專利名稱：用于控制指甲微生物疾病的局部組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硅酸銅用于治療和預(yù)防微生物感染和疾病特別是指甲的真菌疾病如甲癬。本發(fā)明還涉及適用于局部用藥的硅酸銅組合物。
背景技術(shù)：
指甲的微生物疾病是一種相當大的公共衛(wèi)生大事。盡管某些疾病和小病是由微生物引起的，但是最普遍和臨床上最明顯的指甲疾病是由真菌引起的。
甲癬是一種由真菌類引起的指甲真菌疾病，主要是皮膚真菌-發(fā)癬菌物種諸如須發(fā)癬菌和深紅色發(fā)癬菌，以及麥格尼氏發(fā)癬菌、舍恩萊氏發(fā)癬菌和削斷發(fā)癬菌和假絲酵母物種，如白色假絲酵母。感染是關(guān)于指甲單元的(指甲基體、床或板)，雖然沒有生命威脅，但是，它會引起不方便、疼痛、不適和有時嚴重的身體和職業(yè)限制。
目前已有可用于治療甲癬的口服藥物。但是，它們通常都很昂貴，存在效果有限的問題，需要執(zhí)業(yè)醫(yī)生的密切監(jiān)視，并且會引起嚴重的副反應(yīng)如肝和心臟損傷。
盡管對于治療甲癬的有效局部試劑存在著明顯的需求，但是，目前可得的這類試劑卻僅具有有限的功效。最為廣泛使用的局部試劑是Penlac。但是，關(guān)于這種試劑的臨床研究卻報導(dǎo)其是低效的。
研發(fā)一種用于指甲的有效局部試劑時面臨的主要困難在于指甲板既厚、又硬且致密的，它扮演著藥物的強大障礙物，阻礙它們以治療需要的數(shù)量到達感染部位。除了這個問題之外，還有一個問題是甲癬與指甲板變厚相關(guān)聯(lián)。為了克服這個問題，先有技術(shù)用于治療甲癬的局部試劑，已經(jīng)引入能夠提高指甲板滲透性的試劑。但是，這些局部試劑含有多種試劑，即軟化劑和抗真菌劑，因而，它們在生產(chǎn)時是相對昂貴的。而且，這類試劑僅取得有限的成功。
本發(fā)明尋求通過提供一種安全有效的能夠治療指甲微生物感染的局部抗菌劑來克服上述問題。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防治療對象的指甲微生物感染的方法，該方法包括局部給藥一種有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
采用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的感染，可能顯示它們自己為疾病狀態(tài)，這種疾病狀態(tài)也可按照本發(fā)明得到治療。因此，本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防治療對象指甲的微生物疾病，該方法包括局部給藥一種有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
本發(fā)明還提供一種適用于局部用藥的組合物，它含有抗菌有效量的硅酸銅。
附圖簡要說明

圖1是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第一治療對象指甲甲癬感染的時間進程(0天未治療、6周和12周)；圖2是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第二治療對象指甲甲癬感染的時間進程(0天未治療、6周和12周)；圖3是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第三治療對象指甲甲癬感染的時間進程(0天未治療、和6周)；圖4是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第四治療對象指甲甲癬感染的時間進程(0天未治療、和6周)；圖5是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第五治療對象指甲甲癬感染的時間進程(0天未治療、12周和治療后12周)；圖6是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第六治療對象指甲甲癬感染的時間進程(0天未治療、6周、26周和治療后12周)；圖7是一系列照片，用來說明按照本發(fā)明一種示范方法治療第二治療對象指甲甲癬感染的時間進程(天0未治療、6周、26周和治療后12周)。
發(fā)明詳細說明本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防治療對象的指甲微生物感染的方法，該方法包括局部給藥一種有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
為了本發(fā)明這個目的，術(shù)語“局部用藥”包括(但不限于這些)采用一種適于穿透指甲板的裝置涂敷透過指甲板和采用一種適于插入在其中間的裝置在指甲板和指甲床之間的涂敷。
為了本發(fā)明目的，術(shù)語“指甲”是指一個或多個指甲單元(指甲基體、床或板)的元素，還包括腳趾和手指和動物指甲類特征如蹄、豬蹄和腳爪。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明用藥到指甲上的硅酸銅，能夠釋放出有效抗菌劑量到感染區(qū)，或釋放足以預(yù)防感染微生物指甲病原體的劑量。在這點上，本申請人發(fā)現(xiàn)，一旦用藥這種硅酸銅到指甲上，治療有效數(shù)量的這種銅就可以到達感染的部位。這種作用的準確模式還沒有最后確立，但是，本申請人相信這種硅酸銅持續(xù)存在于涂敷的部位和/或感染的部位。
局部用藥可以大量方法中的任意一種實現(xiàn)。優(yōu)選地，這種化合物是通過采用這種化合物涂敷、擦拭、輕敷或噴霧指甲而涂敷到該指甲之上。另一種替代方案是，局部用藥可通過浸沒指甲在硅酸銅溶液中或使指甲與一種用于分散有效量硅酸銅的工具進行接觸而實現(xiàn)。分散工具是可以變動的，它們包括浸漬有硅酸銅的緩慢釋放載體和物質(zhì)，如布片、繃帶、藥棉和紗布。優(yōu)選地，這種分散工具是適于可移動地固定到指甲上，能夠在預(yù)定時間內(nèi)和/或以預(yù)定劑量，釋放出硅酸銅。
本發(fā)明方法可用來治療微生物如真菌、所有動物特別是哺乳動物的感染。但是，優(yōu)選地，治療對象是人。因此，本發(fā)明還提供硅酸銅在制備用于治療微生物感染如包括甲癬的真菌感染的藥物的用途。
指甲經(jīng)常會被微生物類如細菌和真菌(包括酵母菌)所感染。因此，微生物感染可能是細菌引起的。但是，本發(fā)明方法特別適合于治療真菌感染。
用于本發(fā)明方法中的硅酸銅數(shù)量，將足以有效地治療或預(yù)防感染，因此，它需要根據(jù)至少感染的嚴重程度和類型、組合物濃度和單個病人對應(yīng)治療的方式而進行變化。但是，優(yōu)選地，是采用含有1-100μg銅的組合物涂敷到每個感染指甲上，更優(yōu)選地，是采用含有2-50μg銅的組合物涂敷到每個感染指甲上，更加優(yōu)選地，是采用含有5-20μg銅的組合物涂敷到每個感染指甲上。在本發(fā)明的一種特定形式中，是采用含有至少10μg銅的組合物涂敷到每個感染指甲上。
相似地，這種硅酸銅涂敷的頻率和時間，應(yīng)當足以有效地治療或預(yù)防這種感染，因此，它們也應(yīng)當根據(jù)至少感染的嚴重程度和類型、組合物濃度和單個病人對應(yīng)治療的方式而進行變化。優(yōu)選地，這種硅酸銅應(yīng)當每天涂敷至少一次、二次或三次，持續(xù)至少1、3、6、12、26、30、40、45、48或52周。另一種替代方案是，如果治療或預(yù)防感染需要，它可每2-14天涂敷一次。
因此，本發(fā)明還提供一種用于治療或預(yù)防治療對象指甲的微生物感染的方法，該方法包括重復(fù)地局部用藥數(shù)量的硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
如上所述，本發(fā)明方法可涂敷用來治療真菌感染。在這點上，可按照本發(fā)明進行治療的真菌感染，包括源自下述的感染皮膚真菌，如發(fā)癬菌屬物種包括須發(fā)癬菌(包括須癬須發(fā)癬菌變種和趾間須發(fā)癬菌變種)、深紅色發(fā)癬菌、麥格尼氏發(fā)癬菌、舍恩萊氏發(fā)癬菌、削斷發(fā)癬菌；酵母菌，如假絲酵母屬物種，最主要是白色假絲酵母、光滑假絲酵母、西弗氏假絲酵母；小孢子菌屬物種，包括犬小孢子菌和石膏狀小孢子菌；鱗斑狀霉屬物種，包括秕糠狀鱗斑狀霉和合軸鱗斑狀霉；表皮癬菌屬物種，如絮狀表皮癬菌；帚霉屬物種；支頂孢屬物種和曲霉屬物種。
因此，本發(fā)明還提供一種用于治療或預(yù)防由于下述一種或多種引起的治療對象指甲感染的方法皮膚真菌，如發(fā)癬菌屬物種包括須發(fā)癬菌(包括須癬須發(fā)癬菌變種和趾間須發(fā)癬菌變種)、深紅色發(fā)癬菌、麥格尼氏發(fā)癬菌、舍恩萊氏發(fā)癬菌、削斷發(fā)癬菌；酵母菌，如假絲酵母屬物種，最主要是白色假絲酵母、光滑假絲酵母、西弗氏假絲酵母；小孢子菌屬物種，包括犬小孢子菌和石膏狀小孢子菌；鱗斑狀霉屬物種，包括秕糠狀鱗斑狀霉和合軸鱗斑狀霉；表皮癬菌屬物種，如絮狀表皮癬菌；帚霉屬物種；支頂孢屬物種和曲霉屬物種，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
可采用本發(fā)明方法進行治療的真菌指甲感染，通常其特征是灰暗白色、黃色、或黑色指甲。這類指甲可沿著粉紅指甲側(cè)端或外邊緣脫掉，感染通常由于熱的、潮濕環(huán)境而加劇，如鞋內(nèi)或在手或腳連續(xù)暴露于濕氣的情形。這種真菌感染會從腳趾擴散到腳趾、從腳擴散到腳、和從腳擴散到手。
治療或預(yù)防微生物疾病的方法本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防治療對象指甲的微生物疾病的方法，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲上的步驟。
盡管本發(fā)明方法可用于治療廣泛范圍的指甲微生物疾病，但是，它特別適用于治療指甲的真菌疾病。因此，本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防治療對象指甲的真菌疾病的方法，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲上的步驟。
可由本發(fā)明所述方法治療的具體真菌疾病，包括甲癬如末梢指甲下甲癬、表面白色甲癬、近側(cè)白色指甲下甲癬；總體二級營養(yǎng)障礙甲癬(total secondary dystrophic onychomycosis)和總體營養(yǎng)障礙一級甲癬(total dystrophic primary onychomycosis)。
在某些情形中，理想的是將本發(fā)明治療或預(yù)防真菌疾病的方法與其它治療方法結(jié)合起來。因此，本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防治療對象指甲的真菌疾病方法，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲上的步驟和(ii)對所述治療對象用藥有效數(shù)量至少一種其它抗真菌試劑的步驟。
所述其它抗真菌試劑是可以變化的，例如，包括一種或多種可口服用藥的抗真菌試劑，選自咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、環(huán)匹羅司、奧昔康唑、克霉唑、特比萘芬、萘替芬、其可接受藥物鹽和其立體異構(gòu)體、LamisilTM、SporanoxTM和DiflucanTM。
本發(fā)明還提供硅酸銅在制備用于治療或預(yù)防由真菌感染引起疾病的藥物中的用途。
局部配方本發(fā)明還提供一種適用于局部用藥到指甲上的含抗微生物有效數(shù)量硅酸銅的組合物。
本發(fā)明組合物的形式也是可變的，只要它仍保留其抗微生物性能即可。優(yōu)選地，該組合物是一種溶液。但是，該組合物也可呈固態(tài)形式，只要它能夠合適地配制即可。在這點上，這種組合物可包括存在于如硼砂之類微粉化固體形式中的硅酸銅。
當所述硅酸銅以溶液形式提供時，它優(yōu)選是以一種水合酸化溶液提供的。酸化溶液是特別優(yōu)選的，這是因為硅酸銅在酸pH時是更可溶的。特別優(yōu)選的pH是3-6、4-6和5-6。在一個實例中，所述硅酸銅是按照美國專利US5,474,972公開和要求保護的方法制備得到的。
適用于局部用藥的組合物，可為下述任意一種形式溶液、洗液、懸浮液、乳狀液、面霜、凝膠、油膏、擦劑和藥膏。特別優(yōu)選形式是油膏、面霜或凝膠。
油膏通常是采用下述兩種物質(zhì)制成的(1)一種油質(zhì)基料，即一種由不易揮發(fā)的油或烴組成的物質(zhì)，如白石油或礦物油，或(2)一種吸附基料，即一種由能夠吸附水的無水物質(zhì)組成的物質(zhì)，例如無水羊毛脂。通常，在制成油質(zhì)基料或吸附基料之后，添加一定數(shù)量的活性成分以獲得希望的濃度。
面霜是油/水乳狀液。它們由油相(分散內(nèi)相)(它通常含有不揮發(fā)油、烴等、蠟、石油、礦物油類)和水相(連續(xù)相)(它含有水和任意水溶性物質(zhì)如添加的鹽)。這兩相通過使用下述物質(zhì)而被穩(wěn)定乳化劑，例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；親水性膠體，如阿拉伯樹膠膠質(zhì)粘土、鋁硅酸鎂鹽等。為了本發(fā)明目的，在配制所述乳狀液時，可添加一定數(shù)量該化合物到該水相中，以獲得希望的濃度。
凝膠含有一種基料，選自一種油質(zhì)基料、水、或一種乳狀液-懸浮液基料。向該基料中添加一種能夠在該基料形成基質(zhì)的膠凝劑，以提高其粘度。膠凝劑的實例是羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。為了本發(fā)明目的，可在前述添加膠凝劑之時，以希望的濃度添加該化合物到該配方中。
本發(fā)明組合物可通過溶解或結(jié)合該硅酸銅到一種含水或非水載體中而制得。一般地，所有液體、面霜、或凝膠、或類似的不會與該硅酸鹽明顯反應(yīng)的物質(zhì)或所有其它可以引入但不會引起疼痛的活性成分，都是合適的。
因此，本發(fā)明還提供一種制備適于局部用藥硅酸銅的方法，包括溶解或結(jié)合該硅酸銅到一種含水或非水的局部載體之中。
本發(fā)明組合物還含有一種助劑如下述物質(zhì)中的任意一種或多種防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、潤濕劑、香味、著色劑、氣味控制劑和增稠劑如天然樹膠。
這種組合物中銅的濃度，根據(jù)至少該組合物將要用來治療或預(yù)防的感染嚴重程度和感染類型而變化。但是，優(yōu)選地，這種銅的濃度大約為100mg/L-10g/L(以Cu計)。更優(yōu)選地，該銅濃度將為大約1g/L-5g/L或2g/L-3g/L(以Cu計)的最終濃度。
現(xiàn)在，將借助下述實施例，對本發(fā)明作詳細描述。這些實施例的描述絕不是用來限制前述描述的普遍性。
實施例實例1硅酸銅溶液的體外殺真菌活性進行試驗以評價硅酸銅對真菌類的殺真菌活性。研究結(jié)果列在此后表1a和1b之中。
表1a-硅酸銅溶液對于假絲酵母物種、鱗斑霉物種和不同皮膚真菌的最小抑制(MIC)和殺真菌(MFC)濃度(ppm Cu)。

*最常見的值表1b硅酸銅溶液對于能夠引起甲癬的不同皮膚真菌和非皮膚真菌、和假絲酵母物種的最小抑制濃度(MIC)和最小殺真菌濃度(MFC)(％w/w，以Cu計)。
物種n MIC*MFC*深紅色發(fā)癬菌260.01750.0350趾間須發(fā)癬菌變種190.01750.0350麥格尼氏發(fā)癬菌 120.01750.0350削斷發(fā)癬菌 100.03500.0350絮狀表皮癬菌110.03500.0350
犬小孢子菌 9 0.0350 0.0700石膏狀小孢子菌 9 0.0350 0.1400黃色曲霉120.1400 ＞0.1400煙曲霉 120.0350 ＞0.1400黑色曲霉140.0350 0.1400土曲霉 7 0.0700 ＞0.1400鐮刀霉 160.0700 0.0700帚霉屬物種 5 0.0350 ＞0.1400足放線病菌物種 5 50 ＞0.1400白色假絲酵母100.0350 0.0700熱帶假絲酵母100.0350 0.0700近平滑假絲酵母 100.0350 0.0350團假絲酵母 4 0.0350 0.1400假熱帶(乳酒)假絲酵母1 0.0350 0.0350克魯斯氏假絲酵母1 0.0175 0.0175*最常見的值實例2硅酸銅溶液的體外殺細菌活性表2硅酸銅溶液對各種不同細菌的最小抑制濃度(MIC)(ppm Cu)有機體 n 范圍 MIC90MetR-金黃色葡萄球菌13256-512512MetS-金黃色葡萄球菌9 256-512NA痤瘡丙酸桿菌194-256 256
腐生葡萄球菌 4 1024 NA肺炎鏈球菌27128-512 512化膿鏈球菌11256-1024 512鏈球菌物種8 128-1024 NA變白不動桿菌 13512-1024 1024腸桿菌科*113 1024-＞1024 ＞1024糞腸球菌 1264-256 256屎腸球菌 2 128-256 NA摩氏摩根氏菌 7 ＞1024 NA粘膜炎莫拉氏菌3 ＜6 NA銅綠假單胞菌 131024-＞1024 ＞1024嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌121024-＞1024 ＞1024腸桿菌科物種包括弗勞地氏檸檬桿菌(n＝11)、產(chǎn)氣腸桿菌(n＝13)、陰溝腸桿菌(n＝13)、大腸埃希氏桿菌(n＝25)、產(chǎn)酸克雷白氏桿菌(n＝10)、肺炎克雷白氏桿菌(n＝24)、奇異變形菌(n＝12)和普羅威登斯菌物種(n＝5)。
實施例3采用硅酸銅治療甲癬本研究評價硅酸銅作為治療甲癬的局部殺真菌劑并比較溶液和面霜配方。
材料/方法(A)殺真菌溶液(CSSOL1)成分硅酸鈉溶液(30％SiO2，10％Na2O)Empimin LSM 30AUTM-Huntsman International LLC(烷基醚硫酸鈉)五水合硫酸銅乙酸(90％溶液)水(去離子的)技術(shù)說明1.溶液是由如下所述的兩個分離的部分(A和B)制備的A部分 硅酸鹽溶液產(chǎn)品重量(g)水 56.7硅酸鈉溶液 60.8(30％SiO2，10％Na2O)Empimin LSM30AUTM2.5總計120g(～100ml)方法在攪拌作用下將所述硅酸鈉溶液(30％SiO2，10％Na2O)和empimin LSM 30AUTM添加到所述水中。過濾。
B部分 銅溶液產(chǎn)品重量(g)水 88.2五水合硫酸銅11.5乙酸(90％) 9.4總計109.1g(～100ml)
方法在攪拌作用下將所述五水合硫酸銅添加到所述水中，并繼續(xù)攪拌直到獲得清澈溶液。在攪拌作用下添加所述乙酸。過濾。
2.這樣通過稀釋這兩個結(jié)合的部分制得最終溶液。
產(chǎn)品重量(g)水 880.0A部分 24.0B部分 109.1總計1013.1g(～1000ml)方法在攪拌作用下將A部分添加到所述水中。在添加B部分時繼續(xù)攪拌。過濾。
最終產(chǎn)品應(yīng)該是具有辛辣氣味的淺蘭色清澈溶液。
產(chǎn)品規(guī)格pH3.3-3.7銅含量2.8+/-0.28g/L Cu(B)用于面霜中硅酸銅溶液濃縮物(CSC1)需要的成分硅酸鈉溶液(30％SiO2，10％Na2O)五水合硫酸銅乙酸(90％溶液)水(去離子的)技術(shù)說明1.溶液是由如下所述的兩個分離的部分(A和B)制備的
A部分 硅酸鹽溶液產(chǎn)品重量(g)水 59.2硅酸鈉溶液 60.8(30％SiO2，10％Na2O)總計120g(～100ml)方法在攪拌作用下將所述硅酸鈉溶液(30％SiO2，10％Na2O)添加到所述水中。過濾。
B部分 銅溶液產(chǎn)品重量(g)水 88.2五水合硫酸銅11.5乙酸(90％) 9.4總計109.1g(～100ml)方法在攪拌作用下將所述五水合硫酸銅添加到所述水中，并繼續(xù)攪拌直到獲得清澈溶液。在攪拌作用下添加所述乙酸。過濾。
2.這樣通過稀釋這兩個結(jié)合的部分制得最終濃縮溶液。
CSC1濃縮溶液產(chǎn)品重量(g)水 130.0A部分 24.0B部分 109.1
總計 263.1g(～250ml)方法在攪拌作用下將A部分添加到所述水中。在添加B部分時繼續(xù)攪拌。過濾。
最終產(chǎn)品應(yīng)該是具有辛辣氣味的淺蘭色清澈溶液。
銅含量11.2g/L Cu(C)殺真菌面霜1.配方成分％wtA相水 42.77硅酸銅濃度 20.00(CSC1-采用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH到5.0)丙二醇 5.00Germaben IIETM(Sutton Laboratories Inc) 0.50Brij 78TM(Atlas Powder Company) 3.00山梨酸 0.10Red no.33 Solution(0.02％) 0.20B相對羥基苯甲酸丙酯 0.20Tween 60(Atlas Powder Company) 2.56十八烷醇 3.61十六烷基聚氧乙烯醚-203.00十六烷醇 2.56鯨蠟硬脂醇 2.00
十四烷酸十四烷酯 2.00PEG-4 Olivate(橄欖油乳化劑) 5.00十六烷酸辛酯 4.00硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯 3.0020％二氧化鈦膏狀物0.50總計 100.002.方法a.稱重B相成分，放入到配帶有可變速度的“Silverson”混合器和平鏟相反旋轉(zhuǎn)攪拌器的主混合容器中。攪拌直至均勻。調(diào)節(jié)溫度至75℃。
b.稱得A相成分，放入一個單獨的容器中，采用螺旋槳攪拌器混合直到所有固體都溶解。調(diào)節(jié)溫度至75℃。
c.添加A相到B相中，使用所述“Silverson”混合器以形成一種平滑均勻的乳狀液。
d.接通所述平鏟攪拌器，并開始冷卻所述批料。
e.繼續(xù)冷卻和混合直到濕度為35℃。
f.pH應(yīng)該為5.3-5.5。
還未接受殺真菌治療的治療對象，進行甲癬的臨床診斷評價，拍攝照片和指甲剪取物。那些對甲癬呈陽性的測試允許進行試驗。
在治療期間內(nèi)，將殺真菌組合物(面霜或溶液)每天兩次涂敷到感染的指甲上。
在臨床檢查期間評估所涉及的指甲區(qū)域，并拍攝照片。收集指甲<p>B、低損傷研究為進一步確定在輕度損傷的血管中依維莫司的最佳劑量，尤其是對簡單的冠狀動脈疾病和單一的未處理過病變的患者，植入依維莫司藥物洗脫支架造成中度到低度的過度拉伸損傷(約15％)。用農(nóng)場豬進行30天的實驗，用成年尤卡塔小豬進行植入3個月的安全性研究。血管造影結(jié)果如下表2“低損傷”實驗的QCA結(jié)果

以上數(shù)據(jù)預(yù)示，依維莫司的C-U低或C-U高劑量可在低至中度損傷的血管中降低新內(nèi)膜形成45-48％。
C、形態(tài)測量分析用計算機測量每個支架內(nèi)總的截面面積和在支架內(nèi)形成的新組織(新內(nèi)膜)的截面面積，計算出狹窄面積百分比。每種藥物和聚合物配方的平均血管損傷度、新內(nèi)膜面積和狹窄面積百分比(每一支架測量三張片子，取平均值)，顯示在下表中。
此實例中治療方法的有效性，可由圖1-4得到例證性說明，圖1-4包括在試驗中治療的病人指甲的照片。
沒有發(fā)現(xiàn)不利反應(yīng)的報告。
實施例4采用硅酸銅治療甲癬繼續(xù)進行在實例3中報告的試驗，最新結(jié)果陳列在下面的表4、5和6中，它們分別列出了臨床、真菌學(xué)和功效的數(shù)值。
表4治療時間(N＝18)治療后(N＝18)0天6周12周 26周 13周 26周感染的指甲％0％(光亮) 0 0 3 3 3 31-10％ 1 2 1 1 1 211-50％ 5 5 4 8 6 6＞50％ 12 11 106 8 7新生光亮10 11 16161515不光亮 8 7 2 2 3 3注一個“不光亮”病人有受損指甲板，常評價為“不光亮”。
表5治療時間N＝18)治療后(N＝18)0天6周 12周 26周 13周 26周KOH陽性17 14 14 1214 12陰性1 446 46皮膚真菌培養(yǎng)菌陽性18 876 89陰性0 10 11 1210 9感染有機體深紅色發(fā)癬菌12 765 78趾間須發(fā)癬菌變種6 111 11注在39周和52周之間(治療后26周)，另一個已經(jīng)評價為培養(yǎng)菌陰性的病人轉(zhuǎn)化為培養(yǎng)菌陽性，有深紅色發(fā)癬菌生長的記錄。所有3個“臨床治愈”病人感染有趾間須發(fā)癬菌變種。
表6治療時間 治療后結(jié)果 6周12周 26周 13周 26周(N＝18)(N＝18)(N＝18)(N＝18)(N＝18)完全治愈 0 2 3 3 3有效治療 2 3 3 3 4真菌學(xué)治愈4 3 5 3 4真菌學(xué)變化6 8 7 7 5沒有效果 8#7@6@8@9@#包括2個KOH陰性病人
@包括1個KOH陰性病人此實例中治療方法的有效性，可由圖5-7得到例證性說明，圖5-7包括在試驗中治療的病人指甲的照片。
沒有發(fā)現(xiàn)不利反應(yīng)的報告。
總結(jié)在26周時，3個病人達到“完全治愈”的第一端點，并在52周時(治療后26周)保持它們的狀況。在治療后26周時，4個病人(22％)是“有效治療”，較26周和39周(它們僅有3個“完全治愈”病人)增多了一個“有效治療”的病人。
在26周后，5個病人(28％)達到“真菌學(xué)治愈”，但是其中2個在39周時轉(zhuǎn)化為KOH陽性。在52周時，“真菌學(xué)治愈”率是22％。
在26周和39周時，有另外7個病人達到“真菌學(xué)變化”，或者從培養(yǎng)菌陽性變?yōu)榕囵B(yǎng)菌陰性。這樣，在26周時培養(yǎng)菌陰性病人總數(shù)為12個，在39周時總數(shù)為10個。
整個地，在治療結(jié)束時67％病人是培養(yǎng)菌陰性，在治療后13周時則是55％，在試驗結(jié)束時則是50％(9個病人)。
“完全治愈”和“有效治療”的第一端點和第二端點，都依賴于真菌學(xué)治愈率?！罢婢鷮W(xué)治愈”定義為KOH和培養(yǎng)菌都是陰性，但是直到患病指甲已經(jīng)長出，病人可能不會變?yōu)镵OH陰性。對于大腳趾甲來說，通常需要12-18月才能全部再生。在此試驗開始時，18個病人中的12人，他們的目標指甲有＞50％被感染，其中7人具有角質(zhì)層(新月形)牽連物。由于廣泛疾病的結(jié)果，在本研究的分配的時間內(nèi)，這些病人還沒有達到“真菌學(xué)治愈”和“有效治療”和“完全治愈”。
較之于大多數(shù)局部性來說(它們涂敷持續(xù)最少48周)，26周的治療時間是相當短的。從此試驗可以清楚地看出，具有指甲板患?。?0％的病人，已經(jīng)從延長的治療時間中獲益。在26周獲得的結(jié)果表明，許多(50％)已經(jīng)有了明顯的臨床改善，他們的疾病范圍已經(jīng)降低到＜50％指甲板。
本發(fā)明包括任何和所有對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很顯然的改進和修改。
在整個說明書中，除非上下文另外需要，詞語“包括”應(yīng)當理解為暗含包括規(guī)定的整數(shù)或整數(shù)組，但不排除所有其它整數(shù)或整數(shù)組。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防治療對象指甲微生物感染的方法，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述微生物感染是真菌感染。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述治療對象是哺乳動物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述治療對象是人。
5.硅酸銅在制備用于治療微生物指甲感染的藥物的用途。
6.硅酸銅在制備用于治療真菌指甲感染的藥物的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其中，所述有效數(shù)量硅酸銅含有1-100μg銅。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其中，所述有效數(shù)量硅酸銅含有2-50μg銅。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其中，所述有效數(shù)量硅酸銅含有10μg銅。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其中，所述硅酸銅每天至少涂敷三次。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一所述的方法，其中，所述硅酸銅每2-14天至少涂敷一次。
12.一種治療或預(yù)防由于下述一種或多種引起的治療對象指甲感染的方法皮膚真菌，如發(fā)癬菌屬物種包括須發(fā)癬菌(包括須癬須發(fā)癬菌變種和趾間須發(fā)癬菌變種)、深紅色發(fā)癬菌、麥格尼氏發(fā)癬菌、舍恩萊氏發(fā)癬菌、削斷發(fā)癬菌；酵母菌，如假絲酵母屬物種，最主要是白色假絲酵母、光滑假絲酵母、西弗氏假絲酵母；小孢子菌屬物種，包括犬小孢子菌和石膏狀小孢子菌；鱗斑狀霉屬物種，包括秕糠狀鱗斑狀霉和合軸鱗斑狀霉；表皮癬菌屬物種，如絮狀表皮癬菌；帚霉屬物種；支頂孢屬物種和曲霉屬物種，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
13.一種治療或預(yù)防治療對象指甲的微生物疾病的方法，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲上的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述微生物疾病是選自包括下列的組甲癬、末梢指甲下甲癬、表面白色甲癬、近側(cè)白色指甲下甲癬；總體二級營養(yǎng)障礙甲癬和總體營養(yǎng)障礙一級甲癬。
15.一種治療或預(yù)防治療對象指甲的真菌疾病方法，所述方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲上的步驟和(ii)對所述治療對象用藥有效數(shù)量至少一種其它抗真菌試劑的步驟。
16.硅酸銅在制備用于治療或預(yù)防甲癬的藥物中的用途。
17.一種適用于局部用藥到指甲上的含抗微生物有效數(shù)量硅酸銅的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，它是呈溶液形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，它是呈含水酸化溶液。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，是呈固態(tài)形式。
21.一種制備適于局部用藥硅酸銅組合物的方法，包括溶解或結(jié)合該硅酸銅到一種含水或非水的局部載體之中的步驟。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-20任一所述的組合物，它含有大約100mg/L-10g/L Cu。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-20任一所述的組合物，它含有大約1g/L-5g/L Cu。
24.根據(jù)權(quán)利要求17-20任一所述的組合物，它含有大約2g/L-3g/L Cu。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防治療對象指甲微生物疾病如甲癬的方法，該方法包括局部用藥有效數(shù)量硅酸銅到所述指甲之上的步驟。
文檔編號A61P31/00GK1649605SQ03809987
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月17日
發(fā)明者羅納德·詹姆斯·希恩, 湯姆·安東尼·朗格萊 申請人:康為有限公司