專利名稱：可用于治療雄性和雌性性無(wú)能的制劑的制作方法
發(fā)明描述本發(fā)明涉及可用于治療雄性和雌性性功能障礙的制劑。
性功能障礙相當(dāng)重要，且形成廣泛的生物醫(yī)學(xué)研究工作的主題。根據(jù)近來(lái)的統(tǒng)計(jì)資料，各種形式的性無(wú)能(缺乏性欲和勃起功能障礙)問(wèn)題影響大約70％的年齡約50歲及50歲以上的人群。各種形式的性無(wú)能的程度在嚴(yán)重性上明顯不同，特別是在老年人中，其中性無(wú)能經(jīng)常在生理學(xué)上與其它疾患如心臟病或腎病相關(guān)。
目前可用于治療此類功能障礙、特別是勃起功能障礙的藥物包括激素如睪酮、VIP、前列腺素衍生物(PGEs)和心血管藥物如嬰粟堿、酚芐明和酚妥拉明。
然而，由于它們引起的副作用以及對(duì)于例如嬰粟堿和PGEs而言需要腔間或尿道內(nèi)注射，故這些藥物均未提供令人滿意的、永久的解決該問(wèn)題的方案。
最近，已開(kāi)發(fā)了cGMP磷酸二酯酶抑制劑，其尤其可用于治療性無(wú)能，并且經(jīng)口服途徑有活性。這些藥物之一即所謂的西地那非(WO 94/28902)已上市。
同樣，副作用仍然不可忽視，故仍迫切需要更安全更有效的治療。
現(xiàn)在，基于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的指示、借助現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)大量天然來(lái)源的產(chǎn)物(主要基于植物，也包括動(dòng)物)進(jìn)行研究，以評(píng)估其經(jīng)驗(yàn)性使用的可能的科學(xué)基礎(chǔ)。
生物化學(xué)研究已證實(shí)在與性活動(dòng)如陰莖和陰蒂的勃起、陰道潤(rùn)滑、射精和性高潮有關(guān)的生理過(guò)程中涉及極其復(fù)雜的機(jī)制。
介體如一氧化氮(NO)、cAMP和cGMP信使代謝中涉及的酶因子、平滑肌細(xì)胞膜的腎上腺素能受體、多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)和PGEs受體或其他激素是性無(wú)能和其他性功能障礙的藥理學(xué)治療的可能靶點(diǎn)。
顯然，對(duì)此類特定問(wèn)題難以提供令人滿意的解決方案，這部分是因?yàn)槌藛渭兊纳锘瘜W(xué)和生理學(xué)因素外，還存在可進(jìn)一步使患有性疾患的患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化的環(huán)境因素和心理學(xué)因素。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些用量比例的具有特定性質(zhì)的藥用植物提取物的組合在治療雄性和雌性性功能障礙中可產(chǎn)生特別令人滿意的治療結(jié)果。
本發(fā)現(xiàn)特別涉及藥物組合物，含有●重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜(Tribulus terrestris)、特訥草(Turnera diffusa)和肉桂(Cinnamon cassia)提取物；●銀杏(Ginkgo biloba)提取物，和可能地●精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽?、鹽或前體與適宜的載體或賦形劑的混合物。
蒺藜、特訥草和肉桂的提取物是已知的且已用于一些類型的用于類似目的的傳統(tǒng)藥物，但它們的組合尚屬未知，更不必說(shuō)上述特定用量比例的組合。
特別地，已知蒺藜提取物可誘導(dǎo)睪酮的合成，后者為刺激男女性欲的激素；特訥草提取物富含精油，其具有由NO釋放所調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張作用，因此該提取物對(duì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈發(fā)揮血管動(dòng)力學(xué)活性；肉桂提取物通過(guò)作用于與愉悅相關(guān)的多巴胺能受體而間接地刺激性欲。
最后，從銀杏中提取的二聚黃酮具有強(qiáng)大的抗磷酸二酯酶活性，這有助于陰莖海綿體的血管擴(kuò)張，從而增強(qiáng)特訥草的血管效應(yīng)。
然而，用本發(fā)明的組合物可獲得的治療結(jié)果不能單獨(dú)基于每種提取物的活性進(jìn)行解釋。事實(shí)上，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)當(dāng)將各提取物以不同與以上所述比例聯(lián)合時(shí)，它們是無(wú)活性的，甚至可能加重疾患。因此，只有以精確的可增加性欲和性器官血液供應(yīng)的比例使用各種植物的提取物，才能獲得性活動(dòng)的真正改善。
蒺藜、特訥草和肉桂提取物的重量比優(yōu)選為2.5∶1.5∶0.2。
當(dāng)使用精氨酸、其鹽、酯或前體時(shí)，其與植物提取物的用量比為0.5至1.5、優(yōu)選1。
銀杏提取物優(yōu)選由芹菜配基(apigenin)二聚類黃酮級(jí)分構(gòu)成，優(yōu)選以保證所述級(jí)分的每日攝入量為50mg的劑量加入到本發(fā)明的組合物中。
以上指出的藥用植物提取物通過(guò)常規(guī)技術(shù)如用溶劑或超臨界流體萃取而獲得，可用于本發(fā)明的目的。
然而，優(yōu)選使用具有預(yù)定含量的某些特征性提取物組分的標(biāo)準(zhǔn)化提取物。
例如，蒺藜提取物可含有約40％的表示為薯蕷皂苷的皂苷；特訥草提取物優(yōu)選為親脂性提取物；銀杏提取物優(yōu)選具有約60％的二聚黃酮含量；且肉桂提取物優(yōu)選具有約70％的肉桂醛含量。
在制備提取物時(shí)，可使用植物的各個(gè)部分，因?yàn)槠浜胁煌瑵舛鹊幕钚猿煞?。特別地，在制備特訥草提取物時(shí)使用整株植物，優(yōu)選用超臨界條件下的二氧化碳、在230至250巴、優(yōu)選240巴的壓力下、在35至55℃、優(yōu)選40℃的溫度下提?。惠疝继崛∥飪?yōu)選從植物的氣生部分和種子通過(guò)用40％的乙醇/水混合物提取而獲得，而肉桂提取物優(yōu)選通過(guò)用在110至150巴、優(yōu)選135巴的超臨界壓力條件下的二氧化碳、在35℃的溫度下從樹(shù)干的樹(shù)皮中提取而制備。銀杏提取物優(yōu)選從例如根據(jù)EP360556制備的源自芹菜配基的二聚黃酮組成的級(jí)分制得。
本發(fā)明還涉及重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜、特訥草和肉桂提取物以及銀杏提取物和任選的精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽?、鹽或前體在制備用于治療雄性和雌性性功能障礙、特別是用于治療性無(wú)能、性欲障礙、性冷淡和性感缺失的藥物中的用途。
本發(fā)明所涉及的提取物的混合物必須長(zhǎng)期服用，而非僅在性交前即刻服用，盡管在某些個(gè)體中，第一次治療在服藥后30分鐘內(nèi)即產(chǎn)生響應(yīng)。
作為植物提取物的備選，可以使用相應(yīng)的分離的活性成分，特別是薯蕷皂苷、銀杏二聚黃酮和肉桂醛與親脂性特訥草提取物的組合。所述組合在制備用于治療性無(wú)能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性感缺失的藥物以及包含所述組合的藥物中的用途是本發(fā)明的另一目的。
長(zhǎng)期施用本發(fā)明的組合物不會(huì)引起任何明顯的副作用，其耐受性良好，且不改變微妙的激素平衡，特別是雄/雌激素的平衡，此平衡控制著男性和女性的主要生理事件如男性更年期(andropause)和絕經(jīng)。
本發(fā)明組合物的適宜的施用形式的實(shí)例包括片劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑及飲劑，含有單位劑量的100mg至300mg的蒺藜提取物以及單位劑量的上述重量比例的其他組分。特別優(yōu)選固體制劑如未改性釋放或耐胃酸的片劑或可飲用的液體形式。
給出以下實(shí)施例供以說(shuō)明本發(fā)明而非限定其范圍。
實(shí)施例1-包衣片劑的制備每片700mg的包衣片劑含有蒺藜 250.00mg特訥草 150.00mg肉桂 20.00mg銀杏 50.00mgL-精氨酸 100.00mg大豆多糖 55.00mg二氧化硅 14.00mg硅化微晶纖維素 42.00mg硬脂酸鎂 4.00mg羥丙基甲基纖維素 6.40mg滑石 5.20mg二氧化鈦 2.00mg甘油 0.12mg聚山梨醇酯80 0.80mg喹啉 0.43mg靛藍(lán) 0.05mg
實(shí)施例2-硬明膠膠囊的制備每粒340mg的膠囊含有蒺藜125.00mg特訥草 75.00mg肉桂10.00mg銀杏25.00mgL-精氨酸50.00mg大豆多糖25.00mg二氧化硅7.00mg硅化微晶纖維素 20.00mg硬脂酸鎂1.50mg滑石1.50mg實(shí)施例3-軟明膠膠囊的制備每粒700mg的軟明膠膠囊含有蒺藜125.00mg特訥草 75.00mg肉桂10.00mg銀杏25.00mgL-精氨酸50.00mg大豆卵磷脂 20.00mg中鏈甘油三脂100.00mg聚山梨醇酯8010.00mg大豆油 275.00mg膠態(tài)二氧化硅10.00mg實(shí)施例4-可飲用溶液劑的制備每10ml小瓶含有蒺藜250.00mg
特訥草 150.00mg肉桂20.00mg銀杏50.00mgL-精氨酸鹽酸鹽 100.00mg甘油3000.00mg聚山梨醇酯20800.00mg丙二醇 1000.00mg乙酰舒泛K 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷DC 2.50mg調(diào)味劑 300.00mg山梨酸鉀11.70mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯8.30mg純化水適量至10.00ml實(shí)施例5-可溶性顆粒劑的制備每5000mg囊劑含有蒺藜250.00mg特訥草 150.00mg肉桂20.00mg銀杏50.00mgL-精氨酸鹽酸鹽 100.00mg聚山梨醇酯20500.00mg乙酰舒泛K 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷DC 2.50mg調(diào)味劑 300.00mg菊粉1000.00mg甘露醇 2412.50mg
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有●重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜、特訥草和肉桂提取物，●銀杏提取物，和任選地●精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽?、鹽或前體與適宜的載體或賦形劑的混合物。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中蒺藜、特訥草和肉桂提取物的重量比為2.5∶1.5∶0.2。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中銀杏提取物由芹菜配基二聚類黃酮級(jí)分組成。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，含有50mg芹菜配基二聚類黃酮級(jí)分。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合物，含有重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4∶0.5-1.5的蒺藜、特訥草和肉桂提取物以及L-精氨酸或L-精氨酸鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中蒺藜、特訥草和肉桂提取物以及L-精氨酸或L-精氨酸鹽酸鹽的重量比為2.5∶1.5∶0.2∶1。
7.重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜、特訥草和肉桂提取物與銀杏提取物的組合和任選地精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽?、鹽或前體在制備用于治療雄性和雌性性功能障礙的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7所述的用途，用于治療性無(wú)能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性感缺失。
9.藥物組合物，包含薯蕷皂苷、特訥草的親脂性提取物、銀杏二聚黃酮和肉桂醛。
10.薯蕷皂苷、特訥草的親脂性提取物、銀杏二聚黃酮和肉桂醛在制備用于治療雄性和雌性性功能障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了藥物組合物，其含有重量比分別為1.5－3.5∶1－2∶0.1－0.4的蒺藜、特訥草和肉桂的提取物；銀杏提取物以及任選地精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽?、鹽或前體。本發(fā)明的組合物可用于治療雄性和雌性性功能障礙。
文檔編號(hào)A61K36/16GK1652806SQ03810384
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者E·邦巴爾代利, P·莫拉佐尼, A·里瓦, R·塞吉齊 申請(qǐng)人:因德納有限公司