基，例如1，3-2-甲基-丙烷二基、1，6-2-甲基-3-甲基-亞己基等。
如以上或以下所使用的，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-4烷基定義有1至4個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-10烷基定義有1至10個(gè)碳原子的直鏈飽和烴基，例如為C1-4烷基所定義的基團(tuán)以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-20烷基定義有1至20個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基，例如為C1-10烷基所定義的基團(tuán)以及十一烷基、十二烷基等等。
凡適用時(shí)，C1-4烷基、C1-10烷基及C1-20烷基也可額外地定義分支鏈飽和一價(jià)烴基，例如2-甲基-丙基、2-甲基-3-甲基丁基等等。
如以上或以下所使用的，聚(C1-20烯化氧)的衍生物系指封端的聚(C1-20烯化氧)，其中該聚合物一側(cè)上的反應(yīng)性基團(tuán)是受到適用保護(hù)基例如C1-20烷基基團(tuán)(例如甲基、辛基、壬基、癸基、十二烷基)或芐基保護(hù)的。三烷基甲硅烷基基團(tuán)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)或三苯甲基或四氫吡喃基或?qū)?壬基苯基或〔4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯基〕也屬于本發(fā)明的范圍。該聚合物另一側(cè)的反應(yīng)性基團(tuán)保持不受保護(hù)，因而可進(jìn)一步反應(yīng)。聚(乙二醇)或其封端衍生物的實(shí)例為式R1-(OCH2CH2)n-OH的聚(乙二醇)，其中R1為氫或C1-20烷基或芐基。R1也代表三烷基甲硅烷基基團(tuán)或三苯甲基或四氫吡喃基或?qū)?壬基苯基或〔4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯基〕，且n為大于2的整數(shù)。
保護(hù)基團(tuán)的使用充分地描述于由J W F McOmie編輯(PlenumPress(1973))的‘Protective Groups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))’及T W Creene & P G W Wutz，WileyInterscience(1991)，‘Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))’第2版中。
本發(fā)明一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案是如上所述式A-B的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段A為聚(乙二醇)或其衍生物，更特別地為式R1-(OCH2CH2)n-OH的聚(乙二醇)，其中R1為氫或C1-20烷基，特別為C1-20烷基，更特別為C1-10烷基，甚至更特別為C1-4烷基，最特別為甲基；且n為大于2的整數(shù)，較佳為8至100，更佳為8至50，最佳為8至20。最佳的親水性聚合物為聚(乙二醇)單甲基醚。
聚(乙二醇)或其衍生物之所以選擇為較佳親水性聚合物嵌段A，是因?yàn)槠渖锛嫒菪约捌浞嵌拘郧夷苎杆購捏w內(nèi)排出。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，親水性聚合物嵌段A也可代表聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚(N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺、聚(N-異丙基丙烯酰胺)或這些聚合物的類似物、葡聚糖、明膠、藻酸、藻酸鈉或這些親水性聚合物的衍生物或二種或多種用來衍生這些親水性聚合物的單體的共聚物。在有二個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)的親水性聚合物的情況下，上述親水性聚合物的衍生物應(yīng)指封端的親水性聚合物，其中該聚合物一側(cè)的反應(yīng)性基團(tuán)是用適用離去基團(tuán)保護(hù)的，留下未受保護(hù)的聚合物的另一側(cè)的反應(yīng)性基團(tuán)因而可進(jìn)一步反應(yīng)。當(dāng)若干個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)存在于親水性聚合物中時(shí)，親水性聚合物的衍生物應(yīng)指受保護(hù)的親水性聚合物，其中至少一個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)未受保護(hù)的，以確保親水性聚合物的進(jìn)一步反應(yīng)性。除了上述者以外，希望保護(hù)的反應(yīng)性基團(tuán)是氨基和羧酸。氨基的適用保護(hù)基團(tuán)包含叔丁氧羰基或芐氧羰基。羧酸的適用保護(hù)基團(tuán)包含C1-4烷基或芐基酯。
當(dāng)二嵌段共聚物中親水性部分與疏水性部分之間有良好的平衡時(shí)，本發(fā)明二嵌段共聚物的自乳化性質(zhì)更顯著，使得該聚合物更容易與水性介質(zhì)混合。
特別令人感興趣的親水性聚合物嵌段A的分子量可多達(dá)6,000者，較佳＜4,000，更佳≤2,000，甚至更佳＞1,000，最佳在＞350至≤750的范圍內(nèi)，更特別地為分子量≤2,000的聚(乙二醇)或其衍生物，甚至更特別地為分子量在＞350至≤750范圍內(nèi)的聚(乙二醇)或其衍生物，最特別為分子量750的聚(乙二醇)或其衍生物。較佳者為分子量550或750的聚(乙二醇)甲基醚(也以聚(乙二醇)單甲基醚表示)。最佳者為分子量750的聚(乙二醇)單甲基醚。
本發(fā)明聚合物的特征在于低于50℃時(shí)為液態(tài)，因而分子量有限的聚合物較佳。特別令人感興趣的是式A-B二嵌段共聚物有在2,000至100,000范圍內(nèi)的分子量，特別在2,000至75,000范圍內(nèi)的分子量，更特別地在2,000至50,000范圍內(nèi)的分子量，甚至更特別地在2,000至25,000范圍內(nèi)的分子量，進(jìn)一步特別地在2,000至20,000范圍內(nèi)的分子量，又更特別地在2,000至15,000范圍內(nèi)的分子量，較佳分子量在2,000至10,000范圍內(nèi)，更佳分子量在2,000至8,000范圍內(nèi)，甚至更佳分子量在2,500至7,000范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種包含活性成分和一種多種式A-B二嵌段共聚物的組合物，其中聚合物嵌段A代表代表醫(yī)藥上可接受的親水性聚合物，且聚合物嵌段B代表包含選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物，其特征在于該二嵌段共聚物在低于50℃時(shí)為液態(tài)且該組合物在低于50℃時(shí)為液態(tài)。尤其該組合物為非水性的，這意味著它不含實(shí)質(zhì)性數(shù)量的水或水溶液。因此，一般而言，該組合物較佳實(shí)質(zhì)上不含水，例如含有可多達(dá)3重量％水，較佳小于1重量％水，最佳小于0.5重量％水。較佳地，活性成分未共價(jià)鍵合至該一種或多種二嵌段共聚物上。
更特別地，本發(fā)明涉及一種包含醫(yī)藥活性成分及如上所述任一種式A-B二嵌段共聚物的組合物。較佳地，該組合物在室溫或在37℃時(shí)為液態(tài)。
“液態(tài)”組合物是業(yè)內(nèi)人士眾所周知的。
本發(fā)明組合物可包含如上所述的一種或多種式A-B二嵌段共聚物。這些二嵌段共聚物可為線型或分支鏈的。因此，本發(fā)明也涵蓋含有線型及分支鏈二嵌段共聚物的混合物。較佳地，存在于本發(fā)明組合物中的二嵌段共聚物是線型的。
為了制備本發(fā)明的組合物，將活性成分及一種或多種式A-B二嵌段共聚物例如借簡單混合作用充分混合。較佳地，將活性成分溶解于液態(tài)二嵌段共聚物中。
雖然本發(fā)明組合物的特征在于在低于50℃時(shí)為液態(tài)，但這不排除本發(fā)明范圍的類似固態(tài)組合物，只要它們是自乳化的，使得能制備載帶藥劑的膠束溶液而不需表面活性劑、大量熱、有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的工藝即可。
活性成分這一術(shù)語包含藥物或醫(yī)藥活性成分或化妝活性成分。
活性成分的實(shí)例為-止痛劑及抗炎藥(非甾類抗炎藥、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、對乙酰氨基酚、吡羅昔康、曲馬朵、COX-2抑制劑例如希樂保(celecoxib)及羅菲可西保(rofecoxib))；-抗心律失常藥(普魯卡因酰胺、奎尼丁、戊脈安)；-抗菌及抗原生動(dòng)物劑(阿莫西林、氨芐西林、芐星青霉素、青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛(cefuroxime axetil)、頭孢氨芐、氯霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素、紅霉素、氟氯西林鈉、鹵泛群、異煙肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星、苯唑西林、青霉V素鉀、乙胺嘧啶-磺胺多辛、鏈霉素、N-[[(5S)-3-[4-(2，6-二氫-2-甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基)-乙酰胺(CA索引名474016-05-2))；
-抗凝劑(華法林)；-抗抑郁劑(阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、安咪奈丁(amineptine)、司來吉蘭、吉哌隆、丙米嗪、碳酸鋰、米安色林、米那普侖、去甲替林、帕羅西汀、舍曲林、3-[2-[3，4-二氫苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、3-[[4-[(2E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙烯基]-1-哌嗪基]甲基]-3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異噁唑[(3R，3aS)-rel-(+)](CA索引名452314-01-1)；-抗糖尿病藥(格列本脲、二甲雙胍、(Z)5-[[3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-2，4-噻唑烷二酮(CA索引名329215-18-1)；-抗癲癇藥(卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、噻加賓、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸)；-抗真菌劑(兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、伏立康唑(voriconazole))；-抗組胺劑(阿司咪唑、桂利嗪、賽庚啶、去碳乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)、菲索芬那定(fexofenadine)、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、阿斯咪唑(norastemizole)、奧沙米特、異丙嗪、特非那定)；-抗高血壓藥(卡托普利、依那普利、酮色林、賴諾普利、米諾地爾、哌唑嗪、雷米普利、利舍平、特拉唑嗪)；-抗毒蕈堿劑(硫酸阿托品、東莨菪堿)；-抗腫瘤藥及抗代謝物(鉑配位化合物，例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)；紅豆杉烷化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomerase I)抑制劑，例如喜樹堿化合物，如伊立替康或拓?fù)涮婵?topotecan)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，例如抗腫瘤鬼臼脂素衍生物，如鬼臼乙叉甙或表鬼臼毒噻吩糖苷；抗腫瘤長春生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟脲嘧啶、吉西他濱或凱西他賓(capecitabine)；烷基化劑，例如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀或洛莫司??；抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物，例如柔紅霉素、多柔比星、伊達(dá)比星或米托蒽醌；HER2抗體，例如搓杜滋美(trastuzumab)；雌激素受體拮抗劑或選擇的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、發(fā)洛德斯(faslodex)、雷洛昔芬；芳香環(huán)轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如依西美坦、阿納托唑(anastrozole)、來曲唑或伏氯唑；分化劑，例如類視黃素(retinoid)、維生素D及視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如亦維A酸(accutane)；DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮雜胞啶(azacytidine)；激酶抑制劑，例如黃酮派力多(flavoperidol)、甲磺酸依麥替尼布(imatinib mesylate)、吉福替尼布(gefitinib)或N3-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(CA索引名443797-96-4)；法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；HDAC抑制劑，例如短鏈脂肪酸，例如丁酸酯、4-苯基丁酸酯或丙戊酸(valproic acid)或異羥肟酸，例如N，N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、二芳基異羥肟酸酯A-161906、雙環(huán)芳基-N-羥基羧酰胺、吡咯沙酰胺(pryoxamide)、CG-1512、PXD-101、磺酰胺異羥肟酸、LAQ-824、trichostatin A(TSA)、澳沙福拉定(oxamflatin)、斯克利坦(scriptaid)、間羧基肉桂酸雙異羥肟酸或塔普欣(trapoxin)異羥肟酸類似物或環(huán)狀四肘(例如塔普辛)、亞比地欣(apidicin)或脫西肽(depsipeptide)或苯甲酰胺，例如MS-275或CI-994或德布地欣(depudecin)；-抗偏頭痛藥(阿尼地坦(alniditan)、那拉曲坦、(舒馬曲坦sumatriptan))；-抗帕金森氏癥藥(甲磺酸溴隱亭、左旋多巴、司來吉蘭)；-抗精神病、安眠及鎮(zhèn)靜劑(阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、氯氮、氯丙嗪、氯氮平(clozapine)、地西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利培酮、勞拉西泮、瑪拉派汀(mazapertine)、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、思樂康(seroquel)、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、替沃噻噸、三唑侖、三氟哌多、齊拉西酮(ziprasidone)、唑吡坦)；-抗中風(fēng)劑(蘆貝魯唑、氧化蘆貝魯唑、利魯唑、阿替加奈(aptiganel)、依利羅地、瑞馬司胺(remacemide))；
-止咳藥(右美沙芬、左羥丙哌嗪)；-抗病毒劑(阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替拉平(tivirapine)、齊多夫定、拉米夫定、齊多夫定+拉米夫定、齊多夫定+拉米夫定+亞伯卡韋(abacavir)、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定(stavudine)、亞伯卡韋、咯吡那韋(lopinavir)、洛吡那+利托那韋(ritonavir)、安普那韋(amprenavir)、奈韋拉平、施多寧(efavirenz)、壇拉韋定(delavirdine)、佳息患(indinavir)、娜芙維亞(nelfinavir)、利托那韋、沙奎那維、阿德福韋(adefovir)、羥基脲、TMC 120、TMC 125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈)；-β2-腎上腺受體阻斷劑(阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾、丙泮洛爾(propanolol))；-心臟收縮劑(氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛、米力農(nóng))；-皮脂類固醇(二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍)；-消毒劑(氯己定)；-利尿劑(乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻嗪、異山梨醇)；-酶；-精油(茴香腦、茴香油、黃蒿油、小豆蔻油、山扁豆油、桉樹腦、肉桂油、丁子香油、芫荽油、薄荷素油、蒔蘿油、桉樹油、丁子香酚、姜油、檸檬油、芥子油、苦橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷油、鼠尾草油、綠薄荷、萜品醇、百里香油)；-胃腸劑(西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、去甲西沙必利(norcisapride)、奧沙拉秦、奧美拉唑、噴托拉唑(pentoprazole)、哌普拉唑(perprazole)、普卡比利(prucalopride)、雷貝拉唑、雷尼替丁、利多格雷、柳氮磺吡啶)；-止血?jiǎng)?氨基己酸)；-脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑(阿伐他汀(arorvastatin)、洛伐他汀、普代他汀、普羅布考、辛伐他汀)；-局部麻醉劑(苯佐卡因、利多卡因)；
-鴉片類止痛劑(丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、二氫可待因、氫可酮、羥考酮、嗎啡)；-類副交感神經(jīng)功能藥及抗癡呆藥(AIT-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲膦脂、米拉美林(milameline)、新斯的明、毒扁豆堿、他克林、多那喜(donepezil)、利佛斯狄明(rivastigmine)、沙卡美林(sabcomeline)、塔沙可利定(talsaclidine)、呫諾美林、美金剛、拉扎貝胺)；-肽類及蛋白質(zhì)(抗體、貝卡普明(becaplermin)、環(huán)孢多肽、促紅細(xì)胞生成素、免疫球蛋白、胰島素)；-性荷爾蒙(雌激素共軛雌激素、乙炔基雌二醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮、孕激素類、乙酸氯地孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、17-脫乙酰基-諾孕酯、去氧孕烯、地諾孕素、地屈孕酮、二乙酸伊希諾二醇(ethynodiol diacetate)、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、黃體酮、乙酸喹孕醇)；-刺激劑、磷酸二酯酶5抑制劑(威而鋼(sildenafil)；3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-(2-吡啶基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮，(3R)(CA索引名374927-41-0)或其單甲磺酸鹽；3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-〔5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基〕-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮，(3R)(CA索引名374927-06-7))；-血管擴(kuò)張劑(氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸戊酯、地爾硫、雙嘧達(dá)莫、三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨醇酯、利多氟嗪、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿、四硝酸季戊四醇酯)；其N-氧化物、其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
根據(jù)本發(fā)明組合物中使用的活性成分較佳可為任一種不比微溶強(qiáng)的有機(jī)或無機(jī)材料，即于21℃純水中為微溶、稍溶、甚稍溶或?qū)嶋H上不溶的(即需要30份、100份、1000份或10000份水才能使1重量份活性醫(yī)藥化合物成為溶液)。
為了給藥的目的，本發(fā)明組合物可以配制成各種醫(yī)藥劑型。
因此，本發(fā)明也涉及一種包含治療有效量根據(jù)本發(fā)明組合物的醫(yī)藥劑型。例如，本發(fā)明組合物可以原樣填充于適用膠囊如明膠膠囊中。當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)，膠囊溶解于胃腸液中，且包含活性成分及二嵌段共聚物的組合物當(dāng)與水性胃腸液接觸時(shí)且當(dāng)在胃腸道中溫和攪拌時(shí)形成載帶藥劑的膠束溶液。本發(fā)明組合物也可填充于適用容器如藥瓶中。在臨給藥前(例如，經(jīng)由非經(jīng)腸途徑或經(jīng)口途徑)，可以用適用稀釋劑稀釋該組合物且隨后給藥。
作為進(jìn)一步適合的劑型，可提到所有通常用于全身性或局部性給藥藥物的組合物。
為了制備本發(fā)明的醫(yī)藥劑型，將有效量的根據(jù)本發(fā)明組合物配制為醫(yī)藥劑型。例如，該組合物可以與醫(yī)藥上可接受的載體(因給藥所希望的制劑形式而異，該載體可呈種類繁多的形式)合并成充分混合物。
該醫(yī)藥劑型理想地呈單元?jiǎng)┬?尤其適用于經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或非經(jīng)腸注射給藥者)。例如，在制備口服劑型的組合物中，可使用任何一種通常的醫(yī)藥介質(zhì)，例如在口服液制劑的情況下的水或在散劑、丸劑、膠囊劑、和片劑的情況下的固態(tài)載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。膠囊劑或口服溶液劑代表最有利的口服單元?jiǎng)┬汀Ｈ缟纤?，本發(fā)明組合物也可原樣填充于膠囊中。
就非經(jīng)腸組合物而言，載體通常包含至少大部分為無菌水，雖然可含其他成分。例如，當(dāng)載體包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物時(shí)可制備可注射溶液劑。
如上所述，也包括的是意在臨使用前轉(zhuǎn)化為液態(tài)或稀釋液態(tài)形式制劑的固態(tài)或液態(tài)制劑。
在適用于經(jīng)皮、透皮給藥的組合物中，載體任選地包含滲透增強(qiáng)劑和/或適合的潤濕劑，任選地并用低比例的任一種適合添加劑(該添加劑不會(huì)引入對皮膚明顯有害的效果)。該添加劑可能便利對皮膚給藥和/或有助于制備所希望的組合物。
本發(fā)明的組合物或劑型也可經(jīng)由吸入或吹入給藥(借經(jīng)由此方式給藥的業(yè)內(nèi)所用的方法及配方)。因此，一般而言，本發(fā)明的組合物或劑型可以溶液形式施用至肺部。任何為經(jīng)由口部或鼻部吸入或吹入輸送溶液劑或干粉劑而發(fā)展的系統(tǒng)均適用于本發(fā)明化合物的給藥。
本發(fā)明的劑型也可用作診斷劑型。本發(fā)明組合物的活性成分可以是有標(biāo)記的成分，該成分當(dāng)給藥時(shí)可與特定靶組織或器官相互作用或被特定靶組織或器官攝取。因此，它增強(qiáng)了靶組織器官的射線照像、磁共振及超聲波成像。
因活性成分而異，本發(fā)明劑型例如當(dāng)包括抗老化劑、抗皺劑或抗氧化劑時(shí)也可作為化妝制劑施用。它們也可用作防曬劑。
本發(fā)明劑型較佳地適用于口服、非經(jīng)腸或透皮給藥，最佳為口服或非經(jīng)腸給藥。
該劑型較佳為水溶液劑。由于本發(fā)明的共聚物是自乳化性的，故該水溶液可于相對低溫(即低于50℃)制備而不需有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的制造方法。因此，本發(fā)明也涉及一種制備包含活性成分及一種或多種如上所述式A-B二嵌段共聚物的組合物的方法，其特征在于在低于50℃溫度下使該活性成分與一種或多種液態(tài)共聚物混合，隨后邊攪拌邊添加水。攪拌時(shí)間較佳限制為至多24小時(shí)。也較佳者為在可高達(dá)37℃溫度使活性成分與一種或多種液態(tài)共聚物混合，最佳是在室溫混合。
本發(fā)明也涉及一種制備包含活性成分及一種或多種如上述式A-B二嵌段共聚物的組合物的方法，其特征在于a)在低于50℃溫度下使一種或多種液態(tài)共聚物與水混合，隨后b)邊攪拌邊將活性成分添加至a)得到的聚合物水溶液中。
攪拌時(shí)間較佳限制為至多24小時(shí)。亦較佳者為在可高達(dá)37℃溫度使一種或多種共聚物與水混合，最佳是于室溫混合。
確切的劑量及給藥頻率取決于所用的特定活性成分、所希望溶解情況、治療的特定病情、治療病情的嚴(yán)重性、特定患者的年齡、體重及一般身體條件以及個(gè)體可采用的其他藥劑，如同業(yè)內(nèi)人士所熟知的。進(jìn)而，顯而易見的是，因治療對象的反應(yīng)而異和/或因本發(fā)明劑型的處方醫(yī)師的評估而異，可降低或提高有效的每日用量。
本發(fā)明的又一方面也提供根據(jù)本發(fā)明組合物用于制造供需要治療的人類或非人類動(dòng)物給藥、尤其經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的醫(yī)藥劑型的用途。
它也涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物用于制造醫(yī)藥劑型，尤其制造用于治療或診斷人類或非人類動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物、爬行類動(dòng)物或鳥類動(dòng)物)身體的方法、尤其用于對需要治療的人類或非人類動(dòng)物經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的醫(yī)藥劑型的用途。
本發(fā)明的又另一方面提供一種治療或診斷人類或非人類動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物、爬行類動(dòng)物或鳥類動(dòng)物)身體的方法，包含對該身體給藥治療或診斷有效劑量的按照本發(fā)明組合物。
本發(fā)明也涉及一種適用于商業(yè)規(guī)模的醫(yī)藥包裝，包含容器、如上所述的醫(yī)藥劑型及與該包裝物有關(guān)的書面資料。
本發(fā)明將借由以下由非限制性實(shí)施例更詳細(xì)說明。
二嵌段共聚物的制備按照US5,653,992和US5,631,015(Bezwada等人)中所述方法在適用催化劑存在下，由開環(huán)聚合法合成本發(fā)明的二嵌段共聚物。典型催化劑包括辛酸亞錫、氧化銻、氯化錫、2-乙基己酸錫(II)、氧化二丁基錫、異丙醇鋁、異丙醇釔、鈉、鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。較佳的催化劑為辛酸亞錫。反應(yīng)是在范圍為80℃至180℃的高溫下進(jìn)行的，且反應(yīng)時(shí)間可為數(shù)小時(shí)至數(shù)日不等，較佳介于8～24小時(shí)之間。
二嵌段共聚物D1.1的制備(見表1)添加7.6微摩爾辛酸亞錫甲苯溶液(0.33M)、187.5毫摩爾碳酸三亞甲酯(單體)、187.5毫摩爾ε-己內(nèi)酯(單體)和PEG-550單甲醚(mmePEG550)(引發(fā)劑)(單體對引發(fā)劑摩爾比為13比1)于反應(yīng)燒瓶中，且加熱至160達(dá)24小時(shí)。反應(yīng)完成后，使聚合物于真空下加熱以去除未反應(yīng)的單體。
二嵌段共聚物的表征由質(zhì)子NMR分析聚合物組成和殘留單體含量。因此，將共聚物溶解于六氟丙酮倍半重水合物和氘苯或氘氯仿中。隨后使用Unity-Plus400NMR分光計(jì)取得譜圖。由0至7.5ppm譜區(qū)內(nèi)亞甲基和甲基共振的積分和從各單體(聚合幾單體形式)的歸一化表面積計(jì)算聚合物中每一單體的摩爾百分率，確定聚合物中各種單體的比例。
使用凝膠滲透色譜法(GPC)測定聚合物的分子量和多分散性。使用配備Wyatt Optilab DSP折光計(jì)、Dawn多角度激光光度計(jì)(Wyatt)和waters Styragel HR 3-4柱的Waters Alliance 2690分離模塊。使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行校正。使用HPLC級四氫呋喃或六氟異丙醇作為溶劑和移動(dòng)相。
表1列出根據(jù)上述方法制備的二嵌段共聚物。結(jié)果表明該合成有良好的再現(xiàn)性(見例如D4.1、D4.3和D4.4)。
表1二嵌段共聚物的物化特征(所有共聚物在低于50℃均為液態(tài))
D＝二嵌段共聚物；CAP＝ε-己內(nèi)酯；TMC＝碳酸三亞甲酯；PEG＝聚(乙二醇)；mmePEG＝聚(乙二醇)單甲醚；PD＝多分散度；Mw＝重均分子量；PD和Mw用GPC測定。最終聚合物中的單體比例用1H-NMR測定。
二嵌段共聚物的水性膠束溶液的表征由于二嵌段共聚物意在用于其自乳化性質(zhì)(即其自發(fā)地于水中形成膠束的能力)，因而考察了二嵌段共聚物的水溶液。測定膠束的大小和形狀以及臨界膠束濃度(即膠束形成時(shí)的濃度)。
膠束大小在25℃由使用Coulter N4MD或Malvern autosizer 4700的質(zhì)子相關(guān)光譜測定100毫克/毫升二嵌段共聚物水溶液的膠束大小。
結(jié)果收集于表2中。由添加水至二嵌段共聚物中形成的自聚集結(jié)構(gòu)的尺寸在15至125nm范圍內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)由有相同起始組成但來自不同批次(共聚物D4.1、D4.3和D4.4見表1)的共聚物制得的膠束具有非常類似的大小(介于15～23nm間不等)。
為了測定膠束的形狀，也進(jìn)行低溫透射電子顯微照相(cryo-TEM)觀測(共聚物D2和D4.3)。因而制備了10毫克/毫升聚合物水溶液。將一小滴溶液放置于TEM柵板上。以濾紙除去過量溶液，以期得到薄膜(＜100nm)。然后快速地將樣品浸入低溫液態(tài)乙烷中。該柵板在液氮下轉(zhuǎn)移并安裝于低溫-TEM支架上、插入TEM Philips CM12中。于-172℃(于120kV)進(jìn)行分析。依次方式得到的影象清楚地顯露出球形結(jié)構(gòu)。
臨界膠束濃度(CMC)測定為了研究二嵌段共聚物的CMC，由環(huán)輪法(Du Noüy張力計(jì))在37℃測量含有遞增量二嵌段共聚物水溶液(10-8至10-3克/毫升)的表面張力。溶液的表面張力隨聚合物濃度提高而下降，直到表面張力保持恒定為止，表明達(dá)到CMC。CMC決定于兩條線性回歸線的交叉點(diǎn)。
結(jié)果收集于表2中。從這些結(jié)果可以得出結(jié)論，CMC低得足以確保倘若例如口服100毫克聚合物，胃腸道中的濃度將保持大大高于共聚物的CMC，以致該聚合物將于胃腸道中保持膠束形式，即提高共施藥的不良水溶性藥物溶解度的一個(gè)必要條件)。
膠束的穩(wěn)定性為了評估本發(fā)明二嵌段共聚物的膠束在胃液中的行為，含有遞增量共聚物的共聚物D4.1和D4.2水溶液是在37℃、pH2(以0.1M HCl溶液調(diào)整pH)制備的，并且測定其CMC。
pH2和37℃的CMC就D4.1而言為5·10-5克/毫升而就D4.2而言為4.1·10-5克/毫升。這些數(shù)據(jù)證實(shí)該共聚物可在生理?xiàng)l件下形成膠束。
也評價(jià)了離子強(qiáng)度對聚合物D1.6、D4.2和D5的膠束形成的影象。在0.09％、0.9％和9％(w/v)NaCl的溶液中，該聚合物均能形成膠束。也確定了于1％白蛋白溶液中的膠束和于FESSIF(進(jìn)食態(tài)模擬腸液)緩沖液和FASSIF(禁食態(tài)模擬腸液)緩沖液中膠束的形成。已發(fā)現(xiàn)該聚合物也能在這些介質(zhì)中形成膠束。FESSIF和FASSIF緩沖液是業(yè)內(nèi)人士眾所周知的。
膠束化能本發(fā)明組合物中使用的二嵌段共聚物的特征在于具有自乳化性質(zhì)。為了支持此論點(diǎn)，通過以下計(jì)算從臨界膠束濃度確定膠束化能ΔG0＝RT lnXcmc其中R＝氣體常數(shù)＝8.3143J/K·摩爾T＝溫度(°K)Xcmc＝CMC時(shí)的濃度(摩爾分?jǐn)?shù))ΔG0＝膠束化能(kJ/摩爾)不同共聚物的計(jì)算膠束化能報(bào)告于表2中。
膠束化能的負(fù)值表明膠束化是自發(fā)的(無須補(bǔ)充能量)。
表2二嵌段共聚物水溶液的物化表征
二嵌段共聚物水溶液中不良水溶性藥物的溶解度研究本發(fā)明組合物當(dāng)添加至水性介質(zhì)中時(shí)能形成載帶藥物的膠束溶液。測定了藥物載帶容量即本發(fā)明組合物的增溶能力。
評價(jià)了BCS(生物分類系統(tǒng))第II類模型化合物在各該膠束溶液中的溶解度選用利培酮、酮康唑、氫化可的松、吲哚美辛、環(huán)胞多肽、兩性霉素、TMC 120、TMC 125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈、3-[[4-[(2E)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙烯基]-1-哌嗪基]甲基]-3a，4-二氫-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]異噁唑[(3R，3aS)-rel-(+)](CA索引名452314-01-1)、N-[[(5S)-3-[4-(2，6-二氫-2-甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基-)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(CA索引名474016-05-2)、(Z)5-[[3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-2，4-噻唑烷二酮(CA索引名329215-18-1)、N3-[4-(氨基磺?；?苯基]-1-(2，6-二氟苯甲?；?-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(CA索引名443797-96-4)、(3R)單甲磺酸3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-(2-吡啶基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮、(3R)3-(2，3-二氫-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氫-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(CA索引名374927-06-7)作為模型化合物。這些藥物在水中的溶解度報(bào)告于表中。
表3模型化合物在水中的溶解度
*藥物于水中的溶解度是通過使適量藥物與水混合24小時(shí)且由UV光譜法測量該溶液吸光度而測定的(數(shù)據(jù)以三個(gè)重復(fù)樣品的平均值表示)
為了測量酮康唑、利培酮、氫化可的松、吲哚美辛和環(huán)胞多肽的藥劑載帶容量，使過量藥劑與共聚物于室溫下在磁攪拌器上混合24小時(shí)。然后添加水以達(dá)到聚合物濃度為1、3.15、10或31.5％w/v(重量/體積)。藥物-聚合物-水混合物攪拌24小時(shí)。然后使懸浮液通過0.45微米PVDF膜濾器過濾。立即使經(jīng)過濾的溶液稀釋以進(jìn)行藥物濃度測定。
由UV光譜學(xué)(KONTRON Uvikon 940 UV/可見光分光計(jì)-HP8453，購自Hewlett Packard)相對于含相同聚合物濃度的空白試劑測定藥劑濃度。使含有共聚物和藥劑的樣品通過0.45μm PVDF膜濾器(Millipore SLHV025LS)過濾未引起吸光度顯著降低。
兩性霉素B于1和10％(w/v)聚合物D4水溶液中的溶解度測定如下將100微升的兩性霉素B儲(chǔ)備溶液(10毫克/毫升二甲基亞砜)放在一支管瓶中，使溶劑蒸發(fā)。添加聚合物(分別為0.1克和1克)且混合24小時(shí)。接著添加10毫升超純水以形成膠束溶液，并且使溶液過濾(0.45微米)。在以對應(yīng)的聚合溶液稀釋該溶液后，用UV/可見光分光計(jì)HP8453定量兩性霉素B的含量，得到介于0.2～0.8之間的吸光度。
其它模型化合物在聚合物D4.1水溶液中的溶解度是通過在室溫下使模型化合物與該聚合物溶液直接混合24小時(shí)測定的。測定的聚合物濃度為1、5、10和20％(w/v)然后使得到的懸浮液通過0.45微米PVDF膜濾器過濾。立即使經(jīng)過濾的溶液稀釋以由UV光譜學(xué)進(jìn)行化合物濃度的測定。(使用與欲分析樣品相同濃度的聚合物溶液作為空白)。
利培酮、酮康唑、氫化可的松、吲哚美辛、環(huán)胞多肽和兩性霉素B報(bào)告于表4A中。表4B報(bào)告其它測試化合物得到的結(jié)果。
表4A利培酮、酮康唑、氫化可的松、吲哚美辛、環(huán)胞多肽和兩性霉素B在式A-B二嵌段共聚物水溶液中的溶解度(毫克/毫升)。溶解度是在室溫以三個(gè)重復(fù)樣測定的。
表4B測試的模型化合物在二嵌段共聚物D4.1水溶液中的溶解度(毫克/毫升)。溶解度在室溫以二個(gè)重復(fù)樣測定。
表4A和表4B中報(bào)告的數(shù)值與水中溶解度值(表3)的比較顯示共聚合膠束溶液顯著地增強(qiáng)模型藥物的水溶解度。例如，氫化可的松于含有1％共聚物D4.3的溶液中的溶解度為0.43毫克/毫升，而其在水中的溶解度為0.035毫克/毫升。這意味著溶解度增加12倍。吲哚美辛于1％(w/v)共聚物D4.3水溶液中的溶解度為0.36毫克/毫升。由于其在水中的溶解度為0.01毫克/毫升，故共聚物使其溶解度增加36倍。
表4A收集的共聚合系列D4(D4.1、D4.3、D4.4)的結(jié)果指出來自不同合成批次的相同聚合物的增溶性質(zhì)的可再現(xiàn)性。
也評價(jià)了聚合物濃度對于模型藥物溶解度的影響。如表4A和4B所示。幾乎所有藥物的溶解度都線性地隨聚合物濃度提高。
表4A和4B也表明不使用有機(jī)溶劑也能得到合理的藥物含量。
藥物含量(％重量/重量)計(jì)算如下 將本發(fā)明二嵌段共聚物的溶解度增加容量(如上所述)與慣常表面活性劑和絡(luò)合劑(例如Tween 20、Tween80和環(huán)糊精)的加以比較。也發(fā)現(xiàn)對于大部分測試的化合物而言，本發(fā)明共聚物增溶的藥物量當(dāng)與慣常增溶劑增溶的量比較時(shí)是至少多二倍(通常多20至50倍)。
二嵌段共聚物D4.3的離體細(xì)胞毒性評估為了用于醫(yī)藥應(yīng)用中藥物的微囊化，二嵌段共聚物應(yīng)為非毒性的。
為了評估對腸上皮的細(xì)胞毒性，以聚合物D4.3對卡可-2-單層(Caco-2 monolayer)進(jìn)行經(jīng)典MTT測試。
MTT測試是基于MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓)由活細(xì)胞中的線粒體酶琥珀酸脫氫酶還原成藍(lán)色甲產(chǎn)物(Mosmann T，J of Immunological Methods，65，55-63，1983)。96孔平皿每孔中10-4個(gè)細(xì)胞在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。隨后去除培養(yǎng)基，然后該細(xì)胞以180微升膠束Krebs溶液(0.1克D4.3/毫升)于37℃培養(yǎng)45分鐘。去除溶液后，向每一孔中添加180微升新鮮培養(yǎng)基(Krebs溶液)和25微升MTT(1克/升PBS)。于在37℃培養(yǎng)2小時(shí)后，去除培養(yǎng)基，向每孔中添加25微升甘氨酸緩沖液然后添加100微升二甲基亞砜，以溶解藍(lán)色甲并讀取490nm吸光度。MTT試驗(yàn)也在陰性對照(培養(yǎng)基)和陽性對照(Beij 35)的存在下進(jìn)行。
含有二嵌段共聚物的溶液所得到的結(jié)果與陰性對照組無顯著不同，表明該共聚物可視為對卡可-2細(xì)胞是無毒的。
也載帶利培酮或酮康唑的D4.3膠束對游離藥物和對表1的其它共聚物進(jìn)行MTT測試。得到的結(jié)果類似于以上所述那些。
用共聚物D4.3微囊化的利培酮的活體生物利用率測定由于本發(fā)明組合物可用于口服或非經(jīng)腸給藥，故考察了是否用本發(fā)明共聚物微囊化的口服藥物可通過活體內(nèi)的腸障壁和血-腦障壁而達(dá)到受體。用于本研究的模型藥物為利培酮，即一種固定于D2多巴胺受體上的抗精神病藥物這些受體主要位于頭皮層且更精確地位于紋狀體和腦下垂體中；紋狀體位于腦障壁的另一測上。測試是用由共聚物D4.3構(gòu)成的膠束所載帶的利培酮實(shí)現(xiàn)的。所用方法的原理基于由使用[125I]放射配體的放射自顯影法定量受體占據(jù)狀態(tài)(Langlois X，Te RieleP.，Wintmolders C.，Leysen J.E.，Jurzak M，J of Pharmacologyand Exp Therapeutics，299，712-717，2001)。
由口服2.5mg/kg用三種不同載體(酒石酸0.625％ V/V(作為參考物)、1％(w/v)共聚物D4.3水溶液和10％(w/v)共聚物D4.3水溶液)增溶的利培酮的載體治療雄性Wistar大鼠(約200克)?？愁^后，立即從頭蓋骨中取出腦部，且迅速于干冰(冷凍的2-甲基丁烷(-40℃))中冷凍約2分鐘。切片前將腦部在-20℃貯存至少24小時(shí)。使用Leica CM3050恒冷切片機(jī)和解凍機(jī)(安裝于粘合劑顯微鏡玻片上)切割20微米后之前切片。每一玻片收集來自相同動(dòng)物的三個(gè)相鄰腦薄片。使用二個(gè)腦切片測量總結(jié)合量，并評估第三個(gè)切片的非特異性結(jié)合。與以放射配體([125I]Iodosulpride，Amersham)培養(yǎng)前，將切片在-20℃保持至少24小時(shí)。
對每支大鼠個(gè)體的紋狀體和腦下垂體中D2受體受到利培酮的占有狀態(tài)進(jìn)行了測定。采用了以下一般程序解凍后，切片在冷空氣流之下干燥。切片在培養(yǎng)前不清洗，以避免藥物-受體復(fù)合物離解。來自藥物處理和載體處理動(dòng)物的腦和腦下垂體切片與放射配體平行培養(yǎng)，并且嚴(yán)格地控制10分鐘培養(yǎng)時(shí)間。培養(yǎng)后，在冰冷的緩沖液中洗掉過量放射配體，隨后迅速于冷蒸餾水中漂洗。然后使切片在冷空氣流中干燥，放在避光卡式盒中且覆蓋Ektascan GRL膠片(Kodak)。曝光時(shí)間后，該膠片在Kodak X-Omat洗印機(jī)中顯影使用MCID(微電腦成像裝置)M1影像分析儀(ImagingResearch，加拿大安大略省圣凱瑟琳斯)定量放射自顯影圖。在使用市售聚合物標(biāo)準(zhǔn)物([I125]Micro-scales，阿姆斯特丹)與組織切片共曝光產(chǎn)生的灰度值校正影像分析儀后，將光密度轉(zhuǎn)換為結(jié)合放射性水平。特異性結(jié)合計(jì)算為總結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差。藥物處理動(dòng)物腦切片中的放射配體標(biāo)記的活體外受體則以對應(yīng)載體處理動(dòng)物腦切片中受體標(biāo)記的百分率表示。由于只有未占據(jù)受體才可供放射配體利用，故活體外受體標(biāo)記與活體內(nèi)給藥引起的受體占有率成反比。施用于動(dòng)物的藥物的受體占有百分率對應(yīng)于100％減去處理動(dòng)物中標(biāo)記的受體百分率。
為了達(dá)到腦下垂體，藥物必須穿越腸障壁并由血液載帶至該線體。此外，為了達(dá)到腦內(nèi)紋狀體，藥物還必須穿越血-腦障壁。利培酮是用一種參考載體(酒石酸)或用含1％或10％共聚物D4.3的水溶液增溶后給藥的。
所得到的結(jié)果顯示由共聚物溶液或由參考物溶液輸送的利培酮可達(dá)到位于腦下垂體中的D2受體。為了達(dá)到腦下垂體，藥物必須穿越腸障壁并由血液載帶至該腺體。
所得到的結(jié)果也顯示由共聚物溶液或參考物溶液輸送的利培酮可達(dá)到位于紋狀體中的D2受體。為了達(dá)到紋狀核，藥物必須穿越腸障壁，此外，還必須穿越血-腦障壁。
這些結(jié)果顯示由自乳化性共聚物D4.3口服利培酮不影響此藥物通過腸障壁。它們也顯示利培酮無論是否微囊化于膠束中都能通過血-腦障壁并達(dá)到靶受體。
對于參考物溶液和10％(w/v)D4.3水溶液，也以時(shí)間函數(shù)進(jìn)行以上實(shí)驗(yàn)。因此，在利培酮配方給藥后10分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、16小時(shí)和24小時(shí)用斷頭法宰殺動(dòng)物。兩種配方都顯示最初8小時(shí)期間類似的D2受體占有率。于此實(shí)驗(yàn)期間，由血漿樣品的LCMS分析測定與口服該二種利培酮溶液后活性代謝物的一般藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥物增溶于本發(fā)明膠束溶液中時(shí)，藥物的AUC稍高。較長的半衰期和較低的Cmax(對膠束溶液測定，相對于參考物溶液而言)表明聚合物膠束可提供藥物的持久釋放。此發(fā)現(xiàn)證實(shí)本發(fā)明膠束溶液的利培酮活體內(nèi)釋放研究結(jié)果?；铙w內(nèi)釋放研究是通過使含有C14放射活性利培酮的膠束溶液對水滲析并用液體閃爍計(jì)數(shù)法測定作為時(shí)間的函數(shù)從該水中采集的樣品的放射性。
本發(fā)明膠束中兩性霉素B微囊化對藥物誘發(fā)的溶血作用的影響兩性霉素B是一種用來治療全身性霉菌病的藥物。它不良溶于水，除非以脫氧膽酸(Fungizone)配制。已知兩性霉素B可誘發(fā)溶血作用。
為了測定兩性霉素B微囊化對該藥物誘發(fā)的溶血作用的影響，比較了作為水溶性配方配制的和用10％聚合物D4.3膠束溶液微囊化的不同濃度藥物(0、3、6、12、18、24微克/毫升)樣品制備如下·水溶性配方將50毫克Fungizone(＝兩性霉素B 50毫克+脫氧膽酸鈉41毫克+磷酸二鈉和磷酸單鈉20.2克)溶解于10毫升注射用水中(Mini-Plasco)。以等滲PBS(pH7.41)稀釋此溶液，得到不同的濃度。
·用10％聚合物D4.3膠束溶液微囊化的兩性霉素B。把用等滲PBS制備的膠束溶液與蒸發(fā)后從二甲基亞砜溶液得到的兩性霉素B(Sigma-Aldrich，細(xì)胞培養(yǎng)物測試)混合一夜，制備該溶液。
用心內(nèi)穿刺法得到3支大鼠的紅血球。然后將血液離心分離(每分鐘2000轉(zhuǎn)-10分鐘-25℃)，消除上清液。紅血球以等滲PBS稀釋，以期在100％溶血作用時(shí)得到介于0.8與1之間吸光度。2.5毫升紅血球在攪拌下在37℃與2.5毫升不同溶液一起培養(yǎng)30分鐘。離心分離后(每分鐘2000轉(zhuǎn)-10分鐘-25℃)，測定576nm的吸光度。總?cè)芙庾饔檬怯煤?4微克/毫升Fungizone的高滲水溶液誘發(fā)的(Tasset等人，1990)。
溶血作用％是用下式確定的溶血％＝100(abs-abs0)/(abs100-abs0)其中abs＝樣品吸光度abs100＝100％溶血時(shí)的吸光度abs0＝于0％溶血時(shí)的吸光度(Lavasanifar等人，1990)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩性霉素B用膠束溶液微囊化時(shí)，可高達(dá)12μg/ml兩性霉素B濃度的溶血作用限于5％以下，而Fungizone(兩性霉素B的水溶性配方)在兩性霉素B濃度能達(dá)6微克/毫升時(shí)就已經(jīng)引起25％溶血作用。因此，本發(fā)明膠束中的膠束微囊化降低了兩性霉素B的毒性效果。
從上述實(shí)驗(yàn)，可以得出結(jié)論本發(fā)明組合物是大有可為的膠束輸送系統(tǒng)，可用于輸送不良水溶性藥物、尤其是供口服或非經(jīng)腸給藥。與現(xiàn)有形成聚合膠束的二嵌段共聚物相比，本發(fā)明共聚物有在水中自發(fā)形成膠束的優(yōu)點(diǎn)，該膠束在生理?xiàng)l件下是穩(wěn)定的。不需大量熱或有機(jī)溶劑、復(fù)雜或費(fèi)時(shí)的制造程序就能產(chǎn)生膠束或?qū)⑺幬锊⑷肽z束中。本發(fā)明共聚物的CMC低得足以設(shè)想胃腸道或血液中的共聚物濃度在給藥后將保持在CMC以上。共聚物的合成具再現(xiàn)性。當(dāng)與純水比較時(shí)，本發(fā)明共聚物的水溶液中的不良水溶性藥物的溶解度提高。該共聚物對卡可-2細(xì)胞是無毒的。用模型藥物的實(shí)驗(yàn)顯示，該共聚物對于藥物的生物利用率無顯著影響。藥物于本發(fā)明聚合物膠束中的微囊化可導(dǎo)致藥物的緩慢、受控、持續(xù)釋放。于本發(fā)明膠束中的微囊化也可降低該微囊化藥物的毒性。
權(quán)利要求
1.一種式A-B的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段A代表線形醫(yī)藥上可接受的親水性聚合物，且聚合物嵌段B代表包含選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物，其特征在于該二嵌段共聚物在低于50℃的溫度下為液態(tài)。
2.按照權(quán)利要求1的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物。
3.按照權(quán)利要求1的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的至少兩種不同單體的共聚合物。
4.按照權(quán)利要求3的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的至少兩種不同單體的共聚合物。
5.按照權(quán)利要求1的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含碳酸三亞甲酯的單體和選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物。
6.按照權(quán)利要求5的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含碳酸三亞甲酯的單體和選自乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物。
7.按照權(quán)利要求1的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物。
8.按照權(quán)利要求7的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B代表包含選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的至少兩種不同單體的共聚合物。
9.按照權(quán)利要求8的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B包含選自丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的兩種不同單體。
10.按照權(quán)利要求9的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段B包含選自ε-己內(nèi)酯和碳酸三亞甲酯的單體。
11.按照權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的二嵌段共聚物，其中聚合物嵌段A代表聚(C1-20烯化氧)或其衍生物。
12.按照權(quán)利要求11的二嵌段共聚物，其中該聚(C1-20烯化氧)或其衍生物是聚(乙二醇)或其衍生物，尤其聚(乙二醇)單甲基醚。
13.按照權(quán)利要求12的二嵌段共聚物，其中該聚(乙二醇)或其衍生物的分子量≤2,000。
14.按照權(quán)利要求13的二嵌段共聚物，其中該聚(乙二醇)或其衍生物的分子量在＞350至≤750范圍內(nèi)。
15.按照權(quán)利要求14的二嵌段共聚物，其中該聚(乙二醇)或其衍生物的分子量為750。
16.按照權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的二嵌段共聚物，其分子量在2,000至10,000范圍內(nèi)。
17.按照權(quán)利要求16的二嵌段共聚物，其分子量在2,000至8,000范圍內(nèi)。
18.按照權(quán)利要求17的二嵌段共聚物，其分子量在2,500至7,000范圍內(nèi)。
19按照權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的二嵌段共聚物，其在室溫或在37℃為液態(tài)。
20.一種包含活性成分和一種或多種式A-B的二嵌段共聚物的組合物，其中聚合物嵌段A代表醫(yī)藥上可接受的親水性聚合物，且聚合物嵌段B代表包含選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、γ-戊內(nèi)酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸三亞甲酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲酯、ε-內(nèi)酯、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其混合物的單體的聚合物，其特征在于該二嵌段共聚物在低于50℃時(shí)為液態(tài)，且該組合物在低于50℃時(shí)為液態(tài)。
21.按照權(quán)利要求20的組合物，其中該組合物是非水的。
22.按照權(quán)利要求20或21的組合物，其中式A-B的二嵌段共聚物是按照權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的二嵌段共聚物。
23.一種醫(yī)藥劑型，包含治療有效量的按照權(quán)利要求20至22中任何一項(xiàng)的組合物。
24.按照權(quán)利要求23的醫(yī)藥劑型，其特征在于該劑型適用于經(jīng)口給藥。
25.按照權(quán)利要求23的醫(yī)藥劑型，其特征在于該劑型適用于非經(jīng)腸給藥。
26.按照權(quán)利要求23至25中任何一項(xiàng)的醫(yī)藥劑型，其中該劑型是一種水溶液劑。
27.一種水溶液制備方法，該水溶液包含活性成分和一種或多種按照權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)或權(quán)利要求20中所定義的式A-B的二嵌段共聚物，其特征在于在低于50℃溫度下使該活性成分與一種或多種液態(tài)共聚物混合，隨后邊攪拌邊添加水。
28.一種水溶液制備方法，該水溶液包含活性成分和一種或多種按照權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)或權(quán)利要求20中所定義的式A-B的二嵌段共聚物，其特征在于a)在低于50℃溫度下使一種或多種共聚物與水混合，隨后b)邊攪拌邊將活性成分添加至a)得到的水性聚合物溶液中。
29.權(quán)利要求20至22中任何一項(xiàng)的組合物的用途，用于制造供需要治療的人類或非人類動(dòng)物經(jīng)口給藥用的醫(yī)藥劑型。
30.權(quán)利要求20至22中任何一項(xiàng)的組合物的用途，用于制造供需要治療的人類或非人類動(dòng)物非經(jīng)腸給藥用的醫(yī)藥劑型。
31.一種適用于商業(yè)規(guī)模的醫(yī)藥包裝物，包含容器、權(quán)利要求23至26中任何一項(xiàng)的醫(yī)藥劑型和與所述包裝物有關(guān)的書面資料。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新穎的自乳化二嵌段共聚物以及新穎的含有活性成分和二嵌段共聚物的自乳化組合物，其特征在于該二嵌段共聚物在低于50℃的溫度下為液態(tài)，且該組合物在低于50℃的溫度為非水性和液態(tài)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1649932SQ03809579
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月3日
發(fā)明者A·M·E·埃里恩, M·E·布魯斯特, A·內(nèi)森, J·羅森布拉特, L·M·奧德－瓦里, V·普里特 申請人:詹森藥業(yè)有限公司