專利名稱：治療門和肝靜脈循環(huán)急性功能紊亂的脫氧膽酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及急性治療肝和門靜脈循環(huán)疾病或血液動(dòng)力代償機(jī)能衰敗的藥物的用途。
更具體而言，本發(fā)明涉及肝-門道疾病急性治療的藥物的用途，不是肝病例如肝硬化的慢性治療。
肝和門靜脈循環(huán)疾病特征在于，由于脈管堵塞或充血而導(dǎo)致肝內(nèi)流阻提高或門靜脈流增加，脈管堵塞或充血通常由肝病引起。急性治療只是直接降低門血壓的增加，而慢性治療，是從疾病的早期開始，簡單地限制所述疾病的發(fā)展。本發(fā)明涉及能夠在急性期降低門血壓的治療。事實(shí)上，已經(jīng)公知門的血液流不必恢復(fù)為生理值，但是它對患者具有嚴(yán)重的臨床后果，如-門體靜脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展(胃食管血管曲張)-將門血液直接分流進(jìn)腔靜脈(肝腦病)-腹部內(nèi)臟充血(吸收不良)和脾大(帶有platletspenia的脾機(jī)能亢進(jìn))-腹水。
同樣在慢性肝疾病如肝硬化、肝炎、肝癌的情況下，惡化了門血壓。在發(fā)達(dá)國家中，肝硬化是門高血壓的最常見的原因，雖然血吸蟲病在一些熱帶和亞熱帶氣候區(qū)占優(yōu)勢。
其它可導(dǎo)致所述疾病出現(xiàn)的因素可以是與酒精有關(guān)的肝損害、先天性肝臟纖維化、藥物中毒、自身免疫性疾病。
由食道血管曲張(通常來自末梢食管，不經(jīng)常來自胃基部，較少來自其它部位)的急性出血是上述肝或門靜脈循環(huán)疾病的最常見的臨床癥狀。通常，患者表現(xiàn)出突然無痛的上部腸胃出血，經(jīng)常是結(jié)塊。急性出血是非常嚴(yán)重的現(xiàn)象，必須進(jìn)行治療以避免患者致命的后果。
對脈管曲張出血的急性治療的藥理學(xué)療法在于使用能夠降低門血壓的藥物?？梢蕴峒暗氖呛笕~加壓素、抑生長素及其類似物。但是后葉加壓素具有副作用，如腸系膜和心肌缺血。通常，上述藥物沒有產(chǎn)生治療急性出血的效力。
為此，在急性期通常用于所述治療的藥理學(xué)療法是使用β-阻滯劑，如普萘洛爾、納多洛爾、噻馬洛爾等。上述藥物可單獨(dú)施用或與單硝酸異山梨醇結(jié)合使用。
β-阻滯劑對于降低門流阻是有活性的，但表現(xiàn)出了以下的缺點(diǎn)-它們對于心血管和呼吸系統(tǒng)具有副作用。因此，它們不能用于患有心血管疾病，哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)等的患者，-在一些患者中產(chǎn)生了對上述藥物的不耐癥，從而發(fā)展成了呼吸困難和支氣管困難(bronchospnea)、呼吸困難和心臟病、乏力、胃不耐癥和肝encefalopathy。
對于肝和門靜脈循環(huán)疾病的急性治療，也使用了血管舒張藥，如單硝酸異山梨醇。但是它們的系統(tǒng)血管舒張活性使患有門高血壓的患者不能很好的耐受，因?yàn)樗鼈兛梢鹣到y(tǒng)血壓的降低。
由上述藥物在急性脈管曲張治療中的副作用，所以使用了外科手術(shù)如預(yù)防食道脈管曲張的硬化癥的內(nèi)窺鏡治療，頸靜脈間肝內(nèi)門系統(tǒng)分流或外科手術(shù)分流。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在急性治療肝和門靜脈循環(huán)疾病中有效的并提高活性和耐受性的藥物。在肝病的慢性期所使用的治療沒有給出急性治療期的任何建議，因?yàn)槁云谑褂玫乃幬镏辉诟尾〉闹委熤衅鹱饔?。對于慢性期治療的主要藥物可以提到的是熊脫氧膽?UDCA)和干擾素。
因此，本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的化合物在肝或門靜脈循環(huán)疾病的急性治療中的用途 其中
-羥基和7位碳原子之間的鍵是α-態(tài)或β-態(tài)(standing)的，其中，當(dāng)所述的鍵是β-態(tài)時(shí)，圖(I)的甾族結(jié)構(gòu)對應(yīng)于熊脫氧膽酸殘基，而當(dāng)上述鍵是α-態(tài)時(shí)，甾族結(jié)構(gòu)對應(yīng)于鵝脫氧膽酸殘基；b0＝0、1；c0＝0、1，條件是它們不同時(shí)為0；B＝TB-X2-TBI，其中TB和TBI相同或不同，和TB＝X，其中X是-O-、-S-、-N(R1c)，R1c是H、C1-C5直鏈或支鏈烷基，和TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx是0或1，條件是當(dāng)txx＝0時(shí)，tx＝1，而當(dāng)txx＝1時(shí)，tx＝0，X如上文所定義；X2是二價(jià)基團(tuán)，這樣B代表TB-X2-TBI部份(其中TB的自由價(jià)以Z飽和，Z是H、C1-C10直鏈或支鏈烷基，TBI的自由價(jià)以O(shè)Z、Z或以-N(Z1)(Z2)飽和，其中Z1和Z2相同或不同，與上述的Z意思相同)，當(dāng)根據(jù)tx和txx的值TBI＝CO或X時(shí)，X如上文所定義，選自-氨基酸，-羥基酸，-一元醇或多元醇；-C＝-Tc-Y-，其中Tc＝(CO)或如上文所定義的X；當(dāng)b0＝c0＝1Tc＝(CO)時(shí)，tx＝0，Tc＝X當(dāng)txx＝0時(shí)，X如上文所定義；當(dāng)b0＝0Tc＝X時(shí)，X如上文所定義；當(dāng)c0＝0tx＝0時(shí)，tBI＝X＝-O-；Y選自Yp 其中nIX是0-10的整數(shù)，優(yōu)選1-3；nIIx是0-10的整數(shù)，優(yōu)選1-3；
RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，其是H或C1-C4直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′是H；Y3是5或6元含有1個(gè)或2個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)，所述環(huán)是飽和的、不飽和的或芳環(huán)；Y0，選自-亞烷基氧基-R′O，其中R′是C1-C20的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有2-6個(gè)碳原子，或具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基，環(huán)亞烷基環(huán)上的1個(gè)或多個(gè)碳原子可被雜原子取代，該環(huán)可任選的具有R′型側(cè)鏈，其中R′如上文所定義；或是下面基團(tuán)中的一個(gè) -其中nf′是1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子， 其中R1f＝H、CH3，nf′如上文所定義；YAr，選自 其中n3是0-3的整數(shù)，n3′是1-3的整數(shù)； 其中n3和n3′如上文所定義。
優(yōu)選地，B母體選自
-氨基酸，優(yōu)選選自L-肌肽(通式CI)、鵝肌肽(CII)、硒代半胱氨酸(CIII)、硒代甲硫氨酸(CIV)、青霉胺(CV)、N-乙?；嗝拱?CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙?；腚装彼?CVIII)、谷胱甘肽(CIX)或它們的酯，優(yōu)選乙酯或異丙酯，天冬氨酸(PI)、組氨酸(PII)、5-羥基色氨酸(PIII)
-羥基酸，優(yōu)選選自沒食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龍膽酸(DIII)、檸檬酸(DIV)、咖啡酸(DV)、二羥基咖啡酸(DVI)，p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、二羥基馬來酸(NIII) -一元醇或多元醇，優(yōu)選選自去甲二氫愈創(chuàng)木酸(EI)、五羥黃酮(EII)、兒茶酸(EIII)、莰非醇(EIV)、sulfuretin(EV)、對苯二酚(EVIII)、棉子酚(EIX)、還原酸(EX)、甲氧基對苯二酚(EXI)、羥基對苯二酚(EXII)、沒食子酸丙酯(EXIII)、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲基巰基乙酸酯(EXXIV)、蔗糖(EC)、抗壞血酸(ECI)和異抗壞血酸(ECII)、p-香豆醇(ECIII)、4-羥基苯基乙基醇(ECIV)、conyferil醇(ECV)、2-硫脲嘧啶(QI)、2-巰基乙醇(QII)


具有上述通式的化合物可根據(jù)文獻(xiàn)中的公知方法獲得，例如在“The Merck Index”，12thEd.(1996)中所描述的。當(dāng)可購得時(shí)，可使用相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。
當(dāng)b0＝c0＝1和當(dāng)b0＝0和c0＝1時(shí)，藥物基團(tuán)和X2之間以及X2和Y之間的鍵可獨(dú)立的是酯、硫酯或酰胺型。
優(yōu)選地，二價(jià)基團(tuán)C中的Y3選自下列二價(jià)基團(tuán)
Y3中優(yōu)選的基團(tuán)是(Y12)，在氮原子鄰位上具有兩個(gè)自由價(jià)；(Y16)，有兩個(gè)與氮原子相連的自由價(jià)；(Y1)，3，5-二取代的吡唑；(Y19)，其中的自由價(jià)在環(huán)上氮原子的對位。
Y母體具有通式(IIIp)，其中，氧原子上的自由價(jià)用H飽和，末端碳上的自由價(jià)用羧基或oxydrilic基飽和，Y母體是市場上可獲得的或根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。
當(dāng)本發(fā)明的化合物存在至少一個(gè)可被酸成鹽的官能團(tuán)如胺基時(shí)，可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。例如，獲得鹽的方法如下當(dāng)分子中存在堿性氮原子時(shí)，在有機(jī)溶劑如乙腈、四氫呋喃中與等摩爾量的相應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)。有機(jī)酸的實(shí)例是草酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸和三氟乙酸。
無機(jī)酸的實(shí)例是硝酸、鹽酸、硫酸和磷酸。
用于本發(fā)明治療用途的化合物可按照例如WO00/61604中所描述來獲得。
如果本發(fā)明使用的母體化合物具有1個(gè)或多個(gè)手性中心，它們可以外消旋體或非對映體混合物、單獨(dú)對映體或非對映體的形式存在，如果存在幾何不對稱，該化合物可使用順式或反式形式。
本發(fā)明的化合物加工成相應(yīng)的藥物組合物，也可以是持續(xù)釋放形式，腸胃外或口服使用，例如舌下，吸入，經(jīng)皮，本領(lǐng)域公知的栓劑或灌腸劑參見“Remington’Pharmaceutical Sciences”15th Ed。
在所述制劑中活性成分的摩爾量一般等于或低于相應(yīng)的藥物母體的量。
可施用的日劑量等于或低于母體藥物的劑量。母體日劑量可參見例如“Physician’Desk Reference”。
當(dāng)B在通式(I)中存在，也就是b0＝1時(shí)，本發(fā)明優(yōu)選使用的化合物是那些其中B是由母體阿魏酸衍生的化合物，特別地，更優(yōu)選的化合物是(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸2-甲氧基-4[3-[4-(硝基氧基)丁氧基]-3-氧代-1-丙烯基]苯基酯，具有以下通式
在通式(I)中當(dāng)b0＝0時(shí)，優(yōu)選的Y基是Y0型，特別是亞烷基R′O，R′是C3-C6烷基。特別優(yōu)選的化合物是(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸4-(硝基氧基)丁基酯，具有下面通式 本發(fā)明的藥物，用于肝和門血液動(dòng)力代償失調(diào)的急性治療，具有降低門血壓的令人驚奇的和預(yù)想不到的最佳效果。事實(shí)上，本發(fā)明化合物的母體，如熊脫氧膽酸，在肝病的慢性治療中是有效的，但在急性治療后不能降低門血壓。在文獻(xiàn)中從未記載過當(dāng)發(fā)生高的門血壓時(shí)本發(fā)明化合物用于肝病急性期治療的用途。事實(shí)上，同樣在高的門血壓的情況下，例如，500％的基本值，是由降腎上腺素治療引起的，本發(fā)明化合物能夠降低門血壓，不會(huì)影響系統(tǒng)的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。與慢性期的治療不同，在急性治療中，施用本發(fā)明化合物進(jìn)行非常短的循環(huán)，通常幾天，至多一周，而在慢性治療中，施藥需要很長的時(shí)間，至少8周，有時(shí)數(shù)月，這期間在肝中發(fā)生了硬化。因此，在急性期治療中如此短期的治療能表現(xiàn)出如此高的降低門血壓的活性是不可預(yù)知的。
下面的實(shí)施例是說明本發(fā)明的，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1熊脫氧膽酸和(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸2-甲氧基-4[3-[4-(硝基氧基)丁氧基]-3-氧代-1-丙烯基]苯基酯在由膽汁管結(jié)扎和隨后的降腎上腺素治療引起的肝和門靜脈循環(huán)疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械男Ч颂幨褂玫男苊撗跄懰嵯趸趸苌?NO-urso)根據(jù)專利申請PCT WO00/61,604中的實(shí)施例1所述進(jìn)行制備。
21只Wistar大鼠分成3組，每組7只，然后進(jìn)行膽汁管結(jié)扎。在結(jié)扎后的三周內(nèi)，大鼠自由休息。膽汁管結(jié)扎的后果是，大鼠的肝和門靜脈循環(huán)產(chǎn)生功能紊亂。在第三周末，每組大鼠每周進(jìn)行下述治療方案1組用載體處理的對照組(1％w/v的羧甲基纖維素的水懸浮液)；2組用NO-urso以28mg/kg(0.04mmol/kg)的劑量處理，一天兩次；3組用熊脫氧膽酸(表中的urso)以15mg/kg(0.04mmol/kg)的劑量處理，一天兩次；剩余的化合物以1％的羧甲基纖維素的水懸浮液通過胃內(nèi)插管施藥。
在治療末期(第4周)大鼠用尿烷麻醉，然后通過頸動(dòng)脈和門靜脈的導(dǎo)管插入術(shù)監(jiān)控系統(tǒng)血壓(MAP)和門血壓(PP)。大鼠的肝然后用O2/CO2(95％-5％)平衡的Krebs溶液(40ml/分鐘)由蠕動(dòng)泵(Gilson)連續(xù)灌注。
用該方法評價(jià)兩種供試化合物的藥理學(xué)效果。
然后大鼠肝臟先用降腎上腺素溶液(1μM)灌注以引起肝內(nèi)循環(huán)收縮。然后在2組和3組用1mM的每種供試化合物的溶液進(jìn)行灌注，監(jiān)控門血壓的變化。
實(shí)驗(yàn)中所獲得的結(jié)果顯示，用No-urso或熊脫氧膽酸處理不會(huì)影響系統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即系統(tǒng)血壓、心臟頻率、通過免疫細(xì)胞化學(xué)評價(jià)的肝纖維化。
表1中所提供的數(shù)據(jù)顯示，No-urso降低了由膽汁管收縮和施用降腎上腺素(NE)引起的肝內(nèi)抗性。事實(shí)上，不象使用熊脫氧膽酸，使用No-urso能夠在具有高的肝內(nèi)抗性和/或顯著肝變化的動(dòng)物中降低肝內(nèi)抗性。
處理周后，40ml/min NO-urso的灌注率導(dǎo)致門血壓降低了3mmHg。用urso處理的大鼠相對于對照則顯示升高了2mmHg。通過NO-urso灌注獲得的門血壓降低得到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著水平(p＜0.01)。
由降腎上腺素引起的肝內(nèi)抗性的升高可通過NO-urso顯著地降低，但不能通過熊脫氧膽酸降低。事實(shí)上，由NE以1μM劑量灌注引起的肝內(nèi)血管抗性500％的升高可通過用NO-urso(p＜0.001)處理顯著降低，但不能用熊脫氧膽酸降低。該結(jié)果，以及用NO-urso的急性治療不能減輕肝纖維化的觀察，證實(shí)了NO-urso在肝內(nèi)抗性增加的動(dòng)力組分(血管血壓)的該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭衅鹱饔谩Ｋ@得的數(shù)據(jù)間的對比證明了NO-urso在肝-門道的血液動(dòng)力代償失調(diào)的急性治療中是有效的。
實(shí)施例2(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸4-(硝基氧基)丁酯(IB)的制備a)(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸-4溴丁酯的合成熊脫氧膽酸(0.5g)與乙醇鈉(0.09g)在DMF中反應(yīng)得到相應(yīng)的鈉鹽。該溶液滴入到1，4-二溴丁烷(0.263g)的DMF溶液中。如此獲得的混合物室溫?cái)嚢柘戮S持過夜。混合物然后用乙酸乙酯/水2∶1萃取，所收集的有機(jī)相干燥，溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物通過硅膠色譜法用正己烷/乙酸乙酯1∶9作洗脫液純化，得到0.1g的(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸-4溴丁酯。
1H-NMR(CDCl3，ppm)4.12(2H，t)；3.62(2H，m)；3.45(2H，t)；2.3(2H，m)；1.98-0.96(36H，m)；0.69 3H，s)。
b)(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸4-(硝基氧基)丁酯的合成向(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸-4溴丁酯(0.1g)的乙腈(20ml)溶液中攪拌下加入硝酸銀(0.066g)，混合物在80℃攪拌下加熱6小時(shí)。在反應(yīng)末期，如此獲得的沉淀過濾并分出溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法用二氯甲烷/乙酸乙酯3/7作洗脫液純化得到50mg所要的化合物。
1NMR(CDCl3，ppm)4.3(2H，m)；4.12(2H，t)；3.45(2H，t)；2.3(2H，m)；1.98-0.96(36H，m)；0.69(3H，s)。
表1
與對照相比P＜0.0權(quán)利要求
1.具有以下通式(I)的化合物或其鹽在肝或門靜脈循環(huán)疾病的急性治療中的用途 其中-羥基和7位碳原子之間的鍵是α-態(tài)或β-態(tài)的，其中，當(dāng)所述的鍵是β-態(tài)時(shí)，圖(I)的甾族結(jié)構(gòu)對應(yīng)于熊脫氧膽酸殘基，而當(dāng)上述鍵是α-位時(shí)，甾族結(jié)構(gòu)對應(yīng)于鵝脫氧膽酸殘基；b0＝0、1；c0＝0、1，條件是它們不同時(shí)為0；B＝TB-X2-TBI，其中TB和TBI相同或不同，和TB＝X，其中X是-O-、-S-、-N(R1c)，R1c是H、C1-C5直鏈或支鏈烷基，和TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx是0或1，條件是當(dāng)txx＝0時(shí)，tx＝1，而當(dāng)txx＝1時(shí)，tx＝0，X如上文所定義；X2是二價(jià)基團(tuán)，B代表TB-X2-TBI部份(其中TB的自由價(jià)用Z飽和，Z是H、C1-C10直鏈或支鏈烷基，TBI的自由價(jià)用OZ、Z或用-N(Z1)(Z2)飽和，其中Z1和Z2相同或不同，與上述的Z意思相同)，當(dāng)根據(jù)tx和txx的值TBI＝CO或X時(shí)，X如上文所定義，選自-氨基酸，-羥基酸，-一元醇或多元醇；-C＝-Tc-Y-，其中Tc＝(CO)或如上文所定義的X；當(dāng)b0＝c0＝1Tc＝(CO)時(shí)，當(dāng)tx＝0，Tc＝X當(dāng)txx＝0時(shí)，X如上文所定義；當(dāng)b0＝0Tc＝X時(shí)，X如上文所定義；當(dāng)c0＝0tx＝0時(shí)，tBI＝X＝-O-；Y選自Yp 其中nIX是0-10的整數(shù)，優(yōu)選1-3；nIIX是0-10的整數(shù)，優(yōu)選1-3；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，其是H或C1-C4直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′是H；Y3是5或6元含有1個(gè)或2個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)，所述環(huán)是飽和的、不飽和的或芳環(huán)；Y0，選自-亞烷基氧基-R′O，其中R′是C1-C20的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有2-6個(gè)碳原子，或具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基，環(huán)亞烷基環(huán)上的1個(gè)或多個(gè)碳原子可被雜原子取代，該環(huán)可任選的具有R′型側(cè)鏈，其中R′如上文所定義；或是下面基團(tuán)中的一個(gè) -其中nf′是1-6的整數(shù)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子， 其中R1f＝H、CH3，nf′如上文所定義；YAr，選自 其中n3是0-3的整數(shù)，n3′是1-3的整數(shù)； 其中n3和n3′如上文所定義。
2.權(quán)利要求1的用途，其中B母體選自-氨基酸，優(yōu)選選自L-肌肽(通式CI)、鵝肌肽(CII)、硒代半胱氨酸(CIII)、硒代甲硫氨酸(CIV)、青霉胺(CV)、N-乙?；嗝拱?CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰基半胱氨酸(CVIII)、谷胱甘肽(CIX)或它們的酯，優(yōu)選乙酯或異丙酯，天冬氨酸(PI)、組氨酸(PII)、5-羥基色氨酸(PIII) -羥基酸，優(yōu)選選自沒食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龍膽酸(DIII)、檸檬酸(DIV)、咖啡酸(DV)、二羥基咖啡酸(DVI)，p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、二羥基馬來酸(NIII) -一元醇或多元醇，優(yōu)選選自去甲二氫愈創(chuàng)木酸(EI)、五羥黃酮(EII)、兒茶酸(EIII)、莰非醇(EIV)、sulfuretin(EV)、對苯二酚(EVIII)、棉子酚(EIX)、還原酸(EX)、甲氧基對苯二酚(EXI)、羥基對苯二酚(EXII)、沒食子酸丙酯(EXIII)、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲基巰基乙酸酯(EXXIV)、蔗糖(EC)、抗壞血酸(ECI)和異抗壞血酸(ECII)、p-香豆醇(ECIII)、4-羥基苯基乙基醇(ECIV)、conyferil醇(ECV)、2-硫脲嘧啶(QI)、2-巰基乙醇(QII)
3.權(quán)利要求1和2的用途，其中，基團(tuán)C的Y3選自下列二價(jià)基團(tuán)
4.權(quán)利要求3的用途，其中的Y3具有下列含意(Y12)，在氮原子鄰位上具有兩個(gè)自由價(jià)；(Y16)，有兩個(gè)與氮原子相連的自由價(jià)；(Y1)，3，5-二取代的吡唑；(Y19)，其中的自由價(jià)在環(huán)上氮原子的對位。
5.權(quán)利要求1或2的用途，其中在通式(I)中，b0＝c0＝1，B來自母體阿魏酸，Y＝Y(jié)0，選自亞烷基氧基-R′O-，R′優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子。
6.權(quán)利要求5的用途，其中通式(I)的化合物是(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸2-甲氧基-4[3-[4-(硝基氧基)丁氧基]-3-氧代-1-丙烯基]苯基酯，具有以下通式
7.權(quán)利要求1的用途，其中在通式(I)中，b0＝0，Y＝Y(jié)0，選自亞烷基氧基R′O，R′優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子或Y＝Y(jié)Ar。
8.權(quán)利要求7的用途，其中通式(I)的化合物是(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸4-(硝基氧基)丁基酯，具有下面通式
9.通式(I)的化合物，其中b0＝0，Y＝Y(jié)0，選自亞烷基氧基-R′O-，R′優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子或Y＝Y(jié)Ar。
10.通式(I)的化合物，它是以下通式的(3α，5β，7β)-3，7-二羥基膽烷-24-酸4-(硝基氧基)丁基酯
全文摘要
如說明書所述通式(I)的化合物及其鹽在制備用于治療門和肝靜脈循環(huán)急性功能紊亂的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1653083SQ03810211
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月14日
發(fā)明者P·德索達(dá)托, G·阿庫托 申請人:尼科克斯公司