專利名稱：噻唑烷酮類化合物、其制備方法以及作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻唑烷酮類化合物、其制備方法以及作polo樣激酶(Plk)抑制劑治療各種疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤細(xì)胞是通過(guò)未受抑制的細(xì)胞周期過(guò)程來(lái)區(qū)別的。另一方面，這是基于諸如RB、p16、p21、p53等的控制蛋白的丟失以及細(xì)胞周期過(guò)程的所謂的促進(jìn)劑——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)的活化。Cdk已在藥物中被認(rèn)為是抗腫瘤靶向蛋白。除Cdk外，還描述了調(diào)節(jié)新細(xì)胞周期的絲氨酸/蘇氨酸激酶，所謂的polo樣激酶，它們不僅涉及細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，而且與有絲分裂和胞質(zhì)分離期間的其他過(guò)程(形成紡錘體、染色體分離)協(xié)同。因此，該類蛋白代表了用于增殖性疾病如癌癥的治療性介入的有利點(diǎn)(Descombes和Nigg.Embo J，17，1328ff，1998；Glover等人，Genes Dev 12，3777ff，1998)。
在“非小細(xì)胞肺癌”(Wolf等人Oncogene，14，543ff，1997)、黑素瘤(Strebhardt等人JAMA，283，479ff，2000)、鱗狀細(xì)胞癌(Knecht等人Cancer Res，59，2794ff，1999)以及食管癌(Tokumitsu等人Int JOncol 15，687ff，1999)中發(fā)現(xiàn)了Plk-1的高表達(dá)率。
在大多數(shù)的各種腫瘤中證實(shí)了腫瘤患者中的高表達(dá)率與差的預(yù)測(cè)之間的相關(guān)性(Strebhardt等人，JAMA，283，479ff，2000；Knecht等人，Cancer Res，59，2794ff，1999；以及Tokumitsu等人，Int J Oncol 15，687ff，1999)。
Plk-1在NIH-3T3細(xì)胞中的組成性表達(dá)導(dǎo)致了惡性轉(zhuǎn)化(增殖作用增加、軟瓊脂中的生長(zhǎng)、菌落形成以及無(wú)毛小鼠中的腫瘤發(fā)育)(Smith等人，Biochem Biophys Res Comm，234，397ff.，1997)。
在HeLa細(xì)胞中微量注射Plk-1抗體導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)挠薪z分裂(Lane等人；Journal細(xì)胞Biol，135，1701ff，1996)。
用“20-mer”反義寡聚物，可以抑制Plk-1在A549細(xì)胞中的表達(dá)，并且使它們存活的能力停止。在無(wú)毛小鼠中還可證實(shí)顯著的抗腫瘤作用(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.，2000)。
與HeLa細(xì)胞相比，在非無(wú)限增殖化的人Hs68細(xì)胞中微量注射抗Plk抗體顯示出明顯更高比例的仍處于G2期的生長(zhǎng)休止并且?guī)缀醪槐憩F(xiàn)出不適當(dāng)有絲分裂跡象的細(xì)胞(Lane等人；Journal細(xì)胞Biol，135，170lff，1996)。
與腫瘤細(xì)胞相反，反義寡分子抑制原發(fā)性人腎小球膜細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活率(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.，2000)。
在哺乳動(dòng)物中，目前除Plk-1外，還描述了其他三種polo激酶，它們是以促有絲分裂應(yīng)答的形式被誘發(fā)的并且在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮它們的作用。另一方面，它們是所謂的Prk/Plk-3(鼠Fnk的人同系物＝成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘發(fā)的激酶；Wiest等人，Genes，Chromosomes &Cancer，32384ff，2001)、Snk/Plk-2(血清誘發(fā)的激酶，Liby等人，DNASequence，11，527-33，2001)以及sak/Plk4(Fode等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，91，6388ff；1994)。
因此，抑制Plk-1以及polo族的其他激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4，代表了一種用于治療各種疾病的有前途的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，噻唑烷酮類化合物是polo族激酶的合適抑制劑。
polo族之Plk域中的序列同一性在40-60％之間，使得激酶抑制劑與該族中的一種或者多種其他激酶會(huì)發(fā)生部分相互作用。但是，取決于所述抑制劑的結(jié)構(gòu)，該作用也可選擇性或者優(yōu)先僅在polo族的一種激酶上發(fā)生。
根據(jù)本發(fā)明的化合物基本上抑制polo樣激酶，它們基于此對(duì)例如以下病癥產(chǎn)生作用癌癥，如實(shí)體癌和白血??；自體免疫疾病，如牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化、化療誘發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎；心血管疾病，如狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄；例如由單細(xì)胞寄生蟲(chóng)如錐蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)或瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致的傳染性疾病，或者由真菌產(chǎn)生的傳染?。荒I疾病，如腎小球性腎炎；慢性神經(jīng)變性疾病，如亨庭頓氏病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏病、AIDS性癡呆和阿爾茨海默氏?。患毙陨窠?jīng)變性疾病，如腦缺血和神經(jīng)外傷；病毒感染，如巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物 其中X和Y是相同或不同的，并代表氫、芳基、氰基、C3-C6環(huán)烷基或代表基團(tuán)-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基磺?；?、苯基-C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷?；1-C6-烷氧基-C1-C6亞烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亞烷基、羥基-C1-C4亞烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或 或代表芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4-亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基，這些基團(tuán)任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基(sulfanyl)、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基，或者代表在一個(gè)或者多個(gè)位置被氟取代的C1-C10烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、C3-C6-環(huán)己基或代表基團(tuán)-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A， 或者代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6-烷氧基、鹵素、氰基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-C6烷基-COOR8，或者被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，R4、R8、R8、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基-C1-C6亞烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亞烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羥基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷?；?，或者代表基團(tuán)-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基-C1-C6烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙?；?CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基，或者代表在一個(gè)或者多個(gè)位置被氟取代的C1-C10烷基，或者代表基團(tuán)-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或者 或者R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分別相互獨(dú)立地一起形成3-10元環(huán)，該環(huán)任選包含一個(gè)或者多個(gè)氮、氧或硫原子，R3代表氫，以及R2代表基團(tuán)-(L-M)，其中L代表基團(tuán)-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(O)O-、-C(O)O-或-C(O)S-，以及M代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6-環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基-C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷酰基、C1-C4-烷氧基-C1-C4亞烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亞烷基、羥基-C1-C10亞烷基，或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、苯氧基、芐氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、鹵代C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基COOR8、-C2-C6烯基COOR8、-C2-C6炔基COOR8、-C1-C6烷基OR9、-C2-C6烯基OR9、-C1-C6炔基OR9或基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-COOR14、-CONR15R16、-SR17、-SO2R18、SO2NR19R20或-C(NH)(NH2)，或者代表在一個(gè)或者多個(gè)位置被氟取代的C1-C10烷基，以及R7代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6-環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、芳基-C1-C4亞烷基，A代表任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R22代表氫、羥基-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，R23代表氫或C1-C6烷基，R24代表氫、苯基、C1-C6-烷氧基或基團(tuán)-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，R25代表基團(tuán)-OR10或代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6環(huán)烷基、或
m、p和k相互獨(dú)立地代表代表0或1，n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，q代表1或2，以及它們的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物和它們的鹽，這些化合物對(duì)于抑制PLK是非常有價(jià)值的，而且可以用于治療上述疾病。
立體異構(gòu)體定義為E/Z-和R/S-異構(gòu)體以及由E/Z-和R/S-異構(gòu)體組成的混合物。
烷基定義為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷氧基定義為直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。
烯基取代基例如是直鏈或支鏈的以下基團(tuán)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
炔基定義為包含2-6個(gè)、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。例如，可以是以下基團(tuán)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基等。
雜環(huán)基代表包含3-12該碳原子并且替代碳原子還包含一個(gè)或者多個(gè)相同或不同的雜原子的烷基環(huán)，所述雜原子例如是氧、硫或氮，該雜環(huán)基可在一個(gè)或者多個(gè)碳原子或氮原子上包含另外的取代基。碳原子上的取代基可以是＝O、-OH、-C1-C4-羥基烷基、烷基或CONR15R16。氮原子上的取代基可以是烷基、COR13、-COOR14、-CONR15R16、-SO2R18或SO2NR19R20。
作為雜環(huán)基，例如可以是環(huán)氧基、oxethanyl、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎寧環(huán)基、pyrolidonyl、N-甲基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-乙?；哙夯?、N-甲基磺?；哙夯?、4-羥基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羥基乙基哌啶基、4-羥基甲基哌啶基等。
環(huán)烷基定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
環(huán)烷基定義為單環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，但也可以是二環(huán)或三環(huán)烷基環(huán)，如金剛烷基。
3-8元飽和、部分飽和或者不飽和環(huán)的共同部分定義為其中可在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)可能的雙鍵的環(huán)系，例如環(huán)烯基如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基，其中可連接在雙鍵和單鍵上。
鹵素定義為氟、氯、溴或碘。
芳基具有6-12個(gè)碳原子，例如是萘基、聯(lián)苯基以及特別是苯基。
各種情況下，雜芳基包含3-16個(gè)環(huán)原子，除碳原子外，在環(huán)中還可包含一個(gè)或者多個(gè)相同或不同的雜原子，如氧、氮或硫，而且該基團(tuán)可以是單、二或三環(huán)，并可另外為苯并稠合的。
例如，該雜芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基，及其苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，及其苯并衍生物，如喹啉基、異喹啉基等；或oxepinyl、吖辛因基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占噸基等。
優(yōu)選的雜芳基例如是5元雜芳香化合物，如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑及其苯并衍生物，以及6元雜芳香化合物，如吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、異喹啉及其苯并衍生物。
芳基各種情況下都包括3-12個(gè)碳原子，并且可以是苯并稠合的。
例如，芳基可以是環(huán)丙烯基、環(huán)戊二烯基、苯基、托品基、環(huán)辛二烯基、茚基、萘基、甘菊環(huán)基、聯(lián)苯基、芴基、蒽基等。
如果包括酸性基團(tuán)，有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的生理相容鹽是合適的，例如易溶的堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak堿、和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括堿性基團(tuán)，有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的生理相容鹽是合適的，例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物也可包含可能的互變異構(gòu)體形式，并包含E-或Z-異構(gòu)體，或者，如果存在手性中心，也可包括外消旋體和對(duì)映體。雙鍵異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的通式I化合物是，其中X和Y是相同或不同的，并代表氫、苯基、氰基、C3-C6-環(huán)烷基或者基團(tuán)-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基磺?；⒈交?C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷?；1-C6-烷氧基-C1-C6亞烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亞烷基、羥基-C1-C4亞烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或 或代表芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基，這些基團(tuán)任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙?；被?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙?；?、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基，或代表在一個(gè)或多個(gè)位置處被氟取代的C1-C10烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、C3-C6-環(huán)己基或基團(tuán)-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A， 或代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6-烷氧基、鹵素、氰基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-C6烷基-COOR8或基團(tuán)-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，R4、R8、R9、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基-C1-C6亞烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亞烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羥基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷酰基，或者代表基團(tuán)-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基-C1-C6烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙?；被⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙?；?、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基，或代表在一個(gè)或多個(gè)位置處被氟取代的C1-C10烷基，或代表基團(tuán)-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或 R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分別相互獨(dú)立地一起形成3-10環(huán)，該環(huán)可任選地包含一個(gè)或者多個(gè)氮、氧或硫原子，A代表任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R22代表氫、羥基-C1-C6烷基或者基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，R23代表氫或C1-C6烷基，
R24代表氫、苯基、C1-C6-烷氧基或基團(tuán)-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，R25代表基團(tuán)-OR10或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6環(huán)烷基、或 m、p、k分別相互獨(dú)立地代表0或1，n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，q代表1或2，以及它們的立體異構(gòu)體、該立體異構(gòu)體的混合物以及它們的鹽。
所選擇的化合物是以下的通式I化合物，其中X和Y是相同或不同的，并代表氫、苯基、氰基、C3-C6-環(huán)烷基或基團(tuán)-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，R1代表氫、苯基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基-C1-C4-亞烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6亞烷基或基團(tuán)-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，R2和R3是相同或不同的，并代表氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C4亞烷基、環(huán)己基或基團(tuán)-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A
或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6-烷氧基、鹵素、氰基、三唑基、四唑基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基、嗎啉基、-C1-C6烷基-COOR8或基團(tuán)-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18取代的苯基、吡啶基、萘基、聯(lián)苯基、咪唑基、吲唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、吡唑基、anthrazenyl、吡唑烷基、噁唑基、2，3-二氮雜萘基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、2，3-二氫化茚基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、 或者R2和R3一起形成哌啶基或嗎啉基，A代表以下基團(tuán)
R4代表氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基-(CH2)n-O-(CH2)n-、或基團(tuán)-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16，或者代表任選被羥基-C1-C6烷基取代的苯基或芐基，R8、R11、R12、R14、R15和R16是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基、(COOR14)-(CH2)n-，或代表任選被鹵素或基團(tuán)-CO-C1-C6烷基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或代表基團(tuán)-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或者
R10代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6-亞烷基氧基-C1-C6亞烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亞烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16或代表任選被鹵素或基團(tuán)-CO-C1-C6烷基取代的苯基，或代表基團(tuán)-COR13、-SO2R18或COOR14-(CH2)n-，R13代表氫、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C6-烷基氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷基氧基-C1-C6烯基氧基-C1-C6烯基、苯基或代表以下基團(tuán) R18代表C1-C10烷基、羥基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-NR11R12、 或代表任選按照相同或不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被C1-C6烷基取代的苯基，R22代表氫、羥基-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24或-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，R23代表氫或C1-C6烷基，R24代表氫、苯基、C1-C6-烷氧基或基團(tuán)-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，R25代表基團(tuán)-OR10或代表任選按照相同或不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或with the group-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6環(huán)烷基、或者
m、p、k分別相互獨(dú)立地代表0或1、n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，q代表1或2，以及它們的立體異構(gòu)體、該立體異構(gòu)體的混合物以及它們的鹽。
為以藥物的形式使用根據(jù)本發(fā)明的化合物，可將本發(fā)明的化合物配制成藥物制劑，其中除了活性成分外在用于腸道或非胃腸道給藥時(shí)可包含合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)藥物載體介質(zhì)，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸酶、滑石、植物油、聚乙二醇等。該藥物制劑可為固體形式，如片劑、包衣片劑、栓劑或膠囊劑，或者是液體形式，如溶液劑、混懸劑或乳劑。另外，它們可任選地包含輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、或潤(rùn)滑劑、用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
這些藥物制劑也是本發(fā)明的主題。
在非胃腸道給藥時(shí)，特別合適的注射液或混懸液，尤其是活性化合物在多羥乙氧基化蓖麻油中的含水溶液。
作為載體系統(tǒng)，也可以使用表面活性輔劑，如膽酸的鹽或者動(dòng)物磷脂或植物磷脂以及它們的混合物，以及脂質(zhì)體或者它們的組成成分。
在口服給藥時(shí)，特別合適的是片劑、包衣片劑或膠囊劑，它們可含有滑石和/或烴載體或粘合劑，如乳糖、玉米或馬鈴薯淀粉。也可以液體形式給藥，如任選添加甜味劑的汁液。
腸道、非胃腸道和口服給藥也是本發(fā)明的主題。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴(yán)重程度以及類似的因素來(lái)變化。日劑量是0.5-1000mg，優(yōu)選為50-200mg，其中該劑量可單個(gè)劑量一次性給藥或者分為兩個(gè)或者更多個(gè)日劑量。
本發(fā)明的主題還包括通式I化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用癌癥、自體免疫疾病、心血管疾病、化療誘發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎、傳染病、腎疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、和病毒感染，其中癌癥定義為實(shí)體癌和白血病，自體免疫疾病定義為牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化，心血管疾病定義為狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄，傳染病定義為那些由單細(xì)胞寄生蟲(chóng)導(dǎo)致的傳染性疾病，腎疾病定義為腎小球性腎炎，慢性神經(jīng)變性疾病定義為亨庭頓氏病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏病、AIDS性癡呆和阿爾茨海默氏病，急性神經(jīng)變性疾病定義為腦缺血和神經(jīng)外傷，而病毒感染定義為巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。本發(fā)明的主題還包括用于治療上述疾病的包含至少一種根據(jù)通式I化合物的藥物，以及還包含合適的制劑物質(zhì)和載體的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物例如是polo樣激酶如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4的優(yōu)異抑制劑。
如果未描述起始化合物的制備，則該化合物是已知的或者可根據(jù)在此描述的已知化合物或方法類似地制備。還可在平行的反應(yīng)器中或者通過(guò)組合各操作步驟來(lái)實(shí)施在此描述的所有反應(yīng)。
如果異構(gòu)體相互之間未處于平衡狀態(tài)，可根據(jù)常規(guī)使用的方法，如結(jié)晶、色譜或者成鹽法，將異構(gòu)體混合物分離為異構(gòu)體，例如分離為對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體或E/Z異構(gòu)體。
按照常規(guī)的方法，將式I化合物的溶液與等量或者過(guò)量的堿或酸混合，該堿或酸可任選地為溶液形式，然后分離沉淀物或者按照常規(guī)方式處理溶液，由此可制備鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備以下實(shí)施例說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備，但該化合物的范圍并不僅限于這些實(shí)施例中。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物可根據(jù)以下總的合成路線來(lái)制備合成路線1 其中X、Y和R1與通式I中的定義相同而且Z代表C1-C10烷基的通式II和III的中間體化合物的制備是由其中X、Y和R1與通式I中的定義相同的通式(iv)-(vi)反應(yīng)物起始進(jìn)行的。首先，通式(v)的化合物添加在通式(iv)的異硫氰酸酯中。作為堿，例如三烷基胺是合適的，但也可以使用氫化鈉或氫化鉀。
通過(guò)通式(vi)化合物與α-鹵素取代的酰鹵或?；シ磻?yīng)，得到通式III的中間產(chǎn)物。該反應(yīng)通常在惰性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-20℃至+50℃之間。通式II的中間產(chǎn)物可例如通過(guò)與原甲酸三烷基酯和乙酸酐的反應(yīng)由通式III的中間產(chǎn)物制得，該反應(yīng)大多數(shù)情況下是在較高的溫度(100-200℃)下進(jìn)行的。
由通式II的化合物，通過(guò)添加胺可得到根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物。該反應(yīng)可在所有合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如丙酮、醇、二烷基醚、烷烴或環(huán)烷烴。
如果所用的胺是液體的，則該反應(yīng)也可不需要溶劑來(lái)完成。反應(yīng)溫度通常在-20℃至+80℃之間。除NH3外，所引入的胺可以是伯胺或仲胺。
反應(yīng)物和中間產(chǎn)物的官能基可在引入期間任選地進(jìn)行保護(hù)。
在通式II的化合物上加成胺是在如下條件中完成的可容易地平行合成大多數(shù)通式I的化合物。
作為替代方法，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物也可直接由通式III的中間產(chǎn)物制備。在此情況下，已在與CH(OZ)3的反應(yīng)中添加胺，其中Z與通式II中的定義相同。這些反應(yīng)大多數(shù)情況下是在80-220℃的溫度下進(jìn)行。
通式I-III和通式iv-vi的所有官能團(tuán)仍可進(jìn)一步改性。例如在后者中可定義為雙鍵和叁鍵的引入、雙鍵和叁鍵的氫化、引入額外的取代基、斷裂酯、酰胺、醚等。同時(shí)引入的所有保護(hù)基還可在合適的中間或最終階段時(shí)斷裂。
通式I之取代基R1、R2或R3處的官能團(tuán)，例如胺、醇、鹵化物或羧酸，可進(jìn)一步被功能化，特別是用于得到其他的通式I化合物。
如果通式I化合物中的R2或R3首先代表氫，則該基團(tuán)可任選地通過(guò)與任選取代的烷酰基鹵、芳基烷酰基鹵、烷氧基烷?；u、芳基氧基烷?；?、烷基鹵化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯或烷基-或芳基磺?；u的反應(yīng)進(jìn)行平行合成。
因此，本發(fā)明的主題還包括通式II和III的化合物， 和 其中X、Y和R1具有與通式I相同的定義，而Z代表C1-C10烷基，是用于制備本發(fā)明的通式I化合物的有價(jià)值的中間產(chǎn)物。
優(yōu)選的是其中Z代表C1-C4烷基的通式II的中間化合物。


圖1顯示了Plk-1細(xì)胞周期中的調(diào)節(jié)功能。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的制備，但本發(fā)明的化合物絕不僅限于這些實(shí)施例中。
實(shí)施例1(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
方法實(shí)施方案A將3.4g在實(shí)施例b)中描述的化合物懸浮在15ml的乙二醇中。添加2.8ml的原甲酸三乙基酯和1.5ml的苯胺。反應(yīng)混合物在水分離器中回流2小時(shí)。將其傾倒在冰水上。再攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾出沉淀物。所得的固體用水洗滌。由乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中重結(jié)晶。得到2.9g的產(chǎn)物。
方法實(shí)施方案B200mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和0.2ml苯胺在2ml丙酮中的溶液在50℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后沉淀出的產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾，然后由二異丙基醚中重結(jié)晶。得到185mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.47(6H)；4.30(2H)；4.42(2H)；7.04-7.18(3H)；7.37(2H)；7.62(1H)；8.13(1H，異構(gòu)體B)；8.13(1H，異構(gòu)體B)；10.55(1H)ppm.
實(shí)施例24-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亞基甲基]-氨基}-苯甲酸乙基酯
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案A，由2g實(shí)施例b)中描述的物質(zhì)、1.7ml的原甲酸三乙基酯和1.65g的4-氨基苯甲酸乙基酯得到1.57g的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.20-1.35(9H)；4.20-4.35(6H)；7.42(2H)；7.49(2H，異構(gòu)體B)；7.90(2H)；8.22(1H)；8.51(1H，異構(gòu)體B)；10.70(1H)ppm.
實(shí)施例3(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案A，由2g實(shí)施例b)中描述的物質(zhì)、1.7ml的原甲酸三乙基酯和1.23g的4-氨基茴香醚得到1.8g的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.22(6H)；3.61(3H)；4.22(4H)；6.93(2H)；7.28(2H)；8.10(1H)；8.38(1H，異構(gòu)體B)；10.49(1H)；19.58(1H，異構(gòu)體B)ppm.
實(shí)施例4(E或Z)-(5-(E/Z)-{[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-亞甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-氰基乙酸乙酯
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、0.05ml的二乙醇胺在2ml的丙酮中得到80mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.15-1.28(6H)；3.50-3.70(8H)；4.15-4.30(4H)；4.92(1H)；5.09(1H)；7.80(1H)ppm.
實(shí)施例5(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(哌啶-1-基亞甲基)-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、0.056ml的哌啶在2ml的丙酮中得到126mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(6H)；1.72(6H)；3.55(4H)；4.29(2H)；4.41(2H)；7.65(1H)ppm.
實(shí)施例6(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-(嗎啉-4-基亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、0.05ml的嗎啉在2ml的丙酮中得到146mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(6H)；3.60(4H)；3.78(4H)；4.29(2H)；4.40(2H)；7.60(1H)ppm.
實(shí)施例7(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-環(huán)己基氨基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、0.065ml的環(huán)己基胺在2ml的丙酮中得到148mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.45(12H)；1.78(2H)；1.97(2H)；3.25(1H)；4.22-4.42(4H)；5.00(1H)；7.18(1H，異構(gòu)體B)；7.70(1H)；8.82(1H；異構(gòu)體B)ppm.
實(shí)施例8(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-二乙基氨基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、0.058ml的二乙基胺在2ml的丙酮中得到116mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.10-1.30(12H)；3.50(4H)；4.20(4H)；7.80(1H)ppm.
實(shí)施例9(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、0.045ml的N-甲基乙醇胺在2ml的丙酮中得到156mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.22(6H)；3.27(3H)；3.48-3.68(4H)；4.20(4H)；4.91(1H)；7.78(1H)ppm.
實(shí)施例10(E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-氨基甲酰基-苯基氨基)-亞甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)、76mg的4-氨基苯甲酰胺在2ml的丙酮中得到165mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.23(6H)；4.24(4H)；7.26(1H)；7.38(2H)；7.45(2H，異構(gòu)體B)；7.89(3H)；8.24(1H)；8.51(1H，異構(gòu)體B)；10.65(1H)ppm.
實(shí)施例11(E或Z)-(5-(E/Z)-氨基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-氰基乙酸乙酯
將0.3ml的2M乙醇—氨溶液添加在150mg實(shí)施例c)中描述的化合物于2ml乙醇中的溶液內(nèi)。在50℃下再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出冷卻后沉淀出的產(chǎn)物，然后由二異丙基醚中重結(jié)晶。得到109mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.13-1.28(6H)；4.18(4H)；7.70(1H)；8.00-8.20(2H)ppm.
實(shí)施例12(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸 將200mg在實(shí)施例1中描述的化合物溶解在1ml的二噁烷中。添加200mg氫氧化鉀在1ml乙醇中的溶液，然后在70℃下再攪拌6小時(shí)。添加1N HCl(pH1)。再攪拌2小時(shí)，過(guò)濾出沉淀物。粗產(chǎn)物由二氯甲烷/甲醇(8+2)中重結(jié)晶。得到100mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.21(3H)；4.22(2H)；7.08(1H)；7.28-7.41(4H)；8.17(1H)；8.43(1H，異構(gòu)體B)；10.47(1H)；10.52(1H，異構(gòu)體B)ppm.
實(shí)施例132-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-丙二酸二乙基酯
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案A，由440mg在實(shí)施例e)中描述的化合物、0.4ml的原甲酸三乙基酯和0.2ml的苯胺在5ml的乙二醇中得到230mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.38(9H)；3.79(2H)；4.25-4.38(4H)；7.00-7.15(3H)；7.42(2H)；7.65(1H)；10.46(1H)ppm.
實(shí)施例142-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-丙二腈 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例i)中描述的物質(zhì)、0.06ml的苯胺在2ml的丙酮中得到124mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.21(3H)；4.10(2H)；7.11(1H)；7.30-7.43(4H)；8.33(1H)；10.58(1H)ppm.
實(shí)施例152-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[哌啶-1-基亞甲基]-噻唑烷-2-亞基)-丙二腈
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例i)中描述的物質(zhì)、0.066ml的哌啶在2ml的丙酮中得到140mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(3H)；1.72(6H)；3.51(4H)；4.21(2H)；7.69(1H)ppm.
實(shí)施例162-(3-乙基-5-(E/Z)-[嗎啉-4-基亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-丙二腈 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例i)中描述的物質(zhì)、0.058ml的嗎啉在2ml的丙酮中得到138mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H)；3.56(4H)；3.78(4H)；4.23(2H)；7.67(1H)ppm.
實(shí)施例172-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-丙二腈 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例i)中描述的物質(zhì)、82mg的4-氨基茴香醚在2ml的丙酮中得到157mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.20(3H，3.72(3H)；4.07(2H)；6.94(2H)；7.28(2H)；8.23(1H)；10.53(1H)ppm.
實(shí)施例184-[(2-二氰基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亞基甲基)-氨基]-苯甲酰胺 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例i)中描述的物質(zhì)、90mg的4-氨基苯甲酰胺在2ml的乙醇中得到154mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.22(3H)；4.08(2H)；7.28(1H)；7.38(2H)；7.83-8.00(3H)；8.40(1H)；8.52(1H，異構(gòu)體B)；10.65(1H)ppm.
實(shí)施例194-[(2-二氰基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亞基甲基)-氨基]-苯甲酸乙基酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg實(shí)施例i)中描述的物質(zhì)、110mg的4-氨基苯甲酸乙基酯和2ml的丙酮得到140mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.38(6H)；4.28(2H)；4.37(2H)；7.11(2H)；7.14(2H，異構(gòu)體B)；7.69(1H)；7.90(1H，異構(gòu)體B)；8.08(2H)；8.25(2H，異構(gòu)體B)；10.57ppm.
實(shí)施例202-(5-(E/Z)-氨基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-丙二腈 類似于實(shí)施例11，由150mg在實(shí)施例i)中描述的化合物和0.3ml的2M乙醇—氨溶液在2ml的乙醇中得到101mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.16(3H)；4.02(2H)；7.82(1H)；8.10-8.40(2H)ppm.
實(shí)施例21(E或Z)-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙腈 將85mg在實(shí)施例12中描述的化合物溶解在中1ml的甲醇中。添加0.2ml的2N HCl，并在50℃下攪拌30分鐘。傾倒在冰水上。抽吸出沉淀物，然后由甲醇中重結(jié)晶。得到53mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.03(3H)；3.70(2H)；5.31(1H)；7.03(1H)；7.22(2H)；7.31(2H)；8.04(1H)；9.76(1H)ppm.
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例c)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物





類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例c)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例l)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例o)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例r)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例t)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例w)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例z)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例13，由實(shí)施例e)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案A，由實(shí)施例aa)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案A，由實(shí)施例ab)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例ag)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物 實(shí)施例129(E或Z)-氰基-[3-(2-羥基-乙基)-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯
將0.3ml的1M四丁基氟化銨在四氫呋喃中的溶液添加至在5ml四氫呋喃中的125mg實(shí)施例123的化合物內(nèi)。在50℃下再攪拌3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷的飽和氯化銨溶液中。再攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾。粗產(chǎn)物由乙醇和氯甲烷的混合物中重結(jié)晶。得到38mg的產(chǎn)物。
分子量359.40；MS(ESI)[M+1]+-峰360.
類似于實(shí)施例129)，由實(shí)施例124)、125)、126)、127)和128)中描述的化合物制備以下實(shí)施例130)、131)、132)、133)和134)
實(shí)施例135(E或Z)-{5-(E/Z)-[3-(2-氯-苯基)-脲基亞甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 將135μl的2-氯苯基異氰酸酯添加至150mg實(shí)施例11中描述的化合物在5ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。在彈管中加熱48小時(shí)至100℃。冷卻后，真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到181mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)，主要異構(gòu)體δ＝1.30-1.42(6H)；4.18-4.30(4H)；7.12(1H)；7.35(1H)；7.51(1H)；8.00(1H)；8.25(1H)；8.78(1H)；11.08(1H)ppm.
類似于實(shí)施例135)，制備以下化合物
實(shí)施例138(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(甲苯-4-磺酰基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 將233μl的三乙基胺和161mg的p-甲苯磺酰氯添加至150mg實(shí)施例11中描述的化合物在5ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)?；亓?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷卻的2N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到155mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.12-1.24(6H)；2.33(3H)；4.15-4.22(4H)；7.31(2H)；7.62(2H)；8.18(1H)ppm.
實(shí)施例139(E或Z)-[5-(E/Z)-(苯磺?；被?亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-氰基乙酸乙酯
類似于實(shí)施例138)中描述的化合物制備實(shí)施例139。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.12-1.25(6H)；4.10-4.22(4H)；7.52-7.67(3H)；7.78(2H)；8.05(1H)ppm.
實(shí)施例140(E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-(N，N-二甲基氨基磺?；被?亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 將470μl的三乙基胺和180μl的N，N-二甲基酰胺基磺酰氯添加至150mg實(shí)施例11中描述的化合物在5ml甲苯中的溶液內(nèi)?；亓?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷卻的2N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到52mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.12-1.22(6H)；2.60(6H)；4.10-4.25(4H)；8.05(1H)ppm.
實(shí)施例141(E或Z)-氰基-[3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由150mg在實(shí)施例aj)中描述的化合物和46μl的苯胺在3ml乙醇中得到123mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)，主要異構(gòu)體δ＝1.23(3H)；3.25(3H)；3.61(2H)；4.20(2H)；4.46(2H)；7.11(1H)；7.30-7.43(5H)；8.20(1H)ppm類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由實(shí)施例am)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物
實(shí)施例150(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丁基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將50mg在實(shí)施例aq)中描述的化合物和17mg苯胺引入至2ml的乙醇中，然后在回流下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾出冷卻后沉淀的產(chǎn)物，然后由乙醇中重結(jié)晶2次。得到12mg標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)；1.40-1.90(2H)；2.35(2H)；2.90(2H)；4.23(2H)；5.13(1H)；7.10(1H)；7.25-7.43(4H)；8.15(1H)；10.45(1H)ppm.
類似于實(shí)施例150)中描述的化合物，制備以下化合物
實(shí)施例159(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(4-磺基-苯基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 將100mg在實(shí)施例c)中描述的化合物、0.1ml的三乙基胺和74mg的4-氨基苯磺酸引入至2ml的乙醇中，然后在回流下攪拌3小時(shí)。除去溶劑，粗產(chǎn)物由乙醇中重結(jié)晶。用酸性離子交換劑處理后，得到40mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.10-1.45(6H)；4.15-4.35(4H)；7.27(2H)；7.57(2H)；8.21(1H)；10.60(1H)ppm.
實(shí)施例160(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(6-羥基-萘-1-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 將100mg在實(shí)施例c)中描述的化合物和68mg的1-氨基-6-羥基萘引入至2ml的乙醇中，然后在回流下攪拌3小時(shí)。除去溶劑，粗產(chǎn)物由乙醇中重結(jié)晶。得到82mg標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存)δ＝1.15-1.35(6H)；4.10-4.30(4H)；7.08-7.22(3H)；7.40(1H)；7.60(1H)；8.01(1H，異構(gòu)體A)；8.08(1H)；8.70(1H，異構(gòu)體B)；9.95(1H，異構(gòu)體A)；10.01(1H，異構(gòu)體B)；10.65(1H，異構(gòu)體A)；11.40(1H，異構(gòu)體B)ppm.
也類似地制備以下化合物
實(shí)施例171(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 將60mg在實(shí)施例ar)中描述的化合物、110mg的碳酸鉀和18μl的哌啶溶解在2ml的DMF中，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物與二氯甲烷混，然后用水洗滌3次。在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到22mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.13-1.34(6H)；1.34-1.57(6H)；2.20-2.37(4H)；3.40(2H)；4.15-4.33(4H)；7.00(1H)；7.12-7.34(3H)；8.20(1H)；10.56(1H)ppm.
也類似地制備以下化合物
實(shí)施例178(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將84mg在實(shí)施例av)中描述的化合物、97mg的碳酸鉀和18μl的嗎啉溶解在5ml的DMF中，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在高真空下濃縮溶劑，將殘留物用乙酸乙酯處理，并用水洗滌3次。在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到23mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.15-1.30(6H)；2.38-2.55(4H)；2.68(2H)；3.54(4H)；4.05(2H)；4.15-4.30(4H)；6.94(2H)；7.20(2H)；8.14(1H)；10.48(1H)ppm.
也類似地制備以下化合物
實(shí)施例189(E或Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亞甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-氰基乙酸乙酯
將60mg在實(shí)施例at)中描述的化合物溶解在2ml的THF中，與41μl的三乙基胺和8.5μl的乙酰基氯混合，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物與水混合，然后用乙酸乙酯萃取。在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到19mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.11-1.35(6H)；1.18(3H)；2.22-2.42(4H)；3.38-3.55(6H)；4.13-4.31(4H)；7.03(1H)；7.15-7.38(3H)；8.20(1H)；10.57(1H)ppm.
實(shí)施例190(E或Z)-[5-(E/Z)-({乙?；?[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-苯基]-氨基}-亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-氰基乙酸乙酯 將60mg在實(shí)施例at)中描述的化合物溶解在中2ml的THF中，與45μl的三乙基胺和16μl的乙?；然旌?，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物與水混合，然后用乙酸乙酯萃取。在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到42mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.10-1.30(6H)；1.95(3H)；2.02(3H)；2.26-2.47(4H)；3.25-3.40(4H)；3.55(2H)；4.01-4.25(4H)；7.37-7.49(2H)；7.51-7.68(2H)；8.58(1H)ppm.
實(shí)施例191(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例189)，由60mg在實(shí)施例at)中描述的化合物、45μl的三乙基胺和16mg的甲磺酰氯，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到35mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.12-1.34(6H)；2.38-2.56(4H)；2.88(3H)；3.04-3.18(4H)；3.51(2H)；4.14-4.32(4H)；7.05(1H)；7.18-7.38(3H)；8.20(1H)；10.56(1H)ppm.
實(shí)施例192(E或Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-叔丁基氨基甲?；?哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亞甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-氰基-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例189)，由60mg在實(shí)施例at)中描述的化合物、45μl的三乙基胺和14mg的叔丁基異氰酸酯，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到31mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.14-1.35(15H)；2.20-2.35(4H)；3.15-3.28(4H)；3.46(2H)；4.15-4.33(4H)；5.68-5.79(1H)；7.03(1H)；7.15-7.38(3H)；8.21(1H)；10.57(1H)ppm.
實(shí)施例193(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-{[3-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亞甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例189)，由60mg在實(shí)施例at)中描述的化合物、45μl的三乙基胺和20mg的N，N-二甲酰胺基磺酰氯，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到15mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1-NMR(DMSO-d6，與儲(chǔ)存K2CO3，主要異構(gòu)體)δ＝1.15-1.35(6H)；2.35-2.50(4H)；2.75(6H)；3.16(4H)；3.51(2H)；4.15-4.32(4H)；7.02(1H)；7.14-7.37(3H)；8.22(1H)；10.59(1H)ppm.
也類似地制備以下化合物
實(shí)施例197(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將100mg在實(shí)施例24)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺和93mg的TBTU引入至2ml的DMF中，在室溫下攪拌30分鐘。添加26μl的嗎啉，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物與碳酸氫鈉溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到57mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.18-1.32(6H)；3.45-3.75(8H)；4.15-4.30(4H)；7.10(1H)；7.30-7.48(3H)；8.25(1H)；10.57(1H)ppm.
實(shí)施例198(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例197)，由100mg在實(shí)施例24)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺、93mg的TBTU和39μl的4-(2-氨基乙基)嗎啉，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到26mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.18-1.35(6H)；2.35-2.50(6H)；3.40(2H)；3.58(4H)；4.15-4.35(4H)；7.45(2H)；7.57(1H)；7.77(1H)；8.30(1H)；8.53(1H)；10.65(1H)ppm.
實(shí)施例199(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例197)，由100mg在實(shí)施例25)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺、93mg的TBTU和39μl的4-(2-氨基乙基)嗎啉，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后，得到84mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.15-1.34(6H)；2.34-2.48(6H)；3.30-3.45(2H)；3.50-3.64(4H)；4.15-4.33(4H)；7.33(2H)；7.82(2H)；8.21-8.40(2H)；10.65(1H)ppm.
實(shí)施例200(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例197)，由100mg在實(shí)施例25)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺、93mg的TBTU和26μl的嗎啉，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到40mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.15-1.35(6H)；3.40-3.70(8H)；4.16-4.32(4H)；7.27-7.48(4H)；8.25(1H)；10.64(1H)ppm.
也類似地制備以下化合物

實(shí)施例220(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將2g在實(shí)施例c)中描述的化合物和1.14g在實(shí)施例au)中描述的化合物引入至50ml的乙醇中，然后在回流下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行熱過(guò)濾，而固體由乙醇中重結(jié)晶。得到1.78g的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.14-1.34(6H)；3.70(2H)；3.95(2H)；4.15-4.32(4H)；4.88(1H)；6.94(2H)；7.25(2H)；8.12(1H)；10.50(1H)ppm.
實(shí)施例221(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(2-甲氧基-乙?；被?-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
將75mg在實(shí)施例be)中描述的化合物溶解在中5ml的二氯甲烷中，與6ml的2M鹽酸二乙基醚溶液混合，并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干，然后溶解在5ml的乙醇中。添加93μl的三乙基胺和63mg在實(shí)施例c)中描述的化合物，并在回流下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到41mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.14-1.33(6H)；3.39(3H)；4.00(2H)；4.15-4.32(4H)；6.96(1H)；7.25(1H)；7.33(1H)；7.72(1H)；8.15(1H)；9.80(1H)；10.65(1H)ppm.
實(shí)施例222(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(3-嗎啉-4-基-丙?；被?-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將92mg在實(shí)施例bg)中描述的化合物溶解在中4ml的二氯甲烷中，與5ml的2M鹽酸二乙基醚溶液混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干并溶解在3ml的乙醇中。添加166μl的三乙基胺和60mg在實(shí)施例c)中描述的化合物，然后在回流下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，與水混合并用二氯甲烷萃取。溶液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并且在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到65mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.19-1.35(6H)；2.35-2.46(6H)；3.40(2H)；3.58(4H)；4.18-4.33(4H)；7.40-7.50(2H)；7.51-7.59(1H)；7.75(1H)；8.53(1H)；10.64(1H)ppm.
實(shí)施例223(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(2-嗎啉-4-基-乙烷磺?；被?-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將52mg在實(shí)施例bi)中描述的化合物溶解在中3ml的二氯甲烷中，與6ml的2M鹽酸二乙基醚溶液混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干并溶解在3ml的乙醇中。添加55μl的三乙基胺和30mg在實(shí)施例c)中描述的化合物，然后在回流下攪拌7小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，與水混合并用二氯甲烷萃取。溶液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并且在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到11mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.16-1.31(6H)；2.29(4H)；2.67(2H)；3.20-3.34(2H)；3.47(4H)；4.16-4.30(4H)；6.90(1H)；7.01(1H)；7.11(1H)；7.28(1H)；8.14(1H)；9.93(1H)；10.61(1H)；ppm.
類似于實(shí)施例221、222和223)，由實(shí)施例c)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物

類似于實(shí)施例160)，由實(shí)施例c)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物 類似于實(shí)施例178)，由實(shí)施例ba)中描述的中間產(chǎn)物制備以下化合物

實(shí)施例255(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將130mg在實(shí)施例bc)中描述的化合物溶解在中5ml的二氯甲烷中，與3ml的2M鹽酸二乙基醚溶液混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干并溶解在3ml的乙醇。添加168μl的三乙基胺和89mg在實(shí)施例c)中描述的化合物，然后在回流下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，與水混合并用二氯甲烷萃取。溶液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，并且在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到33mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.15-1.30(6H)；1.85(2H)；2.29-2.45(6H)；3.58(4H)；3.97(2H)；4.16-4.30(4H)；6.95(2H)；7.25(2H)；8.12(1H)；10.48(1H)；ppm.
實(shí)施例256(E或Z)-氰基-{3-環(huán)丙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯
方法實(shí)施方案C在100℃下?lián)u動(dòng)31mg實(shí)施例ay)中描述的物質(zhì)和18mg的3，4，5-三甲氧基苯胺在1ml DMSO中的溶液共6小時(shí)。添加乙酸乙酯和半飽和氯化銨水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后得到的粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC進(jìn)行純制。得到4 mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.00(2H)，1.18(2H)，1.28(3H)，3.02(1H)，3.61(3H)，3.81(6H)，4.23(2H)，6.63(2H)，6.78(2H，Z-異構(gòu)體)，8.18(1H)，8.42(1H，Z-異構(gòu)體)，11.10(1H)，11.20(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例257(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲唑-6-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 方法實(shí)施方案D在100℃下?lián)u動(dòng)30mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和13mg的6-氨基吲唑在1ml的DMSO中的溶液共6小時(shí)。所得的反應(yīng)混合物直接用HPLC進(jìn)行純制。得到8mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.28(6H)，4.27(4H)，6.75(2H)，7.13(1H)，7.40(1H)，7.55(1H，乙-異構(gòu)體)，7.72(1H)，8.00(1H)，8.28(1H)，8.59(1H，Z-異構(gòu)體)，11.31(1H)，12.46(1H)，12.55(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例258(E或Z)-氰基-{3-丁基-5-(E/Z)-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例63之方法實(shí)施方案C，1ml的DMSO中由31mg類似于實(shí)施例c)制得的N-n-丁基衍生物和12mg的2-甲氧基-5-氨基-吡啶得到12mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.91(3H)，1.27(3H)，1.32(2H)，1.61(2H)，3.82(3H)，4.2(4H)，6.82(1H)，7.77(1H)，8.15(2H)，11.25(1H)，11.30ppm.
實(shí)施例259(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丙基-5-(E/Z)-{[4-(4-甲基氨基-芐基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例63之方法實(shí)施方案C，在1ml的DMSO中由31mg實(shí)施例yc)中描述的物質(zhì)和22mg的4-(4-N-甲基氨基芐基-)-苯基胺得到10mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.0(2H)，1.15(2H)，1.28(3H)，2.62(3H)，3.02(1H)，3.74(2H)，4.23(2H)，5.43(1H)，6.46(2H)，6.93(2H)，7.16(4H)，8.05(1H)，8.35(1H，Z-異構(gòu)體)，11.16(1H)，11.25(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例260(E或Z)-氰基-[3-環(huán)丙基-4-氧代-5-(E/Z)-(噻唑-2-基氨基-亞甲基)-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例63之方法實(shí)施方案C，在1ml的DMSO中由31mg實(shí)施例yc)中描述的物質(zhì)和10mg的2-氨基噻唑得到7mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.02(2H)，1.18(2H)，1.28(3H)，3.04(1H)，4.22(2H)，7.20(1H)，7.39(1H)，8.22(1H，11.86(1H)ppm.
實(shí)施例261(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丙基-4-氧代-5(E/Z)-苯基氨基-亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，在5ml的EtOH中由154mg實(shí)施例yc)中描述的物質(zhì)和52mg的苯胺得到94mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.10(2H)，1.17(2H)，1.28(3H)，3.03(1H)，4.22(2H)，7.08(1H)，7.31(4H)，8.11(1H)，8.41(1H，Z-異構(gòu)體)，10.39(1H)，10.51(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例262(E或Z)-氰基-[3-環(huán)丙基-5-(E/Z)-({4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-苯基氨基}-亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，在5ml的EtOH中由154mg實(shí)施例yc)中描述的物質(zhì)和111mg的2-[2-(4-氨基-苯氧基)-乙氧基]-乙醇得到160mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.99(2H)，1.17(2H)，1.25(3H)，3.02(1H)，3.49(4H)，3.72(2H)，4.07(2H)，4.22(2H)，4.62(1H)，6.93(2H)，7.23(2H)，7.32(2H，Z-異構(gòu)體)，8.02(1H)，8.31(1H，Z-異構(gòu)體)，10.31(1H)，10.51(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例2636-{[2-(E或Z)-(氰基-乙氧基羰基-亞甲基)-3-環(huán)丙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E，Z)-亞基-甲基]-氨基}-萘-2-羧酸 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，在5ml的EtOH中由154mg實(shí)施例yc)中描述的物質(zhì)和105mg的6-氨基-萘-2-羧酸得到147mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.02(2H)，1.20(2H)，1.28(3H)，3.08(1H)，4.24(2H)，7.59(1H)，7.36(1H)，7.92(2H)，8.08(1H)，8.29(1H)，8.52(1H)，10.62(1H)，10.70(1H，Z-異構(gòu)體)，12.96(1H)ppm.
實(shí)施例264(E或Z)-氰基-{3-異丁基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例63之方法實(shí)施方案C，在1ml的DMSO中由32mg類似于實(shí)施例c)制得的N-iso-丁基衍生物和18mg的3，4，5-三甲氧基苯胺得到9mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(6H)，1.27(3H)，2.12(1H)，3.63(3H)，3.81(6H)，4.06(2H)，4.22(2H)，6.67(2H)，6.78(2H，Z-異構(gòu)體)，8.30(1H)，8.54(1H，Z-異構(gòu)體)，11.20(1H)，11.25ppm.
實(shí)施例265(E或Z)-氰基-[3-異丁基-4-氧代-5-(E/Z)-(噻唑-2-基氨基-亞甲基)-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例63之方法實(shí)施方案C，在1ml的DMSO中由32mg類似于實(shí)施例c)制得的N-iso-丁基衍生物和10mg的2-氨基噻唑得到5mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.89(6H)，1.28(3H)，2.12(1H)，4.05(2H)，4.24(2H)，7.25(1H)，7.42(1H)，8.32(1H，11.95(1H)ppm.
實(shí)施例266(E或Z)-氰基-{3-異丁基-(E/Z)-5-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-(Z)-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例63之方法實(shí)施方案C，在1ml的DMSO中由32mg類似于實(shí)施例c)制得的N-iso-丁基衍生物和13mg的2-甲氧基-4-氨基-吡啶得到8mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.88(6H)，1.27(3H)，2.12(1H)，3.82(3H)，4.08(2H)，4.22(2H)，6.82(2H)，7.78(1H)，8.18(2H)，8.31(2H，Z-異構(gòu)體)，11.25(1H)，11.30(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例267(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(4-甲基氨基-芐基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例64之方法實(shí)施方案D在1ml的DMSO中由30mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和21mg的4-(4-N-甲基氨基芐基-)-苯基胺得到9 mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.22(6H)，2.64(3H)，3.73(2H)，4.21(4H)，6.51(2H)，6.95(2H)，7.19(4H)，8.16(1H)，8.42(1H，Z-異構(gòu)體)，11.25(1H)，11.30(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
實(shí)施例268(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-羥基-苯基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，在1ml的EtOH中由50mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和20mg的4-羥基苯胺得到37mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.24(6H)，4.20(4H)，6.75(2H)，7.15(2H)，7.21(2H，Z-異構(gòu)體)，8.05(1H)，8.35(1H，Z-異構(gòu)體)，9.40(1H)，9.45(1H，Z-異構(gòu)體)，11.45(1H)，11.60(1H，Z-異構(gòu)體)ppm.
根據(jù)方法實(shí)施方案B)、C)或D)，類似地制備以下化合物





根據(jù)方法實(shí)施方案B)、C)或D)，類似地制備以下化合物




根據(jù)方法實(shí)施方案B)、C)或D)，類似地制備以下化合物



根據(jù)方法實(shí)施方案B)、C)或D)，類似地制備以下化合物




根據(jù)方法實(shí)施方案B)、C)或D)，類似地制備以下化合物


根據(jù)方法實(shí)施方案B)、C)或D)，類似地制備以下化合物




實(shí)施例479(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基甲?；?-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
首先，將0.018ml的三乙基胺和42mg的TBTU在0.5ml DMF中的溶液添加至39mg實(shí)施例25)中描述的化合物在1ml DMF中的懸浮液內(nèi)。添加19mg的N-(3-氨基丙基)-嗎啉在0.5ml DMF中的溶液。在室溫下?lián)u動(dòng)該混合物過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，所得的粗產(chǎn)物通過(guò)制備性HPLC進(jìn)行純制。得到11mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.32-1.48(6H)；1.77-1.90(2H)；2.52-2.68(6H)；3.58(2H)；3.70-3.80(4H)；4.23-4.35(2H)；4.40-4.50(2H)；7.1(2H)；7.85(2H)；8.03(1H)；9.00(1H)；11.65(1H)ppm.
實(shí)施例480(E或Z)-氰基-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-苯基氨基)-亞甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例479制得25mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.20-1.32(6H)；2.80-2.88(6H)；3.05(3H)；3.20-3.26(2H)；3.58-3.73(4H)；4.18-4，4.30(4H)；7.21(2H)；7.28(2H)；8.18(1H)；8.87(1H)；10.53(1H)ppm.
實(shí)施例481(E或Z)-氰基-[5-({4-[2-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯基氨基}-亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例479制得17mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.90(6H)；1.20-1.32(6H)；2.65-2.90(10H)；3.03(2H)；4.19-4.31(4H)；7.17-7.29(4H)；7.28(2H)；8.18(1H)；8.80(1H)；10.50(1H)ppm.
也類似地制備以下化合物
































實(shí)施例699(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(7-羥基-萘-1-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和52.5mg的7-羥基-1-萘基胺得到91.8mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.13-1.35(6H)，4.08-4.39(4H)，7.16(1H)，7.23-7.38(3H)，7.73(1H)，7.84(1H)，8.05(1H)，9.99(1H)，10.57(1H)ppm.
實(shí)施例700(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(5-羥基-萘-2-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和47.8mg的5-羥基-2-萘基胺得到111mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.26(3H)，1.27(3H)，4.18-4.34(4H)，6.76(1H)，7.22-7.35(2H)，7.44(1H)，7.70(1H)，8.10(1H)，8.36(1H)，10.11(1H)，10.70(1H)ppm.
實(shí)施例701(E或Z)-(5-(E/Z)-{[4-(2-羧基-乙基氨基甲?；?-苯基氨基]-亞甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和68.7mg的3-(4-氨基-苯甲?；被?-丙酸得到111mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.27(3H)，2.46-2.54(2H)，3.38-3.50(2H)，4.18-4.31(4H)，7.37(2H)，7.83(2H)，8.27(1H)，8.46(1H)，10.6(br，2H)ppm.
實(shí)施例702(E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-羧甲基硫烷基-苯基氨基)-亞甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和60.5mg的(4-氨基-苯基硫烷基)-乙酸得到112mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.27(3H)，3.74(2H)，4.16-4.32(4H)，7.25-7.41(4H)，8.18(1H)，10.54(1H)，12.74(1H)ppm.
實(shí)施例703(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲哚-6-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和43.6mg的1H-吲哚-6-基胺得到81.6mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，4.15-4.32(4H)，6.42(1H)，7.08(1H)，7.33-7.43(2H)，7.47(1H)，8.19(1H)，10.59(1H)，11.14(1H)ppm.
實(shí)施例704(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(3-羥基-4-甲基-苯基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和40.6mg的5-氨基-2-甲基-苯酚得到89.9mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，2.07(3H)，4.16-4.29(4H)，6.66(1H)，6.71(1H)，7.03(1H)，8.04(1H)，9.56(1H)，10.49(1H)ppm.
實(shí)施例705(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(3-羥基-4-甲氧基-苯基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和46.0mg的5-氨基-2-甲氧基-苯酚得到88.0g的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.75(3H)，4.16-4.30(4H)，6.67-6.79(2H)，6.90(1H)，8.02(1H)，9.31(1H)，10.42(1H)ppm.
實(shí)施例706(E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-溴-苯基氨基)-亞甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和56.8mg的4-溴-苯胺得到90.7mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，4.17-4.31(4H)，7.29(2H)，7.52(2H)，8.18(1H)，10.55(1H)ppm.
實(shí)施例707(E或Z)-[氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(2，3-二氮雜萘-5-基氨基亞甲基)-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由196mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和106mg的2，3-二氮雜萘-5-基胺得到172mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.26(3H)，1.27(3H)，4.17-4.35(4H)，7.84-8.06(3H)，8.21(1H)，9.68(1H)，9.94(1H)，10.89(1H)ppm.
實(shí)施例708(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-[(2-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-(E/Z)-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98.0mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和58.0mg的4-氨基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺得到108mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.26(3H)，1.28(3H)，3.05(3H)，4.16-4.37(4H)，7.67(1H)，7.72(1H)，7.79(1H)，8.29(1H)，10.57(1H)ppm.
實(shí)施例709(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98.0mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和32.4mg的3-氨基-5-甲基-1，2，4-三唑得到95.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.23(3H)，1.26(3H)，2.33(3H)，4.23(4H)，8.30(1H)，11.31(1H)，13.39(1H)ppm.
實(shí)施例710(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲唑-5-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由98.0mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和43.9mg的5-氨基吲唑得到101mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，1.26(3H)，4.23(2H)，4.25(2H)，7.37(1H)，7.55(1H)，7.68(1H)，8.04(1H)，8.23(1H)，10.62(1H)，13.09(1H)ppm.
實(shí)施例711(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲唑-7-基氨基)-亞甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由148.2mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和146.5mg的7-氨基吲唑得到64.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，1.26(3H)，4.14-4.35(4H)，6.99-7.18(1H)，7.31(1H)，7.44-7.63(1H)，8.07-8.30(2H)，10.20(1H)，13.04(1H)ppm.
實(shí)施例712(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由101mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和200mg的4-氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮得到214mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.15(3H)，1.17(3H)，4.04-4.22(4H)，4.38(2H)，7.31-7.44(3H)，8.07(1H)，8.56(1H)，10.26(1H)ppm.
實(shí)施例713(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由111mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和204mg的5-氨基-2H-異喹啉-1-酮得到284mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.23(3H)，1.25(3H)，4.13-4.30(4H)，6.74(1H)，7.26(1H)，7.43-7.63(2H)，8.00-8.11(2H)，10.50(1H)，11.41(1H)ppm.
實(shí)施例714(E或Z)-[[5-(E/Z)-({4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-苯基氨基}-亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由296mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和212mg的4，4’-亞乙基二苯胺得到178mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，2.71(4H)，4.14-4.32(4H)，4.82(2H)，6.47(2H)，6.85(2H)，7.10-7.25(4H)，8.18(1H)，10.51(1H)ppm.
實(shí)施例715(E或Z)-[(5-(E/Z)-{[4-(4-氨基-芐基)-苯基氨基]-亞甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例1之方法實(shí)施方案B，由980mg在實(shí)施例c)中描述的物質(zhì)和654g的二-(4-氨基苯基)-甲烷得到1.24g的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.27(3H)，3.70(2H)，4.15-4.30(4H)，4.88(2H)，6.49(2H)，6.86(2H)，7.16(2H)，7.24(2H)，8.15(1H)，10.52(1H)ppm.
實(shí)施例716(E或Z)-[氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[4-(3-乙基-硫脲基)-芐基]-苯基氨基}-亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 將17.5μl的乙基異硫氰酸酯添加至89.7mg在實(shí)施例715中制得的化合物在0.1ml DMSO中的溶液內(nèi)，然后在25℃下攪拌18小時(shí)。接著與8ml的乙醇混合，加熱至50℃，在G4-多孔玻璃上過(guò)濾，然后用乙醇重新洗滌。真空干燥后，得到66.0mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.09(3H)，1.24(3H)，1.26(3H)，3.46(2H)，3.87(2H)，4.15-4.30(4H)，7.08-7.34(8H)，7.66(1H)，8.17(1H)，9.36(1H)，10.52(1H)ppm.
實(shí)施例717(E或Z)-[氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[4-(3-苯基-脲基)-芐基]-苯基氨基}-亞甲基)-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例716，由89.7mg實(shí)施例715中描述的物質(zhì)和21.7μl的苯基異氰酸酯得到92.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.85(2H)，4.16-4.30(4H)，6.95(1H)，7.13(2H)，7.17-7.32(6H)，7.36(2H)，7.43(2H)，8.17(1H)，8.59(2H)，10.53(1H)ppm.
實(shí)施例718(E或Z)-[氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[4-(3-甲氧基甲基-脲基)-芐基]-苯基氨基}-亞甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例716，由89.7mg實(shí)施例715中描述的物質(zhì)和17.4μl的甲氧基甲基異氰酸酯得到85.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.18(3H)，3.82(2H)，4.16-4.29(4H)，4.50(2H)，6.91(1H)，7.09(2H)，7.18(2H)，7.24(2H)，7.32(2H)，8.16(1H)，8.56(1H)，10.52(1H)ppm.
實(shí)施例719(E或Z)-[氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[4-(3-苯基-硫脲基)-芐基]-苯基氨基}-亞甲基)-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例716，由89.7mg實(shí)施例715中描述的物質(zhì)和24.0μl的苯基異硫氰酸酯得到91.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.88(2H)，4.17-4.30(4H)，7.14(1H)，7.15-7.41(9H)，7.46(2H)，8.17(1H)，9.73(2H)，10.53(1H)ppm.
實(shí)施例720(E或Z)-[氰基-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-乙氧基羰基甲基-脲基)-芐基]-苯基氨基}-亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例716，由89.7mg實(shí)施例715中描述的物質(zhì)和23.0μl的異氰?；宜嵋阴サ玫?06mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(6H)，1.26(3H)，3.78-3.89(4H)，4.10(2H)，4.17-4.30(4H)，6.39(1H)，7.07(2H)，7.18(2H)，7.24(2H)，7.30(2H)，8.17(1H)，8.71(1H)，10.51(1H)ppm.
實(shí)施例721(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙?；被鵠-乙酸乙酯
將60.0mg在參考實(shí)施例x中制得的酸溶解在中0.75ml的二甲基甲酰胺中，然后在25℃下與67.1mg的TBTU和21.1mg的三乙基胺一起攪拌30分鐘。接著添加26.2mg的甘氨酸甲基酯鹽酸鹽，并在25℃下攪拌20小時(shí)。用200ml的乙酸乙酯稀釋，用20ml的飽和碳酸氫鈉溶液和20ml的飽和氯化鈉溶液各洗滌1次。在硫酸鈉上干燥并過(guò)濾后，進(jìn)行真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物通過(guò)薄層色譜用己烷/乙酸乙酯1∶1進(jìn)行純制。以此方式得到25.1mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.26(3H)，3.65(3H)，3.91(2H)，4.24(2H)，7.07(1H)，7.26-7.40(4H)，8.06(1H)，8.12(1H)，10.34(1H)ppm.
實(shí)施例722(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和22.6mg的3-吡啶甲基胺得到47.3mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，4.23(2H)，4.38(2H)，7.07(1H)，7.24-7.39(4H)，7.43(1H)，7.80(1H)，8.09(1H)，8.43(1H)，8.49(1H)，8.58(1H)，10.29(1H)ppm.
實(shí)施例723(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-乙酰胺
類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和26.2mg的1-(3-氨基丙基)-咪唑得到34.1mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，1.93(2H)，3.17(2H)，3.97(2H)，4.23(2H)，6.90(1H)，7.05(1H)，7.20(1H)，7.24-7.39(4H)，7.66(1H)，7.78(1H)，8.11(1H)，10.31(1H)ppm.
實(shí)施例724(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(4-氟-芐基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和43.6mg的4-氟芐基胺得到122.3mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，4.23(2H)，4.32(2H)，7.06(1H)，7.15(2H)，7.25-7.42(6H)，8.09(1H)，8.34(1H)，10.29(1H)ppm.
實(shí)施例725(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-乙酰胺
類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和30.1mg的4-(3-氨基丙基)-嗎啉得到34.9mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.64(2H)，2.27-2.39(6H)，3.25(2H)，3.61(4H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.22-7.39(4H)，7.76(1H)，8.10(1H)，10.30(1H)ppm.
實(shí)施例726(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和37.2mg的4-(2-氨基乙基)-嗎啉得到37.2mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，2.35-2.47(6H)，3.30(2H)，3.57(4H)，4.22(2H)，7.06(1H)，7.24-7.40(4H)，7.54(1H)，8.10(1H)，10.31(1H)ppm.
實(shí)施例727(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和29.6mg的1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮得到36.7mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.65(2H)，1.93(2H)，2.23(2H)，3.08-3.23(4H)，3.28-3.38(2H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.22-7.38(4H)，7.66(1H)，8.11(1H)，10.30(1H)ppm.
實(shí)施例728(E或Z)-[2-氰基-N-環(huán)己基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基-亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和21.1mg的環(huán)己基胺得到24.4mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，1.25-1.80(10H)，3.56-3.72(1H)，4.22(2H)，6.87(1H)，7.07(1H)，7.18-7.40(4H)，8.08(1H)，10.27(1H)ppm.
實(shí)施例729(E或Z)-[4-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙?；被鵠-哌啶-1-羧酸乙基酯 類似于實(shí)施例721，由60mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和36.0mg的4-氨基哌啶-1-羧酸乙基酯得到41.2mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.19(3H)，1.24(3H)，1.50(2H)，1.65-1.80(2H)，2.85(2H)，3.84(1H)，3.96(2H)，4.04(2H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.19-7.43(5H)，8.11(1H)，10.29(1H)ppm.
實(shí)施例730(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(3-羥基-丙基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和26.2mg的3-氨基-1-丙醇得到61.6mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.23(3H)，1.63(2H)，3.36(2H)，3.46(2H)，4.23(2H)，4.53(1H)，7.05(1H)，7.20-7.38(4H)，7.62(1H)，8.10(1H)，10.29(1H)ppm.
實(shí)施例731(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(4-甲氧基-芐基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由80.0mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和38.3mg的4-甲氧基芐基胺得到35.7mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.23(3H)，3.73(3H)，4.22(2H)，4.27(2H)，6.88(2H)，7.04(1H)，7.20-7.37(6H)，8.06-8.23(2H)，10.28(1H)ppm.
實(shí)施例732(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由80.0mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和38.3mg的2-(4-羥基苯基)-乙基胺得到19.4mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，2.67(2H)，3.32(2H)，4.21(2H)，6.70(2H)，6.88(1H)，7.01(2H)，7.13-7.38(5H)，8.15(1H)，9.18(1H)，10.32(1H)ppm.
實(shí)施例733(E或Z)-[N-烯丙基-2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由80.0mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和16.0mg的烯丙基胺得到65.3mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，3.79(2H)，4.22(2H)，5.06(1H)，5.12(1H)，5.84(1H)，7.03(1H)，7.19-7.37(4H)，7.65-7.76(1H)，8.12(1H)，10.29(1H)ppm.
實(shí)施例734(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由80.0mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和17.1mg的乙醇胺得到15.1mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.22(3H)，3.25(2H)，3.46(2H)，4.21(2H)，4.73(1H)，7.00(1H)，7.10-7.39(5H)，8.16(1H)，10.32(1H)ppm.
實(shí)施例735(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(4-羥基-丁基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由80.0mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和24.9mg的4-氨基-1-丁醇得到57.9mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.22(3H)，1.37-1.56(4H)，3.17(2H)，3.40(2H)，4.21(2H)，4.39(1H)，7.01(1H)，7.12-7.39(5H)，8.15(1H)，10.27(1H)ppm.
實(shí)施例736(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-N-(6-羥基-己基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由80.0mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和32.7mg的4-氨基-1-己醇得到10.7mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.16-1.53(11H)，3.15(2H)，3.38(2H)，4.21(2H)，4.34(1H)，6.87(1H)，7.01(1H)，7.14-7.40(4H)，8.13(1H)，10.28(1H)ppm.
實(shí)施例737(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和0.1ml約7M的氨甲醇溶液得到73.1mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.09-7.40(6H)，8.10(1H)，10.34(1H)ppm.
實(shí)施例738(E或Z)-[N-乙基-2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酰胺 類似于實(shí)施例721，由200mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和0.35ml的2M乙基胺THF溶液得到144mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.07(3H)，1.23(3H)，3.21(2H)，4.22(2H)，7.06(1H)，7.22-7.40(4H)，7.66(1H)，8.10(1H)，10.28(1H)ppm.
實(shí)施例739(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-3-羥基-丙基酯 將100mg在參考實(shí)施例x中制得的酸溶解在中1.25ml的二甲基甲酰胺中，然后與112mg的TBTU、34.5μl的三乙基胺、10mg的4-N，N-二甲基氨基吡啶和50.6μl的1，3-丙二醇混合，并在60-90℃之間的溫度下攪拌4小時(shí)，接著在25℃下攪拌16小時(shí)。用70ml的乙酸乙酯稀釋，并用10ml的飽和碳酸氫鈉溶液、10ml的1N硫酸和10ml的水順序洗滌1次。在硫酸鈉上干燥并過(guò)濾后，進(jìn)行真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/0-100％乙酸乙酯/0-20％乙醇進(jìn)行純制。以此方式得到29.8mg所希望的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，1.79(2H)，3.52(2H)，4.19-4.31(4H)，4.57(1H)，7.10(1H)，7.29-7.41(4H)，8.21(1H)，10.55(1H)ppm.
實(shí)施例740(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-2-(2-羥基-乙氧基)-乙基酯
類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和66.0μl的二乙二醇得到59.6mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，3.46-3.54(4H)，3.69(2H)，4.20-4.35(4H)，4.62(1H)，7.10(1H)，7.29-7.41(4H)，8.22(1H)，10.55(1H)ppm.
實(shí)施例741(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙基酯 類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和139μl的三乙醇胺得到17.9mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，2.63(4H)，2.83(2H)，3.44(4H)，4.17-4.41(6H)，7.06-7.15(1H)，7.25-7.42(4H)，8.17-8.26(1H)，10.48-10.62(1H)ppm.
實(shí)施例742(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-4-羥基甲基-苯基酯
類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和86.9mg的4-羥基芐醇得到47.1mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.30(3H)，4.32(2H)，4.52(2H)，5.25(1H)，7.09(1H)，7.16(2H)，7.23-7.44(6H)，8.27(1H)，10.66(1H)ppm.
實(shí)施例743(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-4-(3-羥基-丙基)-苯基酯 類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和106.5mg的3-(4-羥基苯基)丙醇得到51.3mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.31(3H)，1.73(2H)，2.64(2H)，3.43(2H)，4.32(2H)，4.49(1H)，7.07-7.16(3H)，7.26(2H)，7.30-7.43(4H)，8.21-8.30(1H)，10.60-10.70(1H)ppm.
實(shí)施例744(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-3-(2-羥基-乙基)-苯基酯
類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和89.3μl的2-(3-羥基苯基)乙醇得到32.8mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.31(3H)，2.76(2H)，3.63(2H)，4.32(2H)，4.67(1H)，7.01-7.18(4H)，7.23-7.43(5H)，8.22-8.31(1H)，10.61-10.69(1H)ppm.
實(shí)施例745(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-4，4，4-三氟丁基酯 類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和34.5μl的4，4，4，-三氟丁醇得到28.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，1.90(2H)，2.38(2H)，4.18-4.33(4H)，7.11(1H)，7.28-7.44(5H)，8.21(1H)，10.56(1H)ppm.
實(shí)施例746(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-4-羥基甲基芐基酯
類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和96.7mg的1，4-苯二甲醇得到39.4mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.24(3H)，4.25(2H)，4.49(2H)，5.20(1H)，5.25(2H)，7.11(1H)，7.26-7.44(8H)，8.21(1H)，10.55(1H)ppm.
實(shí)施例747(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-2-(2-羥基-乙基)-苯基酯 類似于實(shí)施例739，由100mg在實(shí)施例xx)中制得的酸和83.7μl的2-(羥基苯基)-乙醇得到32.0mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.32(3H)，2.69(2H)，3.61(2H)，4.32(2H)，4.68(1H)，7.02-7.44(9H)，8.26(1H)，10.65(1H)ppm.
實(shí)施例748(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基酯
將300mg在參考實(shí)施例x中制備的酸溶解在由3ml的丙酮和0.9ml的DMSO組成的混合物中，然后與73.8mg的碳酸鋰和277.6mg的2，4’-二溴乙酰苯混合。在25℃下攪拌18小時(shí)后，用200ml的乙酸乙酯稀釋，然后分別用20ml的半飽和氯化鈉溶液洗滌2次。在硫酸鈉上干燥并過(guò)濾后，進(jìn)行真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/0-40％乙酸乙酯進(jìn)行純制。以此方式得到278.4mg所希望的產(chǎn)物1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.25(3H)，4.26(2H)，5.59(2H)，7.08(1H)，7.13-7.48(4H)，7.63-8.05(4H)，8.24(1H)，10.56(1H)ppm.
優(yōu)選用于制備根據(jù)本發(fā)明的噻唑烷酮類化合物的中間化合物如下進(jìn)行制備。
實(shí)施例a)氰基-乙硫基氨基甲?；?乙酸乙酯 在25℃下將4.25ml的乙基異硫氰酸酯添加至由5g氰基乙酸乙酯和5ml三乙基胺組成的混合物中。在50℃下再攪拌6小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。殘留物在乙醇中進(jìn)行處理，然后傾倒在150ml冰冷卻的1N鹽酸中。在25℃下再攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾出殘留物。所得的固體用水重新洗滌。得到7g的產(chǎn)物。
實(shí)施例b)(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將7.82g在實(shí)施例a)中描述的化合物溶解在100ml的四氫呋喃中。緩慢添加3.9ml溴乙?；鹊娜芤海⒃?5℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在飽和的碳酸氫鈉水溶液中。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物由乙酸乙酯/二異丙基酯的混合物中重結(jié)晶。得到7.7g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36(6H)；3.70(2H)；4.32(4H)ppm.
實(shí)施例c)(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 由1.54g實(shí)施例b)中描述的物質(zhì)、2.5ml的原甲酸三乙基酯和3.5ml的乙酸酐組成的混合物回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水上。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾掉殘留物。所得的固體重新用水洗滌。得到1.28g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38(9H)；4.20-4.40(6H)；7.72(1H)ppm.
實(shí)施例d)2-乙硫基氨基甲?；?丙二酸二乙基酯 類似于實(shí)施例a)，由6g丙二酸二乙基酯、5.7ml三乙基胺和4.9ml乙基異硫氰酸酯得到8.5g的產(chǎn)物。
實(shí)施例e)2-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-丙二酸二乙基酯 類似于實(shí)施例b)，由12.5g實(shí)施例d)中描述的物質(zhì)和5ml的溴乙酰氯在四氫呋喃中得到10.2g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.16(3H)；1.25(3H)；1.31(3H)；3.66(2H)；3.76(2H)；4.20-4.35(4H)ppm.
實(shí)施例f)2-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-丙二酸二乙基酯 類似于實(shí)施例c)，由1.8g在實(shí)施例e)中描述的化合物、2.5ml的原甲酸三乙基酯和3.5ml的乙酸酐得到1.3g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.40(12H)；3.75(2H)；4.20-4.45(6H)；7.75(1H)ppm.
實(shí)施例g)2，2-二氰基-N-乙基-硫代乙酰胺 類似于實(shí)施例a)，由20g丙二二腈、20ml的三乙基胺和17ml的乙基異硫氰酸酯得到31.8g的產(chǎn)物。
實(shí)施例h)2-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-丙二腈
類似于實(shí)施例b)，由8.73g實(shí)施例g)中描述的物質(zhì)和4.8ml的溴乙?；仍谒臍溥秽械玫?.1g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36(3H)；4.00(2H)；4.19(2H)ppm.
實(shí)施例i)2-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-丙二腈 類似于實(shí)施例c)，由3.4g在實(shí)施例h)中描述的化合物、6.9ml的原甲酸三乙基酯和9.6ml的乙酸酐得到3.4g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H)；1.39(3H)；4.18-4.35(4H)；7.81(1H)ppm.
實(shí)施例j)氰基-乙硫基氨基甲?；?乙酸丙基酯 類似于實(shí)施例a)，由3.5g氰基乙酸丙基酯、3.5ml的三乙基胺和2.55ml的乙基異硫氰酸酯得到5.6g的產(chǎn)物。
實(shí)施例k)(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸丙基酯
類似于實(shí)施例b)，由7g實(shí)施例1)中描述的化合物和2.7ml的溴乙?；仍?00ml的四氫呋喃中得到4.95g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(3H)；1.37(3H)；1.73(2H)；3.69(2H)；4.20(2H)；4.31(2H)ppm.
實(shí)施例l)(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸丙基酯 類似于實(shí)施例c)，由4.95g實(shí)施例2)中描述的化合物、7.45ml的原甲酸三乙基酯和10ml的乙酸酐得到4.26g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)；1.30-1.45(6H)；1.75(2H)；4.15-4.30(4H)；4.38(2H)；7.71(1H)ppm.
實(shí)施例m)氰基-乙硫基氨基甲?；?乙酸異丙基酯
類似于實(shí)施例a)，由4g氰基乙酸異丙基酯、4ml的三乙基胺和3ml的乙基異硫氰酸酯得到6.7g的產(chǎn)物。
實(shí)施例n)(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸異丙基酯 類似于實(shí)施例b)，由6.7g實(shí)施例1)中描述的化合物和3.15ml的溴乙酰基氯在100ml的四氫呋喃中得到6.18g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.28-1.40(9H)；3.70(2H)；4.30(2H)；5.13(1H)ppm.
實(shí)施例o)(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸異丙基酯 類似于實(shí)施例c)，由2g實(shí)施例2)中描述的化合物、3ml的原甲酸三乙基酯和4.3ml的乙酸酐得到1.77g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.45(12H)；4.23(2H)；4.37(2H)；5.12(1H)；7.70(1H)ppm.
實(shí)施例p)氰基-乙硫基氨基甲?；?乙酸-叔丁基酯
類似于實(shí)施例a)，由5g氰基乙酸叔丁基酯、5.6ml的三乙基胺和5ml的乙基異硫氰酸酯得到8g的產(chǎn)物。
實(shí)施例q)(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-叔丁基酯 類似于實(shí)施例b)，由9.8g實(shí)施例1)中描述的化合物和3.6ml的溴乙酰基氯在150ml的四氫呋喃中得到7.1g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(3H)；1.55(9H)；3.68(2H)；4.30(2H)ppm.
實(shí)施例r)(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸-叔丁基酯 類似于實(shí)施例c)，由6.16g實(shí)施例2)中描述的化合物、8.8ml的原甲酸三乙基酯和12.6ml的乙酸酐得到4.6g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.45(6H)；1.55(9H)；4.24(2H)；4.35(2H)；7.69(1H)ppm.
實(shí)施例s)(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸芐基酯 在0℃下將1.75g氰基乙酸芐基酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氫化鈉(60％)在5ml二甲基甲酰胺中的懸浮液內(nèi)。在0℃下攪拌10分鐘，然后添加876μl乙基異硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再攪拌2小時(shí)。在0℃下，添加1ml的溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在25℃下再攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上。用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到1.1g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H)；3.70(2H)；4.30(2H)；5.31(2H)，7.30-7.48(5H)ppm.
實(shí)施例t)(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸芐基酯 類似于實(shí)施例c)，由11g實(shí)施例1)中描述的化合物、1.49ml的原甲酸三乙基酯和2.1ml的乙酸酐得到1.26g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.45(6H)；4.25(2H)；4.38(2H)；5.29(2H)；7.30-7.48(5H)，7.72(1H)ppm.
實(shí)施例u)2-氰基-2-乙硫基氨基甲?；?N，N-二甲基-乙酰胺 類似于實(shí)施例a)，由3g的N，N-二甲基氰基乙酰胺、4ml的三乙基胺和2.8ml的乙基異硫氰酸酯得到3.3g的產(chǎn)物。
實(shí)施例v)2-(E或Z)-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-N，N-二甲基-乙酰胺 類似于實(shí)施例b)，由2.3g實(shí)施例1)中描述的化合物和1.54ml的溴乙酰基氯在70ml的四氫呋喃中得到1.77g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33(3H)；3.05-3.20(6H)；3.70(2H)；4.24(2H)ppm.
實(shí)施例w)2-(E或Z)-氰基-2-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-N，N-二甲基-乙酰胺
類似于實(shí)施例c)，由1.77g實(shí)施例2)中描述的化合物、2.83ml的原甲酸三乙基酯和4.05ml的乙酸酐得到1.65g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.40(6H)；3.05-3.15(6H)；4.20(2H)；4.31(2H)；7.63(1H)ppm.
實(shí)施例x)2-氰基-N-乙基-3-氧代-3-苯基-硫代丙酰胺 類似于實(shí)施例a)，由1.5g苯甲?；译?、1.6ml的三乙基胺和1.45ml的乙基異硫氰酸酯得到2.24g的產(chǎn)物。
實(shí)施例y)2-(E或Z)-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-3-氧代-3-苯基-丙腈 類似于實(shí)施例b)，由2.24g實(shí)施例1)中描述的化合物和1.29ml的溴乙?；仍?0ml的四氫呋喃中得到1.82g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43(3H)；3.71(2H)；4.43(2H)；7.48-7.60(3H)；7.80-7.88(2H)ppm.
實(shí)施例z)2-(E或Z)-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-3-氧代-3-苯基-丙腈 類似于實(shí)施例c)，由1.8g實(shí)施例2)中描述的化合物、2.52ml的原甲酸三乙基酯和3.63ml的乙酸酐得到1.46g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.50(6H)；4.31(2H)；4.49(2H)；7.40-7.58(3H)；7.80-7.88(3H)ppm.
實(shí)施例aa)3-乙基-2-(E或Z)-(2-氧代-1，2-二苯基-亞乙基)-噻唑烷-4-酮 在0℃下將1.96g芐基苯基酮在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氫化鈉(60％)在5ml二甲基甲酰胺中的懸浮液內(nèi)。在0℃下繼續(xù)攪拌10分鐘，然后添加876μl乙基異硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再攪拌2小時(shí)。在0℃下添加1ml的溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，在25℃下再攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上。用萃取二氯甲烷，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到1.24g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.74(3H)；3.25(2H)；3.70(2H)；7.10-7.30(10H)ppm.
實(shí)施例ab)(E或Z)-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-苯基-乙腈 在0℃下將1.15g芐基氰在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氫化鈉(60％)在5ml二甲基甲酰胺中的懸浮液內(nèi)。在0℃下再攪拌10分鐘，然后添加876μl乙基異硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再攪拌2小時(shí)。在0℃下添加1ml溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后在25℃下再攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在上飽和碳酸氫鈉溶液.用萃取二氯甲烷，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到1.4g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(3H)；3.71(2H)；4.30(2H)；7.30-7.50(5H)ppm.
實(shí)施例ac)2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基胺
在0℃下將34g的咪唑和78ml的叔丁基二苯基甲硅烷基氯添加至15ml 2-氨基乙醇在150ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)。在25℃下再攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液上。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到45.4g的產(chǎn)物。
實(shí)施例ad)叔丁基-(2-異硫代氰基-乙氧基)-二苯基硅烷 在0℃下緩慢地將5.23ml硫代光氣在50ml四氫呋喃中的溶液添加至18.7g實(shí)施例1)中描述的化合物在250ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。在25℃下再攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水上。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到7.9g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.08(9H)；3.58(2H)；3.79(2H)；7.38-7.48(6H)；7.65-7.70(4H)ppm.
實(shí)施例ae)[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙硫基氨基甲酰基]-氰基-乙酸乙酯
將8.9g實(shí)施例2)中描述的化合物在2ml四氫呋喃中的溶液添加至2.53ml氰基乙酸乙酯和3.5ml三乙基胺的溶液內(nèi)。在75℃下再攪拌16小時(shí)。接著進(jìn)行真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在乙醇中進(jìn)行處理，然后傾倒在冰冷卻的2N鹽酸中。在25℃下再攪拌1小時(shí)，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)濃縮。得到10.7g的產(chǎn)物。
實(shí)施例af)(E或Z)-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 緩慢地將2.2ml溴乙酰氯在20ml四氫呋喃中的溶液添加至10.7g實(shí)施例3)中描述的化合物在250ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。在25℃下再攪拌5小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)柱色譜用己烷/乙酸乙酯的混合物進(jìn)行純制。得到6.87g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.97-1.05(9H)；1.34(3H)；3.59(2H)；3.95(2H)；4.29(2H)；4.58(2H)；7.30-7.48(6H)；7.55-7.65(4H)ppm.
實(shí)施例ag)(E或Z)-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 類似于實(shí)施例c)，由2g實(shí)施例4)中描述的化合物、1.57ml的原甲酸三乙基酯和2.2ml的乙酸酐得到2.0g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95-1.00(9H)；1.30-1.48(6H)；3.93(2H)；4.22-4.35(4H)；4.62(2H)；7.30-7.45(6H)；7.55-7.62(4H)；7.68(1H)ppm.
實(shí)施例ah)氰基-(2-甲氧基-乙硫基氨基甲酰基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例a)，由1g氰基乙酸乙酯、1ml的三乙基胺和1.14g的2-甲氧基乙基異硫氰酸酯得到1.49g的產(chǎn)物。
實(shí)施例ai)(E或Z)-氰基-[3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例b)，由1.49g實(shí)施例1)中描述的化合物和645μl的溴乙酰基氯在7ml的四氫呋喃中得到940mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H)；3.35(3H)；3.69(2H)；3.74(2H)；4.30(2H)；4.56(2H)ppm.
實(shí)施例aj)(E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-噻唑烷-2-亞基]-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例c)，由940mg實(shí)施例2)中描述的化合物、1.3ml的原甲酸三乙基酯和1.8ml的乙酸酐得到675mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.42(6H)；3.33(3H)；3.70(2H)；4.20-4.35(4H)；4.59(2H)，7.72(1H)ppm.
實(shí)施例ak)氰基-甲硫基氨基甲?；?乙酸乙酯
類似于實(shí)施例a)，由5g氰基乙酸丙基酯、5ml的三乙基胺和3.6g甲基異硫氰酸酯得到6g的產(chǎn)物。
實(shí)施例al)(E或Z)-氰基-(3-甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例b)，由4.95g實(shí)施例1)中描述的化合物和2.7ml的溴乙酰基氯在100ml的四氫呋喃中得到4.35g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H)；3.70(3H)；3.73(2H)；4.32(2H)ppm.
實(shí)施例am)(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亞甲基-3-甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例c)，由4.33g實(shí)施例2)中描述的化合物、7.4ml的原甲酸三乙基酯和10ml的乙酸酐得到3.5g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.42(6H)；3.72(3H)；4.20-4.38(2H)；7.71(1H)ppm.
實(shí)施例an)異硫代氰?；?環(huán)丁烷
將2.0g環(huán)丁基胺引入至50ml的THF中，在0℃下與2.3ml的硫代光氣混合，然后在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物與碳酸氫鈉溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。除去溶劑后，得到3g標(biāo)題化合物，其為粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.63-1.93(2H)；2.15-2.50(4H)；4.05(1H)ppm.
實(shí)施例ao)氰基-環(huán)丁基硫代氨基甲酰基-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例a)，由2.7g氰基乙酸乙酯、4.3ml的三乙基胺和3.0g在實(shí)施例an)中描述的化合物，在用硅膠進(jìn)行色譜純制(二氯甲烷/甲醇80∶20)后得到2.6g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例ap)(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丁基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例b)，由2.0g在實(shí)施例ao)中描述的化合物和1.1ml的溴乙酰基氯在四氫呋喃中，在由乙醇重結(jié)晶后得到340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H)；1.70-1.95(2H)；2.40-2.52(2H)；2.70-2.90(2H)；3.65(2H)；4.30(2H)；5.10(1H)ppm.
實(shí)施例aq)(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丁基-5-(E或Z)-乙氧基亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例c)，由450mg在實(shí)施例ap)中描述的化合物、0.66ml的原甲酸三乙基酯和0.93ml的乙酸酐，在重結(jié)晶后得到434g的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.45(6H)；1.70-1.98(2H)；2.35-2.52(2H)；2.80-3.00(2H)；4.15-4.38(4H)；5.20(1H)；7.65(1H)ppm.
實(shí)施例ar)(E或Z)-{5-(E/Z)-[(3-溴甲基-苯基氨基)-亞甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基}-氰基乙酸乙酯 將752mg在實(shí)施例60)中描述的化合物、2.70g三苯基膦和2.66g四溴化碳溶解在100ml的THF中，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到685mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.18-1.35(6H)；4.18-4.32(4H)；4.78(2H)；7.16(1H)；7.25-7.41(2H)；7.45(1H)；8.20(1H)；10.60(1H)ppm.
實(shí)施例as)4-(3-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亞甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亞基甲基]-氨基}-芐基)-哌嗪-1-羧酸-叔丁基酯 類似于實(shí)施例225)，由750mg在實(shí)施例ar)中描述的化合物、700mg的碳酸鉀和480mg的1-叔丁基氧基羰基哌嗪在50ml的DMF中，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到680mg標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.16-1.32(6H)；1.40(9H)；2.21-2.40(4H)；3.21-3.45(4H)；3.46(2H)；4.15-4.33(4H)；7.04(1H)；7.16-7.47(3H)；8.20(1H)；10.56(1H)ppm.
實(shí)施例at)(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3-哌嗪-1-基-甲基-苯基氨基)-亞甲基]-噻唑烷-2-亞基}-乙酸乙酯 680mg實(shí)施例as)中描述的化合物在20ml二氯甲烷中的溶液與10ml的三氟乙酸混合，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾掉溶劑，得到850mg粗產(chǎn)物形式的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例au)2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇 將2g的2-(4-硝基苯氧基)乙醇溶解在80ml的THF中，與420mg的鈀—炭在乙醇中的溶液混合，然后在常壓和室溫下氫化過(guò)夜。在Celite上過(guò)濾反應(yīng)混合物，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾出溶劑后得到1.6g的標(biāo)題化合物，其為粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00-3.70(3H)；3.85-3.95(2H)；3.95-4.08(2H)；6.55-6.70(2H)；6.70-6.84(2H)ppm.
實(shí)施例av)(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-碘-乙氧基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 將560mg在實(shí)施例219)中描述的化合物、440mg的三苯基膦和144mg的咪唑溶解在50ml的THF中，分批地與426mg的碘混合，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物與水混合并用乙酸乙酯萃取。在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到550mg的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.18-1.32(6H)；3.51(2H)；4.18-4.30(6H)；6.98(2H)；7.27(2H)；8.13(1H)；10.50(1H)ppm.
實(shí)施例aw)氰基-環(huán)丙基硫代氨基甲酰基-乙酸乙酯 在50℃下攪拌4.85ml的氰基乙酸乙酯、5.24ml的三乙基胺和5.0g的環(huán)丙基異硫氰酸酯過(guò)夜。所得的反應(yīng)混合物用10ml的EtOH稀釋，然后緩慢添加至220ml的1M HCl中。攪拌2小時(shí)。抽濾出所形成的沉淀物，并用水洗滌。將該固體溶解在中二氯甲烷中，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，并從產(chǎn)物中除去溶劑。得到6.9g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.78(2H)，0.94(2H)，1.29(3H)，2.73(1H)，4.18(2H)，4.89(1H)，11.18(1H)ppm.
實(shí)施例ax)(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丙基-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯
類似于實(shí)施例b)，由6.9g在實(shí)施例ya)中描述的化合物和3.3ml的溴乙酰氯在210ml的四氫呋喃中，在由乙醚/己烷中重結(jié)晶后得到6.2g的產(chǎn)物。
MS(CI/NH3)m/z＝270(M+H2O)+實(shí)施例ay)(E或Z)-氰基-(3-環(huán)丙基-5-(E或Z)-乙氧基-亞甲基-4-氧代-噻唑烷-2-(Z)-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例c)，由6.22g在實(shí)施例yb)中描述的化合物、9.61ml的原甲酸三乙基酯和13.46ml的乙酸酐在與二乙基醚一起攪拌后得到4.22g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10(2H)，1.37(6H)，1.90(2H)，3.12(1H)，4.21(2H)，4.31(2H)，7.65(1H)ppm.
實(shí)施例az)(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亞甲基-噻唑烷-2-亞基)-乙酸 將1.50g實(shí)施例1中制得的酯溶解在19ml的二噁烷中，與7.5ml的氫氧化鉀乙醇溶液混合，然后在25℃下攪拌18小時(shí)。用150ml的水稀釋，用1N硫酸酸化至pH2，在多孔玻璃上抽濾出固體，然后在70℃和真空下干燥。由此得到的產(chǎn)物無(wú)需純制即可用于下一步的反應(yīng)中。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.23(3H)，4.25(2H)，7.08(1H)，7.27-7.42(4H)，8.14(1H)，10.42(1H)，13.05(1H)ppm.
實(shí)施例ba)(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-碘-乙基)-苯基氨基]-亞甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亞基)-乙酸乙酯 類似于實(shí)施例av)，由1.0g在實(shí)施例459)中描述的化合物、817mg的三苯基膦、267mg的咪唑和793mg的碘，在用硅膠進(jìn)行色譜純制后得到1.06g的標(biāo)題化合物，其為pH依賴性的5-(E/Z)-異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，與K2CO3儲(chǔ)存，主要異構(gòu)體)δ＝1.19-1.32(6H)；3.10(2H)；3.46(2H)；4.17-4.32(4H)；7.20-7.31(4H)；8.20(1H)；10.51(1H)ppm.
實(shí)施例bb)(4-羥基苯基)-羧酸-叔丁基酯
將3g的4-氨基苯酚溶解在50ml的二氯甲烷中，并在0℃下與15ml的二異丙基胺和6.6g的二叔丁基-二碳酸酯混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在進(jìn)行含水處理并由乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶后，得到1.06g的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例bc)[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-羧酸-叔丁基酯 將89mg在實(shí)施例bb)中描述的化合物溶解在中4ml的丁酮中，然后與130ml的碳酸鉀、35mg的四丁基碘化銨和100μl的4-(3-氯-丙基)-嗎啉混合，并在回流下攪拌4小時(shí)。在進(jìn)行含水處理以及在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到160mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.46(9H)；1.85(2H)；2.28-2.45(6H)；3.56(4H)；3.93(2H)；6.81(2H)；7.31(2H)；9.10(1H)ppm.
實(shí)施例bd)(3-氨基-苯基)-羧酸-叔丁基酯 將5g的1，3-亞苯基二胺溶解在50ml的二氯甲烷中，在0℃下與24ml的二異丙基胺和10.8g二叔丁基-二碳酸酯混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在進(jìn)行含水處理并由乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶后，得到4.74g的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50(9H)；3.68(2H)；6.35(1H)；6.40(1H)；6.52(1H)；6.96(1H)；7.04(1H)ppm.
實(shí)施例be)[3-(2-甲氧基-乙?；被?-苯基]-羧酸-叔丁基酯 將200mg在實(shí)施例bd)中描述的化合物溶解在中10ml的四氫呋喃中，與400μl的三乙基胺和136μl的甲氧基-乙酰氯混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在進(jìn)行含水處理以及在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到75mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.45(9H)；3.32(3H)；3.95(2H)；7.06(1H)；7.15(1H)；7.28(1H)；7.83(1H)；9.34(1H)；9.70(1H)ppm.
實(shí)施例bf)(3-丙烯酰基氨基-苯基)-羧酸-叔丁基酯 將300mg在實(shí)施例bd)中描述的化合物溶解在中10ml的四氫呋喃中，與400μl的三乙基胺和156μl的丙烯酰氯混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在進(jìn)行含水處理以及在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到290mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.49(9H)；5.73(1H)；6.24(1H)；6.45(1H)；7.05(1H)；7.16(1H)；7.40(1H)；7.84(1H)；9.47(1H)；10.10(1H)ppm.
實(shí)施例bg)[3-(3-嗎啉-4-基-丙?；被?-苯基]-羧酸-叔丁基酯 將100mg在實(shí)施例bf)中描述的化合物溶解在中3ml的四氫呋喃中，與158μl的三乙基胺和50μl的嗎啉混合，然后在回流下攪拌4小時(shí)。在進(jìn)行含水處理以及在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到92mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.47(9H)；2.33-2.49(6H)；2.60(2H)；3.58(4H)；7.03(1H)；7.13(1H)；7.30(1H)；7.74(1H)；9.34(1H)；10.01(1H)ppm.
實(shí)施例bh)(3-乙烯磺酰基氨基-苯基)-羧酸-叔丁基酯 將640mg在實(shí)施例bd)中描述的化合物溶解在中10ml的四氫呋喃中，與1.3ml的三乙基胺和430μl的2-氯乙烷磺酰氯混合，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在進(jìn)行含水處理以及在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到550mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.46(9H)；6.04(1H)；6.11(1H)；6.65-6.80(2H)；7.12(2H)；7.40(1H)；9.38(1H)；9.91(1H)ppm.
實(shí)施例bi)[3-(2-嗎啉-4-基-乙烷磺?；被?-苯基]-羧酸叔丁基酯 將100mg在實(shí)施例bh)中描述的化合物溶解在中3ml的四氫呋喃中，與139μl的三乙基胺和44μl的嗎啉混合，然后在回流下攪拌12小時(shí)。在進(jìn)行含水處理以及在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到52mg的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.46(9H)；2.30(4H)；2.55(2H)；3.21(2H)；3.48(4H)；6.78(1H)；7.04-7.19(2H)；7.40(1H)；9.33(1H)；9.73(1H)ppm.
以下實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的生物學(xué)作用。
PLK酶實(shí)驗(yàn)由桿狀病毒感染的昆蟲(chóng)細(xì)胞(Hi5)中純制重組人Plk-1(6xHis)。
10ng(按重組方式制備并經(jīng)純制的)PLK酶在室溫下與體積為15μl經(jīng)過(guò)生物素化的酪蛋白和作為底物的33P-γ-ATP一起在384孔Greiner小體積微量滴定板中溫育90分鐘(緩沖液中的最終濃度為660ng/ml的PLK；0.7μmol的酪蛋白，0.5μmol的ATP，包括400nCi/ml的33P-γ-ATP；10mmol的MgCl2，1mmol的MnCl2；0.01％NP40；1mmol的DTT，蛋白酶抑制劑；0.1mmol的Na2VO3，在50mmol的HEPES中，pH7.5)。為完成反應(yīng)，添加5μl的停止溶液(500μmol的ATP；500mmol的EDTA；1％Triton X100；100mg/ml在PBS中涂布有鏈霉抗生物素的SPA珠)。用薄膜密封微量滴定板后，通過(guò)離心(10分鐘，1500rpm)使所述珠沉淀。通過(guò)β-計(jì)數(shù)測(cè)量酪蛋白中33P-γ-ATP的摻入量，作為酶活性的量度。抑制劑活性的大小是參考溶劑對(duì)照(＝未受抑制的酶活性＝0％抑制)以及包含300μmol渥曼青霉素的數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值(＝完全受抑制的酶活性＝100％抑制)。
使用各種濃度的測(cè)試物質(zhì)(0μmol、以及0.01-30μmol范圍內(nèi)的)。溶劑二甲基亞砜的最終濃度在所有實(shí)驗(yàn)中都是1.5％。
增殖作用實(shí)驗(yàn)經(jīng)培養(yǎng)的人MaTu乳腺腫瘤細(xì)胞以5000個(gè)細(xì)胞/測(cè)量點(diǎn)的密度鋪展在96孔多滴定板中，相應(yīng)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的體積為200μl。24小時(shí)后，用結(jié)晶紫(見(jiàn)下)對(duì)一個(gè)板(零點(diǎn)板)的細(xì)胞進(jìn)行染色，同時(shí)用新鮮的培養(yǎng)基(200μl)替換其他板的培養(yǎng)基，并添加各種濃度的測(cè)試物質(zhì)(0μm、以及0.01-30μm范圍內(nèi)的；溶劑二甲基亞砜的最終濃度是0.5％)。在有測(cè)試物質(zhì)存在的情況下培養(yǎng)細(xì)胞4天。通過(guò)用結(jié)晶紫染色細(xì)胞來(lái)測(cè)定細(xì)胞的增殖作用在室溫下每個(gè)測(cè)量點(diǎn)添加20μl的11％戊二醛溶液共15分鐘，由此使細(xì)胞固定。用水洗滌經(jīng)固定的細(xì)胞3個(gè)循環(huán)后，所述板在室溫下干燥。每個(gè)測(cè)量點(diǎn)添加100μl的0.1％結(jié)晶紫溶液(通過(guò)添加乙酸將pH設(shè)定為3)，由此使細(xì)胞染色。用水洗滌經(jīng)染色的細(xì)胞3個(gè)循環(huán)后，所述板在室溫下干燥。每個(gè)測(cè)量點(diǎn)添加100μl的10％乙酸溶液，由此使染料溶解。在595nm下通過(guò)光度測(cè)定法測(cè)量消光。使零點(diǎn)板(＝0％)的消光值和未處理(0μm)細(xì)胞(＝100％)的消光的測(cè)量值標(biāo)準(zhǔn)化，由此計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)的變化(％)。
兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于以下表中


圖1顯示了Plk-1的功能。在此1、進(jìn)入有絲分裂Plk-1活化的CDC25 C。這導(dǎo)致CDK/細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合物的活化，并將細(xì)胞由G2轉(zhuǎn)化為M狀態(tài)。
2、有絲分裂的引發(fā)Plk 1在胞質(zhì)分裂、特別是在雙極紡錘體裝置的形成以及有絲分裂晚期染色體分離中扮演著重要的角色。在中心體成熟期間也需要Plk-1，并且結(jié)合所謂的“驅(qū)動(dòng)蛋白馬達(dá)(kinesin motors)”。
3、有絲分裂的完成Plk-1活化APC/C復(fù)合物(分裂后期促進(jìn)復(fù)合物/cyclosome；Kotani等人1998)。APC/C作為E3酶催化特定底物如細(xì)胞周期蛋白B的多泛素化(polyubiquitinylation)。蛋白的此等多泛素化僅導(dǎo)致它們降解為蛋白酶體。這又導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑降低至臨界值以下，而且在所謂G1態(tài)細(xì)胞中脫離有絲分裂期(M→G1轉(zhuǎn)變)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中X和Y是相同或不同的，并代表氫、芳基、氰基、C3-C6環(huán)烷基或代表基團(tuán)-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基磺酰基、苯基-C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷?；1-C6-烷氧基-C1-C6亞烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4亞烷基、羥基-C1-C4亞烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或 或代表芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基，這些基團(tuán)任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙?；?、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基，或者代表在一個(gè)或者多個(gè)位置被氟取代的C1-C10烷基，R2和R3是相同或不同的，并代表氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、C3-C6-環(huán)己基或代表基團(tuán)-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A， 或者代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-C6烷基-COOR8或者基團(tuán)-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，R4、R8、R9、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基-C1-C6亞烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亞烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羥基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷?；蛘叽砘鶊F(tuán)-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙?；被⑷谆?、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基，或者代表在一個(gè)或者多個(gè)位置被氟取代的C1-C10烷基，或者代表基團(tuán)-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或者 或者R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分別相互獨(dú)立地一起形成3-10元環(huán)，該環(huán)任選包含一個(gè)或者多個(gè)氮、氧或硫原子，或者R3代表氫，以及R2代表基團(tuán)-(L-M)，其中L代表基團(tuán)-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(O)O-、-C(O)O-或-C(O)S-，以及M代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基-C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷酰基、C1-C4烷氧基-C1-C4亞烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亞烷基、羥基-C1-C10亞烷基，或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、苯氧基、芐氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵代C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基COOR8、-C2-C6烯基COOR8、-C2-C6炔基COOR8、-C1-C6烷基OR9、-C2-C6烯基OR9、-C1-C6炔基OR9或基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-COOR14、-CONR15R16、-SR17、-SO2R18、SO2NR19R20或-C(NH)(NH2)，或者代表在一個(gè)或者多個(gè)位置被氟取代的C1-C10烷基，以及R7代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、芳基-C1-C4亞烷基，A代表任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R22代表氫、羥基-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，R23代表氫或C1-C6烷基，R24代表氫、苯基、C1-C6烷氧基或基團(tuán)-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，R25代表基團(tuán)-OR10或代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6環(huán)烷基、或 m、p和k相互獨(dú)立地代表代表0或1，n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，q代表1或2，以及它們的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物和它們的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中X和Y是相同或不同的，并代表氫、苯基、氰基、C3-C6環(huán)烷基或者基團(tuán)-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基磺酰基、苯基-C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷酰基、C1-C6烷氧基-C1-C6亞烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4亞烷基、羥基-C1-C4亞烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或 或代表芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基，這些基團(tuán)任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙?；被?、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙?；?、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基，或代表在一個(gè)或多個(gè)位置處被氟取代的C1-C10烷基，R2和R3是相同或不同的，并代表氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、C3-C6-環(huán)己基或基團(tuán)-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A， 或代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-C6烷基-COOR8或基團(tuán)-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，R4、R8、R9、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基-C1-C6亞烷基、C1-C6烷氧基-CO-C1-C6亞烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4亞烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基-C1-C6亞烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羥基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6環(huán)烷基、C1-C10烷酰基，或者代表基團(tuán)-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被以下基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-C1-C4亞烷基、雜芳基-C1-C4亞烷基、芳基氧基-C1-C4亞烷基、雜芳基氧基-C1-C4亞烷基或芳基-C1-C4亞烷基氧基-C1-C4亞烷基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、苯基、氰基、鹵素、羥基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C4烷基硫烷基、芐基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙?；?、-CO-C1-C6烷基、1-亞氨基乙基或硝基，或代表在一個(gè)或多個(gè)位置處被氟取代的C1-C10烷基，或代表基團(tuán)-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或 或者R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分別相互獨(dú)立地一起形成3-10環(huán)，該環(huán)可任選地包含一個(gè)或者多個(gè)氮、氧或硫原子，A代表任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基，R22代表氫、羥基-C1-C6烷基或者基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，R23代表氫或C1-C6烷基，R24代表氫、苯基、C1-C6烷氧基或基團(tuán)-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，R25代表基團(tuán)-OR10或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6環(huán)烷基、或 m、p、k分別相互獨(dú)立地代表0或1，n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，q代表1或2，以及它們的立體異構(gòu)體、該立體異構(gòu)體的混合物以及它們的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式I化合物，其中X和Y是相同或不同的，并代表氫、苯基、氰基、C3-C6環(huán)烷基或基團(tuán)-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，R1代表氫、苯基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基-C1-C4亞烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6亞烷基或基團(tuán)-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，R2和R3是相同或不同的，并代表氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C4亞烷基、環(huán)己基或基團(tuán)-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A、 或者代表任選地按照相同或者不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、三唑基、四唑基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6亞烷基氧基、嗎啉基、-C1-C6烷基-COOR8或基團(tuán)-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18取代的苯基、吡啶基、萘基、聯(lián)苯基、咪唑基、吲唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、吡唑基、anthrazenyl、吡唑烷基、噁唑基、2，3-二氮雜萘基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、2，3-二氫化茚基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、 或者R2和R3一起形成哌啶基或嗎啉基，A代表以下基團(tuán) R4代表氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基-(CH2)n-O-(CH2)n-、或基團(tuán)-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16，或者代表任選被羥基-C1-C6烷基取代的苯基或芐基，R8、R11、R12、R14、R15和R16是相同或不同的，并代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基、(COOR14)-(CH2)n-，或代表任選被鹵素或基團(tuán)-CO-C1-C6烷基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或代表基團(tuán)-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或者 R10代表氫、C1-C10烷基、羥基-C1-C6亞烷基、羥基-C1-C6-亞烷基氧基-C1-C6亞烷基、C1-C6烷氧基-CO-C1-C6亞烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16或代表任選被鹵素或基團(tuán)-CO-C1-C6烷基取代的苯基，或代表基團(tuán)-COR13、-SO2R18或COOR14-(CH2)n-，R13代表氫、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C6烷基氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷基氧基-C1-C6烯基氧基-C1-C6烯基、苯基或代表以下基團(tuán) R18代表C1-C10烷基、羥基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-NR11R12、 或代表任選按照相同或不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被C1-C6烷基取代的苯基，R22代表氫、羥基-C1-C6烷基，或代表基團(tuán)-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24或-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，R23代表氫或C1-C6烷基，R24代表氫、苯基、C1-C6-烷氧基或基團(tuán)-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，R25代表基團(tuán)-OR10或代表任選按照相同或不同的方式在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或基團(tuán)-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、哌啶基、C3-C6環(huán)烷基、或者 m、p、k分別相互獨(dú)立地代表0或1，n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，q代表1或2，以及它們的立體異構(gòu)體、該立體異構(gòu)體的混合物以及它們的鹽。
4.作為用于制備本發(fā)明的通式I化合物的中間產(chǎn)物的通式II和III化合物 和 其中X、Y和R1具有與通式I相同的定義，而Z代表C1-C10烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的通式II化合物，其中Z代表C1-C4烷基。
6.如權(quán)利要求1-3之一所述的通式I化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用癌癥、自體免疫疾病、化療誘發(fā)的脫發(fā)和粘膜炎、心血管疾病、傳染病、腎疾病、慢性和急性神經(jīng)變性疾病、和病毒感染。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中癌癥為實(shí)體癌和白血病，自體免疫疾病為牛皮癬、脫發(fā)和多發(fā)性硬化，心血管疾病為狹窄、動(dòng)脈硬化和再狹窄，傳染病為那些由單細(xì)胞寄生蟲(chóng)導(dǎo)致的傳染性疾病，腎疾病為腎小球性腎炎，慢性神經(jīng)變性疾病為亨庭頓氏病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏病、AIDS性癡呆和阿爾茨海默氏病，急性神經(jīng)變性疾病為腦缺血和神經(jīng)外傷，而病毒感染為巨細(xì)胞感染、皰疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。
8.一種藥物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-3之一所述的通式I化合物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物，其是用于治療癌癥、自體免疫疾病、心血管疾病、傳染病、腎疾病、神經(jīng)變性疾病、和病毒感染。
10.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-3之一所述的通式I化合物以及合適的制劑和載體物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求1-3之一所述的通式I化合物作為polo樣激酶抑制劑的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述激酶是plk1、plk2、plk3或plk4。
13.如權(quán)利要求1-3之一所述的通式I化合物在制備用于腸道、非胃腸道和口服給藥的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的噻唑烷酮類化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4725GK1649853SQ03810042
公開(kāi)日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2003年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月3日
發(fā)明者沃爾夫?qū)な╉f德, 弗爾克爾·舒爾策, 克努特·艾斯, 貝恩德·布赫曼, 漢斯·布里姆, 格哈德·西梅斯特爾, 烏爾夫·伯默, 卡斯滕·帕克茲克 申請(qǐng)人:舍林股份公司