專利名稱：非甾族孕酮受體調(diào)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及孕酮受體調(diào)制性化合物以及這些化合物在療法中的應(yīng)用。
細(xì)胞內(nèi)受體是一類結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)，它們參與基因蛋白的調(diào)節(jié)。甾族受體是這些受體的一個(gè)子集，包括孕酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。這類因子對基因的調(diào)節(jié)需要該細(xì)胞內(nèi)受體和對應(yīng)的配體，該配體具有以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式選擇性地與該受體結(jié)合的能力。
已知孕酮受體調(diào)制劑[結(jié)合孕激素(progestagens)]在女性的健康中扮演重要角色。PR受體的天然配體是甾族激素孕酮，但是已經(jīng)制備了也可充當(dāng)配體的合成化合物(例如參見Jones等的美國專利No.5,688,810)。
結(jié)合孕激素目前廣泛用于激素避孕和HRT。結(jié)合孕激素的其他重要臨床應(yīng)用是治療婦科學(xué)障礙(例如子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、機(jī)能障礙性子宮出血、嚴(yán)重經(jīng)前期綜合征)、乳腺癌和IVF期間的黃體支持。PR激動劑用在節(jié)育制劑中，而PR拮抗劑可以用于避孕、激素依賴性癌癥、激素替代療法、子宮內(nèi)膜異位等。
已經(jīng)證實(shí)目前的甾族結(jié)合孕激素是相當(dāng)安全的和被良好耐受的。不過，有時(shí)報(bào)道有副作用(例如乳房觸痛、頭痛、抑郁和增重)，可歸因于這些甾族結(jié)合孕激素，無論單獨(dú)還是與雌激素化合物的組合均是如此。
一種受體的甾族配體經(jīng)常與其他甾族受體顯示交叉反應(yīng)性。很多結(jié)合孕激素例如也與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。非甾族結(jié)合孕激素與甾族化合物沒有分子結(jié)構(gòu)上的相似性，因此也可以預(yù)期在物理化學(xué)性質(zhì)、藥物動力學(xué)(PK)參數(shù)、組織分布(例如CNS或外周)上存在差異，更重要的是，非甾族結(jié)合孕激素可能不顯示/顯示較少的與其他甾族受體的交叉反應(yīng)性。因此，非甾族結(jié)合孕激素將在這些方面有不同表現(xiàn)。
本發(fā)明提供調(diào)制孕酮受體活性的非甾族化合物。更確切地，本發(fā)明提供高親和性非甾族化合物，它們是孕酮受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑。優(yōu)選地，這些化合物對孕酮受體而言是高度特異性的。按照本發(fā)明，提供了具有通式I的化合物、其前體藥物或者該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
通式I其中R1、R3、R4、R5和R10獨(dú)立地選自由H、鹵素、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、OH、CN、O(1-4C)烷基、S(O)m(1-4C)烷基(可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)、C(O)(1-4C)烷基、OC(O)(1-4C)烷基和NR19R20組成的組，R2選自由H、鹵素、NO2、NR11R12、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、OH、O(1-4C)烷基、S(1-4C)烷基和OC(O)(1-4C)烷基組成的組，R6選自由H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-4C)烷基和(CH2)nC(O)OR21組成的組，R7選自由(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基組成的組，全部可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，或者R7是H，R8和R9獨(dú)立地選自由H和(1-4C)烷基組成的組，R11和R12獨(dú)立地選自由H、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基或(2-4C)炔基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺?；M成的組，R15是H，或者R15選自由(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(6-10C)芳基、1，4-雙芳基、氨基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和羧基(1-4C)烷基組成的組，全部可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，R16是(1-6C)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，R17選自由(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基和(3-6C)環(huán)烷基組成的組，全部可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，X選自由O、S、CH2和NR18組成的組，Y選自由O、S和NH組成的組，R18選自由H和(1-4C)烷基組成的組，R19選自由H和(1-4C)烷基組成的組，R20選自由H、(1-4C)烷基、CH2(6-10C)芳基、C(O)(1-6C)烷基和C(O)NH(1-4C)烷基組成的組，R21選自由H和(1-6C)烷基組成的組，m是0、1或2，且n是1、2或3，其條件是(i)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是乙基或C(O)CH3，則R7不是H；(ii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是甲基，則R7不是甲基；和(iii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是H，則R7不是H或乙基或(CO)CH3。
用在本發(fā)明定義中的術(shù)語(1-4C)烷基表示具有1-4個(gè)碳原子的支鏈烷基或無支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
用在本發(fā)明定義中的術(shù)語(1-6C)烷基表示具有1-6個(gè)碳原子的支鏈烷基或無支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是優(yōu)選的，(1-4C)烷基是最優(yōu)選的。
術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(1-6C)烷氧基表示具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，烷基部分具有與前文定義相同的含義。(1-2C)烷氧基是優(yōu)選的。
術(shù)語(1-6C)烷氧基羰基表示這樣一種烷氧基羰基，它的烷氧基含有1-6個(gè)碳原子并且具有與前文定義相同的含義。(1-4C)烷氧基羰基是優(yōu)選的。
術(shù)語(1-4C)烷基磺?；硎具@樣一種烷基磺酰基，它的烷基含有1-4個(gè)碳原子并且具有與前文定義相同的含義。(1-2C)烷基磺?；莾?yōu)選的。
術(shù)語(6-10C)芳基表示具有6-10個(gè)碳原子的芳族烴基，例如苯基、萘基、四氫萘基或茚基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基或(1-4C)烷基，該烷基部分具有與前文定義相同的含義。優(yōu)選的芳族烴基是苯基。
術(shù)語(6-10C)芳基磺酰基表示這樣一種芳基磺?；?，它的芳基含有6-10個(gè)碳原子并且具有與前文定義相同的含義。苯磺?；莾?yōu)選的。
術(shù)語(2-4C)鏈烯基表示具有2-4個(gè)碳原子的支鏈烯基或無支鏈的烯基，例如乙烯基和2-丁烯基。
術(shù)語(2-4C)炔基表示具有2-4個(gè)碳原子的支鏈炔基或無支鏈的炔基，例如乙炔基和丙炔基。
術(shù)語氨基(1-4C)烷基表示這樣一種氨基烷基，它的烷基含有1-4個(gè)碳原子并且具有與前文定義相同的含義。氨基(1-2C)烷基是優(yōu)選的。
術(shù)語羥基(1-4C)烷基表示這樣一種羥基烷基，它的烷基含有1-4個(gè)碳原子并且具有與前文定義相同的含義。羥基(1-2C)烷基是優(yōu)選的。
術(shù)語1，4-雙芳基表示兩個(gè)苯基，其中第二苯基連接在第一苯基的4-位。
術(shù)語羧基(1-4C)烷基表示這樣一種羧基烷基，它的烷基含有1-4個(gè)碳原子并且具有與前文定義相同的含義。羧基(1-2C)烷基是優(yōu)選的。
術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基表示具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語藥學(xué)上可接受的鹽代表這樣的鹽，它們在醫(yī)學(xué)判定范圍內(nèi)適合用于接觸人和/或動物的組織，沒有過度的毒性、刺激作用、變態(tài)反應(yīng)等，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比是相稱的。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域所熟知的。它們可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間獲得，或者單獨(dú)使游離堿官能與適合的無機(jī)酸反應(yīng)而獲得，所述酸例如鹽酸、磷酸或硫酸，或者與有機(jī)酸反應(yīng)而獲得，所述酸例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等?？梢允顾峁倌芘c有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，象氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語反式當(dāng)稱呼稠合的多環(huán)化合物時(shí)被理解為意味著這樣的相對立體化學(xué)，其中式I中1-位環(huán)取代基位于所述環(huán)上14b-位的與成環(huán)環(huán)系相連的環(huán)鍵的另一側(cè)。所以，1-位取代基與占據(jù)14b-位的橋頭氫原子處在環(huán)系的同一側(cè)。另外，從各種圖表、附圖
和反應(yīng)流程中的插圖可見，術(shù)語反式的使用將是本領(lǐng)域技術(shù)人員所清楚的。
前體藥物代表在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為上式母體化合物的化合物，例如在血液中借助水解作用。
式I化合物以立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物形式存在；優(yōu)選的是絕對立體化學(xué)(1S，14bR)。
優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R2選自由H、鹵素、NO2和NR11R12組成的組，其中R11和R12獨(dú)立地選自由H、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺?；?6-10C)芳基磺酰基組成的組。
特別優(yōu)選的是下列根據(jù)式I的化合物，其中R1和R5是H，且R3和R4獨(dú)立地選自H或鹵素。
X優(yōu)選地是O、S或CH2，更優(yōu)選O或CH2。其他有關(guān)化合物是這樣的化合物，其中R6是H或C(Y)R15，且R15是H或(1-4C)烷基，優(yōu)選(1-2C)烷基，該烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
也優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R2是H、鹵素或NO2。最優(yōu)選的R2是H和F。
最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是H，且R12是(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺?；?6-10C)芳基磺?；?。
也非常優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R2是H，R3是鹵素，R15是甲基，可選地被1-3個(gè)鹵原子取代，且Y是O或S，更確切為這樣的化合物，其中R4是H，且X是O。具有一種或多種在通式I中所組合的上述優(yōu)選方案的化合物是非常優(yōu)選的。
另外優(yōu)選的化合物是這樣的，其中R2是H或鹵素，R3和/或R4獨(dú)立地選自由H、CN、鹵素、(2-4C)鏈烯基和C(O)(1-4C)烷基組成的組，且R5和/或R10獨(dú)立地選自H或鹵素。
更優(yōu)選的是這樣的化合物，其中X選自由O、S和NCH3組成的組。
也優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R8和R9是H。
此外優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R6是H或C(Y)R15，且R15是H或可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(1-4C)烷基。
也優(yōu)選的是這樣的化合物，其中Y是O或S，且R15是甲基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
合成本發(fā)明化合物的步驟順序如流程I-XVIII所示。在每一流程中，R基團(tuán)對應(yīng)于實(shí)施例和式I中所示取代方式。
流程I
如流程I所述，借助常規(guī)合成方法構(gòu)建四環(huán)模板(例如結(jié)構(gòu)11)。將2-氟硝基苯基化合物用適當(dāng)取代的苯酚、苯硫酚或苯胺進(jìn)行親核芳族取代作用，分別得到二芳基醚、硫醚或胺1。在X＝CH2的情況下，結(jié)構(gòu)1是商業(yè)上可得到的。將硝基用SnCl2還原，得到苯胺衍生物2。將苯胺官能度用5-氯戊酰氯?；玫锦０?。隨后將酰胺在150℃下用PPA處理，完成環(huán)的閉合。將亞胺結(jié)構(gòu)4用甲醇鈉處理，導(dǎo)致分子內(nèi)環(huán)化，得到四環(huán)系統(tǒng)5。烯胺官能度與三氯乙酰氯反應(yīng)，得到三氯乙酰衍生物6。經(jīng)過甲醇鈉處理，使三氯乙酰官能度轉(zhuǎn)化為甲基酯衍生物7。隨后將不飽和羧酸酯7的烯烴官能度用硼烷還原，唯一地得到順式異構(gòu)體，例如結(jié)構(gòu)8。將8用甲醇鈉處理，完成向反式異構(gòu)體9的差向異構(gòu)化作用。酯的皂化作用得到羧酸酯10，隨后經(jīng)由經(jīng)典的Curtius反應(yīng)轉(zhuǎn)化為胺官能度，生成反式-1-氨基-四氫吡啶并-二苯并(氧/硫/二)氮雜衍生物11。經(jīng)由手性HPLC(OJ柱(25×0.46cm))，將外消旋混合物分離為它的純對映體。
采用四環(huán)化合物(11)作為流程II和III中的原料。流程II描繪結(jié)構(gòu)11胺官能度的酰化作用，經(jīng)由各種不同的常規(guī)合成方法來完成(也就是酰氯、酸酐、羧酸與偶聯(lián)試劑，或者酰胺化作用)。所得酰胺結(jié)構(gòu)12是隨后修飾的目標(biāo)。將酰胺、例如結(jié)構(gòu)12用五硫化磷處理，得到硫代酰胺13。在氫化鈉的存在下，將12中的酰胺用烷基化劑烷基化，得到結(jié)構(gòu)14。借助腈衍生物的處理，例如三氟乙腈，經(jīng)由11的胺官能度的脒生成，制備了結(jié)構(gòu)15。
流程II 流程III描述尿烷結(jié)構(gòu)16的生成，從11開始，在碳酸氫鈉的存在下經(jīng)由與氯甲酸酯的反應(yīng)。將結(jié)構(gòu)11用異硫氰酸酯處理，得到硫脲衍生物17。在三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，將結(jié)構(gòu)11中胺官能度用醛進(jìn)行還原性烷基化作用，得到結(jié)構(gòu)18。將胺官能度用2-甲氧基乙基溴進(jìn)行烷基化作用，得到結(jié)構(gòu)26。用溴乙酸叔丁酯處理，得到結(jié)構(gòu)27。
流程III 在核心結(jié)構(gòu)上的直接親電芳族取代得到各種交替芳族取代的衍生物(流程IV-V)。
流程IV
流程IV描述在催化量HCl的存在下，將其中R3是Cl的12用N-氯琥珀酰亞胺進(jìn)行氯化作用；這導(dǎo)致兩種不同取代的結(jié)構(gòu)19A和19B的生成，它們被輕易地分離。相反，在相同條件下將12用N-溴琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化作用，僅得到結(jié)構(gòu)20化合物。在Pd/C和HCl的存在下用氫處理，實(shí)現(xiàn)氯代化合物(12)的還原性脫鹵作用，得到氫化衍生物21。將結(jié)構(gòu)12用硝酸進(jìn)行硝化作用，完全選擇性地得到單取代的衍生物22。
將結(jié)構(gòu)21用N-氯琥珀酰亞胺進(jìn)行直接氯化作用(流程V)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體23A和23B，這是兩種輕易借助色譜方法分離的化合物。
流程V 如流程VI所示，將結(jié)構(gòu)、例如22的硝基官能度用SnCl2.2H2O的乙醇溶液還原，得到苯胺衍生物24。這種苯胺官能度的磺化或?；饔玫玫饺〈幕衔铮缃Y(jié)構(gòu)25。
流程VI 如流程VII所述，將二氯化合物19B用K2CO3處理，導(dǎo)致對應(yīng)胺28的生成，隨后用甲酸乙酯甲?；玫浇Y(jié)構(gòu)29。
流程VII 流程VIII和IX描述溴代衍生物36的合成，其中R4＝Br。將胺與水楊醛的混合物用對-甲苯磺酸處理進(jìn)行亞胺的生成，隨后借助醚化作用進(jìn)行環(huán)的閉合，得到三環(huán)中間體31。
流程VIII 流程IX描述合成化合物36的步驟順序，從三環(huán)中間體、例如化合物31開始。將三環(huán)亞胺31用戊二酸酐處理，得到四環(huán)32。用DPPA和一種醇進(jìn)行Curtius重排，導(dǎo)致尿烷結(jié)構(gòu)33的生成。利用硼烷的THF溶液完成酰胺官能度的還原。將尿烷結(jié)構(gòu)34用HBr的乙酸溶液處理，得到胺35。將胺官能度用三氟乙酸酐進(jìn)行?；?，得到對應(yīng)的酰胺36。
流程IX
采用溴代衍生物36作為流程X中的原料。Stille反應(yīng)得到具有乙酰基(結(jié)構(gòu)37)或乙烯基官能度(結(jié)構(gòu)39)的化合物。將溴代衍生物36用CuCN處理，得到對應(yīng)的氰基化合物38。借助與一種鈀催化劑和氯化甲基鋅的Negishi反應(yīng)，合成化合物40。將溴代衍生物36用CuI和NaOMe處理，得到甲氧基衍生物41。
流程X 化合物46的合成與關(guān)于溴代衍生物36所述的途徑相似。按照不同于流程XI所述方式合成三環(huán)中間體45。該合成開始于醚化作用，繼之以硝基官能度的還原和胺43的甲?；?。然后用PPA處理進(jìn)行環(huán)的閉合，得到三環(huán)化合物45。
流程XI
使用溴代衍生物46作為流程XII中的原料，其中借助Stille反應(yīng)生成乙烯基(結(jié)構(gòu)49)和乙?；苌?結(jié)構(gòu)47)。借助CuCN的處理引入腈官能度。借助Buchwald反應(yīng)引入芐胺；隨后這種產(chǎn)物的氫化作用生成胺51。與丙酰氯反應(yīng)得到對應(yīng)的酰胺(結(jié)構(gòu)52)。
流程XII R5≠H的衍生物的合成如流程XIII和XIV所述。借助亞胺的生成和隨后通過醚化作用進(jìn)行環(huán)的閉合，得到三環(huán)中間體。
流程XIII 將化合物55用CuCN、氯化甲基鋅或NCS處理，分別得到氰基衍生物56、甲基衍生物57和二氯化合物58，如流程X所述。
流程XIV 氟代衍生物61(R5和/或R10＝F)的合成途徑如流程XV所示，與R5≠H的衍生物的合成途徑(流程XIII)相似。在這種情況下，利用微波完成借助醚化作用的環(huán)閉合。
流程XV 按照流程XVI合成X＝N-Me的衍生物(結(jié)構(gòu)67、68和69)。三環(huán)中間體65是這樣合成的，使4-氯-1-氟-2-硝基苯與N-甲基苯胺偶聯(lián)，繼之以硝基官能度的還原和胺的甲?；?。借助PPA的處理，完成向中間體65的環(huán)閉合。從化合物65合成化合物66的步驟順序如流程IX所述。使化合物66的胺官能度?；玫锦０?7，或者烷基化得到化合物68。隨后皂化得到化合物69。
流程XVI
X＝N-H的衍生物的合成途徑經(jīng)由三環(huán)酰胺72進(jìn)行，后者借助分子內(nèi)縮合作用得到。用LiAlH4還原，隨后用MnO2氧化，得到三環(huán)中間體74。如流程IX所述合成對應(yīng)的酰胺75。
流程XVII 利用3-甲基戊二酸酐生成四環(huán)中間體78，隨后生成尿烷，得到異構(gòu)體80、81與82的混合物，如流程XVIII所示。用HBr的乙酸溶液處理，繼之以異構(gòu)體的?；头蛛x，導(dǎo)致酰胺86、87和88的生成。
流程XVIII 測定受體結(jié)合的方法以及測定化合物生物活性的體外與體內(nèi)測定法是熟知的。一般而言，將被表達(dá)的受體用本發(fā)明化合物處理，測量結(jié)合或者功能性應(yīng)答的刺激或抑制。
為了測量功能性應(yīng)答，在適合的宿主細(xì)胞中表達(dá)分離的DNA，它編碼孕酮受體基因，優(yōu)選人受體。這樣一種細(xì)胞可以是中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，但是其他細(xì)胞也是適合的。優(yōu)選地，所述細(xì)胞是哺乳動物來源的。
構(gòu)建重組孕酮受體-表達(dá)性細(xì)胞系的方法是本領(lǐng)域熟知的(Sambrook et al.，Molecular Cloninga Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。借助編碼所需蛋白質(zhì)的DNA的表達(dá)實(shí)現(xiàn)受體的表達(dá)。
定點(diǎn)誘變、另外序列的連接、PCR和適合表達(dá)系統(tǒng)的構(gòu)建的技術(shù)都是本領(lǐng)域熟知的。編碼所需蛋白質(zhì)的一部分或全部DNA可以利用標(biāo)準(zhǔn)固相技術(shù)加以合成性構(gòu)建，優(yōu)選地包括限制位點(diǎn)，以利于連接。通過DNA編碼序列可以提供適合于所包括的編碼序列的轉(zhuǎn)錄和翻譯的控制元件。眾所周知，與多種宿主相容的表達(dá)系統(tǒng)現(xiàn)在是可獲得的，包括原核生物宿主，例如細(xì)菌，和真核生物宿主，例如酵母、植物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞、哺乳動物細(xì)胞、鳥類細(xì)胞等。
然后使表達(dá)受體的細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸，以觀察結(jié)合或者功能性應(yīng)答的刺激或抑制。
作為替代選擇，可以使用含有被表達(dá)的受體的分離的細(xì)胞溶膠測量本發(fā)明化合物的結(jié)合。
就結(jié)合的測量而言，可以使用放射性或熒光-標(biāo)記的化合物。作為參照化合物，可以使用天然激素或者其他與受體結(jié)合的化合物。作為替代選擇，還可以進(jìn)行競爭結(jié)合測定法。
另一種測定法牽涉如下篩選本發(fā)明的孕酮受體激動劑化合物測定受體介導(dǎo)的天然靶基因mRNA的調(diào)節(jié)作用，也就是通過受體結(jié)合在基因啟動子區(qū)域中而受受體調(diào)節(jié)的基因。靶基因mRNA的水平將減少或增加，依賴于本發(fā)明化合物在與受體結(jié)合后的抑制或刺激作用。
除了直接測量所暴露的細(xì)胞中的mRNA水平以外，還可以使用這樣的細(xì)胞，除了用受體編碼性DNA轉(zhuǎn)染以外，還已被編碼報(bào)道基因的第二DNA所轉(zhuǎn)染，所述報(bào)道基因的表達(dá)響應(yīng)于受體與特定報(bào)道基因的啟動子中應(yīng)答性元件的結(jié)合。這類應(yīng)答性元件可以是經(jīng)典的激素響應(yīng)性元件，是本領(lǐng)域熟知的，例如描述在Beato，M，Chalepakis，G，Schauer，M，Slater，EP(1989)J.Steroid Biochem.5737-47中，或者可以是以這樣一種方式構(gòu)建的，它們與新穎的應(yīng)答性元件連接。一般而言，報(bào)道基因的表達(dá)可能受到任何應(yīng)答元件的控制，所述元件對孕酮受體結(jié)合發(fā)生反應(yīng)。適合的報(bào)道基因例如有LacZ、堿性磷酸酶、螢火蟲熒光素酶和綠熒光蛋白。
就選擇關(guān)于孕酮受體的活性激動劑化合物而言，當(dāng)使用(16α)-16-乙基-21-羥基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮(Org 2058)作為參照時(shí)，在10-5M下測試必須導(dǎo)致活性超過最大活性的30％。就選擇關(guān)于孕酮受體的拮抗劑化合物而言，當(dāng)使用(6β，11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-4’，5’-二氫-6-甲基螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮(Org 31710)作為參照時(shí)，在10-5M下測試必須導(dǎo)致活性超過最大活性的10％。另一種標(biāo)準(zhǔn)可以是EC50值，它必須＜10-5M，優(yōu)選地＜10-7M。
技術(shù)人員將認(rèn)識到，可取的EC50值依賴于所測試的本發(fā)明化合物。例如，EC50小于10-5M的化合物一般將被視為藥物選擇的候選。優(yōu)選地，該數(shù)值小于10-7M。不過，具有較高EC50、但是對特定受體而言是選擇性的化合物仍然可以是藥物選擇的候選。
基本上，任何能夠產(chǎn)生關(guān)于可能的受體活化的信息的哺乳動物細(xì)胞(細(xì)胞系或原代培育物)中反式激活測定法都可以用于選擇潛在的配體。利用來源于不同器官的細(xì)胞，加上利用若干細(xì)胞系統(tǒng)的附加價(jià)值，將是得到關(guān)于配體的潛在組織特異性的信息。經(jīng)常用于這種目的的細(xì)胞實(shí)例除了CHO細(xì)胞以外還有T47D細(xì)胞、MCF7細(xì)胞、ECC-1細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、子宮內(nèi)膜細(xì)胞的原代培養(yǎng)物和垂體細(xì)胞。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含通式I化合物或其鹽的藥物組合物。
因而，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用在療法中。
本發(fā)明化合物可以在臨床上用在那些使用結(jié)合孕激素的方案中。
本發(fā)明因此涉及通式I化合物在藥劑制備中的用途，該藥劑用于調(diào)制孕酮受體介導(dǎo)的女性健康條件，更確切為激素依賴性癌癥，例如乳腺、卵巢和子宮癌；子宮內(nèi)膜異位和節(jié)育。本發(fā)明還涉及通過給以本發(fā)明化合物而治療如上所確定的病癥。
適合于式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽——本文也稱為活性成分——的給藥途徑是肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射、口服和鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選地，化合物可以被口服給藥。活性成分或其藥物組合物的精確劑量和給藥制度將有必要依賴于所要達(dá)到的治療效果(例如不孕癥的治療；避孕、子宮內(nèi)膜異位)，可以因特定化合物、給藥途徑和接受給藥的個(gè)別受治療者的年齡與條件而異。
一般而言，腸胃外給藥需要比其他更依賴于吸收的給藥方法更低的劑量。不過，人用劑量優(yōu)選地含有0.0001-25mg/kg體重。所需劑量可以作為一劑或多個(gè)子劑量被呈遞，按適當(dāng)間隔在全天內(nèi)給藥，或者在女性受藥者的情況下，在整個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)按適當(dāng)(每日)間隔給藥。劑量以及給藥制度在女性與男性受藥者之間可以是不同的。
本發(fā)明因而還涉及藥物組合物，包含根據(jù)式I的化合物與藥學(xué)上可接受的助劑的混合物，可選地還有其他治療劑。在與組合物其他成分相容和對其受藥者無害的意義上，助劑必須是“可接受的”。
藥物組合物包括適合于口服、直腸、鼻、局部(包括透皮、頰和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥或者經(jīng)由植入物給藥的那些。組合物可以借助藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任意方法加以制備，例如利用下文中所述方法Gennaro et al.，Remington′sPharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing company，1990，尤其參見Part 8Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)。
這類方法包括使活性成分與任意輔助試劑締合的步驟。輔助試劑也稱附屬成分，包括本領(lǐng)域常用的那些(Gennaro，supra)，例如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑和濕潤劑。
適合于口服給藥的藥物組合物可以作為離散的劑量單元被呈遞，例如丸劑、片劑或膠囊劑，或者作為粉劑或顆粒劑，或者作為溶液或混懸液?；钚猿煞诌€可以作為大丸劑或糊劑被呈遞。組合物可以進(jìn)一步被加工為直腸給藥用栓劑或灌腸劑。
本發(fā)明進(jìn)一步包括與包裝材料組合的如上所述的藥物組合物，包括組合物的使用指導(dǎo)，如上所述使用。
就腸胃外給藥而言，適合的組合物包括水性與非水性無菌注射劑。組合物可以在單元?jiǎng)┝炕蚨鄤┝咳萜髦斜怀蔬f，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以被貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需在使用前加入無菌液體載體，例如水。
適合于鼻吸入給藥的組合物或制劑包括微細(xì)的粉末或煙霧，這可以借助計(jì)量加壓氣霧劑、霧化器或吹入器而生成。
本發(fā)明衍生物還可以以藥具的形式被給藥，由活性材料的核心組成，被釋放速率-調(diào)節(jié)性膜所包裹。這類植入物是皮下或局部應(yīng)用的，將在相對長的時(shí)間階段內(nèi)以大約恒定的速率釋放活性成分，例如從數(shù)周至數(shù)年。制備可植入藥具的方法本身是本領(lǐng)域已知的，例如歐洲專利0,303,306(AKZO N.V.)所述。
借助下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝F，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝O)5-氟-2-苯氧基硝基苯在N2下，向苯酚(5.9g，62.9mmol)的400mL THF溶液加入Cs2CO3(12.1g，62.9mmol)。攪拌15min后，加入2，5-二氟硝基苯(6.82mL，62.9mmol)的50mL THF溶液。將所得混合物加熱至40℃達(dá)25h。借助HPLC監(jiān)測反應(yīng)，以檢測2，5-二氟硝基苯的消失。加入水和乙酸乙酯，繼之以用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有機(jī)層，依次用飽和含水碳酸氫鈉(3x)、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜處理，以除去過量苯酚。用甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物(12.6g，86％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝234(M+H)+。
5-氟-2-苯氧基苯胺一般方法1結(jié)構(gòu)1的硝基化合物還原為結(jié)構(gòu)2的苯胺。
在N2下，向5-氟-2-苯氧基硝基苯(22.3g，95.7mmol)的450mL乙醇溶液加入SnCl2.2H2O(88.0g，390mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌30min，另外在冷卻下攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)除去乙醇，加入300mL乙酸乙酯。有機(jī)層用水和冷1N NaOH洗滌。將乳液經(jīng)代卡利特(decalite)過濾，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物，為暗褐色油(19.6g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝204(M+H)+。
5-氯-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)戊酰胺一般方法2結(jié)構(gòu)2的苯胺?；癁榻Y(jié)構(gòu)3的酰胺。
在＜25℃下，在30分鐘內(nèi)向5-氟-2-苯氧基苯胺(19.6g，95.7mmol)的88mL CH2Cl2與7mL吡啶溶液加入5-氯戊酰氯(13.0mL，100mmol)的13mL CH2Cl2溶液。將混合物在室溫下攪拌1h后，在0℃下加入100mL冰-水。在室溫下攪拌18h后，分離兩層。將有機(jī)層用冷2N NaOH和水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物，為褐色的油(31.0g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝322(M+H)+。
8-氟-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜一般方法3結(jié)構(gòu)3的酰胺環(huán)閉合為結(jié)構(gòu)4的亞胺。
向5-氯-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)戊酰胺(31.0g，95.7mmol)的溶液加入PPA(190g，84％)。將所得混合物在150℃下攪拌2.5h，隨后冷卻至50℃。加入500mL乙酸乙酯和300mL冰-水。將混合物攪拌1h。將有機(jī)層用冷1N NaOH和水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物，為黑色的油(26.3g，90％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝304(M+H)+。
7-氟-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜一般方法4結(jié)構(gòu)4的亞胺環(huán)閉合為結(jié)構(gòu)5的四環(huán)。
在N2下，向甲醇鈉(9.6g，177mmol)的115mL甲醇溶液加入8-氟-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(26.3g，86.6mmol)的45mL甲醇溶液。將所得混合物加熱至回流達(dá)5h，冷卻至室溫，攪拌過夜。加入水和CH2Cl2，將混合物倒入500mL水中，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用甲苯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為褐色的油(16.5g，77％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝268(M+H)+。
7-氟-1-(三氯乙?；?-3，4-二氫-2H-d]二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜
一般方法5結(jié)構(gòu)5的烯胺轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)6的三氯乙?；苌?。
在N2下，向7-氟-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜(16.5g，61.9mmol)的125mL甲苯溶液加入三氯乙酰氯(8.75mL，78.5mmol)。攪拌15min后，歷經(jīng)15min加入三乙胺(7.7mL)。將所得褐色懸液加熱至120℃達(dá)75min。冷卻至5℃后，加入100mL冰-水。攪拌1h后，將混合物倒入500mL水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用冷飽和含水碳酸氫鈉和水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物，為黑色泡沫(19.1g，75％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝412(M+H)+。
甲基7-氟-3，4-二氫-2H-d]二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯一般方法6結(jié)構(gòu)6的三氯乙酰基化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)7的甲基酯。
向7-氟-1-(三氯乙?；?-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜(19.1g，46.4mmol)的60mL甲醇懸液加入甲醇鈉(7.64g，141.6mmol)的60mL甲醇溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30min，加熱至回流達(dá)1h。冷卻至室溫后，將混合物倒入700mL冰-水中，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黑色泡沫(13.9g，92％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝326(M+H)+。
甲基順式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯一般方法7結(jié)構(gòu)7的不飽和羧酸酯還原為結(jié)構(gòu)8的飽和羧酸酯。
在N2下(T＜5℃)，在45min內(nèi)向甲基7-氟-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯(14.0g，42.8mmol)的84mL THF溶液加入BH3-THF配合物(1M，40mL，40.0mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌105min。冷卻至0℃后，在2h內(nèi)加入20mL乙酸。將反應(yīng)混合物倒入500mL冰-水中，用CH2Cl2萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用庚烷/乙酸乙酯7∶3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色泡沫(10.0g，71％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝328(M+H)+。
甲基反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯一般方法8結(jié)構(gòu)8的順式-羧酸酯差向異構(gòu)化為結(jié)構(gòu)9的反式-羧酸酯。
在N2下，向甲基反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯(10.0g，30.6mmol)的100mL甲醇懸液加入甲醇鈉(1.00g，1.85mol)。將所得混合物加熱至回流達(dá)4.5h。冷卻后，將澄清的褐色溶液倒入700mL冰-水中，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(9.1g，91％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝328(M+H)+.
反式-3-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸一般方法9結(jié)構(gòu)9的羧酸酯皂化為結(jié)構(gòu)10的羧酸。
向甲基反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯(9.10g，27.8mmol)的280mL二噁烷與110mL水溶液加入65mL 2N NaOH。將所得混合物加熱至70℃達(dá)2h。將冷卻了的混合物倒入1.5L冰-水和100mL 2N HCl中，用CH2Cl2萃取(3x)。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。從CH2Cl2/乙醚1∶3中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.3g，61％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝314(M+H)+。
反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-d]-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝F，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝O)一般方法10結(jié)構(gòu)10的羧酸胺化為結(jié)構(gòu)11的胺。
在0℃和N2下，在5分鐘內(nèi)向反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(4.0g，12.8mmol)的30mL丙酮與1mL水懸液加入2.60mL三乙胺。另外加入1.80mL氯甲酸乙酯，將混合物在0℃下攪拌30min。向所得乳液加入疊氮化鈉(1.65g，26.3mmol)的8mL水溶液，繼續(xù)在0℃下攪拌2.5h。將混合物倒入500mL水中，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物。將這種粗產(chǎn)物溶于90mL 1，2-二氯丙烷，加熱至100℃達(dá)4h。然后在減壓下蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于45mL甲氧基乙醇。加入氫氧化鈉(2.72g，84.7mmol)的6mL水溶液。將所得混合物加熱至120℃達(dá)2.5h，然后將其冷卻，倒入400mL冰-水中。水層用CH2Cl2萃取，將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，經(jīng)過氧化鋁色譜處理。用甲苯/乙酸乙酯3∶7洗脫，得到標(biāo)題化合物，為褐色的油(1.45g，34％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝285(M+H)+。
實(shí)施例2反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝S)5-氯-2-(苯硫基)苯胺在室溫下借助一般方法1制備該化合物，得到5-氯-2-(苯硫基)苯胺(6.8g，77％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝236(M+H)+。
5-氯-N-[5-氯-2-(苯硫基)苯基]戊酰胺借助一般方法2制備該化合物，得到5-氯-N-[5-氯-2-(苯硫基)苯基]戊酰胺(11.0g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝354(M+H)+。
8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜借助一般方法3制備該化合物，得到8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜，為黑色焦油(4.0g，45％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝338(M+H)+。
7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜借助一般方法4制備該化合物，繼之以經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用甲苯洗脫，得到7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜，為紅-褐色油(1.2g，47％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝300(M+H)+。
7-氯-1-(三氯乙?；?-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜借助一般方法5制備該化合物，得到7-氯-1-(三氯乙?；?-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜，為黑色焦油(1.6g，93％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝446(M+H)+。
甲基7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸酯借助一般方法6制備該化合物，得到甲基7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸酯，為黑色泡沫(1.2g，94％)。
甲基順式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸酯借助一般方法7制備該化合物，得到甲基順式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸酯，為褐色泡沫(1.0g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝360(M+H)+。
甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸酯借助一般方法8制備該化合物，得到甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸酯(0.77g，73％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝360(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸借助一般方法9制備該化合物，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-羧酸(0.24g，32％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝346(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝S)借助一般方法10制備該化合物，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-胺，為褐色固體(165mg，75％)。
數(shù)據(jù)(m/z)＝317(M+H)+。
實(shí)施例3反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，X＝O)
5-氯-N-(5-氯-2-苯氧基苯基)戊酰胺借助一般方法2制備該化合物，得到5-氯-N-(5-氯-2-苯氧基苯基)戊酰胺，為褐色的油(24.1g，100％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.83(m，4H)，2.40(t，J＝7.0，2H)，3.54(t，J＝7.0，2H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.97(dd，J＝8.0，2.0，1H)，6.99(s，1H)，7.02(s，1H)，7.17(t，J＝8.0，1H，7.37(d，J＝8.0，1H)，7.39(d，J＝8.0，1H)，7.72(br，1H)，8.54(d，J＝2.0，1H).(m/z)＝338(M+H)+。
8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜借助一般方法3制備該化合物，得到8-氯-11-(4-氯丁基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜，為粘稠的褐色-綠色油(21.6g，94％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.90(m，4H)，2.96(t，J＝8.0，2H)，3.58(t，J＝8.0，2H)，7.04-7.48(7 arH).(m/z)＝320(M+H)+。
7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜借助一般方法4制備該化合物，繼之以氧化鋁色譜處理。用甲苯洗脫，得到7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜，為暗褐色油(3.92g，83％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.06(dt，J＝16.0，8.0，2H)，2.32(m，2H)，3.69(t，J＝8.0，2H)，4.87(t，J＝4.0，1H)，6.73(dd，J＝8.0，3.0，1H)，6.90(d，J＝3.0，1H)，7.02(d，J＝8.0，1H)，7.09(m，2H)，7.22(m，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝284(M+H)+。
7-氯-1-(三氯乙?；?-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜借助一般方法5制備該化合物，得到7-氯-1-(三氯乙?；?-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜，為黑色焦油(5.70g，＞100％粗)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.19(dt，J＝16.0，8.0，2H)，2.95(m，2H)，3.90(m，2H)，6.96(dd，J＝8.0，3.0，1H)，7.04-7.37(7 arH).(m/z)＝430(M+H)+。
甲基7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯借助一般方法6制備該化合物，繼之以經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫，得到甲基7-氯-3，4-二氫-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯(2.75g，65％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.11(dt，J＝16.0，8.0，2H)，2.65(m，2H)，3.38(s，3H)，3.82(m，2H)，6.88(dd，J＝8.0，3.0，1H)，7.06(m，3H)，7.14(d，J＝8.0，1H)，7.23(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.30(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝342(M+H)+。
甲基順式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯借助一般方法7制備該化合物，得到甲基順式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯，為黃色-褐色泡沫(10.2g，100％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.27(m，4H)，3.02(dt，J＝12.0，4.0，1H)，3.16(m，2H)，3.53(s，3H)，5.06 br，1H)，6.75(dd，J＝8.0，3.0，1H)，6.90(d，J＝3.0，1H)，7.00(d，J＝8.0，1H)，7.05(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.17(dt，J＝8.0，2.0，2H)，7.20(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝344(M+H)+。
甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯借助一般方法8制備該化合物，得到甲基反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸酯(9.5g，93％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝344(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸借助一般方法9制備該化合物。從CH2Cl2/乙醚1∶3中結(jié)晶，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(3.89g，51％)數(shù)據(jù)(m/z)＝302(M+H)+。
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，X＝O)借助一般方法10制備該化合物。從乙醚中結(jié)晶，得到反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺，為灰白色固體(2.97g，68％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝301(M+H)+。
實(shí)施例4反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝CH2)5-氯-N-[5-氯-2-(苯甲基)苯基]戊酰胺借助一般方法2制備該化合物，得到5-氯-N-[5-氯-2-(苯甲基)苯基]戊酰胺，為灰白色固體(2.90g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝336(M+H)+。
3-氯-6-(4-氯丁基)-11H-二苯并[b，e]氮雜借助一般方法3制備該化合物，得到3-氯-6-(4-氯丁基)-11H-二苯并[b，e]氮雜(流程I，結(jié)構(gòu)4，其中R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝Cl，X＝CH2且n＝4)，為黑色焦油(2.60g，97％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝318(M+H)+。
7-氯-2，3，4，10-四氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜借助一般方法4制備該化合物，繼之以二氧化硅色譜處理。用甲苯洗脫，得到7-氯-2，3，4，10-四氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜，為橙色-褐色的油(0.89g，39％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝282(M+H)+。
7-氯-1-(三氯乙?；?-2，3，4，10-四氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜借助一般方法5制備該化合物，得到7-氯-1-(三氯乙?；?-2，3，4，10-四氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜，為暗褐色泡沫(1.34g，99％)。
甲基7-氯-2，3，4，10-四氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸酯借助一般方法6制備該化合物，得到甲基7-氯-2，3，4，10-四氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸酯，為暗褐色泡沫(1.01g，95％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝340(M+H)+甲基順式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸酯借助一般方法7制備該化合物，得到甲基順式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸酯，為暗褐色泡沫(1.00g，98％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝342(M+H)+。
甲基反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸酯借助一般方法8制備該化合物，得到甲基反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸酯(0.93g，93％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸借助一般方法9制備該化合物。從CH2Cl2/乙醚1∶3中結(jié)晶，得到反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-羧酸(3.89g，51％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝302(M+H)+。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-胺(流程I的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，X＝CH2)借助一般方法10制備該化合物，得到反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-胺(104mg，86％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝299(M+H)+。
實(shí)施例5反式-2，2，2-三氟-N-(7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝F，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)一般方法11結(jié)構(gòu)11的胺N-?；癁榻Y(jié)構(gòu)12的三氟酰胺向反式-7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(0.6g，2.1mmol)的5mL CH2Cl2與2mL吡啶溶液加入三氟乙酸酐(1mL)。將所得懸液在室溫下攪拌18h。將褐色溶液倒入100mL冰-水中，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。向所得固體加入二乙醚，加熱至回流達(dá)30min。將殘余物溶于CH2Cl2，加熱至回流達(dá)30min。濾出沉淀，用CH2Cl2洗滌，干燥，得到反式-2，2，2-三氟-N-(7-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺，為灰白色固體(0.2g，25.6％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝381(M+H)+。
實(shí)施例6反式-2，2，2-三氟-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-基)乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)13，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝S)借助一般方法11制備該化合物，繼之以二氧化硅色譜處理。用甲苯→甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脫，繼之以從乙醚中結(jié)晶，得到反式-2，2，2-三氟-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-基)乙酰胺，為灰白色固體(3.0mg，12％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝413(M+H)+。
實(shí)施例7反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(291mg，0.97mmol)的11.8mL甲醇溶液依次加入三氟乙酸乙酯(1.41mL，11.8mmol)和三乙胺(628μL，4.5mmol)。將所得混合物加熱至50℃達(dá)18h。有沉淀生成。在減壓下蒸發(fā)混合物，以除去揮發(fā)性試劑，加入5mL甲醇。攪拌30min后，濾出沉淀，用二乙醚洗滌，干燥，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，為灰白色固體(330mg，86％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.85(m，2H)，2.26(m，1H)，3.12(m，1H)，3.20(m，1H)，3.62(dt，J＝12.0，4.0，1H)，4.38(d，J＝8.0，1H)，4.68(m，1H)，6.76(dd，J＝8.0，3.0，1H)，6.93(d，J＝3.0，1H)，7.04(d，J＝8.0，1H)，7.08(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.17(dd，J＝8.0，2.0，2H)，7.29(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝397(M+H)+。
實(shí)施例8反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝CH2)借助一般方法11制備該化合物，繼之以二氧化硅色譜處理。用甲苯→甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脫，得到反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(34.0mg，12％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝395(M+H)+。
實(shí)施例9反式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝CH2)借助一般方法11制備該化合物，從反式-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜卓-1-胺馬來酸鹽開始，繼之以二氧化硅色譜處理。用甲苯→甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫，得到反式-N-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3.6mg，76％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝359(M+H)+。
實(shí)施例10反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH3，X＝O)將反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺馬來酸鹽(10mg，0.02mmol)、50μL吡啶和25μL乙酸酐在1mLCH2Cl2中在室溫下攪拌18h。將混合物用5％含水碳酸氫鈉和H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(9.0mg，65％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝343(M+H)+。
實(shí)施例11反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2-氟乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH2F，X＝O)將反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(10mg，0.03mmol)溶于1mL氟乙酸乙酯。將所得混合物加熱至回流達(dá)2h。蒸發(fā)，繼之以從甲醇中結(jié)晶，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2-氟乙酰胺(4.7mg，39％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝361(M+H)+。
實(shí)施例12反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-4-苯基苯甲酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝C6H4C6H5，X＝O)一般方法12結(jié)構(gòu)11的胺N-?；癁榻Y(jié)構(gòu)12的酰胺。
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺馬來酸鹽(9.6mg，0.02mmol)的1mL CH2Cl2溶液加入DIPEA(18.6μL，0.14mmol)和4-苯基苯甲酰氯(15.2mg，0.07mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18h。將有機(jī)層用5％含水碳酸氫鈉和H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。另外經(jīng)過二氧化硅色譜處理(用甲苯/乙酸乙酯9∶1→甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脫)，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-4-苯基苯甲酰胺(4.6mg，44％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝350(M+H)+。
使用適當(dāng)?shù)脑?，本質(zhì)上借助一般方法12制備下表1所列酰胺。就實(shí)施例15而言，使用三乙胺代替DIPEA，使化合物從二乙醚中結(jié)晶。
表1
實(shí)施例16反式-2-氨基-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-a][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH2NH2，X＝O)反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基]羰基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯一般方法13結(jié)構(gòu)11的胺N-酰化為結(jié)構(gòu)12的酰胺。
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(10mg，0.03mmol)與HATU(12.5mg，0.03mmol)和Boc-Gly-OH(10.3mg，0.03mmol)的1mL CH2Cl2溶液加入DIPEA(pH＝9)。將所得混合物攪拌3h，用5％含水碳酸氫鈉和H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到[[[(反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基]羰基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(14.3mg，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝405(M+H)+。
反式-2-氨基-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH2NH2，X＝O)在0℃下，將反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基]羰基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(10mg，0.02mmol)的2mL乙酸乙酯溶液用HCl氣體凈化2h。在減壓下蒸發(fā)混合物，得到反式-2-氨基-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(9.2mg，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝358(M+H)+。
實(shí)施例17反式-4-[(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基]-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CF2CF2C(O)OH，X＝O)
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(10mg，0.03mmol)的1mL二噁烷溶液加入四氟琥珀酸酐(5.35μL，0.05mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)除去二噁烷，加入乙酸乙酯和2％檸檬酸。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到反式-4-[(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基]-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸(10.6mg，51％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝472(M+H)+。
實(shí)施例18反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)硫代甲酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)13，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝H，X＝O)反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)甲酰胺將反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(10mg，0.03mmol)溶于1mL甲酸乙酯。將所得混合物加熱至回流達(dá)18h。蒸發(fā)冷卻了的混合物，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)甲酰胺(12.0mg，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝329(M+H)+。
反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)硫代甲酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)13，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝H，X＝O)一般方法14結(jié)構(gòu)12的酰胺磺?；癁榻Y(jié)構(gòu)13的硫代酰胺。
向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)甲酰胺(5mg，0.015mmol)的二噁烷溶液加入五硫化磷(5mg，0.01mmol)。將所得混合物加熱至回流達(dá)3h。在減壓下蒸發(fā)后，粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用甲苯/乙酸乙酯85∶15洗脫，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)硫代甲酰胺(2.8mg，51％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝345(M+H)+。
使用適當(dāng)?shù)脑?，本質(zhì)上借助一般方法14制備下表2所列硫代酰胺。它們被稱為實(shí)施例19至27。
表2
實(shí)施例28反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)14，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R7＝CH3，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(15mg，0.04mmol)的1mL DMF溶液加入氫化鈉(1.6mg，在油中60％)。攪拌10分鐘后，加入甲基碘(2.47μL，0.04mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18h。蒸發(fā)后，粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜純化。用甲苯/乙酸乙酯7∶3洗脫，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(14mg，90％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝411(M+H)+。
實(shí)施例29反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟亞氨基乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)15，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10mg，0.03mmol)的2mL THF溶液加入三氟乙腈達(dá)2h。將混合物在室溫下攪拌16hr。蒸發(fā)后，粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用甲苯洗脫，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟亞氨基乙酰胺(7.14mg，55％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝396(M+H)+。
實(shí)施例30反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸氯甲基酯(流程III的結(jié)構(gòu)16，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R16＝CH2Cl，X＝O)一般方法15結(jié)構(gòu)11的胺N-?；癁榻Y(jié)構(gòu)16的氨基甲酸酯。
向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(9.5mg，0.03mmol)與氯甲酸氯甲基酯(64.2μL，0.42mmol)的250μL CH2Cl2溶液加入100μL飽和含水碳酸氫鈉。將所得混合物在室溫下攪拌18h。隨后，加入乙酸乙酯，將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸氯甲基酯(9.9mg，88％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝393(M+H)+。
實(shí)施例31反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸2-溴乙基酯(流程III的結(jié)構(gòu)16，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R16＝CH2CH2Br，X＝O)借助一般方法15制備該化合物，得到反式-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸2-溴乙基酯(收率80％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝452(M+H)+。
實(shí)施例32反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-N′-(2-甲基丙基)硫脲(流程III的結(jié)構(gòu)17，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R17＝CH2CH(Me)2，X＝O)一般方法16向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(5mg，0.02mmol)的1mL THF溶液加入異硫氰酸異丁酯(3.35mg，0.03mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18h。在減壓下蒸發(fā)混合物。從甲醇中結(jié)晶，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-N′-(2-甲基丙基)硫脲(1mg，12％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝416(M+H)+。
使用適當(dāng)?shù)脑?，本質(zhì)上借助一般方法16制備下表3所列硫脲。它們被稱為實(shí)施例33至35。
表3
實(shí)施例36反式-N-(2-甲基丙基)-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R18＝CH(CH3)2，X＝O)一般方法17結(jié)構(gòu)11的胺N-烷基化為結(jié)構(gòu)18的N-烷基。
攪拌10min后，向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(10mg，0.03mmol)與異丁醛(3.45mg，0.03mmol)的1mL CH2Cl2溶液加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11mg，0.05mmol)(pH≈4)。將所得混合物在室溫下攪拌18h。將混合物蒸發(fā)，經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用CH2Cl2/甲醇8∶2洗脫，得到反式-N-(2-甲基丙基)-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(13mg，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝357(M+H)+。
實(shí)施例37反式-N-丙基-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R18＝CH2CH3，X＝O)借助一般方法17制備該化合物，得到反式-N-丙基-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(10mg，97％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝343(M+H)+。
實(shí)施例38A和B反式-N-(7，8-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(實(shí)施例38A)(流程IV的結(jié)構(gòu)19A，其中R1＝H，R4＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(實(shí)施例38B)(流程IV的結(jié)構(gòu)19B，其中R1＝R2＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg，0.05mmol)的102μL丙酮溶液加入N-氯琥珀酰亞胺(6.87mg，0.05mmol)和0.5μL 1N HCl。將所得混合物在室溫下攪拌18h。沒有觀察到反應(yīng)。在相同條件下重復(fù)反應(yīng)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。將有機(jī)層用飽和含水碳酸氫鈉和水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，粗化合物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3.6mg，17％)和反式-N-(7，8-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.6mg，7％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝431(M+H)+。
實(shí)施例39反式-N-(8-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IV的結(jié)構(gòu)20，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg，0.05mmol)的512μL丙酮溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(9.2mg，0.05mmol)和0.5μL 1N HCl。將所得混合物在室溫下攪拌30min。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和含水碳酸氫鈉和水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到反式-N-(8-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，為白色固體(31mg，100％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.85(m，4H)，2.27(m，2H)，3.20(m，1H)，3.64(m，1H)，4.44(d，J＝8.0，1H)，4.65(m，1H)，6.26(b，1H)，7.02(s，1H)，7.10(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.16(m，2H)，7.30(dt，J＝8.0，3.0，1H)，7.35(s，1H).(m/z)＝477(M+H)+。
實(shí)施例40反式-N-(2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IV的結(jié)構(gòu)21，其中R1＝R2＝R4＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.25mmol)的5mL DMF溶液加入10mg Pd/C 10％。將懸液在H2氣氛下振蕩2天。將混合物過濾，倒入水中，用二乙醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到反式-N-(2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(89mg，98％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.85(m，3H)，2.99(m，1H)，3.18(m，1H)，3.75(m，1H)，4.50(d，J＝8，1H)，4.72(m，1H)，6.62(br，1H)，6.84-7.30(8 arH).(m/z)＝362(M+H)+。
實(shí)施例41反式-N-(7-氯-8-硝基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IV的結(jié)構(gòu)22，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R15＝CF3，X＝O)在0℃下，向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(210mg，0.53mmol)的4mLCH2Cl2懸液加入硝酸(50μL，1.10mmol)。攪拌后，混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用5％含水碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到反式-N-(7-氯-8-硝基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(219mg，90％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.64-1.94(m，3H)，2.05(br，1H)，3.26(t，J＝8.0，1H)，4.20(d，J＝8.0，1H)，4.35(d，J＝8.0，1H)，4.60(dq，J＝8.0，3.0，1H)7.15(m，1H)，7.11-9.21(6 ArH).(m/z)＝443(M+H)+。
實(shí)施例42A和B反式-N-(6-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(實(shí)施例42A)(流程V的結(jié)構(gòu)23A，其中R1＝H，R4＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)反式-N-(8-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(實(shí)施例42B)(流程V的結(jié)構(gòu)23B，其中R1＝R2＝R5＝H，R15＝CF3，X＝O)向反式-N-(2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(21mg，0.06mmol)的1mL丙酮溶液加入N-氯琥珀酰亞胺(8.52mg，0.06mmol)和0.67μL 1N HCl。將所得混合物在室溫下攪拌2h。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和含水碳酸氫鈉洗滌，蒸發(fā)。粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脫，得到兩種化合物，一種是反式-N-(6-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9.8mg，41％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.84(m，3H)，2.22(m，1H)，3.17(m，1H)，3.52(m，1H)，4.44(d，J＝8.0，1H)，4.69(m，1H)，6.48(br，1H)，6.90(d，J＝8.0，1H)，6.97(dd，J＝8.0，3.0，1H)，7.10(dt，J＝8.0，2.0，1H)，7.13(d，J＝3.0，1H)，7.19(d，J＝8.0，2H)，7.29(dt，J＝8.0，2.0，1H).(m/z)＝397(M+H)+。
8-氯取代的化合物含有6，8-二氯-取代的化合物，經(jīng)過制備型HPLC純化，得到反式-N-(8-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.2mg，5％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.84(m，3H)，2.00(m，1H)，2.93(dd，J＝8.0，3.0，1H)，3.28(dt，J＝8.0，3.0，1H)，4.39(s，1H)，4.89(m，1H)，7.07-7.33(7 arH)，8.07(br，1H).(m/z)＝397(M+H)+。
實(shí)施例43反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[雙(苯磺?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程VI的結(jié)構(gòu)25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝R12＝S(O)2Ph，R15＝CF3，X＝O)反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺向反式-N-(7-氯-8-硝基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(215mg，0.49mmol)的10mL乙醇溶液加入80μL 36％HCl和SnCl2.2H2O(600mg，2.66mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌18h。冷卻后，將混合物蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯。向該溶液加入含水碳酸氫鈉(有Sn鹽生成)繼之以代卡利特，使混合物過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(194mg，82％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝413(M+H)+。
反式-2，2，2-三氟-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[雙(苯磺?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程VI的結(jié)構(gòu)25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝R12＝S(O)2Ph，R15＝CF3，X＝O)一般方法18結(jié)構(gòu)25的胺N-?；癁榻Y(jié)構(gòu)26的酰胺。
在N2下，向反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.0mg，0.01mmol)的1mL CH2Cl2與25μL三乙胺混合物溶液加入苯磺酰氯(5μL，0.04mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌4h。冷卻后，蒸發(fā)混合物，粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜純化。用甲苯/乙酸乙酯1∶0→0∶1(梯度)洗脫，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[雙(苯磺?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(7.3mg，83％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝692(M+H)+。
實(shí)施例44反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[雙(甲磺酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程VI的結(jié)構(gòu)25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝R12＝S(O)2CH3，R15＝CF3，X＝O)使用適當(dāng)?shù)脑?，借助一般方?8制備該化合物，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[雙(甲磺?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(6.8mg，92％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝568(M+H)+。
實(shí)施例45反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[(苯磺?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程VI的結(jié)構(gòu)25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝H，R12＝S(O)2Ph，R15＝CF3，X＝O)在N2下，向反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.0mg，0.01mmol)的1mL CH2Cl2與2μL(1.1eq)三乙胺溶液加入苯磺酰氯(10μL，0.08mmol)。將所得混合物在35℃下攪拌4h。冷卻后，蒸發(fā)混合物，粗化合物經(jīng)過二氧化硅色譜純化。用甲苯/乙酸乙酯1∶0→0∶1(梯度)洗脫，得到反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-8-[(苯磺?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.4mg，32％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝552(M+H)+。
實(shí)施例46反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-8-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(流程VI的結(jié)構(gòu)25，其中R1＝H，R4＝H，R5＝H，R11＝H，R12＝C(O)OC(CH3)3，R15＝CF3，X＝O)在5℃和N2下，向反式-N-(8-氨基-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(10.8mg，0.03mmol)的1mL THF與6μL(1.1eq)三乙胺溶液加入二碳酸二叔丁酯(20.55mg，0.09mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌72h。冷卻后，將混合物蒸發(fā)，經(jīng)過二氧化硅色譜處理。用庚烷/乙酸乙酯1∶0→0∶1(梯度)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.7mg，15％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝512(M+H)+。
實(shí)施例47反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程IV的結(jié)構(gòu)19B，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R5＝H，R15＝CH3)向反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程II的結(jié)構(gòu)12，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝R5＝H，R15＝CH3，X＝O)(0.63g，1.84mmol)的丙酮(15mL)溶液加入N-氯琥珀酰亞胺(246mg，1.84mmol)和6N(aq)HCl(3.1mL)。將所得懸液在室溫下攪拌20h。加入第二批N-氯琥珀酰亞胺(246mg，1.84mmol)，隨后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3x)，用飽和(aq)NaHCO3(3x)、10％(aq)NaCl(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)。在減壓下除去溶劑。固體經(jīng)過柱色譜純化(硅膠，甲苯/乙醇＝9/1)。隨后經(jīng)過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(137mg，36.4％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.55(m，1H)，1.82(m，2H)，1.94-2.20(m，1H)，2.10(s，3H)，2.92(m，1H)，3.11(td，J＝12.6，4.2，1H)，4.39(d，J＝1.9，1H)，4.86(m，1H)，7.02-7.36(m，6 ArH)。
實(shí)施例48反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-N-(2-甲氧基乙基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程III的結(jié)構(gòu)26，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H)向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(84mg，0.28mmol)的DMF(400μL)溶液加入2-甲氧基乙基溴(37μL，0.39mmol)和三乙胺(47μL，0.36mmol)。將所得反應(yīng)混合物在60℃下攪拌18h。冷卻下來后，加入乙酸乙酯?；旌衔镉蔑柡?aq)NaHCO3和水洗滌。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。將粗化合物用HPLC純化，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(32mg，32％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝359(M+H)+。
實(shí)施例491，1-二甲基乙基反式-2-[(7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-基)氨基]乙酸酯(流程III的結(jié)構(gòu)27，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H)向反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]硫氮雜-1-胺(200mg，0.5mmol)的HBr鹽的DMF(10mL)溶液加入DIPEA(219μL，1.3mmol)和溴乙酸叔丁酯(89μL，0.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5.5h。將反應(yīng)混合物倒入水中后，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅純化，用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脫，得到純產(chǎn)物(90mg，41％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝431(M+H)+。
實(shí)施例50反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)甲酰胺(流程VII的結(jié)構(gòu)29)反式-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-N-(2-甲氧基乙基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程VII的結(jié)構(gòu)28)
向反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(322mg，0.75mmol)的甲醇(28mL)與水(1.7mL)溶液加入K2CO3(537mg，3.9mmol)。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌2h，然后在減壓下除去甲醇。向剩余產(chǎn)物加入水，水層用CH2C12萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得到粗標(biāo)題化合物(266mg，100％)。
反式-N-(6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)甲酰胺(流程VII的結(jié)構(gòu)29)將反式-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-N-(2-甲氧基乙基)-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(122mg，0.36mmol)的甲酸乙酯溶液在回流溫度下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑后，剩余產(chǎn)物經(jīng)過制備型LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物(40mg，30％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝397(M+H)+。
實(shí)施例51反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的結(jié)構(gòu)36，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)2-[(2，6-二溴苯基)亞氨基甲基]苯酚(流程VIII的結(jié)構(gòu)30，其中R2＝H)一般方法19從胺和醛生成結(jié)構(gòu)30的亞胺。
在Dean-Stark設(shè)備中，將2，6-二溴苯胺(9g，35.9mmol)、水楊醛(2.79mL，35.9mmol)與對-甲苯磺酸(20mg，0.1mmol)的甲苯(180mL)溶液加熱至回流達(dá)2h。加入一些三乙胺后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到粗化合物2-[(2，6-二溴苯基)亞氨基甲基]苯酚(14g，100％)。
9-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程VIII的結(jié)構(gòu)31，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法20借助醚化作用環(huán)閉合為結(jié)構(gòu)31。
向2-[(2，6-二溴苯基)亞氨基甲基]苯酚(14.1g，35.9mmol)的350mLDMSO溶液加入K2CO3(9.9g，71.8mmol)和18-冠醚-6(95mg，0.36mmol)。將所得混合物在140℃下攪拌1.5h，然后冷卻至環(huán)境溫度過夜。將混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。將有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，隨后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑，得到粗的9-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(9.79g，99％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝274+276(M+H)+。
反式-6-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法21戊二酸酐向環(huán)狀胺的加成導(dǎo)致結(jié)構(gòu)32的四環(huán)的生成。
向攪拌著的9-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(9.29g，33.9mmol)的二甲苯(9mL)溶液加入戊二酸酐(5.22g，45.8mmol)。將混合物加熱至140℃達(dá)72h。加入等份乙醚和乙酸乙酯，然后過濾收集產(chǎn)物。在50℃減壓下干燥晶體，得到標(biāo)題化合物，為一種異構(gòu)體(5.5g，39％，反式)。洗脫液用2N NaOH(aq)萃取。向水層加入3N HCl(aq)，調(diào)節(jié)pH至pH2。將水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥。在減壓下除去乙酸乙酯后得到異構(gòu)體的混合物(6.1g，47％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝388+390(M+H)+。
(反式-6-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H，R22＝CH(C2H5)2一般方法22Curtius重排和隨后生成結(jié)構(gòu)33的氨基甲酸酯。
向反式-6-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(5.1g，13.1mmol)的甲苯(185mL)溶液加入三乙胺(3.3mL，23.6mmol)和DPPA(3.67mL，17.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)1h。隨后，加入3-戊醇(2.8mL，26.2mmol)，繼續(xù)在110℃下攪拌1.5h。冷卻下來后，將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗的標(biāo)題化合物(7.4g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝473+475(M+H)+。
(反式-6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H，和R22＝CH(C2H5)2)
一般方法23借助酰胺官能度的硼烷還原作用生成結(jié)構(gòu)34。
向攪拌著的反式-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(7.4g，13.1mmol)的THF(90mL)溶液滴加硼烷(1.0M THF溶液，60mL，60mmo1)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。隨后，滴加鹽酸(1N aq)，直至氣體的放出停止。向混合物加入氫氧化鈉溶液(2N aq)，以調(diào)節(jié)pH至8。所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液隨后用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到粗的標(biāo)題化合物(7g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝459+461(M+H)+。
反式-6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基胺(流程IX的結(jié)構(gòu)35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法24酰胺官能度水解生成結(jié)構(gòu)35的胺。
向反式-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯加入乙酸(100mL)與溴化氫(48％，50mL)的混合物，在100℃下攪拌1h。冷卻下來后，將反應(yīng)混合物倒入冷的1N NaOH(aq)溶液中。用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用1N NaOH(aq)4x、飽和NaHCO3(aq)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。粗化合物經(jīng)過二氧化硅純化，用甲苯/丙酮9∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.4g，53％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝345+347(M+H)+。
反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的結(jié)構(gòu)36，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)一般方法25三氟乙酸酐向胺的加成，得到結(jié)構(gòu)36的三氟乙酰胺。
向反式-6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基胺(2.4g，6.95mmol)在CH2Cl2(10mL)與吡啶(10mL)的混合物中的溶液加入三氟乙酸酐(5mL，35.4mmol)。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5h。隨后，在冰浴冷卻下加入水?；旌衔镉肅H2Cl2萃取(2x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，用甲苯汽提(2x)，得到標(biāo)題化合物(1.54g，50％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.59-2.05(m，4H)，3.09-3.17(m，1H)，3.87(d，J＝14.0，1H)，4.14(d，J＝10，1H)，4.40-4.49(m，1H)，6.70-7.28(m，7 ArH)，9.13(d，J＝10，1NH).(m/z)＝441+443(M+H)+。
實(shí)施例52反式-N-(6-乙?；?2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的結(jié)構(gòu)37，其中R2＝H)一般方法26溴化物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)37的乙?；?。
在N2下，向反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(200mg，0.45mmol)與PdCl2(PPh3)2(6mg，9μmol)的甲苯(12mL)溶液加入(1-乙氧基乙烯基)-三丁基錫(182μL，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流，攪拌3h。在室溫下緩慢加入3N(aq)HCl，將反應(yīng)混合物攪拌另外十分鐘。然后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3(aq)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物純化，溶于THF(10mL)，隨后加入3N HCl(aq)(4mL)。將混合物在室溫下攪拌1h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。經(jīng)過HPLC純化后，得到標(biāo)題化合物(49mg，27％)。數(shù)據(jù)1NMR(400MHz，CDCl3)1.50(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.79-1.93(m，2H)，2.50(d，J＝3，3H)，2.82(m，1H)，3.38(dt，J＝12，4，1H)，4.5(d，J＝3，1H)，4.83(m，1H)，7.09-7.34(7 ArH)。
實(shí)施例53反式-2，3，4，14b-四氫-1-[(三氟乙酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-6-甲腈(流程X的結(jié)構(gòu)38，其中R2＝H)一般方法27溴化物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)38的氰基衍生物。
向反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(700mg，1.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(28mL)溶液加入氰化銅(I)(142mg，1.6mmol)，加熱至200℃，在190℃下攪拌24h。在室溫下加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮。經(jīng)過二氧化硅純化，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物(450mg，75％)。數(shù)據(jù)1NMR(400MHz，CDCl3)1.69-1.75(m，1H)，1.87-1.93(m，1H)，2.01-2.16(m，2H)，3.14-3.29(m，2H)，4.61(d，J＝3.2，1H)，4.91(m，1H)，7.11-7.37(7ArH)。
實(shí)施例54反式-N-(6-乙烯基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的結(jié)構(gòu)39，其中R2＝H)一般方法28溴化物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)39的乙烯基衍生物。
向反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.11mmol)的甲苯(3mL)溶液加入PdCl2(PPh3)2和乙烯基三丁基錫(38μL，0.13mmol)。將所得反應(yīng)混合物加熱至110℃，在110℃下攪拌2h。冷卻至室溫后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)過HPLC純化后，得到標(biāo)題化合物(23mg，52％)。數(shù)據(jù)1NMR(400MHz，CDCl3)1.60(m，1H)，1.78(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，2.93(m，1H)，3.43(dt，J＝12，4，1H)，4.35(d，J＝2.5，1H)，4.84(m，1H)，5.40(d，J＝11，1H)，5.67(dd，J＝18，1.8，1H)，7.07-7.31(7 ArH)，7.55(NH，1H)。
實(shí)施例55反式-N-(2，3，4，14b-四氫-6-甲氧基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的結(jié)構(gòu)41，其中R2＝H)在Dean-Stark設(shè)備中，向攪拌著的反式-N-(6-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.22mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入碘化銅(I)(21mg，0.11mmol)。隨后，加入NaOMe(1.2mL，1.2mmol)的甲醇溶液，繼續(xù)在135℃下攪拌4h。冷卻下來后，將反應(yīng)混合物倒入飽和(aq)NH4Cl中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。經(jīng)過SPE-柱和HPLC純化后，得到標(biāo)題化合物(11mg，13％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.50(m，1H)，1.76(m，1H)，1.87(m，1H)，1.94(m，1H)，2.87(m，1H)，3.29(dt，J＝12，3.2，1H)，3.86(s，3H)，4.28(d，J＝3.2，1H)，4.81(m，1H)，(Ar)6.66(d，J＝12，1H)，6.78(d，J＝12，1H)，7.10(m，1H)，7.20-7.31(m，4H)，8.18(m，1H，NH)。
實(shí)施例56反式-N-(6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的結(jié)構(gòu)36，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)2-[(2，6-二溴-4-氟苯基)亞氨基甲基]苯酚(流程VIII的結(jié)構(gòu)30，其中R2＝F)借助一般方法19制備該化合物，得到粗的標(biāo)題化合物(15.2g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝372+374+376(M+H)+。
9-溴-7-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程VIII的結(jié)構(gòu)31，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法20制備該化合物。將反應(yīng)混合物倒入冰-水后，過濾收集9-溴-7-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(6.7g，64％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝292+294(M+H)+。
反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法21制備該化合物，得到標(biāo)題化合物，為僅有一種異構(gòu)體的晶體(4.2g，45％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝406+408(M+H)+。
(反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)。
借助一般方法22制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(4.6g，100％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝435+437(M+H)+。
(反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)。
借助一般方法23制備該化合物。從二乙醚中結(jié)晶，得到產(chǎn)物(1.2g，30％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝421+423(M+H)+。
反式-6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程IX的結(jié)構(gòu)35，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法24制備該化合物，在SPE柱純化后得到純的標(biāo)題化合物(2.1g，72％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝363+365(M+H)+。
反式-N-(6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程IX的結(jié)構(gòu)36，其中X＝O，R1＝H，R2＝F，R3＝H，R4＝Br，R5＝H，R10＝H)借助一般方法25制備該化合物，得到標(biāo)題化合物。用HPLC純化后，得到79mg(91％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.54-1.61(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.93-2.06(m，1H)，2.85-2.92(dd，J＝12.2，J＝5.0，1H)，3.27-3.35(td，J＝12.0，J＝3.0，1H)，4.33-4.35(d，J＝2.2，1H)，4.87-4.92(m，1H)，6.88-7.34(6 ArH)，(br，1H).(m/z)＝459+461(M+H)+。
實(shí)施例57反式-N-(6-乙?；?8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的結(jié)構(gòu)37，其中R2＝F)借助一般方法26制備該化合物，HPLC純化后得到標(biāo)題化合物(103mg，42.9％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.46-1.69(m，2H)，1.76-1.93(m，2H)，2.58(s，3H)，2.76-2.82(m，1H)，3.34-3.43(td，J＝12.0，3.2，1H)，4.44-4.47(d，J＝2.2，1H)，4.80-4.86(m，1H)，6.99-7.32(6 ArH)，8.5-8.58(br，1H).(m/z)＝423(M+H)+。
實(shí)施例58反式-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1-[(三氟乙?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-6-甲腈(流程X的結(jié)構(gòu)38，其中R2＝F)借助一般方法27制備該化合物。HPLC純化后得到標(biāo)題化合物(78mg，55.7％，反式)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.65-1.72(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，3.17-3.23(td，J＝8.0，J＝2.0，1H)，4.55-4.57(d，J＝1.7，1H)，4.90-4.94(m，1H)，7.06-7.36(6 ArH)，7.47-7.56(br，1H).(m/z)＝406(M+H)+。
實(shí)施例59反式-N-(6-乙烯基-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程X的結(jié)構(gòu)39，其中R2＝F)借助一般方法28制備該化合物，HPLC純化后得到標(biāo)題化合物(141mg，53％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.57-1.77(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，3.40-3.48(td，J＝12.0，J＝3.0，1H)，4.27-4.30(d，J＝2.5，1H)，4.82-4.87(m，1H)，5.43-5.47(d，J＝11.4，1H)，5.64-5.70(dd，J＝18.0，1.1，1H)，6.81-7.32(6 ArH+1H)，7.49-7.57(br，1H).(m/z)＝407(M+H)+。
實(shí)施例60反式-2，2，2-三氟-N-(8-氟-2，3，4，14b-四氫-6-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)乙酰胺(流程X的結(jié)構(gòu)40，其中R2＝F)向反式-N-(6-溴-8-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(300mg，0.65mmol)的THF(7mL)溶液加入二茂鐵PdCl2(10mg，14μmol)，將反應(yīng)混合物攪拌10min。滴加氯化甲基鋅(0.81mL)，然后將反應(yīng)混合物加熱至60℃。3h后，加入二茂鐵PdCl2(20mg，28μmol)和氯化甲基鋅(0.3mL)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱另外一小時(shí)。在室溫下加入水，反應(yīng)混合物用乙醚和水萃取。將醚溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下除去揮發(fā)物。經(jīng)過HPLC純化后，得到標(biāo)題化合物(108mg，39％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.56-1.72(m，2H)，1.79-1.93(m，2H)，2.37(s，3H)，2.79-2.86(m，1H)，3.44-3.52(td，J＝12.0，J＝3.0，1H)，4.27-4.29(d，J＝2.5，1H)，4.85-4.91(m，1H)，6.70-7.32(6 ArH)，7.63-7.70(br，1H).(m/z)＝395(M+H)+。
實(shí)施例61反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XI的結(jié)構(gòu)46)4-溴-2-硝基-1-苯氧基苯(流程XI的結(jié)構(gòu)42)在N2氣氛下，向苯酚(1g，10.6mmol)的50mL THF溶液加入Cs2CO3(4g，12.3mmol)。攪拌15min后，加入1，4-二溴-2-硝基苯(2.81g，10mmol)。將所得混合物加熱至回流，在回流下攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯，繼之以用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物(3.2g，75％)。
5-溴-2-苯氧基苯胺(流程XI的結(jié)構(gòu)43)向60℃的攪拌著的4-溴-2-硝基-1-苯氧基苯(3.1g，9.5mmol)的水(25mL)懸液加入鐵粉(3g，53.4mmol)和乙酸(10mL)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，攪拌30min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾，用甲苯萃取。將甲苯溶液用水(3x)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗化合物(2.3g，87％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝264+266(M+H)+。
N-(5-溴-2-苯氧基苯基)甲酰胺(流程XI的結(jié)構(gòu)44)一般方法29甲酸向胺的加成，得到結(jié)構(gòu)44的甲酰胺。
將5-溴-2-苯氧基苯胺(68.4g，260mmol)與甲酸(180mL)的混合物加熱至回流，攪拌2h。過濾收集產(chǎn)物，在50℃減壓下干燥，得到該化合物，為灰白色晶體(60g，79％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝292+294(M+H)+。
8-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XI的結(jié)構(gòu)45)一般方法30用PPA進(jìn)行環(huán)的閉合，生成結(jié)構(gòu)45的衍生物。
向N-(5-溴-2-苯氧基苯基)甲酰胺(20g，68.7mmol)加入PPA(207，5g)，將反應(yīng)混合物加熱至140℃，同時(shí)劇烈攪拌2h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰-水中。過濾混合物，將固體用水和25％氨洗滌，在50℃減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物(9.9g，52％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝274+276(M+H)+。
反式-7-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H)向攪拌著的8-溴二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(8.1g，29.6mmol)的二甲苯(20mL)溶液加入戊二酸酐(5.48g，48.1mmol)。向反應(yīng)混合物加入CH2Cl2，用2N(aq)NaOH萃取(3x)。向全部水層加入2N(aq)HCl進(jìn)行中和，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(9.7g，85％)，為反式與順式的混合物。數(shù)據(jù)(m/z)＝388+390(M+H)+。
反式-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH(C2H5)2)利用一般方法22，使用3-戊醇作為醇，得到標(biāo)題化合物(6.0g，99％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝470+472(M+H)+。
反式-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH(C2H5)2)向攪拌著的反式-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-乙基丙基酯(6.01g，12.7mmol)的THF(63mL)溶液加入硼烷(1.0M THF溶液，55mL，55mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。隨后，加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為順式與反式的混合物。向該混合物加入乙酸乙酯，可以通過過濾收集純的反式產(chǎn)物(1.41g，24.2％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝459+461(M+H)+。
反式-7-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程IX的結(jié)構(gòu)35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Br，R4＝H，R5＝H，R10＝H)借助一般方法24制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(1.05g，99％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝345+347(M+H)+。
反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XI的結(jié)構(gòu)46)借助一般方法25制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(76mg，92％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.58-2.09(m，4H)，3.08(t，J＝12.8，1H)，3.81(d，J＝14.0，1H)，4.11(d，J＝10.4，1H)，4.38(m，1H)，6.83-7.28(7ArH)，9.13(d，J＝10.0，1H)，(m/z)＝441+443(M+H)+。
實(shí)施例62反式-N-(7-乙?；?2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的結(jié)構(gòu)47)在N2下，向反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.23mmol)與PdCl2(PPh3)2(3mg，4.3μmol)的甲苯(6mL)溶液加入(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫(90μL，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至140℃，攪拌3h。冷卻至室溫后，加入2N(aq)HCl(450μL)，將反應(yīng)混合物攪拌1h。將反應(yīng)用飽和NaHCO3(aq)猝滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗化合物經(jīng)過色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫。經(jīng)過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(43mg，47％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-2.09(m，4H)，3.21(t，J＝11.2，1H)，3.90(d，J＝14.0，1H)，4.16(d，J＝10.4，1H)，4.44(m，1H)，7.04-7.54(m，10H)，9.20(d，J＝10.0，1H).(m/z)＝405(M+H)+。
實(shí)施例63反式-2，3，4，14b-四氫-1-[(三氟乙?；?氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-7-甲腈(流程XII的結(jié)構(gòu)48)借助一般方法27制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(491mg，50％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.58-2.09(m，4H)，3.16(t，J＝13.2，1H)，3.96(d，J＝13.6，1H)，4.18(d，J＝10.4，1H)，4.47(m，1H)，7.06-7.53(m，7 ArH)，9.18(d，J＝9.6，1H).(m/z)＝388(M+H)+。
實(shí)施例64反式-N-(7-乙烯基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的結(jié)構(gòu)49)借助一般方法28制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(15mg，34％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.59-2.07(m，4H)，3.14(t，J＝12，1H)，3.90(d，J＝13.6，1H)，4.23(d，J＝10.0，1H)，4.44(m，1H)，5.15(d，J＝12.0，1H)5.50(d，J＝18.4，1H)6.60(q，1H)6.84-7.26(m，7 ArH)，9.17(d，J＝9.6，1H).(m/z)＝389(M+H)+實(shí)施例65反式-2，2，2-三氟-N-[2，3，4，14b-四氫-7-[(苯甲基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基]乙酰胺(流程XII的結(jié)構(gòu)50)向反式-N-(7-溴-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.5g，1.1mmol)的DME(16mL)溶液加入Pd2(dba)3(12.5mg，13.5μmol)、2-(二叔丁膦基)聯(lián)苯(25mg，80μmol)、叔丁醇鈉(218mg，2.3mmol)和芐胺(243mg，2.3mmol)。將所得反應(yīng)混合物加熱至75℃，在該溫度下攪拌48h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(aq)猝滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脫，用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(21mg，32％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.54-2.02(m，4H)，2.95(t，J＝9.2，1H)，3.68(d，J＝14.0，1H)，4.02(d，J＝10.0，1H)，4.17(d，J＝6.0，2H)，4.37(m，1H)，5.90-7.33(12 ArH，1NH)，9.11(d，J＝10.0，1H).(m/z)＝468(M+H)+實(shí)施例66反式-N-(7-氨基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的結(jié)構(gòu)51)向反式-2，2，2-三氟-N-[2，3，4，14b-四氫-7-[(苯甲基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基]乙酰胺(944mg，2.0mmol)的乙醇(16mL)溶液加入Pd/C 10％(111mg)和4M HCl的二噁烷溶液(778μL，3.11mmol)。使所得反應(yīng)混合物在3bar下氫化6h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(aq)猝滅，用乙醇稀釋。通過代卡利特過濾和用乙酸乙酯徹底洗滌后，在真空中除去揮發(fā)物。一部分粗產(chǎn)物用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(29mg，53％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝378(M+H)+。
實(shí)施例67反式-N-[2，3，4，14b-四氫-7-[(1-氧代丙基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XII的結(jié)構(gòu)52)向反式-N-(7-氨基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.13mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入丙酰氯(11μL，0.13mmol)和三乙胺(20μL，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(aq)猝滅，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅和HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27mg，48％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝434(M+H)+。
實(shí)施例68反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIII的結(jié)構(gòu)55)
4-溴-2-[(4-溴-2-氟苯基)亞甲氨基]苯酚(流程XIII的結(jié)構(gòu)53)將5-氯-2-羥基苯胺(9.8g，48mmol)和4-溴-2-氟苯甲醛(7.0g，48mmol)溶于乙醇(400mL)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，攪拌1h。隨后蒸發(fā)乙醇，得到標(biāo)題化合物(17.4g，100％)。
3-溴-8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XIII的結(jié)構(gòu)54)向4-溴-2-[(4-溴-2-氟苯基)亞甲氨基]苯酚(17.4g，48.5mmol)的DMSO(200mL)溶液加入K2CO3(13.4g，97.1mmol)。將所得反應(yīng)混合物在140℃下攪拌1h。在45℃下加入水。過濾收集產(chǎn)物，為灰白色固體。將固體用水洗滌，溶于乙酸乙酯，用飽和(aq)NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(14.3g，95.5％)。
反式-12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H)借助一般方法21制備該化合物，得到晶體，為順式與反式的1/1混合物(16.4g，83.6％)，萃取洗脫液后，也得到順式與反式的1/1混合物(1.91g，9.7％)。
反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)向反式-12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(18.3g，43.3mmol)的甲苯溶液加入三乙胺(10.8mL，77.9mmol)和DPPA(12.2mL，56.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)3h。在100℃下，加入2-丙醇(6.6mL，86.5mmol)，繼續(xù)在110℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗的標(biāo)題化合物(25.4g，100％)，為順式與反式異構(gòu)體的20∶80混合物。數(shù)據(jù)(m/z)＝479+481(M+H)+。
反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)向反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(25.4g，43.3mmol)的THF溶液滴加入硼烷(1.0M THF溶液，216.5mL，216.5mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。向混合物加入水，直至氣體的放出停止。加入更多的水，過濾收集產(chǎn)物。將固體在40℃減壓下干燥48h，得到晶體，為反式(86％)與順式(14％)的混合物。濾液用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(9.5g，47.2％)，為異構(gòu)體的混合物，順式/反式＝1/2。向上述晶體加入CH2Cl2，過濾收集純的反式異構(gòu)體(5.9g，29.3％)，在減壓下干燥。濃縮洗脫液，得到順式與反式產(chǎn)物的混合物(7.9g，39.2％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝465+467(M+H)+。
反式-12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程VIII的結(jié)構(gòu)35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-Br，R10＝H)向反式-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(5.9g，12.7mmol，純的反式異構(gòu)體)加入乙酸(30mL)與溴化氫(48％，15mL)的混合物，在100℃氮下攪拌1h。冷卻下來后，過濾收集產(chǎn)物，溶于CH2Cl2。將有機(jī)層用2N NaOH(aq)、飽和NaHCO3(aq)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4.0g，83％)。
反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIII的結(jié)構(gòu)55)借助一般方法25制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(2.45g，90％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.6-1.86(m，4H)，2.1(m，1H)，3.12(td，J＝2.8，13.4，1H)，3.86(d，J＝14，1H)，4.12(d，J＝10.4，1H)，4.4(m，1H)，6.73-7.49(6 ArH)，9.21(d，J＝10，1NH).(m/z)＝475+477(M+H)+。
實(shí)施例69
反式-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1-[(三氟乙酰基)氨基]-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-12-甲腈(流程XIV的結(jié)構(gòu)56)借助一般方法27制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(4.7mg，3.5％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.88(m，4H)，2.03(m，1H)，3.14(td，J＝3.2，13.2，1H)，3.85(d，J＝13.6，1H)，4.21(d，J＝10，1H)，4.4(m，1H)，6.77-7.70(7 ArH)，9.26(d，J＝9.6，1NH)。
實(shí)施例70反式-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫12-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIV的結(jié)構(gòu)57)向反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并-[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(80mg，0.17mmol)的THF(2mL)溶液加入二茂鐵PdCl2(5mg，7μmol)，將反應(yīng)混合物攪拌5min。滴加氯化甲基鋅，然后將反應(yīng)混合物加熱至60℃，在60℃下攪拌過夜。將混合物倒入飽和(aq)NH4Cl中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。經(jīng)過二氧化硅和HPLC純化后，得到標(biāo)題化合物(13.2mg，19％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.85(m，3H)，2.0(m，1H)，2.23(s，3H)，3.11(td，J＝2.8，13.2，1H)，3.85(d，J＝14，1H)，4.10(d，J＝10，1H)，4.40(m，1H)，6.69-7.10(6 ArH)，9.16(d，J＝10，1H)。
實(shí)施例71反式-N-(12-溴-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIV的結(jié)構(gòu)58)向反式-N-(12-溴-7-氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(100mg，0.21mmol)的丙酮懸液加入NCS(28.7mg，0.21mmol)和6N(aq)HCl(0.4mL，2.4mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入第二部分NCS(28.7mg，0.21mmol)，繼續(xù)攪拌過夜。加入更多的NCS(28.7mg，0.21mmol)，繼續(xù)攪拌5h。將反應(yīng)混合物倒入飽和(aq)NaHCO3中，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用HPLC純化后，得到三種產(chǎn)物反式-N-(12-溴-6，7-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XIII的結(jié)構(gòu)53)(13.9mg，13％)、反式-N-(12-溴-7，8-二氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(15.7mg，14.1％)和反式-N-(12-溴-6，7，8-三氯-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20.4mg，17.8％)。數(shù)據(jù)(結(jié)構(gòu)53)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.55(m，1H)，1.78(m，2H)，1.99(m，1H)，3.20(t，J＝12，1H)，3.46(d，J＝14，1H)，4.30(d，J＝8.8，1H)，4.45(br.s，1H)，7.16-7.55(6 ArH)，9.26(d，J＝6，1NH)。
實(shí)施例72反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R5＝11-F，R10＝H)4-溴-2-[(2，3-二氟苯基)亞甲氨基]苯酚(流程XV的結(jié)構(gòu)59，其中R5＝3-F和10＝H)向攪拌著的5-氯-2-羥基苯胺(0.72g，5mmol)的乙醇(5mL)溶液加入2，3-二氟苯甲醛(0.55mL，5mmol)。在幾分鐘內(nèi)，有固體生成，加入更多的乙醇(10mL)。過濾分離固體，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.09g，81％)。
8-氯-4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XV的結(jié)構(gòu)60，其中R5＝4-F，R10＝H)將4-溴-2-[(2，3-二氟苯基)亞甲氨基]苯酚(1.09g，4.1mmol)的DMSO(2.4mL)與二乙胺(1.2mL)溶液在160℃微波爐中加熱。5分鐘后，使反應(yīng)混合物冷卻，加入水。過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.59g，57％)。
反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H)
將8-氯-4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(0.59g，2.4mmol)與戊二酸酐(0.36g，3.2mmol)的二甲苯(1.3mL)溶液在140℃下攪拌。72小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙醚。過濾，得到固體物質(zhì)。將該固體溶于乙酸乙酯，用含水2N氫氧化鈉萃取。向水性萃取液加入3N鹽酸直至pH3，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.44g，50％)。
反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)對反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(0.44g，1.2mmol)應(yīng)用一般方法22，并且使用2-丙醇代替3-戊醇，得到反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(0.63g，82％)。
反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H，R22＝CH(CH3)2)對反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(0.63g，0.98mmol)應(yīng)用一般方法23，得到粗的標(biāo)題化合物。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯＝4/1洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.14g，35％)。
反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程VIII的結(jié)構(gòu)35，其中X＝O，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝11-F，R10＝H)對反式-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸1-甲基乙基酯(0.14g，0.35mmol)應(yīng)用一般方法24，得到粗的標(biāo)題化合物。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(0.14g，35％)。
反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R5＝11-F和R10＝H)按照一般方法25制備，使用反式-7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(94mg，0.29mmol)，得到粗的標(biāo)題化合物。該化合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，繼之以硅膠柱色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝9/1洗脫，得到標(biāo)題化合物(58mg，48％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO d6)1.60-1.92(m，3H)，1.99-2.07(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.90(br.d，J＝14，1H)，4.19(d，J＝10Hz，1H)，4.39-4.49(m，1H)，6.75(dd，J＝3，9，1H)，6.98-7.11(m，4H)，7.20-7.27(m，1H)，9.22(d，J＝9，1H)。
實(shí)施例73反式-N-(7-氯-14-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R5＝14-F和R10＝H)按照實(shí)施例72關(guān)于反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺所述工藝進(jìn)行制備，從2，6-二氟苯甲醛(0.54mL，5mmol)開始，得到粗的標(biāo)題化合物。該化合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，再經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝9/1洗脫，最后從乙腈中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(136mg，6％總收率)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO d6)1.57-1.76(m，2H)，1.89-2.04(m，2H)，3.09-3.18(m，1H)，3.93(br.d J＝14，1H)，4.42(d，J＝10，1H)，4.52-4.62(m，1H)，6.74(dd，J＝9，3，1H)，6.95-7.16(m，4H)，7.27-7.33(m，1H)，9.30(d，J＝9，1H)。
實(shí)施例74反式-N-(7-氯-12-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R5＝12-F和R10＝H)按照實(shí)施例72關(guān)于反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺所述工藝進(jìn)行制備，從2，4-二氟苯甲醛(0.55mL，5mmol)開始，得到粗的標(biāo)題化合物。該化合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，再經(jīng)過Luna柱(10μC(18(2)，250×50mm)HPLC純化，使用乙腈/水至乙腈梯度洗脫30分鐘，流速50mL/min，得到標(biāo)題化合物(62mg，3％總收率)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO d6)1.59-1.86(m，3H)，1.98-2.06(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.87(br.d，J＝13，1H)，4.13(d，J＝10，1H)，4.35-4.45(m，1H)，6.76(dd，J＝8，3，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.08(s，1H)，7.12-7.23(m，3H)，9.18(d，J＝9，1H)。
實(shí)施例75反式-N-(7-氯-12，13-二氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝12-F，R10＝13-F)4-溴-2-[(2，4，5-三氟苯基)亞甲氨基]苯酚(流程XV的結(jié)構(gòu)59，其中R5＝4-F，R10＝5-F)向攪拌著的5-氯-2-羥基苯胺(0.72g，5mmol)的乙醇(5mL)溶液加入2，4，5-三氟苯甲醛(0.56mL，5mmol)。在數(shù)分鐘內(nèi)有固體生成，加入更多的乙醇(10mL)。過濾分離固體，干燥，得到所需產(chǎn)物(1.17g，82％)。
8-氯-2，3-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XV的結(jié)構(gòu)60，其中R5＝3-F，R10＝2-F)將4-溴-2-[(2，4，5-三氟苯基)亞甲氨基]苯酚(1.17g，4.1mmol)的DMSO(2.4mL)與N，N-二異丙基乙胺(1.2mL)溶液在160℃微波爐中加熱。5分鐘后，使反應(yīng)混合物冷卻，加入水。過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.03g，95％)。
反式-N-(7-氯-12，13-二氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R5＝12-F和R10＝13-F)將實(shí)施例72關(guān)于從中間體8-氯-4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XV的結(jié)構(gòu)60)開始制備反式-N-(7-氯-11-氟-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XV的結(jié)構(gòu)61，其中R5＝11-F，R10＝H)所述工藝應(yīng)用于8-氯-2，3-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XV的結(jié)構(gòu)60，其中R5＝3-F和R10＝2-F)(1.03g，3.87mmol)。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝9/1洗脫，得到標(biāo)題化合物(44mg，3％總收率)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.66(dq，J＝12，4.5，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，3.19(m，1H)，3.86(m，1H)，4.30(d，J＝10，1H)，4.66(m，1H)，6.02(m，1H)，6.59(m，1H)，6.72(dd，J＝8.8 3.2，1H)，6.79(m，1H)，6.90(d，J＝3.2，1H)，7.02(d，J＝8，1H).
實(shí)施例76反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVI的結(jié)構(gòu)67)4-氯-N-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺(流程XVI的結(jié)構(gòu)62)將4-氯-1-氟-2-硝基苯(20.0g，0.11mol)和K2CO3(15.7g，0.11mol)溶于N-甲基苯胺(37mL，0.34mol)，隨后加熱至180℃。5h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(750mL)稀釋，用H2O(500mL)、aq.檸檬酸(5％，500mL)和鹽水(500mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮。殘余的油經(jīng)過二氧化硅色譜處理(環(huán)己烷/CH2Cl2，9/1，v/v)，得到標(biāo)題化合物，含有～30％原料。隨后將化合物在冷己烷中攪拌，過濾所生成的紅色晶體，得到純的結(jié)晶性產(chǎn)物(16.5g，57％收率)。數(shù)據(jù)熔點(diǎn)59-62℃，Rf 0.65(環(huán)己烷/乙酸乙酯，4/1，v/v)。
4-氯-N1-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(流程XVI的結(jié)構(gòu)63)向4-氯-N-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺(12.5g，46.3mmol)的乙醇(250mL)溶液加入SnCl2.2H2O(37.5g，0.17mol)。將溶液加熱至40℃，攪拌6h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，隨后用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用H2O(500mL)、冷的(0℃)NaOH水溶液(1M，200mL)、H2O(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮。將粗化合物裝上二氧化硅柱，用庚烷/乙酸乙酯(8/2，v/v)洗脫，得到標(biāo)題化合物(9.3g，87％收率)。數(shù)據(jù)Rf 0.65(庚烷/乙酸乙酯，7/3，v/v)，(m/z)＝233(M+H)+。
N-[5-氯-2-(甲基苯氨基)苯基]甲酰胺(流程XVI的結(jié)構(gòu)64)將4-氯-N1-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(9.3g，40.1mmol)溶于甲酸(60mL)，加熱至回流。2h后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用aq.NaHCO3(5％，500mL)洗滌。將有機(jī)層干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余的油經(jīng)過二氧化硅色譜處理(環(huán)己烷/CH2Cl2，9/1，v/v)，得到純的標(biāo)題化合物(10.4g，100％收率)。數(shù)據(jù)Rf 0.25(庚烷/乙酸乙酯，3/1，v/v).(m/z)＝261(M+H)+。
3-氯-5-甲基-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮雜(流程XVI的結(jié)構(gòu)65)向三頸燒瓶中加入PPA(150g)，隨后加熱至120℃，劇烈攪拌。歷經(jīng)90分鐘滴加POCl3(注意發(fā)泡)，然后分連續(xù)4批向反應(yīng)混合物加入甲酰胺(10.4g，40.1mmol)。將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌2h，然后冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物小心地加入aq.NaHCO3(300mL)，進(jìn)一步加入NaHCO3(s)中和反應(yīng)混合物直至pH～8。隨后，加入乙酸乙酯(1L)，過濾除去鹽。將有機(jī)層用H2O(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)過硅膠柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯，8/2，v/v)，得到純的3-氯-5-甲基-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮雜(8.8g，91％收率).(m/z)＝243(M+H)+。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)將3-氯-5-甲基-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮雜(1.0g，4.1mmol)與戊二酸酐(0.64g，5.6mmol)的二甲苯(2.5mL)溶液在140℃下攪拌。48小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙醚。過濾，得到標(biāo)題化合物(1.1g，72％)，為固體。
反式-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)將一般方法22應(yīng)用于反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-羧酸(1.1g，3.0mmol)，使用甲醇作為醇，得到粗的標(biāo)題化合物(1.4g，100％)，無需進(jìn)一步純化即可用于下一合成步驟。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)將一般方法23應(yīng)用于反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(1.4g，100％)，得到粗的標(biāo)題化合物。將該殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(0.67g，61％)，為固體。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-胺(流程IX的結(jié)構(gòu)35，其中X＝N(Me)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)將一般方法24應(yīng)用于反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(0.67g，1.8mmol)，得到粗的標(biāo)題化合物，為在乙酸乙酯(100mL)中的溶液。在5℃下貯存16小時(shí)后，有固體物質(zhì)生成。分離該固體(0.15g，21％)，濃縮母液。殘余物用乙醚研制。過濾除去所得固體，濃縮濾液，得到另外的標(biāo)題化合物(0.32g，56％)。兩份標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVI的結(jié)構(gòu)67)按照一般方法25制備，使用反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-胺(0.25g，0.69mmol)，得到粗的標(biāo)題化合物。將該殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(0.17g，60％)，為固體。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.62-1.89(m，3H)，2.27(dq，J＝5.0，5.0，12.4，1H)，3.20(m，1H)，3.30(s，3H)，3.63(m，1H)，4.08(m，1H)，4.80(m，1H)，6.07(br，1NH)，6.71-7.27(m，7 ArH)。
實(shí)施例77反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基]乙酸(流程XVI的結(jié)構(gòu)69)乙基反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基]乙酸酯(流程XVI的結(jié)構(gòu)68)向反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基胺(100mg，0.25mmol)的DMF(2mL)懸液加入溴乙酸乙酯(56μL，0.51mmol)和三乙胺(107μL，0.76mmol)。將所得反應(yīng)混合物加熱至60℃，攪拌5h。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。有機(jī)層用飽和(aq)NaHCO3和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅純化，用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脫，得到80mg(80％)標(biāo)題化合物。
反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基]乙酸(流程XVI的結(jié)構(gòu)69)向乙基反式-[(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基]乙酸酯(35mg，0.09mmol)的二噁烷(1mL)溶液加入4N(aq)NaOH(250μL)。將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌1.5h。將其用水(25mL)稀釋，然后用2N(aq)HCl調(diào)節(jié)pH至pH2。將混合物用乙酸乙酯萃取(2x)，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用LC-MS純化，得到標(biāo)題化合物(4mg，12％)。數(shù)據(jù)(m/z)＝372(M+H)+。
實(shí)施例78反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)75)2-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸(流程XVII的結(jié)構(gòu)70)
在Dean-Stark設(shè)備中，將4-氯-1-氟-2-硝基苯(20g，114mmol)與鄰氨基苯甲酸(17.4g，127mmol)的戊醇(250mL)溶液加熱至120℃。加入銅(126mg，2mmol)，繼之以碳酸鉀(12.7g，92mmol)。將所得反應(yīng)混合物在120℃下攪拌0.5h，在140℃下攪拌2h。隨后，加入水和1N(aq.)NaOH以溶解產(chǎn)物。然后調(diào)節(jié)pH至pH5，水層用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。向所得產(chǎn)物加入乙醇。過濾乙醇混合物，收集標(biāo)題化合物(14.4g，43％)。
2-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]苯甲酸(流程XVI的結(jié)構(gòu)71)向2-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸(12.8g，43.7mmol)的乙酸乙酯(300mL)溶液加入披鉑硫化物木炭5％。使反應(yīng)混合物在2bar下氫化5h。通過代卡利特過濾后，用乙酸乙酯洗滌，在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(11.8g，100％)。
8-氯-5，10-二氫二苯并[b，f][1，4]二氮雜-11-酮(流程XVII的結(jié)構(gòu)72)在Dean-Stark設(shè)備中，將2-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]苯甲酸(11.8g，45mmol)的二甲苯(150mL)溶液加熱至回流。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌31h。在真空中除去二甲苯后，得到標(biāo)題化合物。仍然有原料存在。因此將產(chǎn)物再次溶于二甲苯(150mL)，在Dean-Stark設(shè)備中繼續(xù)在回流溫度下攪拌過夜。在減壓下除去二甲苯后，得到標(biāo)題化合物(12.4g，50.6mmol)。
8-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮雜(流程XVII的結(jié)構(gòu)73)將THF(250mL)冷卻至0℃，然后分批加入LiAlH4(6.7g，177mmol)。隨后，分批加入8-氯-5，10-二氫二苯并[b，f][1，4]二氮雜-11-酮(12.4g，45mmol)，繼之以THF(100mL)。將所得反應(yīng)混合物加熱至回流，在回流溫度下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃后，滴加飽和(aq)Na2SO4。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后通過代卡利特過濾反應(yīng)混合物。在減壓下除去揮發(fā)物，得到粗產(chǎn)物。向粗產(chǎn)物加入甲苯與乙酸乙酯的混合物。過濾收集固體物質(zhì)(5.4g，52％)，繼之以在40℃減壓下干燥過夜。
8-氯-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮雜(流程XVII的結(jié)構(gòu)74)
向8-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f][1，4]二氮雜(8.75g，37.9mmol)的CH2Cl2(375mL)溶液加入MnO2(14.5g，166mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h。通過代卡利特過濾后，用CH2Cl2洗滌，在真空中除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(250mL)，然后加入2N(aq)NaOH(20mL)。將該混合物在室溫下攪拌2.5h。將反應(yīng)混合物通過代卡利特過濾，用CH2Cl2洗滌。在減壓下除去溶劑后，將殘余物溶于乙醇(350mL)。加入NaOH(2N，20mL)，將混合物攪拌3h。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(8.9g，38.9mmol)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-羧酸(流程IX的結(jié)構(gòu)32，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)借助一般方法21制備該化合物，在反應(yīng)混合物的酸/堿萃取后，得到粗的標(biāo)題化合物(4.4g，34％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫-4-氧代二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)33，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)借助一般方法22制備該化合物。使用甲醇作為醇，得到粗的標(biāo)題化合物(437mg，＞100％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程IX的結(jié)構(gòu)34，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H，R22＝CH3)借助一般方法23制備該化合物，得到粗的標(biāo)題化合物(0.51g，100％)。
反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-胺(流程IX的結(jié)構(gòu)35，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)向反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(0.51g，0.95mmol)的乙二醇(6mL)溶液加入KOH(0.37g，6.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，在140℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻后，加入水和乙酸乙酯?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3x)。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(350mg，100％)。
反式-N-(7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)75)向反式-7-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]二氮雜-1-胺(流程IX的結(jié)構(gòu)35，其中X＝N(H)，R1＝H，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H，R5＝H，R10＝H)(350mg，1.17mmol)的甲醇(22mL)與三乙胺(0.7mL)溶液加入三氟乙酸乙酯(1.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。經(jīng)過二氧化硅純化，用庚烷/乙酸乙酯6∶4洗脫，得到標(biāo)題化合物(90mg，19％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.69(m，1H)，1.86-1.94(m，2H)，2.11(m，1H)，2.99-3.09(m，2H)，4.47(d，1H)，4.86(m，1H)，5.79(s，1H，NH)，6.62(d，J＝8.2，1H)，6.75(dd，J＝7.8，1H)，6.89(t，J＝7.8，1H)，6.91(dd，J＝8.2，J＝2.7，1H)，7.10(d，J＝2.7，1H)，7.18(t，J＝7.8，1H)，7.24(d，J＝7.8，1H)。
實(shí)施例79A和B(1α，2β，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVIII的結(jié)構(gòu)86)(1α，2α，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVIII的結(jié)構(gòu)87)N-(5-氯-2-苯氧基苯基)甲酰胺(流程XVIII的結(jié)構(gòu)76)借助一般方法29，從5-氯-2-苯氧基苯胺生成該化合物，得到N-(5-氯-2-苯氧基苯基)甲酰胺(29.5g，94％)。(m/z)＝248(M+H)+。
8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(流程XVIII的結(jié)構(gòu)77)借助一般方法30生成該化合物，得到8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜(24.5g，89％)。(m/z)＝230(M+H)+。
反式-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-羧酸(流程XVIII的結(jié)構(gòu)78)使用3-甲基戊二酸酐(4)，借助一般方法21生成該化合物。從二乙醚中結(jié)晶，得到兩種異構(gòu)體的混合物(1/1)(2.2g，66％)。(m/z)＝358(M+H)+。
反式-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-4-氧代-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的結(jié)構(gòu)79)使用甲醇作為醇，借助一般方法22生成該化合物，得到粗的標(biāo)題化合物(2.6g，＞100％)。(m/z)＝387(M+H)+。
反式-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的結(jié)構(gòu)80，81和82)借助一般方法23生成該化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯6∶4洗脫，得到(1α，2β，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVII的結(jié)構(gòu)82)(301mg，11％，反式)以及兩種其他異構(gòu)體(1α，2α，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的結(jié)構(gòu)80)與(1α，2α，14bβ)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVIII的結(jié)構(gòu)81)的混合物(1.6g，63％，反式與順式)。(m/z)＝373(M+H)+。
反式-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程XVIII的結(jié)構(gòu)83和84)借助一般方法24生成該化合物，從(1α，2α，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVII的結(jié)構(gòu)80)與(1α，2α，14bβ)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯(流程XVII的結(jié)構(gòu)81)的混合物開始，得到兩種異構(gòu)體(1α，2α，14bα)-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)83)與(1α，2α，14bβ)-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)84)的混合物(1.3g，96％)。
(1α，2β，14bα)-7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)85)借助一般方法24，從(1α，2β，14bα)-(7-氯-2-甲基-2，3，4，14b-四氫-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)氨基甲酸甲基酯生成該化合物，得到標(biāo)題化合物(流程XVII的結(jié)構(gòu)85)(130mg，51％，反式)。
(1α，2β，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)86)從化合物85開始，借助一般方法25生成該化合物，得到標(biāo)題化合物。用HPLC純化后得到(53mg，31％，反式)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.02-1.04(d，J＝6.4，3H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，1.98(m，1H)，3.22-3.31(td，J＝12.2，J＝2.2，1H)，3.91(m，1H)，4.13-4.18(d，J＝10.0，1H)，4.23-4.30(t，J＝10.0，1H)，6.64-7.27(7 ArH).(m/z)＝411(M+H)+.
(1α，2α，14bα)-N-(7-氯-2，3，4，14b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮雜-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(流程XVII的結(jié)構(gòu)87)從異構(gòu)體83與84的混合物開始，借助一般方法25生成該化合物，得到產(chǎn)物87與88的混合物。用HPLC純化后得到標(biāo)題化合物(115mg，13％)。數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO)1.00-1.04(d，J＝7.0，3H)，1.73-1.79(q，J＝6.0，2H)，2.24-2.35(m，1H)，3.31-3.52(m，2H)，4.55-4.60(d，J＝8.3，1H)，4.65-4.72(m，1H)，6.71-7.38(7 ArH)，9.07-9.12(d，J＝9.8，NH).(m/z)＝411(M+H)+.
實(shí)施例80在反式激活作用中的孕酮受體-B活性在用人孕酮受體-B表達(dá)質(zhì)粒和一種報(bào)道質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的體外生物測定法中測定本發(fā)明化合物的(抗-)結(jié)合孕激素活性(EC50和內(nèi)在活性)，在所述報(bào)道質(zhì)粒中，MMTV-啟動子與熒光素酶報(bào)道基因連接。該細(xì)胞系的名稱已知為CHO-PRB-pMMTV-LUC1E2-A2(Dijkema R et al(1998)J Steroid Biochem Mol Biol，64147-56)。在來自Gibco(Paisley，UK)的Dulbecco’s改性Eagles培養(yǎng)基/營養(yǎng)混合物F-12(DMEM/HAM F12，比率1∶1)中，用來自Hyclone(Utah，USA)的經(jīng)過木炭處理的補(bǔ)充性有限小牛血清培養(yǎng)細(xì)胞。
本發(fā)明化合物的抗結(jié)合孕激素活性(antiprogestagenic activity)是借助在1nM(16α)-16-乙基-21-羥基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮的存在下對熒光素酶經(jīng)由孕酮受體-B的反式激活作用的抑制作用加以測定的，并與參照物抗結(jié)合孕激素(6β，11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-4’，5’-二氫-6-甲基螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮對比，參照物的活性被設(shè)為100％。激動性配體不會抑制由0.1nM Org 2058誘導(dǎo)的熒光素酶活性的反式激活作用，而強(qiáng)的和弱的抗結(jié)合孕激素都能夠抑制反式激活作用，依賴于所使用的劑量水平。
發(fā)現(xiàn)下列化合物具有EC50在10000與100nM之間的結(jié)合孕激素活性實(shí)施例1、3、5、9、10、12、14、15、16、17、18、27、28、30、31、36、37、39、40、42B、43、44、48、49、50、56、64和67的化合物。實(shí)施例11、13、21、24、29、38A、45、46、55、62、68、69、70、72、74、78和79B的化合物顯示EC50在100與10nM之間，而實(shí)施例6、7、8、13(1S14bR異構(gòu)體)、19、20、22、23、25、26、38B、41、42A、47、51、52、53、54、57、58、59、60、61、63、71、73、75、76和79A的化合物顯示EC50＜10nM。在所測試的所有化合物中，相對于(16α)-16-乙基-21-羥基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮而言的內(nèi)在活性為＞10％。
發(fā)現(xiàn)下列化合物具有EC50在10000與100nM之間的抗-結(jié)合孕激素活性實(shí)施例5、9、10、15、21、32、33、35、38A、39和41的化合物。實(shí)施例7、8、11、22(1S，14bR異構(gòu)體)、29、48和49的化合物顯示EC50在100與10nM之間，而實(shí)施例13(1S，14bR異構(gòu)體)的化合物顯示EC50＜10nM。在所測試的所有化合物中，相對于(6β，11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-4’，5’-二氫-6-甲基螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮而言的內(nèi)在活性為＞15％。
權(quán)利要求
1.根據(jù)通式I的化合物、其前體藥物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽 通式I其中R1、R3、R4、R5和R10獨(dú)立地選自由H、鹵素、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、OH、CN、O(1-4C)烷基、可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的S(O)m(1-4C)烷基、C(O)(1-4C)烷基、OC(O)(1-4C)烷基和NR19R20組成的組，R2選自由H、鹵素、NO2、NR11R12、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、OH、O(1-4C)烷基、S(1-4C)烷基和OC(O)(1-4C)烷基組成的組，R6選自由H、C(Y)R15、C(O)OR16、C(S)NR17、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-4C)烷基和(CH2)nC(O)OR21組成的組，R7是H，或者R7選自由(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基組成的組，全部可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，R8和R9獨(dú)立地選自由H和(1-4C)烷基組成的組，R11和R12獨(dú)立地選自由H、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺?；?6-10C)芳基磺?；M成的組，R15是H，或者R15選自由(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(2-4C)鏈烯基或(2-4C)炔基、(6-10C)芳基、1，4-雙芳基、氨基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和羧基(1-4C)烷基組成的組，全部可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，R16是(1-6C)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，R17選自由(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基和(3-6C)環(huán)烷基組成的組，全部可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，X選自由O、S、CH2和NR18組成的組，Y選自由O、S和NH組成的組，R18選自由H和(1-4C)烷基組成的組，R19選自由H和(1-4C)烷基組成的組，R20選自由H、(1-4C)烷基、CH2(6-10C)芳基、C(O)(1-6C)烷基和C(O)NH(1-4C)烷基組成的組，R21選自由H和(1-6C)烷基組成的組，m是0、1或2，且n是1、2或3，其條件是(i)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是乙基或C(O)CH3，則R7不是H；(ii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是甲基，則R7不是甲基；和(iii)若X是O，R1-R5是H，R8-R10是H，且R6是H，則R7不是H或乙基或(CO)CH3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自由H、鹵素、NO2和NR11R12組成的組；而且R11和R12獨(dú)立地選自由H、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺?；?6-10C)芳基磺?；M成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R5是H，且R3和R4選自H或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其中X選自由O、S和CH2組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中R6選自H或C(Y)R15，且R15是可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(1-4C)烷基或者是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物，其中X是O或CH2，R2選自由H、鹵素和NO2組成的組，且R15是可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(1-2C)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其中R11是H，且R12選自由(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基磺酰基和(6-10C)芳基磺?；M成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物，其中R2是H，R3是鹵素，R15是可選地被1-3個(gè)鹵原子取代的甲基，且Y是O或S。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的化合物，其中R4是H，且X是O。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H或鹵素，R3和/或R4獨(dú)立地選自由H、CN、鹵素、(2-4C)鏈烯基和C(O)(1-4C)烷基組成的組，且R5和/或R10獨(dú)立地選自H或鹵素。
11.根據(jù)權(quán)利要求1和10的化合物，其中X選自由O、S和NCH3組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、10和11的化合物，其中R8和R9是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1和10-12的化合物，其中R6是H或C(Y)R15，且R15是可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(1-4C)烷基，或者是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1和10-13的化合物，其中Y是O或S，且R15是可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的甲基。
15.用在療法中的權(quán)利要求1-14任意一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供根據(jù)通式(I)的化合物、其前體藥物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。更確切地，本發(fā)明提供高親和性非甾族化合物，它們是孕酮受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑。
文檔編號A61K31/554GK1649879SQ03809904
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月4日
發(fā)明者P·H·H·赫姆肯斯, H·盧卡斯, P·P·M·A·多爾斯, J·B·M·雷溫克爾, B·J·B·福爾默 申請人:阿克佐諾貝爾公司