專利名稱：抗寄生蟲藥青蒿素衍生物(內(nèi)過氧化物)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新穎的C-10取代的青蒿素衍生物，它們的制備方法，它們在治療和/或預防由寄生蟲感染造成的疾病中的應用，以及含有這種C-10取代衍生物的藥物組合物。
瘧疾是當今世界上最重要的人類寄生蟲病。全世界約2億7千萬人感染瘧疾，每年死亡人數(shù)約2百萬。寄生蟲通過在受感的紅細胞表面上表達異型抗原而產(chǎn)生一種復雜的生存機制的能力，使得寄生能夠逃過宿主免疫響應對這些抗原的破壞作用。另外，瘧疾感染率的增加是由于惡性瘧原蟲的抗氯奎品系和它們多重耐藥品系的蔓延。
在動物衛(wèi)生領(lǐng)域，寄生蟲病是一個主要問題，尤其是機能上與瘧疾有關(guān)的那些疾病。例如，新孢子蟲病是由新孢子蟲屬的寄生蟲，尤其是犬新孢子蟲，在動物中引起的疾病。新孢子蟲感染已知發(fā)生在犬、牛、羊、鵝和馬中。
新孢子蟲，包括犬新孢子蟲，其最終宿主尚不清楚，而且，該寄生蟲的發(fā)育全循環(huán)也不清楚。然而，已經(jīng)弄清了生殖的無性階段(稱作裂體生殖)和單細胞速殖子/緩殖子階段的行為。速殖子是稱作內(nèi)芽生增殖的胞內(nèi)生殖之后形成的尺寸約3-7×1-5mm的感染性單細胞寄生蟲階段。經(jīng)由速殖子的生殖優(yōu)選發(fā)生在諸如肌肉或神經(jīng)細胞等細胞器中。感染后引起的病理癥狀主要與這些組織有關(guān)。犬在自然感染5-6周之后，病癥是由神經(jīng)元細胞發(fā)炎引起的超敏反應和后肢伸展過度的傾向增強。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的組織病理損傷明顯，優(yōu)先發(fā)生在腦部和脊髓。單核細胞(巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞)的廣泛性非膿性炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)贅疣和血管周浸潤占支配地位，在嗜酸性粒細胞和嗜中性白細胞中也部分地清晰可見。在肌肉系統(tǒng)中，出現(xiàn)宏觀上可觀察到的壞死和退化。除了或多或少的強烈發(fā)展的萎縮之外，還明顯地出現(xiàn)長的灰白色縱向條紋。
在加利福尼亞和澳大利亞，犬新孢子蟲感染似乎是造成牛流產(chǎn)的主要原因。該疾病在牛中的癥狀與犬相似。共濟失調(diào)明顯，關(guān)節(jié)反射變?nèi)酰铱梢杂^察到后肢以及有時所有四肢出現(xiàn)輕癱。組織圖象與犬的相似，主要是非膿性腦膜炎和脊髓炎。
關(guān)于適合防治新孢子蟲病的化合物的體內(nèi)活性數(shù)據(jù)極少，因為合適的體內(nèi)試驗體系仍有待于發(fā)展。磺胺嘧啶(經(jīng)由飲水給藥)在實驗感染的小鼠中有效，但只是在預防性治療的情形，即，在感染之前進行治療。在犬中，用磺胺嘧啶和克林霉素治療只是在早期開始才有效，即，在由于神經(jīng)元發(fā)炎而出現(xiàn)最初的臨床癥狀時治療。
球蟲病是一種小腸感染，人類患此病是由貝氏等孢子球蟲引起的，此情形比較少見。但是，人類也是至少兩種成囊球蟲物種(豬人肉孢子蟲和牛人肉孢子蟲)的終宿主。食用生的或烹調(diào)不當?shù)暮@些孢囊的豬肉或牛肉會導致嚴重的腹瀉，其原因可能很少被正確診斷。球蟲目(端復分原蟲亞門，艾美球蟲亞目)是最成功的寄生性原生動物族群之一，已經(jīng)攻占了基本上所有各類后生動物。對于人特別重要的是寄生在馴養(yǎng)動物上的60-100種，在一些情形它們造成很嚴重的損失，尤其是對于家禽，但也危害羔羊、小牛、乳豬、兔和其它動物(見表A)。
表A 馴養(yǎng)動物中腸球蟲病的病原
*參考Pellerdy(1974)，Eckert et al，(1995b)，Levine and Ivens(1970)和Mehlhorn 1988.
大多數(shù)致病品種是嚴格的宿主特異性的。它們有一個復雜的生活周期，包括兩個無性生殖階段(裂體生殖或卵塊發(fā)育，及孢子生殖)和一個性發(fā)育階段(配子生殖)。由于球蟲病的重要性，已經(jīng)發(fā)表了許多評論文章，例如Davies等(1963)、Hammond和Long(1973)、Long(1982，1990)及Pellerdy(1974)。這些經(jīng)濟上重要的物種在對藥物活性組分的敏感性方面有時很不相同。不同的發(fā)育階段對藥物的敏感性也有很大變化。
就藥物的使用而言，預防是用于家禽的主要手段，在家禽的情形直到死亡率提高的階段之前不出現(xiàn)癥狀，而治療是用于動物的主要方法(McDougald 1982)。目前使用聚醚抗生素和磺酰胺類及其它藥物用于此類治療和預防。然而，耐藥品系的艾美耳球蟲已經(jīng)生成，而且耐藥性現(xiàn)在是一個嚴重的問題。因此急切需要新藥物?？紤]到病原體和宿主的多樣性，對于鑒別和試驗抗球蟲藥物沒有“理想的模式”。例如，很多用于預防家禽球蟲病的物質(zhì)對于防治哺乳動物球蟲其效力不足或甚至完全無效(Haberkorn和Mundt1989；Haberkorn 1996)。在試驗活性成分在動物中的抗球蟲效力、免疫接種等方面已發(fā)表了許多工作和用法說明。一個特別重要和全面的實例是Eckert等(1995a)出版的現(xiàn)有方法的總結(jié)。
青蒿素化合物，也稱作青蒿素(1)，是存在于黃花蒿中的一種四環(huán)1，2，4-三氧雜環(huán)己烷。青蒿素及其衍生物二氫青蒿素(2)、蒿甲醚(3)和青蒿琥酯鈉(4)已用于治療瘧疾。
青蒿素1 二氫青蒿素2 蒿甲醚3 青蒿琥酯鈉4不同的科研組曾提出不同的作用模式來考慮青蒿素及其衍生物在治療瘧疾中的作用(Posner等，J.Am.Chem.Soc.1996，118，3537；Posner等，J.Am.Chem.Soc.1995，117，5885；Posner等，J.Med.Chem.1995，38，2273)。然而，不管實際作用模式如何，所有現(xiàn)有的衍生物全有口服生物利用率低和穩(wěn)定性差的問題(Meshnik等，Parasitology Today1996，12，79)，尤其是“第一代”醚和酯蒿甲醚和由二氫青蒿素得到的青蒿琥酯鈉。對青蒿素及其衍生物進行的廣泛的化學研究表明，不穩(wěn)定性的一個原因是青蒿素本身或所有目前使用的衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、和青蒿琥酯的共同代謝物(即二氫青蒿素)中的三氧雜環(huán)己烷部分容易開環(huán)。開環(huán)將形成游離的氫過氧化物，它容易被還原。這一基團的去除使藥物活性破壞，還原產(chǎn)物則被轉(zhuǎn)移到脫氧代謝物中。為了使開環(huán)不那么容易，C-10位的氧原子可以被除掉以形成10-脫氧二氫青蒿素，或者用其它基團代替，這構(gòu)成了所謂“第二代”化合物的基礎(chǔ)，它們通常是10-脫氧青蒿素衍生物。此外，還制備了在C-9帶有各式各樣取代基的青蒿素衍生物。
還已知其中C-10處的氧原子被胺基代替的青蒿素衍生物。例如，Yang等(Biorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，1791-1794)合成了10種新的青蒿素衍生物，其中C-10處的氧原子被一個-NHAr基團代替，Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。試驗了這些化合物對于伯氏瘧原蟲K173品系的體內(nèi)活性并發(fā)現(xiàn)具有活性。
WO 00/04024進一步公開了青蒿素的C-10取代的衍生物。
雖然現(xiàn)有的青蒿素衍生物是成功的，但存在著與穩(wěn)定性、生物利用度和潛在的神經(jīng)毒性有關(guān)的問題。也還需要對于多種寄生蟲有廣譜活性的青蒿素衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，青蒿素的一些C-10取代衍生物在治療由寄生蟲感染的疾病方面有效。這些化合物在治療由于感染瘧原蟲、新孢子蟲或艾美耳球蟲屬的寄生蟲，尤其是分別引起瘧疾、新孢子蟲病和球蟲病的惡性瘧原蟲、犬新孢子蟲和柔嫩艾美耳球蟲所招致的疾病方面特別有效。
根據(jù)本發(fā)明，提供了通式I化合物或其鹽，或其溶劑化物，或其鹽的溶劑化物
其中R1代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子、亞砜基S＝O或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；Z代表氧原子，硫原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；和R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或是基團N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R6)2，或是基團OR6或SR6，其中各R6獨立地代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，或者R2代表基團OR7或NR6R7，其中R6代表如上定義的基團，R7代表一個作為取代基與R5連接的鍵，與處在中間的基團-X＝Z-一起形成一個任選被取代的雜環(huán)基團，其中Z代表基團NR5，或者R7代表一個作為取代基與R1連接的鍵，與處在中間的基團-N-X(＝Z)-一起形成一個任選被取代的雜環(huán)基團。
合適的鹽包括酸加成鹽，它們可以通過合適的式I化合物與合適的酸(例如有機酸或無機酸)反應形成。特別優(yōu)選通過與無機酸反應形成的酸加成鹽，尤其是通過與鹽酸或氫溴酸反應形成的鹽。
符合本發(fā)明的溶劑化物是通過與溶劑分子配位作用形成固態(tài)或液態(tài)復合物的任何這種形式的化合物。水合物是通過與水分子配位形成的特殊形式的溶劑化物。
除非另外說明，任何烷基、鏈烯基或炔基都可以是直鏈或支鏈的，并可含有最高達12個、優(yōu)選最多6個、尤其是最高達4個碳原子。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。最好是任何鏈烯基或炔基都不是烯-1-基或者炔-1-基。換言之，在構(gòu)成C-C雙鍵或叁鍵的-部分的碳原子和該基團所連接的氮原子之間，優(yōu)選存在至少一個亞甲基-CH2-或類似的SP3-雜化中心。優(yōu)選的鏈烯基和炔基包括丙烯基、丁烯基、丙炔基和丁炔基。當烷基部分構(gòu)成另一基團的一部分時，例如芳烷基中的烷基部分，它優(yōu)選含最多達6個、尤其是4個碳原子。優(yōu)選的烷基部分是甲基和乙基。
芳基基團可以是任何芳族烴基，并可含有6-24個，優(yōu)選6-18個，更優(yōu)選6-16個，尤其是6-14個碳原子。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基和芘基，尤其是苯基或萘基，特別是苯基。當芳基構(gòu)成另一基團的一部分時，例如芳烷基的芳基部分，它優(yōu)選是苯基、萘基、蒽基、菲基或吡喃基，尤其是苯基或萘基，特別是苯基。
芳烷基可以是被芳基取代的任何烷基。優(yōu)選的芳烷基含有7-30個、特別是7-24個、尤其是7-18個碳原子，特別優(yōu)選的芳烷基是芐基、萘基甲基、蒽基甲基、菲基甲基和芘基甲基。特別優(yōu)選的芳烷基是芐基。
環(huán)烷基可以是任何飽和的環(huán)狀烴基，并可含有3-12個、優(yōu)選3-8個、尤其是3-6個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
雜芳基可以是含至少一個雜原子的任何芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。雜芳基優(yōu)選是5-18元、特別是5-14元、尤其是5-10元的芳族環(huán)系，含有至少一個選自氧、硫和氮原子的雜原子。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基，吡喃鎓、噻喃鎓、吡咯基、呋喃基、噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲嗪基、咪唑基、吡啶酮基、吡喃酮基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和丫啶基。C-連結(jié)的雜芳基因此是一個如上定義的雜芳基，它通過該雜芳環(huán)系中的碳原子連接到通式I化合物的四環(huán)的1，2，4-三氧雜環(huán)己烷上。
雜環(huán)基可以是含至少一個雜原子的任何單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，它可以是不飽和的或者是部分或完全飽和的?！半s環(huán)”一詞包括如上定義的雜芳基和非芳族雜環(huán)基。優(yōu)選雜環(huán)基是3-18元、特別是3-14元、尤其是5-10元環(huán)系，含至少一個選自氧、硫和氮原子的雜原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包括以上指定的特定的雜芳基以及吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)己烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉代磺?；?、四氫異喹啉基和四氫呋喃基。
雜環(huán)基烷基可以是被雜環(huán)基取代的任何烷基。該雜環(huán)基部分優(yōu)選是3-18元、特別是3-14元、尤其是5-10元的以上定義的雜環(huán)，烷基部分是C1-6烷基，優(yōu)選為C1-4烷基，尤其是甲基。
氨基酸可以是任何α-氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸或苯基甘氨酸，包括D型和L-型構(gòu)型。氨基酸酯可以是這樣一種氨基酸的任何酯，尤其優(yōu)選烷基酯，特別是C1-4烷基酯。
當以上任何物質(zhì)被指定為任選被取代的時候，任選存在的取代基可以是在研制藥用化合物和/或修飾這些化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、穩(wěn)定性、生物利用度或其它性質(zhì)時慣用的任何一個或多個取代基。這些取代基的具體實例包括，例如，鹵原子、硝基、氰基、羥基、環(huán)烷基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲?；⑼檠豸驶?、羧基、烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛撬岣?、芳基亞磺?；⒎蓟酋；⒎蓟撬岣?、氨基甲?；⑼榛０坊?、芳基、雜環(huán)基和烷基或芳基取代的雜環(huán)基。當上述任何物質(zhì)代表或者含有一個烷基或鏈烯基取代基時，它們可以是直鏈的或支鏈的，并可含有最高達12個、優(yōu)選最多6個、尤其是4個碳原子。環(huán)烷基可以含3-8個、優(yōu)選含3-6個碳原子。芳基基團或芳基部分可以含6-10個碳原子，特別優(yōu)選的是苯基。雜環(huán)基或雜環(huán)部分可以是如上定義的5-10元環(huán)。鹵素原子可以是氟、氯、溴或碘原子，因此，任何含鹵基團，例如鹵代烷基，可以含有這些鹵原子中的一個或多個。
在一種優(yōu)選的情形，R1代表氫原子、甲基、乙基或者含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，優(yōu)選是氫原子、甲基或乙基。
在另一優(yōu)選的情形，X代表碳原子、硫原子或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表一個C6-18芳基，或5-10元的C連接的雜芳基，或5-10元的雜環(huán)基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下的一個或多個取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。優(yōu)選X代表碳原子或硫原子。
在另一優(yōu)選的情形，Z代表氧原子或基團NR5，其中R5代表一個氫原子、甲基、乙基或者含最高9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或者是一個C6-18芳基或者5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環(huán)基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
在另一優(yōu)選的情形，R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，或是基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表甲基、乙基或含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或者是一個C6-18芳基或者5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環(huán)基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。優(yōu)選R2代表基團NH2或者基團NHR6(其中R6代表烷基或芳基)，或基團N(R6)2(其中R6代表相同或不同的烷基)。
在另一優(yōu)選的情形，R1代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選是氫原子或烷基，更優(yōu)選是氫原子或者甲基或乙基；X代表一個碳、磷或硫原子，優(yōu)選是碳或硫原子；Z代表一個氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選是氧原子；R2代表基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表一個氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，優(yōu)選是氫原子或任選被取代的烷基或芳基，更優(yōu)選R2代表基團NH2，或基團NHR6，其中R6代表烷基或基團N(R6)2，其中R6代表相同或不同的烷基基團。
在一種特別優(yōu)選的情形，R1代表氫原子，X代表亞砜基團S＝O，Z代表氧原子，R2代表基團NH2；或者R1代表氫原子；X代表碳原子，Z代表基團NH，R2代表基團NHR6，其中R6代表氫原子或任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或者R1代表氫原子，X代表碳原子，Z代表氧原子，R2代表基團NHR6，其中R6是氫原子或者任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基基團。
還應理解，通式I化合物能以不同的幾何和旋光異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括單個的異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明包括用于治療和/或預防疾病的一種如上定義的通式I化合物。該疾病優(yōu)選是由于寄生蟲感染而引起的疾病。更具體地說，由瘧原蟲、新孢子蟲或艾美耳球蟲感染而引起的疾病。
本發(fā)明還提供了如上定義的通式I化合物在制造用于治療和/或預防由寄生蟲感染所致疾病的藥物中的應用。該寄生蟲優(yōu)選是瘧原蟲屬、新孢子蟲屬或艾美耳球蟲屬的一種生物體。
本發(fā)明還提供了用于制備通式I化合物的一種方法，該方法包括使式II化合物 其中Y代表一個含有與青蒿素核心的碳原子以及一個氫原子或三甲基甲硅烷基連接的氧原子的基團，與合適的鹵化劑反應，形成其中Y代表鹵原子的通式II化合物；如果需要，使這樣形成的通式II化合物與通式R1NHX(＝Z)R2的胺反應(其中R1、R2、X和Z的定義如上)，以形成通式I化合物。
適合形成其中Y代表鹵原子的通式II化合物的鹵化劑包括二乙基氨基三氟化硫、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷。具體地說，其中Y代表氯、溴或碘原子的通式II化合物可以通過其中Y代表三甲基甲硅烷氧基的通式II化合物分別與氯化、溴化或碘化劑(例如三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷)反應制備。此反應可方便地在溶劑存在下進行。合適的溶劑包括芳族溶劑，例如甲苯，或者鹵代烴，尤其是氯代烴，例如二氯甲烷。優(yōu)選反應在-30至+20℃的溫度下，特別是在-5至+10℃下進行，尤其優(yōu)選0℃左右。
其中Y代表氟原子的式II化合物可以方便地通過其中Y代表羥基的通式II化合物與合適的氟化劑(例如二乙基氨基三氟化硫)反應來制備。此反應可以方便地在溶劑存在下進行，合適的溶劑包括芳族溶劑(例如甲苯)和鹵化烴類，尤其是氯化烴(例如二氯甲烷)。反應優(yōu)選在-5℃至室溫下進行，即，-5至+35℃，最好是0至35℃。此反應也可以在惰性氣氛例如氮氣氛下進行。
R1NHX(＝Z)R2類型的胺(其中R1、R2、X和Z的定義如上)與通式II化合物(其中Y代表鹵素，優(yōu)選是氯或溴原子)形成其中Y代表基團R1NX(＝Z)R2(其中R1、R2、X和Z定義如上)的通式II化合物的反應可以方便地在溶劑存在下進行。合適的溶劑包括鹵化烴類，尤其是氯化烴。例如二氯甲烷，以及醚類，例如四氫呋喃。該反應優(yōu)選在-5至+5℃的溫度下進行，特別優(yōu)選的是0℃。
當其中Y代表溴原子的通式II化合物進一步與胺反應，以便形成其中Y代表基團R1NHX(＝Z)R2(其中R1、R2、X和Z的定義如上)的通式II化合物時，最好是通過其中Y代表三甲基硅氧烷基的通式II化合物與三甲基溴硅烷反應，原位生成其中Y代表溴原子的通式II化合物。
其中Y代表三甲基硅氧烷基的通式II化合物可以通過二氫青蒿素(即，其中Y代表羥基的通式II化合物)與三甲基氯硅烷在堿(例如吡啶或三乙胺)存在下反應制備。該反應優(yōu)選在室溫下，即15-35℃下進行，最好是20-30℃。
二氫青蒿素，即，其中Y代表羥基的通式II化合物，是已知的化合物，可以用已知方法制備。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中含有一種載體和作為活性組分的一種如上定義的通式I化合物。
可藥用的載體可以是用其與活性組分一起配制以利于給藥的任何物質(zhì)。載體可以是固體或液體，包括通常是氣體但已被壓縮成液體的物質(zhì)，并且可以使用通常用來配制藥物組合物的任何載體。本發(fā)明組合物中優(yōu)選含0.5-95％重量的活性組分。
通式I化合物可以配制成例如片劑、膠囊劑、栓劑或溶液劑。這些制劑可以利用已知的方法，使用常規(guī)的固體載體(例如乳糖、淀粉或滑石粉)或液體載體(例如水、脂油或液體石蠟)配制?？梢允褂玫钠渌d體包括由動物或植物蛋白衍生形成的物質(zhì)，例如明膠、糊精和大豆、小麥及歐車前子蛋白；膠類，例如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊酯和黃原膠；多糖類；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜膠；葡聚糖；果膠；合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白質(zhì)或多糖復合物，例如明膠-阿拉伯樹膠復合物；糖類，例如甘露醇、葡萄醇、半乳糖和海藻糖；環(huán)形糖，例如環(huán)糊精；無機鹽類，例如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁，以及有2-12個碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
輔助組分，例如片劑崩解劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑或遮味劑，也可以摻加到組合物中。合適的著色劑包括紅、黑和黃色的鐵氧化物，以及FD & C染料，例如可自Ellis & Everared購得的FD & C藍No.2和FD & C紅No.40。合適的矯味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄香料及它們的組合物。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括天冬甜素，乙酰泛舒鉀和竹芋蛋白。合適的遮味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合物、吸附物或微囊化的活性物。
為了對球蟲病及相關(guān)的寄生蟲進行治療和預防，例如在家禽，尤其是雞、鴨、鵝和火雞的情形，可以在合適的可食物例如營養(yǎng)食物中混入0.1-100ppm，優(yōu)選0.5-100ppm的活性物質(zhì)。如果需要，施用量可以提高，尤其是在接受者能很好耐受的情形。因此，活性化合物可以與飲用水一起施用。
為了治療單個動物，例如為了治療哺乳動物中的球蟲病或弓形體病，優(yōu)選每日每kg體重施用0.5-100mg活性化合物以得到最佳結(jié)果。但是，時常可能需要偏離上述的數(shù)量，這取決于試驗動物的體重、施用方法、動物品種及其對藥物或制劑種類的個體反應，或投藥的時間或間隔。在特殊情形，使用少于上述最低量的數(shù)量可能足夠，而在另一些情形，可以必須超過最大劑量。對于較大的劑量，最好是將其分成幾個較小的單次劑量。
本發(fā)明還包括一種如上所述的藥物組合物，用于治療和/或預防由于寄生蟲感染引起的疾病。該寄生蟲優(yōu)選是瘧原蟲屬、新孢子蟲屬或球蟲屬的一種生物體。
本發(fā)明還提供了一種治療由感染寄生蟲引起的疾病的方法，包括對需要這種治療的宿主施用治療有效量的以上定義的通式I化合物。該寄生蟲優(yōu)選是瘧原蟲屬、新孢子蟲屬或球蟲屬的一種生物體。
本發(fā)明將用以下實施例作進一步的說明。
實施例實施例110α-(磺氨基)二氫青蒿素(式IR1＝H；X＝S＝O；Z＝O；R2＝NH2) 在攪拌下向10α-(三甲基硅氧烷基)二氫青蒿素(3.56mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷(0℃)溶液逐滴加入三甲基溴硅烷(0.16g，0.14ml，1.05mmol)。15分鐘后(TLC)，加入硫酰胺(0.19g，2.0mmol)在THF(6ml)中的溶液。1.5小時后，用飽和NaHCO3水溶液(10ml)猝滅反應，用乙醚(3×10ml)萃取。將有機萃取液合并后干燥(MgSO4)。過濾并蒸發(fā)濾液，得到深綠色固體，將其用柱色譜法在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(40∶60)作為洗脫劑純化。收集和蒸發(fā)合適的級分，得到白色粉末(211.48mg，57％)。熔點168-168.7℃(分解)；[α]D22+16.76°(c 0.68 MeOH)；IR(KBr)νmax3387，3226，2959，2934，2880，1631，1456，1375，1323，1308，1147，1128，1024；1H-NMRδH7.79(1H，d，NH，J＝8.63Hz)，6.44(2H，s，NH2)，5.37(1H，s，H-12)，4.58(1H，假三重峰，H-10，J＝9.23Hz)，2.31-2.12(2H，m)，2.00-1.96(1H，m)，1.82-1.77(1H，m)，1.64-1.61(2H，m)，1.51-1.31(4H，m)，1.28(3H，s，3-Me)，1.20-1.12(1H，m)，1.10-0.94(1H，m)，0.89(3H，d，9-Me，J＝6.23Hz)，0.78(3H，d，6-Me，J＝7.11Hz)；13C-NMRδC103.31，90.61，80.47，79.98，51.36，45.14，36.34，36.01，33.66，31.56，25.66，24.57，21.24，20.46，13.60；MS(CI，CH4)m/z 363 (MH+，7％)，364(MH+，13C，1％)；元素分析C15H26N2O6S理論值C，49.71；H，7.23；N，7.73；實驗值C，49.59；H，7.29；N，7.58.
實施例2二[(10α-二氫青蒿素基)]磺酰胺(式IR1＝H；X＝S＝O；Z＝O；R2＝NH(10α-二氫青蒿素基)) 在攪拌下向二氫青蒿素(0.5g，1.76mmol)和溴化鈉(199mg，1.94mmol)在甲苯(2ml)中的冷(0℃)混合物中加入三甲基氯硅烷(0.42g，0.49ml，3.87mmol)。1小時后(TLC)，快速加入硫酰胺(85mg，0.88mmol)在THF(2ml)中的溶液。3.5小時后，依次加入水(5ml)和乙醚(10ml)。分離出水層，進一步用乙醚(3×5ml)萃取。將有機萃取液合并后干燥(MgSO4)。過濾并蒸發(fā)濾液，得到深綠色玻璃狀固體，將其在硅膠上用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯-己烷(25∶75)作為洗脫劑。收集并蒸發(fā)合適的級分，得到淺黃色粉末(178.9mg，32％)。熔點183-184℃(分解)；IR(KBr)vmax3035，3216，2927，2875，1458，1381，1348，1167，1149，1130，1113，1024，916，876，735；1H-NMRδH5.42(2H，寬雙峰，2xNH，J＝11.2Hz)，5.35(2H，s，2xH-12)，4.81(2H，假三重峰，2xH-10，J＝10.4Hz)，2.36-2.29(4H，m)，2.03-2.00(2H，m)，1.89-1.86(2H，m)，1.76-1.70(4H，m)，1.57-1.54(2H，m)，1.45(6H，s，2x3-Me)，1.44-1.42(2H，m)，1.38-1.77(6H，m)，1.02-0.97(2H，m)，0.95(6H，d，2x9-Me，J＝6.4Hz)，0.91(6H，d，2x6-Me，J＝6.8Hz)；13C-NMRδC104.32，91.06，82.80，79.59，51.68，45.67，37.30，36.31，34.09，32.46，25.71，24.80，21.55，20.28，13.42.
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其鹽，或其溶劑化物，或其鹽的溶劑化物 其中R1代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子、亞砜基S＝O或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；Z代表氧原子，硫原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；和R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或是基團N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R6)2，或是基團OR6或SR6，其中各R6獨立地代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，或者R2代表基團OR7或NR6R7，其中R6代表如上定義的基團，R7代表一個作為取代基與R5連接的鍵，與處在中間的基團-X＝Z-一起形成一個任選被取代的雜環(huán)基團，其中Z代表基團NR5，或者R7代表一個作為取代基與R1連接的鍵，與處在中間的基團-N-X(＝Z)-一起形成一個任選被取代的雜環(huán)基團。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫原子、甲基、乙基或者含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，優(yōu)選氫原子、甲基或乙基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X代表碳原子、硫原子或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表一個C6-18烷基或者5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環(huán)基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中Z代表氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子、甲基、乙基或者含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或是C6-18烷基或5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環(huán)基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
5.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，或是基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表甲基、乙基或含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或者是C6-18烷基或5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環(huán)基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
6.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中R1代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選氫原子或烷基，更優(yōu)選氫原子或甲基或乙基；X代表碳、磷或硫原子，優(yōu)選碳或硫原子；Z代表氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選是氧原子；R2代表基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，優(yōu)選是氫原子或任選被取代的烷基或芳基，更優(yōu)選R2代表基團NH2或NHR6，其中R6代表烷基，或是基團N(R6)2，其中R6代表相同或不同的烷基。
7.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中R1代表氫原子，X代表亞砜基團S＝O，Z代表氧原子，R2代表基團NH2；或者R1代表氫原子，X代表碳原子，Z代表基團NH，R2代表基團NHR6，其中R6代表氫原子或任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或者R1代表氫原子，X代表碳原子，Z代表氧原子，R2代表基團NHR6，其中R6是氫原子或任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
8.制備前述任一項通式I化合物的方法，該方法包括使通式II化合物 其中Y代表一個含有與青蒿素環(huán)的碳原子以及一個氫原子或三甲基甲硅烷基相連的氧原子的基團，與合適的鹵化劑反應，形成其中Y代表鹵原子的式II化合物；如果需要，使這樣形成的通式II化合物與通式R1NHX(＝Z)R2的胺反應，其中R1、R2、X和Z的定義與前述任一項權(quán)利要求相同，從而形成通式I化合物。
9.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物用于治療和/或預防疾病。
10.一種藥物組合物，其中含有一種載體和作為活性組分的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。
11.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制造用于治療和/或預防由于感染寄生蟲而引起的疾病的藥物中的應用。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物用于治療和/或預防由于感染寄生蟲引起的疾病。
13.一種治療由于感染寄生蟲引起的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的宿主施用治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新穎的C－10取代的青蒿素衍生物，它們的制備方法，它們在治療和/或預防由于寄生蟲感染引起的疾病中的應用，以及含有這種C－10取代的衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61P33/06GK1649874SQ03809599
公開日2005年8月3日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月8日
發(fā)明者R·K·海恩斯 申請人:拜耳商業(yè)服務有限責任公司