專利名稱：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的氟代4－氮雜甾體衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟代4-氮雜甾體衍生物、它們的合成和它們作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。更具體地說，本發(fā)明的化合物為組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，因而可用于治療由雄激素缺乏引起的或者可通過給予雄激素改善的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌癥(sarcopenia)。
背景技術(shù)：
雄激素受體(AR)屬于甾體/甲狀腺激素核受體的超家族，其它成員包括雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。AR在人體的各種組織中表達(dá)并且是通過內(nèi)源性雄激素配體例如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)的生理以及病理生理作用表達(dá)的受體。結(jié)構(gòu)上，AR由三個(gè)主要功能域組成配體結(jié)合域(LBD)、DNA結(jié)合域和氨基末端域。結(jié)合于AR并且模擬內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱作AR激動(dòng)劑，而抑制內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱作AR拮抗劑。
結(jié)合于AR的雄激素配體提供配體/受體復(fù)合物，接著它移位至細(xì)胞核的內(nèi)側(cè)，結(jié)合于存在于細(xì)胞核內(nèi)的靶一個(gè)或多個(gè)基因的啟動(dòng)子或者增強(qiáng)子區(qū)的特異性調(diào)節(jié)性DNA序列(稱作雄激素應(yīng)答元件或AREs)。稱作輔因子的其它蛋白質(zhì)下一步被募集(recruited)，后者結(jié)合于受體的氨基末端域或者LBD，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄，然后翻譯以產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)。
雄激素療法已被用于臨床治療各種男性疾病，例如生殖紊亂和原發(fā)性或者繼發(fā)性男性性腺機(jī)能減退。另外，各種天然或者合成AR激動(dòng)劑已被臨床研究用于治療肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血細(xì)胞生成疾病、神經(jīng)肌肉疾病、風(fēng)濕病、消耗性疾病，并且可用于激素替代療法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗劑，例如氟他胺和比卡魯胺，已被用于治療前列腺癌。因此，能夠以組織選擇性方式激活(“激動(dòng)”)AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以提供所需的雄激素的骨-和肌合成代謝作用，但沒有陰性雄激素性質(zhì)，例如可導(dǎo)致心血管疾病的致動(dòng)脈粥樣化的脂類分布的女性男性化和誘導(dǎo)作用。
雄激素在骨形成中的作用已有許多資料證明。例如，合成代謝甾體，例如癸酸諾龍或者司坦唑醇，已顯示增加在經(jīng)絕后婦女體內(nèi)的骨質(zhì)。在最近的研究中，采用聯(lián)合的睪酮和雌激素給藥，已證明雄激素對經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松癥的有利作用[Hofbauer等，“骨代謝的雄激素作用最新進(jìn)展和爭論(Androgen effects on bone metabolismrecent progress and controversies)”，Eur.J.Endocrinol.140271-286(1999)]。相對于用雌激素單獨(dú)治療，聯(lián)合治療明顯增加腰和髖區(qū)骨礦物質(zhì)密度(BMD)升高的比率和程度。另外，雌激素-孕激素聯(lián)合，摻入雄激素樣孕激素(例如炔諾酮)而不是醋酸甲羥孕酮，在髖BMD得到更大的改善。這些結(jié)果最近已在一項(xiàng)更大的2年雙盲比較研究中得以證實(shí)，其中口服結(jié)合的雌激素(CEE)和甲睪酮聯(lián)合給藥在促進(jìn)脊椎和髖中的骨質(zhì)的自然增生被證實(shí)是有效的，而結(jié)合的雌激素單獨(dú)療法可預(yù)防骨丟失[“一項(xiàng)雌激素-雄激素和結(jié)合雌激素在手術(shù)經(jīng)絕婦女身上的2年雙盲比較研究對骨礦物質(zhì)密度、癥狀和脂類分布的作用(A two-year，double-blind comparison of estrogen-androgen andconjugated estrogens in surgically menopausal womenEffects on bonemineral density，symptoms and lipid profiles)”，J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。除了雄激素在經(jīng)絕后婦女中的有利作用，由于雄激素不合乎需要的女性男性化和代謝作用，雄激素的用途受到限制。Watts和同事的數(shù)據(jù)證實(shí)，用CEE和甲睪酮治療的婦女熱潮紅減少；然而，這些婦女中的30％患有痤瘡和面發(fā)明顯增加，一種所有現(xiàn)在使用的雄激素藥物療法的并發(fā)癥[“Watts等，“(Comparison oforal estrogens and estrogens plus androgen on bone mineral density，menopausal symptoms，and lipid-lipoprotein profiles in surgicalmenopause)”，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。另外，如在其它的研究中觀察到的，把甲基睪酮加入到CEE中顯著減少HDL水平。因此，非組織選擇性AR激動(dòng)劑可以增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，現(xiàn)在使用的雄激素治療的脂類分布的女性男性化的潛在性和負(fù)作用對開發(fā)骨組織選擇性雄激素受體激動(dòng)劑提供強(qiáng)的合理性。由J.A.Kanis，“全身骨質(zhì)疏松癥的其它藥物(Other agents for generalizedosteoporosis)”，在Osteoporosis，Blackwell Science，第8章，第196-227頁(1994)撰寫的參考文獻(xiàn)中，對在治療骨質(zhì)疏松癥中的非選擇性合成代謝甾體進(jìn)行了討論。
還完全確立了雄激素在人體內(nèi)骨代謝中起著重要作用，它與婦女體內(nèi)的雌激素作用相對應(yīng)[Anderson等，“患有骨質(zhì)疏松癥的eugonadal男子雄激素補(bǔ)充—六個(gè)月治療對骨礦物質(zhì)密度和心血管風(fēng)險(xiǎn)因子的作用(Androgen supplementation in eugonadal men withosteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral densityand cardiovascular risk factors)”，Bone，18171-177(1996)]。甚至在患有已確立的骨質(zhì)疏松癥的eugonadal男子中，睪酮治療的治療學(xué)反應(yīng)提供另外的事實(shí)，即雄激素呈現(xiàn)重要的骨合成代謝作用。平均BMD從0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2，相當(dāng)于在5-6月內(nèi)每兩星期肌內(nèi)給予250mg的睪酮酯。雄激素缺乏的常見特征發(fā)生在D階段前列腺癌(轉(zhuǎn)移性)的男子身上，他們經(jīng)歷了雄激素剝奪療法(ADT)。通過長效GnRH激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌睪丸切除術(shù)，而用氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺或者RU58841(AR拮抗劑)補(bǔ)充雄激素受體阻斷作用。與激素剝奪療法相對應(yīng)，這些男子經(jīng)歷熱潮紅、顯著骨丟失、衰弱和疲勞。在最近對患有D期前列腺癌的男子預(yù)試驗(yàn)研究中，比那些不經(jīng)歷ADT的患者相比，經(jīng)歷ADT一年以上的男子的骨質(zhì)減少(50％對38％)和骨質(zhì)疏松癥(38％對25％)更為常見[Wei等，“前列腺癌的雄激素剝奪療法導(dǎo)致明顯骨密度丟失(Androgen deprivation therapy forprostate cancer results in significant loss of bone density)”，Urology，54607-611(1999)]。在經(jīng)歷ADT的男子體內(nèi)腰椎BMD顯著減少。因此，對于骨質(zhì)疏松癥除使用組織選擇性AR激動(dòng)劑以外，在骨和肌肉缺乏拮抗作用的前列腺中，組織選擇性AR拮抗劑對治療前列腺癌為有用的藥物，單獨(dú)或者作為傳統(tǒng)ADT例如與GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑輔助藥物[也參見例如A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。組織選擇性AR拮抗劑在治療經(jīng)絕后婦女體內(nèi)多囊性卵巢綜合征中也可以具有用途[參見C.A.Eagleson等，“多囊性卵巢綜合征氟他胺修復(fù)促性腺激素釋放激素的脈沖發(fā)生器對通過雌二醇和孕激素的抑制作用的敏感度的證據(jù)(Polycystic ovarian syndromeevidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormonepulse generator to inhibition by estradiol and progesterone)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)和E.Diamanti-Kandarakis，“純抗雄激素受體阻斷劑氟他胺對多囊性卵巢綜合征中脂類分布的作用(The Effect of a pure Antiandrogen Receptor Blocker，F(xiàn)lutamide，onthe Lipid Profile in the Polycystic Ovary Syndrome)”，Int.J.Endocrinol.Metab.，832699-2705(1998)]。
存在對更有效的藥物來治療男人和婦女的骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的需要。骨質(zhì)疏松癥的特征在于骨丟失、導(dǎo)致骨重吸收(破壞)和骨形成之間失去平衡，它在第四個(gè)十年開始并以每年約1-4％持續(xù)貫穿終身[Eastell，“經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松癥的治療(Treatment of postmenopausalosteoporosis)”，New Engl.J.Med.，338736(1998)]。在美國，目前大約有2千萬人患有可檢測的由骨質(zhì)疏松癥引起的脊椎骨折。另外，每年由于骨質(zhì)疏松癥造成約250000髖骨折，伴隨頭兩年內(nèi)有12％-20％的死亡率，而30％的患者骨折后需要家庭護(hù)理，并且許多人從未再也不能充分走動(dòng)。在絕經(jīng)后的婦女身上，雌激素缺乏導(dǎo)致每年約5％的脊椎骨丟失的增加的骨重吸收，之后迅速絕經(jīng)。因此，這個(gè)癥狀的一線治療/預(yù)防是通過二膦酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)和降鈣素抑制骨重吸收。然而，骨重吸收抑制劑不足以修復(fù)已喪失明顯量的骨質(zhì)的患者骨質(zhì)。用阿侖膦酸治療7年后，通過二膦酸鹽治療得到的脊椎BMD的增加可達(dá)到11％。另外，由于從部位到部位的骨轉(zhuǎn)移的比率不同，在脊椎的小梁骨中比在長骨的皮質(zhì)中更高，骨重吸收抑制劑在增加髖BMD和預(yù)防髖骨折時(shí)是無效的。因此，在治療骨質(zhì)疏松癥尤其是患有高風(fēng)險(xiǎn)的髖骨折的患者中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)不太需要其通過刺激骨形成增加長骨的皮質(zhì)骨形成和骨質(zhì)的骨合成代謝藥物。骨合成代謝藥物也補(bǔ)充靶向小梁包膜的骨重吸收抑制劑，導(dǎo)致生物機(jī)理良好的骨結(jié)構(gòu)(Schmidt等，“合成代謝甾體甾體對婦女體內(nèi)骨的作用(Anabolic steroidSteroid effects on bone inwomen)”，見J.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of BoneBiology)，San DiegoAcademic Press，1996中)。帶有消除對心血管系統(tǒng)和有限女性男性化潛在性的有害作用的組織選擇性AR激動(dòng)劑可以用作預(yù)防和/或治療女性骨質(zhì)疏松癥的單一療法。另外，在骨骼和肌肉上具有骨合成代謝性質(zhì)但在前列腺和性輔助組織具有減少活性的化合物可以被用于預(yù)防和/或治療男性骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少的患者，特別是老年男性患者。
選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可以用于治療某些造血疾病。已知雄激素刺激腎肥大和促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生。在引入重組人EPO之前，雄激素被用于治療由慢性腎衰竭引起的貧血。另外，發(fā)現(xiàn)藥理劑量下的雄激素在患有非-嚴(yán)重發(fā)育不全的貧血癥和骨髓發(fā)育不良綜合征的貧血患者體內(nèi)增加血清EPO水平，但在非-貧血患者體內(nèi)并非如此。貧血癥的治療調(diào)節(jié)形式應(yīng)需要選擇性作用，例如這可以通過選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑提供。
另外，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可以具有作為治療肥胖癥輔助用藥的臨床價(jià)值。這一通過給予雄激素減少肥胖男性皮下和內(nèi)臟腹部脂肪的公開觀察支持降低身體脂肪的方法[J.C.Lovejoy等，“口服合成代謝甾體治療，但非腸胃外雄激素治療，減少肥胖老年男性的腹部脂肪(Oral anabolic steroid treatment，but not parenteral androgentreatment，decreases abdominal fat in obese，older men)”，Int.J.Obesity，19614-624(1995)]。因此，避免了前列腺雄激素樣作用的SARMs在治療肥胖男性中可以是有利的。在分開的研究中，給予雄激素導(dǎo)致肥胖經(jīng)絕后婦女的皮下腹部脂肪的喪失[J.C.Lovejoy等，“在肥胖經(jīng)絕后婦女體內(nèi)內(nèi)源性雄激素影響身體組成和局部身體脂肪分布—一項(xiàng)臨床研究中心研究(Exogenous Androgens Influence BodyComposition and Regional Body Fat Distribution in ObesePostmenopausal Women-A Clinical Research Center Study)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。在后面的研究中，發(fā)現(xiàn)癸酸諾龍，一種弱雄激素和合成代謝藥物增加在消耗減肥食物的肥胖經(jīng)絕后婦女的平均體重和靜息代謝率。
在美國專利號(hào)5688808、5696130、6017924、6093821、WO01/16139(2001年3月8日公開)和WO01/16108(2001年3月8日公開)(全部轉(zhuǎn)讓給Ligand Pharmaceuticals)和在WO01/27086(轉(zhuǎn)讓給KakenPharm公司)中公開了具有雄激素受體調(diào)節(jié)性質(zhì)的非甾體化合物。在L.Zhi and E.Martinborough的Ann.Rep.Med.Chem.36169-180(2001)中發(fā)現(xiàn)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑開發(fā)后面的合理性的其它背景。在J.P.Edwards，“基于4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉酮的新的非甾體雄激素受體調(diào)節(jié)劑(New Nonsteroidal Androgen ReceptorModulators Based on 4-(Trifluoromethyl)-2(1H)-Pyrrolidino[3，2-g]quinolinone)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8745-750(1998)和在L.Zhi等，“通過修飾哌啶并[3，4-g]喹啉酮的C-環(huán)取代基使雄激素受體拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)榧?dòng)劑(Switching Androgen Receptor Antagonists to Agonistsby Modifying C-ring Substituents on Piperidino[3，4-g]quinolinone)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，91009-1012(1999)中公開了非甾體SARMs。
在臨床領(lǐng)域中存在對更有效的能夠激發(fā)雄激素替代療法但沒有非組織選擇性AR激動(dòng)劑的不需要的副作用的藥物的需要。所需要的是可產(chǎn)生作為雄激素替代療法相同正反應(yīng)但沒有不合乎需要的副作用的化合物。也需要對身體不同組織發(fā)揮選擇性作用的雄激素樣化合物。在本發(fā)明中，采用一系列分布配體介導(dǎo)的激活A(yù)R的體外細(xì)胞試驗(yàn)，例如(i)N-C相互作用，(ii)轉(zhuǎn)錄阻抑，和(iii)轉(zhuǎn)錄激活，已鑒定作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)起作用的化合物。用以上所列方法鑒定的本發(fā)明中的SARM化合物在體內(nèi)顯示組織選擇性AR激動(dòng)作用，即骨激動(dòng)機(jī)制(在嚙齒動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥模型中刺激骨形成)和前列腺拮抗機(jī)制(對閹割嚙齒動(dòng)物的前列腺生長和由AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的前列腺生長的最小作用)。
鑒定為SARMs的本發(fā)明的化合物用于治療由雄激素缺乏引起的疾病或者癥狀，后者可以通過雄激素給藥改善。這樣的化合物作為單一療法或者與骨重吸收抑制劑例如二膦酸鹽、雌激素、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、降鈣素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合，對治療婦女和男子骨質(zhì)疏松癥是理想的。它們也與刺激骨形成的藥物，例如甲狀旁腺激素或者其類似物一起使用。本發(fā)明的SARM化合物也可以用于治療前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。另外，本發(fā)明的化合物對皮膚顯示最小的作用(例如痤瘡和面發(fā)生長)并且可以用于治療多毛癥。另外，本發(fā)明的化合物可刺激肌肉生長并且可以用于治療少肌癥和衰弱。它們在治療肥胖癥中可用于減少皮下和內(nèi)臟腹部脂肪。此外，本發(fā)明的化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可顯示雄激素激動(dòng)機(jī)制并且可用于治療血管舒縮癥狀(熱潮紅)和增加能量和性欲，尤其是在經(jīng)絕后婦女身上。本發(fā)明的化合物在治療前列腺癌中可單獨(dú)使用或者作為傳統(tǒng)的GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑療法的輔助用藥，對于它們修復(fù)骨的能力，或者由于它們拮抗前列腺中雄激素和使骨骼系統(tǒng)中的骨缺失最小化的能力而作為抗雄激素療法的替代療法。另外，本發(fā)明的化合物由于其修復(fù)骨的能力可作為抗雄激素治療的輔助藥物用于治療胰腺癌，或者由于它們的抗雄激素樣性質(zhì)作為單一療法，提供超過為骨稀疏藥的傳統(tǒng)抗雄激素的優(yōu)點(diǎn)。另外，本發(fā)明的化合物可增加血細(xì)胞的數(shù)目，例如紅細(xì)胞和血小板，并且可以用于治療造血疾病，例如再生障礙性貧血。最后，本發(fā)明的化合物對脂類代謝具有最小的作用。因此，考慮以上列出的它們的組織選擇性雄激素受體激動(dòng)作用，本發(fā)明的化合物對性腺機(jī)能發(fā)育不良男性(雄激素缺乏)的激素替代療法是理想的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的氟代4-氮雜甾體衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含本發(fā)明的氟代4-氮雜甾體衍生物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的氟代4-氮雜甾體衍生物的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療由可通過給予雄激素改善的雄激素缺乏引起的疾病或病癥的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療由可通過聯(lián)合給予雄激素與其它藥物改善的雄激素缺乏引起的疾病或病癥的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供氟代4-氮雜甾體衍生物和它們的藥用組合物，它們用作治療由可通過給予雄激素改善的雄激素缺乏引起的疾病或病癥的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供氟代4-氮雜甾體衍生物和它們的藥用組合物在制備用于治療由可通過給予雄激素改善的雄激素缺乏引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
從以下的詳細(xì)描述中，這些和其它的目的將變得顯而易見。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w；其中n為0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1為氫、羥基甲基或C1-3烷基，其中烷基為未取代的或由1-7個(gè)氟原子取代；R2為氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基，(CH2)n-雜環(huán)烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基選自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氫呋喃基，(9)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，(10)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，
(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)異喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)異噁唑基，(20)異噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氫化茚基；其中烷基或雜環(huán)烷基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在項(xiàng)目(1)-(30)中定義的芳基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、苯基、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；⒈交?C0-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基，
C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羥基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羥基羰基-C1-6烷氧基、羥基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亞甲基(CH2)碳原子為未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)在相同的亞甲基(CH2)上時(shí)，兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子連接在一起形成環(huán)丙基；或者R2和R3一起形成與具有0、1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)系統(tǒng)稠合的5-或6-元飽和環(huán)。
這些化合物作為雄激素受體激動(dòng)劑是有效的，且特別是有效用作選擇性雄激素受體激動(dòng)劑(SARMs)。因此，它們用于治療由雄激素缺乏引起的或可通過給予雄激素改善的疾病。
本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明也涉及在有此需要的哺乳動(dòng)物中，通過給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物治療由雄激素缺乏引起的或可通過給予雄激素改善的疾病的方法。
本發(fā)明也涉及通過單獨(dú)或與治療有效量的已知用于治療以下這些疾病的另一種藥物聯(lián)合給予本發(fā)明的化合物和藥用組合物治療以下疾病的方法骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥(sarcopenia)、衰弱(frailty)、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、關(guān)節(jié)炎病，例如炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV-消耗、前列腺癌、癌癥惡病質(zhì)、肌營養(yǎng)不良、早熟的卵巢衰竭(prematureovarian failure)和自身免疫性疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作雄激素受體激動(dòng)劑，特別是用作選擇性雄激素受體激動(dòng)劑的化合物。通過結(jié)構(gòu)式I描述本發(fā)明的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w，其中n為0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1為氫、羥基甲基或C1-3烷基，其中烷基為未取代的或由1-7個(gè)氟原子取代；R2為氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基，(CH2)n-雜環(huán)烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基選自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，
(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氫呋喃基，(9)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，(10)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)異喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)異噁唑基，(20)異噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氫化茚基；其中烷基或雜環(huán)烷基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在項(xiàng)目(1)-(30)中定義的芳基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、苯基、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；⒈交?C0-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、苯基-C0-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羥基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羥基羰基-C1-6烷氧基、羥基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被⒈交?C0-6烷基磺?；被1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C0-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亞甲基(CH2)碳原子為未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)在相同的亞甲基(CH2)上時(shí)，兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子連接在一起形成環(huán)丙基；或者R2和R3一起形成與具有0、1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)系統(tǒng)稠合的5-或6-元的飽和環(huán)。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫或甲基。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類型中，R1為甲基。
在本發(fā)明化合物的第二個(gè)實(shí)施方案中，a-b表示CF＝CH。
在本發(fā)明化合物的第三個(gè)實(shí)施方案中，a-b表示CHFCH2。
在本發(fā)明化合物的第四個(gè)實(shí)施方案中，R2為氫和R3為(CH2)n-芳基。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類型中，n為0或1。
在本發(fā)明化合物的第五個(gè)實(shí)施方案中，R1為甲基，a-b表示CF＝CH，R2為氫和R3為(CH2)n-芳基。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類型中，n為0或1。
在本發(fā)明化合物的第六個(gè)實(shí)施方案中，R1為甲基，a-b表示CHFCH2，R2為氫和R3為(CH2)n-芳基。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類型中，n為0或1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫和甲基，a-b選自CHFCH2，R2為氫和R3為(CH2)n-雜環(huán)烷基。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類型中，R1為甲基和a-b表示CF＝CH。
仍然在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自C1-4烷基和(CH2)n-芳基，其中芳基選自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氫呋喃基，(9)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，(10)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)異喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)異噁唑基，(20)異噻唑基，
(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氫化茚基；其中烷基或雜環(huán)烷基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在項(xiàng)目(1)-(30)中定義的芳基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、苯基、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、苯基-C0-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；⒈交?C0-6烷基磺?；珻1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羥基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羥基羰基-C1-6烷氧基、羥基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亞甲基(CH2)碳原子為未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)在相同的亞甲基(CH2)上時(shí)，兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子連接在一起形成環(huán)丙基。
用作雄激素受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物的示例性(但非限制性)實(shí)例為以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1.N-(2，2，2-三氟乙基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2.N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3.N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4.N-(2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5.N-(2-氯苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6.N-(4-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7.N-(3-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8.N-(2-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9.N-(3-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10.N-(2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11.N-(3-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12.N-(4-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
13.N-(4-氯-2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；14.N-(2，4-二氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；15.N-(α-甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；16.N-(苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；17.N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；18.N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；19.N-(噻吩-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；20.N-(噻吩-3-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；21.N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；22.N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；23.N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；24.N-(1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；25.N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；26.N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
27.N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；28.N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；29.N-(噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；30.N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；31.N-(噻唑-4-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；32.N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；33.N-(四氫-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；34.N-(四氫-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；35.N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；36.N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；37.N-(四氫呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；38.N-(四氫呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；39.N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；40.N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；
41.N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；42.N-(3-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；43.N-(4-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；44.N-(2-三氟甲基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；45.N-(2-氯苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；46.N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；47.N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；48.N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；49.N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；50.N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和51.N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氫-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(四氫-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10 N-(四氫呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11 N-(四氫呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；13 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；14 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；15 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和16 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(四氫-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(四氫-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(四氫呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氫呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
6 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；7 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；8 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和9 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心，手性軸和手性平面(如在以下文獻(xiàn)中描述E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of Carbon Compounds)，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190頁)，并且作為外消旋體、外消旋混合物和作為單個(gè)的非對映體存在，其所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體，均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，在此公開的化合物可作為互變異構(gòu)體存在，并且打算將兩種互變異構(gòu)形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即使僅有一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)得到描述。例如，以下對化合物A的任何權(quán)利要求應(yīng)理解為包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)B，并且反之亦然，以及其混合物。在這里，X表示本發(fā)明的氟代4-氮雜甾體衍生物的殘余部份。

術(shù)語“烷基”應(yīng)意指總共1-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷烴(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。術(shù)語“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)應(yīng)指烷基不存在。
術(shù)語“鏈烯基”應(yīng)意指總共2-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈烯烴。
術(shù)語“鏈炔基”應(yīng)意指總共2-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈炔烴。
術(shù)語“亞烷基”應(yīng)意指總共1-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈亞烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”應(yīng)意指總共3-8個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的環(huán)形烴環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。
如在此使用的，“雜環(huán)烷基”應(yīng)意指含有1或2個(gè)選自N、O或S的雜原子的3-至8-元完全飽和的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氧雜環(huán)戊烷、氧雜環(huán)己烷和哌嗪基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基選自哌啶基、吡咯烷基、氧雜環(huán)戊烷、氧雜環(huán)己烷和嗎啉基。
如在此使用的，術(shù)語“烷氧基”指特定數(shù)目碳原子的(例如C1-5烷氧基)，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷氧化物(即甲氧基、乙氧基等)。
如在此使用的，術(shù)語“芳基”指包含至少一個(gè)芳族環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)含有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子，并且其中單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)為未取代的或由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、苯基、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、苯基-C0-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羥基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羥基羰基-C1-6烷氧基、羥基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被⒈交?C0-6烷基磺?；被?、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基。優(yōu)選地，芳基為未取代的、由1-3個(gè)指名的取代基一-、二-或三-取代；更優(yōu)選地，芳基為未取代的、由1-2個(gè)指名的取代基一-或二-取代。
每當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或者它們兩者的前綴詞根的任何一種出現(xiàn)在取代基的命名中時(shí)(例如芳基C0-8烷基)，其應(yīng)被理解為包括以上對“烷基”和“芳基”給出的那些限定。碳原子的特定數(shù)目(例如C0-8)將獨(dú)立地指在烷基或環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)目或指其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分。
術(shù)語“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如以上定義的烷基部分和包括其中芳基如以上定義的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括(但不限于)芐基、氟代芐基、氯代芐基、苯基乙基、苯基丙基、氟代苯基乙基、氯代苯基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷基芳基的實(shí)例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
術(shù)語“鹵素”應(yīng)包括碘、溴、氯和氟。
術(shù)語“氧基”意指氧(O)原子。術(shù)語“硫代”意指硫(S)原子。術(shù)語“氧代基”意指“＝O”。術(shù)語“羰基”意欲“C＝O”。
術(shù)語“取代的”應(yīng)認(rèn)為包括被指定的取代基多取代。當(dāng)多取代基部分被公開或要求時(shí)，被取代的化合物可獨(dú)立地被一種或更多種被公開或要求的取代基部分單或多取代。所謂獨(dú)立地取代，意思是(兩種或更多種)取代基可為相同或不同的。
當(dāng)任何變體(例如R2、R3等)在任何取代基或在式I中存在多于一次時(shí)，其在每一種情況下的定義獨(dú)立于其在所有其它情況下的定義。僅僅在這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變體的組合是允許的。
在貫穿本公開所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，指定的側(cè)鏈的末端部分首先被描述，隨后描述與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相當(dāng)于 在選擇本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到依照熟知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理選擇各種取代基，即R1、R2、R3等。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為組織選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。一方面，本發(fā)明的化合物可用于激活哺乳動(dòng)物的雄激素受體功能，尤其是激活骨和/或肌肉組織中的雄激素受體功能并且阻斷或抑制(“拮抗”)男性個(gè)體的前列腺或女性個(gè)體的子宮中的雄激素受體功能。如在實(shí)施例中詳述的，通過刺激嚙齒類動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥模型中的骨形成可測試骨中AR的活化作用，通過觀察閹割的嚙齒類動(dòng)物中對前列腺生長的最小作用和經(jīng)AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的前列腺生長的拮抗作用可測試前列腺中AR的拮抗作用。
本發(fā)明的另一方面涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物，后者在男性個(gè)體的前列腺中或在經(jīng)AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的女性個(gè)體的子宮中，而不是在生長體毛的皮膚或聲帶上阻斷雄激素受體功能，并且在骨和/或肌肉組織，而不是在控制血脂水平的器官(例如肝臟)中激活雄激素受體功能。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療由雄激素缺乏引起的或可通過雄激素替代改善的疾病，所述疾病包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、關(guān)節(jié)炎病，例如炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消耗、前列腺癌、癌癥惡病質(zhì)、肌營養(yǎng)不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。通過給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物可進(jìn)行治療。另外，這些化合物單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用作藥用組合物中的成分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療男性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的或可通過雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、HIV-消耗、前列腺癌、癌癥惡病質(zhì)、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它貧血及肌營養(yǎng)不良。通過給予需要這樣治療的男性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物可進(jìn)行治療。
“關(guān)節(jié)炎病”或“關(guān)節(jié)炎類疾病”指其中炎性損傷被限制在關(guān)節(jié)的疾病或者關(guān)節(jié)的任何炎性疾病，最顯著的是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Academic Press科學(xué)技術(shù)詞典(Dictionary of ScienceTechnology)；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也單獨(dú)或聯(lián)合用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病，例如貝切特氏病、滑囊炎和腱炎、CPPD沉積病、腕管綜合征、埃-當(dāng)二氏綜合征、纖維肌痛、痛風(fēng)、傳染性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、青年期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、萊姆病、馬方綜合征、肌炎、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、骨壞死、多動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、雷諾氏現(xiàn)象、交感反射性營養(yǎng)不良綜合征、賴特爾氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和斯耶格倫氏綜合征。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病，方法包括給予治療有效量的式I的化合物。一個(gè)分實(shí)施方案是治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎，方法包括給予治療有效量的式I的化合物。參見Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，SulliA.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966131-42；Cutolo，M.Rheum DisClin North Am 2000年11月；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den BrinkHR.Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)2168-75和Purdie DW.Br Med Bull 2000年；56(3)809-23。也參見Merck Manual，第17版，第449-451頁。
當(dāng)聯(lián)合用于治療關(guān)節(jié)炎疾病時(shí)，式I化合物可以與在此公開的任何藥物用于聯(lián)合療法，或者可與已知治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎疾病的藥物一起使用，例如皮質(zhì)類固醇類、細(xì)胞毒藥物(或者其它的疾病改善或減輕誘導(dǎo)(inducing)藥物)、金(gold)治療、氨甲蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療女性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的或可通過雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后的癥狀、牙周病、HIV-消耗、癌癥惡病質(zhì)、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它貧血、肌營養(yǎng)不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。通過給予需要這樣治療的女性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物可進(jìn)行治療。
結(jié)構(gòu)式I的化合物也可在前列腺癌的治療中用作傳統(tǒng)的雄激素耗竭療法的輔助療法以修復(fù)骨質(zhì)，使骨丟失減至最小，并保持或增加骨礦物質(zhì)密度。在這個(gè)方法中，他們可與傳統(tǒng)的雄激素喪失療法一起使用，包括GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑，例如在以下文獻(xiàn)中公開的那些P.Limonta等，“作為抗癌藥物的LHRH類似物垂體和垂體外作用位點(diǎn)(LHRH analogues as anticancer agentspituitary and extrapituitary sitesof action)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，“促黃體生成素釋放激素拮抗劑(Luteinizing hormone-releasinghormone antagonists)，”Urology，58(增刊2A)24-27(2001)；R.P.Millar等，“非肽口服活性GnRH拮抗劑開發(fā)的進(jìn)展(Progress towards thedevelopment of non-peptide orally-active GnRH antagonists)，”BritishMedical Bulletin，56761-772(2000)和A.V.Schally等，“在激素-敏感性腫瘤和婦科疾病治療中LH-RH激動(dòng)劑和拮抗劑的合理使用(Rational use of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment ofhormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions)，”AdvancedDrug Delivery Reviews，28157-169(1997)。在治療前列腺癌中，結(jié)構(gòu)式I的化合物與抗雌激素例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)聯(lián)合使用也是可能的。
另外，本發(fā)明的化合物也可用于治療胰腺癌，或者用它們的雄激素拮抗性質(zhì)或者作為抗雄激素例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)的輔助療法。
結(jié)構(gòu)式I的化合物對脂質(zhì)代謝具有最小的副作用。因此，鑒于它們的組織選擇性的雄激素激動(dòng)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物對男性個(gè)體的性腺機(jī)能減退(雄激素缺乏)的激素替代療法具有超過現(xiàn)有方法的優(yōu)點(diǎn)。
另外，本發(fā)明的化合物可增加血細(xì)胞的數(shù)目，例如紅血細(xì)胞和血小板，并且可用于治療血細(xì)胞生成疾病，例如再生障礙性貧血。
本發(fā)明的代表性化合物對雄激素受體一般顯示亞毫摩爾(submicromolar)的結(jié)合親合性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療患有與雄激素受體功能有關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物。藥理學(xué)有效量的化合物，包括其藥學(xué)上有效的鹽，被給予哺乳動(dòng)物，以治療與雄激素受體功能有關(guān)的，或者可通過加入另外的雄激素改善的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、胰腺癌、關(guān)節(jié)炎病，例如炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)。
通常優(yōu)選的是以它們的對映體純的形式給予本發(fā)明的化合物。通過多種常規(guī)方法中的任何一種，可將外消旋混合物分離為其單個(gè)的對映體。這些方法包括手性層析法、用手性助劑衍化隨后經(jīng)層析法或結(jié)晶分離及非對映體鹽的分級(jí)結(jié)晶。
如在此使用的，作為雄激素受體“激動(dòng)劑”起作用的本發(fā)明化合物可結(jié)合于雄激素受體并且激發(fā)該受體的生理學(xué)或藥理學(xué)應(yīng)答特性。術(shù)語“組織選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指在一些組織而不是在其它的組織中模擬天然配體的作用的雄激素受體配體?！安糠旨?dòng)劑”為不能誘導(dǎo)受體群體(population)的最大活化作用，而與所使用的化合物的量無關(guān)的激動(dòng)劑?！巴耆?dòng)劑”在給定的濃度下誘導(dǎo)雄激素受體群體的完全的活化作用。作為雄激素受體“拮抗劑”起作用的本發(fā)明化合物可結(jié)合于雄激素受體并且阻斷或抑制通常由天然雄激素受體配體誘導(dǎo)的與雄激素相關(guān)的應(yīng)答。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指從藥學(xué)上可接受的非毒性的堿或酸包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。衍生于無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價(jià)錳的、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。衍生于藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿的鹽包括伯、仲和叔胺、取代胺的鹽，它包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺，以及堿離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，可從藥學(xué)上可接受的非毒性酸，包括無機(jī)和有機(jī)酸制備鹽。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優(yōu)選的是枸櫞酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
術(shù)語“治療有效量”意欲對正被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或者其他的臨床醫(yī)師探尋(sought)的引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的結(jié)構(gòu)式I化合物的量。
如在此使用的，術(shù)語“組合物”打算包括包含規(guī)定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由規(guī)定量的特定成分的組合得到的任何產(chǎn)物。
“藥學(xué)上可接受的”意指必須與制劑中的其它成分相適配并且對它的接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術(shù)語“化合物的給予”和“給予化合物”應(yīng)理解為意指向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
術(shù)語“以組織選擇性的方式調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的功能”意指在產(chǎn)生雄性征的(生殖)組織例如前列腺、睪丸、貯精囊、卵巢、子宮和其它的性附件組織中，在缺乏這樣的調(diào)節(jié)情況下，于合成代謝的(骨和/或肌肉)組織(骨和肌肉)中，調(diào)節(jié)由雄激素受體選擇性(或辨別地)介導(dǎo)的功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，于合成代謝的組織中的雄激素受體的功能被激活，而在產(chǎn)生雄性征的組織中的雄激素受體的功能被阻斷或抑制。
通過給予需要這樣治療或預(yù)防的患者有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物，實(shí)施給予結(jié)構(gòu)式I的化合物以實(shí)踐本治療方法。通過使用熟知的風(fēng)險(xiǎn)因素確定按照本發(fā)明的方法對預(yù)防性給藥的需要。除了依例如所治療的確切的疾病、患者患有的疾病和其它疾病或病癥的嚴(yán)重性、所選擇的給藥途徑、患者可同時(shí)需要的其它藥物和治療這樣的因素和醫(yī)師判斷的其它因素而定，由負(fù)責(zé)病案的醫(yī)師在最終的分析中確定單一化合物的有效量。
通常，結(jié)構(gòu)式I化合物的每天劑量可在0.01-1000mg/每成年人每天的寬范圍內(nèi)變化。最優(yōu)選地，劑量在0.1-200mg/天的范圍內(nèi)。為了口服給藥，優(yōu)選以含有0.01-1000mg，特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片劑形式提供組合物，用于對所治療的哺乳動(dòng)物針對癥狀調(diào)節(jié)劑量。
劑量可以單次的每天劑量給藥或者以每天兩次、三次或四次的分劑量給予每天總劑量。另外，基于被選擇用于給藥的單個(gè)化合物的性質(zhì)，可以較少的次數(shù)給藥，例如每周一次、每周兩次、每月一次等。當(dāng)然，對于較少的給藥次數(shù)，單位劑量應(yīng)相應(yīng)地大些。
當(dāng)通過鼻內(nèi)途徑、經(jīng)皮途徑，經(jīng)直腸或陰道栓劑，或者通過靜脈溶液給藥時(shí)，當(dāng)然，在整個(gè)給藥方案中，給藥應(yīng)是連續(xù)的而不是間斷性的。
本發(fā)明的示例為包含以上描述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一示例為通過混合以上描述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)示例是用于制備包括混合上述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法。
在本發(fā)明的方法中使用的用于醫(yī)療用途的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制劑包含與其藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療活性成分一起的結(jié)構(gòu)式I的化合物。在與其它的制劑成分相適配并且對制劑的接受者應(yīng)無害的意義上，載體必須是藥學(xué)上可接受的。
因此，本發(fā)明還提供包含與其藥學(xué)上可接受的載體一起的結(jié)構(gòu)式I的化合物的藥用制劑。
制劑包括適合于口服、直腸、陰道內(nèi)、局部或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈給藥)給藥的那些制劑。優(yōu)選的制劑為適合于口服給藥的那些制劑。
劑型可以單位劑型的形式存在并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。所有的方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或更多種成分的載體混合在一起的步驟。通常，通過使活性化合物與液體載體、蠟狀固體載體或細(xì)分的固體載體均勻和緊密地混合在一起，并且然后如果需要，使產(chǎn)品成型為所需的劑型來制備劑型。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可作為分散的單位，例如膠囊劑、扁囊劑、片劑或糖錠劑存在，每劑量含有預(yù)定量的活性化合物，作為粉劑或顆粒劑，或者作為在含水液體或非水液體中的懸浮液或溶液劑，例如糖漿劑、酏劑或乳劑存在。
通過壓制或模壓，任選含有一種或更多種輔助成分，可制備片劑。通過在合適的機(jī)器上壓制為自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒存在的，任選與輔助成分例如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合的活性化合物，可制備壓制片劑。通過在合適的機(jī)器上模壓任選以粉末形式存在的活性化合物與合適的載體的混合物，可制備模壓片劑。合適的粘合劑包括(但不限于)淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑，天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤滑劑包括(但不限于)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
通過向溶液或懸浮液中加入活性化合物可制備在適當(dāng)矯味的懸浮或分散劑例如合成和天然的樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中的口服液體形式例如糖漿劑或懸浮劑。可被使用的另外的分散劑包括甘油等。
用于陰道或直腸給藥的制劑可作為含有常規(guī)載體即非毒性、對粘膜無刺激性的、與結(jié)構(gòu)式I的化合物相適配的基質(zhì)的栓劑存在，并且在貯存時(shí)穩(wěn)定且不結(jié)合或干擾結(jié)構(gòu)式I的化合物的釋放。合適的基質(zhì)包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇類(例如聚乙二醇和聚乙二醇類)、乙二醇-表面活性劑組合、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明膠和氫化植物油。當(dāng)使用含甘油的明膠栓劑時(shí)，可使用防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯。
含有活性藥物成分的局部制劑可與本領(lǐng)域已知的各種載體物質(zhì)例如醇類、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合，以形成例如醇溶液、局部清潔劑、清潔霜、皮膚凝膠、皮膚洗液和以霜?jiǎng)┗蚰z劑形式存在的香波。
本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)例如小的單層囊泡、大的單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。從多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂可形成脂質(zhì)體。
通過使用單克隆抗體作為化合物分子與其偶合的單個(gè)載體，也可傳遞本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物也可與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶合。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明的化合物可偶合于一類用于達(dá)到藥物的控制釋放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯(caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物。
適合于非腸道給藥的制劑包括含有優(yōu)選與接受者的血液等滲的活性化合物的滅菌水溶液制劑的制劑。這樣的制劑合適地包括與受治療者的血液等滲的化合物的溶液劑或混旋劑。這樣的制劑可含有蒸餾水、在蒸餾水或鹽水中的5％右旋糖和活性化合物。使用對所用的溶劑具有合適的溶解度的活性化合物的藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽經(jīng)常是有用的。有用的制劑也包括含有用合適的溶劑稀釋而給出適合非腸道給藥的溶液的含有活性化合物的濃縮液或固體。
本發(fā)明的化合物可偶合于一類用于達(dá)到藥物的控制釋放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物。
本發(fā)明的藥用組合物和方法還可另外包括在治療以上提及的疾病中常用的其它的治療活性化合物，這些疾病包括骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、胰腺癌、關(guān)節(jié)炎病，例如炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)。
為了治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，本發(fā)明的化合物可以與選自抗重吸收藥、骨合成代謝藥和其它通過未準(zhǔn)確定義的機(jī)制有益于骨骼的壯骨藥(bone-strengthening)例如鈣補(bǔ)劑、黃酮類和維生素D類似物聯(lián)合給藥。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷疾病可受益于這些聯(lián)合治療。例如，本發(fā)明化合物可與有效量的其它藥物聯(lián)合有效地給予，例如雌激素、二膦酸鹽、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、液泡ATP酶抑制劑、多肽骨保護(hù)素、VEGF拮抗劑、噻唑烷二酮、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺激素(PTH)和類似物、鈣受體拮抗劑、生長激素促分泌劑、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細(xì)胞生長因子、維生素D及其衍生物、維生素K及其衍生物、大豆異黃酮、鈣鹽和氟化物鹽。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷疾病也可受益于這些聯(lián)合治療。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與有效量的選自雌激素或雌激素衍生物聯(lián)合，單獨(dú)或與黃體酮或黃體酮衍生物，二膦酸鹽、抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、組織蛋白酶K抑制劑、破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑、降鈣素和骨保護(hù)素的壯骨藥聯(lián)合有效地給予。
在骨質(zhì)疏松癥的治療之中，本發(fā)明化合物的活性與下列抗重吸收藥不同雌激素、二膦酸鹽、SERMs、降鈣素、組織蛋白酶K抑制劑、液泡ATP酶抑制劑、干擾RANK/RANKL/骨保護(hù)素途徑的藥物、p38抑制劑或任何其它的破骨細(xì)胞生成或者破骨細(xì)胞活化抑制劑。不是(rather than)抑制骨重吸收，結(jié)構(gòu)式I的化合物刺激骨形成，優(yōu)選作用于骨皮質(zhì)，其決定骨強(qiáng)度的重要部分。使骨皮質(zhì)增密顯著有助于減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是髖骨折。因?yàn)楣呛铣纱x和抗重吸收作用的互補(bǔ)性，結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑與抗重吸收藥物例如雌激素、二膦酸鹽、抗雄激素、SERMs、降鈣素、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、液泡ATP酶抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯(lián)合是特別有用的。
骨抗重吸收藥為那些本領(lǐng)域已知抑制骨重吸收的藥物并且包括例如包含具有雌激素活性的甾族化合物的雌激素和雌激素衍生物，例如17β-雌二醇、雌酮、共軛雌激素(PREMARIN)、馬雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合使用。黃體酮衍生物的非限制性實(shí)例為炔諾酮和甲氧基黃體酮乙酸酯。
二膦酸鹽也為骨抗重吸收藥。也可與本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的二膦酸鹽化合物包括(a)阿侖膦酸(4-氨基-1-羥基亞丁基)-雙-膦酸；(b)阿侖膦酸鹽(也稱作阿侖膦酸鈉或一鈉三水合物)(4-氨基-1-羥基亞丁基)-雙-膦酸一鈉鹽三水合物(阿侖膦酸和阿侖膦酸鹽在Kieczykowski等于1990年5月1日授權(quán)的美國專利第4922007號(hào)和Kieczykowski于1991年5月28日授權(quán)的美國專利第5019651號(hào)中有描述，兩者在此通過引用全文結(jié)合到本文中)；(c)[(環(huán)庚基氨基)-亞甲基]-雙-膦酸鹽(英卡膦酸鹽)，其在Isomura等于1990年11月13日授權(quán)的美國專利第4970335號(hào)中有描述，其在此通過引用全文結(jié)合到本文中；(d)(二氯亞甲基)-雙-膦酸(氯膦酸)和二鈉鹽(氯膦酸鹽)，其在比利時(shí)專利672205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中有描述，兩者在此通過引用全文結(jié)合到本文中；(e)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]-雙-膦酸鹽(EB-1053)；
(f)(1-羥基亞乙基)-雙-膦酸鹽(依替膦酸鹽)；(g)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]-雙-膦酸鹽(依班膦酸鹽)，其在于1990年5月22日授權(quán)的美國專利第4927814號(hào)中有描述，其在此通過引用全文結(jié)合到本文中；(h)(6-氨基-1-羥基亞己基)-雙-膦酸鹽(萘立膦酸鹽)；(i)[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]-雙-膦酸鹽(奧帕膦酸鹽)；(j)(3-氨基-1-羥基亞丙基)-雙-膦酸鹽(帕米膦酸鹽)；(k)[2-(2-吡啶基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(吡膦酸鹽)，其在美國專利第4761406號(hào)中有描述，其在此通過引用全文結(jié)合到本文中；(l)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]-雙-膦酸鹽(利塞膦酸鹽)；(m){[(4-氯苯基)硫代]亞甲基}-雙-膦酸鹽(替魯膦酸鹽)，其在Breliere等(1989年10月24日)的美國專利第4876248號(hào)中有描述，其在此通過引用全文結(jié)合到本文中；(n)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(唑來膦酸鹽)；和(o)[1-羥基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亞乙基]-雙-膦酸鹽(米諾膦酸鹽)。
在本發(fā)明方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、依班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、萘立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽及其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)類型中，二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽、依班膦酸鹽、替魯膦酸鹽和氯膦酸鹽。在這個(gè)類型的一個(gè)亞類中，二膦酸鹽為阿侖膦酸鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物及其混合物。阿侖膦酸鹽的一種特別的藥學(xué)上可接受的鹽為阿侖膦酸一鈉鹽。阿侖膦酸一鈉鹽的藥學(xué)上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸鹽的一種特別的藥學(xué)上可接受的鹽為利塞膦酸一鈉鹽。利塞膦酸一鈉鹽的藥學(xué)上可接受的水合物包括半-五(hemi-penta)水合物。
如該說明書和權(quán)利要求書全文所使用的，術(shù)語“阿侖膦酸”包括相關(guān)的二膦酸形式、藥學(xué)上可接受的鹽形式和這些形式的平衡混合物。它包括阿侖膦酸及其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶、水合結(jié)晶和無定形形式。它具體包括無水阿侖膦酸一鈉鹽、阿侖膦酸一鈉鹽一水合物和阿侖膦酸一鈉鹽三水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(參見例如美國專利第5393763號(hào))、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A及其鹽等(參見例如美國專利第4729999號(hào)和4894373號(hào))可與本發(fā)明方法和組合物中的結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用。這些藥物也稱作SERMs或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，這些藥物在本領(lǐng)域中已知借助確信以與雌激素相似的途徑通過抑制骨重吸收來預(yù)防骨丟失。這些藥物可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用，以有益于治療包括骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。這樣的藥物包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥理學(xué)綜述(pharmacological review of selective estrogen receptormodulators)，”Human Reproduction Update，6212-224(2000)和Lufkin等，“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的作用(The roleof selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatmentof osteoporosis)，”Rheumatic Disease Clinics of North America，27163-185(2001)]。SERMs也在“用SERMs靶向雌激素受體(Targeting theEstrogen Receptor with SERMs)，”Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)中有描述。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑抑制骨重吸收并且可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合用于治療包括骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。αvβ3整聯(lián)蛋白受體的肽基以及肽模擬物拮抗劑已經(jīng)在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中有描述。例如參考文獻(xiàn)為W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和在此引用的參考文獻(xiàn)；WO95/32710、WO95/37655、WO97/01540、WO97/37655、WO98/08840、WO98/18460、WO98/18461、WO98/25892、WO98/31359、WO98/30542、WO99/15506、WO99/15507、WO00/03973、EP853084、EP854140、EP854145、美國專利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、5929120、5952341、6017925和6048861號(hào)。αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑體外和體內(nèi)防止骨重吸收的能力的證據(jù)已經(jīng)被提出(參見V.W.Engleman等，“αvβ3整聯(lián)蛋白肽模擬物拮抗劑體外抑制骨重吸收和體內(nèi)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥(Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents OsteoporosisIn Vivo)，”J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S，B.Rodan等，“一種高親合性非肽αvβ3配體在體外和體內(nèi)抑制破骨細(xì)胞活性(A HighAffinity Non-Peptide αvβ3ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitroand In Vivo)，”J.Bone Miner.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等，“(用αvβ3玻連蛋白受體的非肽配體預(yù)防OVX誘導(dǎo)的骨丟失)Preventionof OVX-Induced Bone Loss With a Non-Peptidic Ligand of the αvβ3Vitronectin Receptor，”Bone23S612(1998)；M.W.Lark等，“一種口服活性的玻連蛋白受體αvβ3拮抗劑體外和體內(nèi)預(yù)防卵巢切除的大鼠的骨重吸收(An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3AntagonistPrevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the OvariectomizedRat)，”Bone 23S219(1998))。其它的αvβ3拮抗劑描述于R.M.Keenan等，“有潛力的非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)(Discovery ofPotent Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)，”J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，“在1，4-苯并二氮雜非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑中作為精氨酸模擬物的苯并咪唑衍生物(Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)，”Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)和R.M.Keenan等“在再狹窄模型具有效力的含有咪唑并吡啶的1，4-苯并二氮雜非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)(Discovery of anImidazopyridine-Containing 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide VitronectinReceptor(αvβ3)Antagonis With Efficacy in a Restenosis Model)，”Bioorg.Med.Chem.Lett.83171-3176(1998)。其它的苯并氮雜、苯并二氮雜和苯并環(huán)庚烯αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑在以下專利出版物中有描述WO96/00574、WO96/00730、WO96/06087、WO96/26190、WO97/24119、WO97/24122、WO97/24124、WO98/14192、WO98/15278、WO99/05107、WO99/06049、WO99/15170、WO99/15178、WO99/15506和美國專利第6159964號(hào)以及WO97/34865。具有二苯并環(huán)庚烯、二苯并環(huán)庚烷和二苯并氧氮雜骨架的αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)在WO97/01540、WO98/30542、WO99/11626、WO99/15508、WO00/33838、美國專利第6008213和6069158號(hào)中有描述。參與脊柱結(jié)構(gòu)環(huán)限制因素(backboneconformational ring constraints)的其它的破骨細(xì)胞整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)在專利文獻(xiàn)中有描述。公開具有苯基限制因素的拮抗劑的出版的專利申請書或授權(quán)的專利包括WO98/00395、WO99/32457、WO99/37621、WO99/44994、WO99/45927、WO99/52872、WO99/52879、WO99/52896、WO00/06169、EP0820988、EP0820991、美國專利第5741796、5773644、5773646、5843906、5852210、5929120、5952381、6028223和6040311號(hào)。公開具有單環(huán)限制因素的拮抗劑的出版的專利申請書或授權(quán)的專利包括WO99/26945、WO99/30709、WO99/30713、WO99/31099、WO99/59992、WO00/00486、WO00/09503、EP0796855、EP0928790、EP0928793、美國專利第5710159、5723480、5981546、6017926和6066648號(hào)。公開具有雙環(huán)限制因素的拮抗劑的出版的專利申請書或授權(quán)的專利包括WO98/23608、WO98/35949、WO99/33798、EP0853084、美國專利第5760028、5919792和5925655號(hào)。參考文獻(xiàn)也為以下涉及αv整聯(lián)蛋白拮抗劑的另外的科學(xué)和專利文獻(xiàn)的綜述M.E.Duggan等，“整聯(lián)蛋白受體αvβ3的配體(Ligands to the integrin receptor αvβ3)，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等，“骨質(zhì)疏松癥的急救療法(Emergingtherapies for osteoporosis)，”Emerging Drugs，51-43(2000)；J.S.Kerr等，“小分子αv整聯(lián)蛋白拮抗劑新的抗癌藥(Small molecule αvintegrin antagonistsnovel anticancer agents)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)和W.H.Miller等，“整聯(lián)蛋白αvβ3(玻連蛋白受體)的小分子拮抗劑的鑒定和體內(nèi)效力)(Identification and in vivo efficacyof small-molecule antagonists of integrin αvβ3(the vitronectinreceptor))，”Drug discovery Today，5397-408(2000)。
組織蛋白酶K，以前稱為組織蛋白酶O2，為半胱氨酸蛋白酶并且在于1996年5月9日公開的PCT國際專利申請公開號(hào)WO96/13523、于1996年3月3日授權(quán)的美國專利第5501969號(hào)和于1998年4月7日授權(quán)的美國專利第5736357號(hào)中有描述，所有這些文獻(xiàn)在此通過引用全文結(jié)合到本文中。半胱氨酸蛋白酶，具體地說是組織蛋白酶，與多種疾病狀況有關(guān)，例如腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥、關(guān)節(jié)炎和骨重新再造。在酸性pH下，組織蛋白酶可降解I-型膠原蛋白。組織蛋白酶蛋白酶抑制劑通過抑制膠原蛋白纖維的降解可抑制破骨細(xì)胞骨重吸收并因此用于治療骨重吸收疾病例如骨質(zhì)疏松癥。
HMG-CoA還原酶抑制劑類的成員，稱作“他汀類”，已被發(fā)現(xiàn)引發(fā)新骨生長，替代作為骨質(zhì)疏松癥的結(jié)果的骨質(zhì)丟失(參見The WallStreet Journal，1999年12月3日，星期五，第B1頁)。因此，他汀類有希望用于治療骨重吸收。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括以它們內(nèi)酯化或二羥基開環(huán)酸形式存在的他汀類及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(參見美國專利第4342767號(hào))、辛伐他汀(參見美國專利第4444784號(hào))、二羥基開環(huán)酸辛伐他汀，尤其是其銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見美國專利第4346227號(hào))；氟伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見美國專利第5354772號(hào))；阿托伐他汀，尤其是它的鈣鹽(參見美國專利第5273995號(hào))；西立伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見美國專利第5177080號(hào))；羅蘇伐他汀，也稱作ZD-4522(參見美國專利第5260440號(hào))和匹伐他汀，也稱作NK-104，伊伐他汀或nisvastatin(參見PCT國際專利申請公開號(hào)WO97/23200)。
破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，也稱作質(zhì)子泵抑制劑，也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。在破骨細(xì)胞的頂端膜上發(fā)現(xiàn)的質(zhì)子ATP酶據(jù)報(bào)道在骨重吸收的過程中起重要作用。因此，對設(shè)計(jì)有效用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)的代謝疾病的骨重吸收抑制劑，這種質(zhì)子泵代表另人感興趣的靶[參見C.Farina等，“作為新的骨抗重吸收藥物的破骨細(xì)胞液泡質(zhì)子ATP酶的選擇性抑制劑(Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novelbone antiresorptive agents)，”DDT，4163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已經(jīng)顯示借助結(jié)合于其在破骨細(xì)胞上的受體刺激分離的成熟兔破骨細(xì)胞的骨重吸收活性[參見M.Nakagawa等，“血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)直接增強(qiáng)破骨細(xì)胞骨重吸收和成熟的破骨細(xì)胞生存(Vascular endothelial growth factor(VEGF)directlyenhances osteoclastic bone resorption and survival of matureosteoclasts)，”FEBS Letters，473161-164(2000)]。因此，開發(fā)結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑，例如KDR/Flk-1和Flt-1，可提供另一種治療或者預(yù)防骨重吸收的方法。
過氧化物酶體增殖物-活化受體-γ(PPARγ)的激活劑，例如噻唑烷二酮(TZD’s)，體外抑制破骨細(xì)胞樣細(xì)胞形成和骨重吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)中報(bào)道的結(jié)果指出骨髓細(xì)胞上的局部機(jī)制以及關(guān)于葡萄糖代謝的全身機(jī)制。PPARγ激活劑的非限制性實(shí)例包括格列酮類，例如曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮和BRL49653。
降鈣素也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。降鈣素優(yōu)選用作鮭魚鼻噴霧劑(Azra等，Calcitonin.1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Silverman，“降鈣素(Calcitonin)，”Rheumatic Disease Clinics ofNorth America，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。激酶抑制劑包括在WO01/17562中公開的激酶抑制劑并且在一個(gè)實(shí)施方案中選自p38抑制劑。用于本發(fā)明的p38抑制劑的具體實(shí)施方案包括SB203580[Badger等，“SB203580，一種細(xì)胞因子抑制性結(jié)合蛋白/p38激酶的選擇性抑制劑，在關(guān)節(jié)炎、骨重吸收、內(nèi)毒素休克和免疫功能動(dòng)物模型上的藥理學(xué)分布(Pharmacologicalprofile of SB 203580，a selective inhibitor of cytokine suppressive bindingprotein/p38 kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock，and immune function)，”J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝藥為本領(lǐng)域已知通過增加骨蛋白基質(zhì)的產(chǎn)生構(gòu)建骨的那些藥物。這樣的骨合成代謝藥包括例如各種形式的甲狀旁腺激素(PTH)如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有取代基的類似物，并且特別是甲狀旁腺激素皮下注射液。PTH已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)增加成骨細(xì)胞即形成骨的細(xì)胞的活性，由此促進(jìn)新骨的合成(Modern Drug Discovery，第3卷，第8期，2000)。在2000年6月于芝加哥舉行的第一次關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的世界研討會(huì)(First WorldCongress on Osteoporosis held in Chicago in June 2000)上報(bào)道的研究中，以聯(lián)合PTH-雌激素療法治療的婦女顯示脊髓骨質(zhì)增加12.8％和髖總骨質(zhì)增加4.4％。在同一會(huì)議上提出的另一項(xiàng)研究顯示PTH可增加骨體積以及密度。在平均22個(gè)月的治療后，關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的人甲狀旁腺激素1-34片段[hPTH(1-34)]的作用的臨床試驗(yàn)引起脊柱骨折減少≥65％和非脊椎骨折減少54％[參見J.M.Hock，Bone，27467-469(2000)和S.Mohan等，Bone，27471-478(2000)和在此引用的參考文獻(xiàn)]。因此，PTH及其片段，例如hPTH(1-34)，在單獨(dú)或與其它藥物例如本發(fā)明組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用時(shí)證明治療骨質(zhì)疏松癥是有效的。人PTH，F(xiàn)orteo(特立帕肽)的可注射重組形式在美國已經(jīng)接受常規(guī)批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。
也用于與本發(fā)明SARMs聯(lián)合的是誘導(dǎo)PTH分泌的鈣受體拮抗劑，如由Gowen等，在“拮抗甲狀旁腺鈣受體刺激骨質(zhì)疏松癥大鼠甲狀旁腺激素分泌和骨形成(Antagonizing the parathyroid calciumreceptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation inosteopenic rats)，J.Clin.Invest.1051595-604(2000)中描述的那樣。
生長激素促分泌劑、生長激素、生長激素釋放激素等也為可與結(jié)構(gòu)式I的化合物一起使用以治療骨質(zhì)疏松癥的骨合成代謝藥。代表性的生長激素促分泌劑在以下文獻(xiàn)中公開美國專利第3239345號(hào)、美國專利第4036979號(hào)、美國專利第4411890號(hào)、美國專利第5206235號(hào)、美國專利第5283241號(hào)、美國專利第5284841號(hào)、美國專利第5310737號(hào)、美國專利第5317017號(hào)、美國專利第5374721號(hào)、美國專利第5430144號(hào)、美國專利第5434261號(hào)、美國專利第5438136號(hào)、美國專利第5494919號(hào)、美國專利第5494920號(hào)、美國專利第5492916號(hào)、美國專利第5536716號(hào)、EPO專利公開號(hào)0144230、EPO專利公開號(hào)0513974、PCT專利公開號(hào)WO94/07486、PCT專利公開號(hào)WO94/08583、PCT專利公開號(hào)WO94/11012、PCT專利公開號(hào)WO94/13696、PCT專利公開號(hào)WO94/19367、PCT專利公開號(hào)WO95/03289、PCT專利公開號(hào)WO95/03290、PCT專利公開號(hào)WO95/09633、PCT專利公開號(hào)WO95/11029、PCT專利公開號(hào)WO95/12598、PCT專利公開號(hào)WO95/13069、PCT專利公開號(hào)WO95/14666、PCT專利公開號(hào)WO95/16675、PCT專利公開號(hào)WO95/16692、PCT專利公開號(hào)WO95/17422、PCT專利公開號(hào)WO95/17423、PCT專利公開號(hào)WO95/34311、PCT專利公開號(hào)WO96/02530、Science，260，1640-1643(1993年6月11日)、Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，927001-7005(1995)。
胰島素樣生長因子(IGF)可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。胰島素樣生長因子可選自胰島素樣生長因子I，單獨(dú)或與IGF結(jié)合蛋白3聯(lián)合使用，和IGF II[參見Johannson和Rosen，“IGFs作為用于骨合成代謝疾病的有效療法(The IGFs as potentialtherapy for metabolic bone diseases)，”1996，InBilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Ghiron等，“重組胰島素樣生長因子-I和生長激素對老年婦女骨代謝的作用(Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormoneon bone turnover in elderly women)，”J.Bone Miner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形成蛋白(BMP)可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。骨形成蛋白包括BMP2、3、5、6、7以及相關(guān)分子TGFβ和GDF5[Rosen等，“骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins)，”1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Wang EA，“骨形成蛋白(BMPs)在治療骨缺陷中的治療效力(Bone morphogenetic proteins(BMPs)therapeutic potentialin healing bony defects)，”Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用抑制劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。BMP拮抗劑抑制劑在一個(gè)實(shí)施方案中選自BMP拮抗劑SOST、頭蛋白、chordin、gremlin和dan的抑制劑[Massague和Chen，“控制TGF-β信號(hào)(Controlling TGF-β signaling)，”Genes Dev.，14627-644，2000；Aspenberg等，“骨形成蛋白拮抗劑頭蛋白抑制膜狀骨化(The bone morphogenetic proteins antagonist Noggin inhibitsmembranous ossification)，”J.Bone Miner.Res.16497-500，2001；Brunkow等，“由SOST基因產(chǎn)物，一種新的含有胱氨酸結(jié)的蛋白的丟失引起骨發(fā)育不良硬化性狹窄(Bone dysplasia sclerosteosis resultsfrom loss of the SOST gene product，a novel cystine knot-containingprotein)，”Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可與多肽骨保護(hù)素、聯(lián)合用于治療與骨丟失相關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。優(yōu)選的骨保護(hù)素為哺乳動(dòng)物骨保護(hù)素并且更優(yōu)選為人骨保護(hù)素。多肽骨保護(hù)素，腫瘤壞死因子受體超家族的一個(gè)成員，用于治療特征為增加骨丟失例如骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。參考文獻(xiàn)為美國專利第6288032號(hào)，其在此通過引用全文結(jié)合到本文中。
前列腺素衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。前列腺素衍生物在一個(gè)實(shí)施方案中選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP和IP的激動(dòng)劑或者它們的衍生物[Pilbeam等，“前列腺素和骨代謝機(jī)制(Prostaglandins and bone metabolism)，”1996.InBilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，SanDiegoAcademic出版社；Weinreb等，“前列腺素E(2)(PGE(2))受體亞型EP(4)及其經(jīng)破骨細(xì)胞系的表達(dá)和成年大鼠骨組織中的PGE(2)的調(diào)節(jié)作用(Expression of the Prostaglandin E(2)(PGE(2))receptor subtypeEP(4)and its regulation by PGE(2)in osteoblastic cell lines and adult ratbone tissue)，”Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細(xì)胞生長因子也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。成纖維細(xì)胞生長因子包括aFGF、bFGF和與FGF活性有關(guān)的肽[Hurley Florkiewicz，“成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子家族(Fibroblast growth factor and vascular endothelial growthfactor families)，”1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，San DiegoAcademic出版社]。
除了骨重吸收抑制劑和骨合成代謝藥物以外，也存在已知通過未準(zhǔn)確定義的機(jī)制有益于骨骼的其它藥物。這些藥物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑有利地聯(lián)合。
維生素D和維生素D衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素D和維生素D衍生物包括天然維生素D、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3、1α，24(R)-(OH)2維生素D3[參見Jones G.，“藥理學(xué)治療機(jī)制維生素D及類似物(Pharmacological mechanisms of therapeuticsVitamin D andanalogs)，”1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles ofBone Biology)，San DiegoAcademic出版社]。
維生素K和維生素K衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見Shiraki等，“維生素K2(四烯甲萘醌)在骨質(zhì)疏松癥中有效預(yù)防骨折和維持腰骨礦物質(zhì)密度(Vitamin K2(menatetrenone)effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density inosteoporosis)，”J.Bone Miner.Res.，15515-521(2000)]。
大豆異黃酮類，包括依普黃酮，可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。
氟化物鹽，包括氟化鈉(NaF)和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)，也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)劑包括碳酸鈣、枸櫞酸鈣和天然鈣鹽(Heaney.Calcium.1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，SanDiegoAcademic出版社)。
對于骨重吸收抑制劑、骨合成代謝藥和當(dāng)與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用時(shí)有益于骨骼的其它藥物的每天劑量范圍是本領(lǐng)域已知的。在這樣的聯(lián)合中，對于結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的每天劑量范圍一般為0.01-1000mg/每成年人每天，更優(yōu)選為0.1-200mg/天。然而，由于聯(lián)合使用的藥物的效力增加，可調(diào)整以降低每一種藥物的劑量。
特別地，當(dāng)使用二膦酸鹽時(shí)，2.5-100mg/天的劑量(作為游離二膦酸測量)對治療是合適的，更優(yōu)選為5-20mg/天，尤其為約10mg/天。在預(yù)防學(xué)上，應(yīng)使用約2.5-10mg/天的劑量，尤其是約5mg/天。為了減少副作用，每周1次聯(lián)合給予結(jié)構(gòu)式I的化合物與二膦酸鹽是合乎需要的。對于每周1次給藥，使用約15mg-700mg/周的二膦酸鹽和0.07-7000mg的結(jié)構(gòu)式I的化合物的劑量，或者分開，或者以合并的劑型給藥。使用控制釋放傳遞裝置，尤其是每周給藥1次，可有利地給予結(jié)構(gòu)式I的化合物。
為治療動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥，結(jié)構(gòu)式I的化合物可與一種或更多種另外的活性藥物聯(lián)合有效地給藥。另外的活性藥物或藥物可為脂質(zhì)改變化合物例如HMG-CoA還原酶抑制劑，或者具有其它藥用活性的藥物，或者具有脂質(zhì)改變作用和其它藥用活性兩種作用的藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括以其內(nèi)酯化或二羥基開環(huán)酸形式存在的他汀類和它們的藥學(xué)上可接受的鹽及酯類，包括(但不限于)洛伐他汀(參見美國專利第4342767號(hào))、辛伐他汀(參見美國專利第4444784號(hào))、二羥基開環(huán)酸辛伐他汀，尤其是它的銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見美國專利第4346227號(hào))；氟伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見美國專利第5354772號(hào))；阿托伐他汀，尤其是它的鈣鹽(參見美國專利第5273995號(hào))；西立伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見美國專利第5177080號(hào))和nisvastatin，也稱作NK-104(參見PCT國際專利申請公開號(hào)WO97/23200)?？膳c結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的其它活性藥物包括(但不限于)HMG-CoA合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑、丙丁酚、煙酸、膽固醇吸收抑制劑例如SCH-58235，也稱作依澤替米貝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-吖丁啶酮吖丁啶酮，其在美國專利第5767115號(hào)和5846966號(hào)中有描述，膽汁酸螯合劑、LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物、血小板聚集抑制劑例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林、人過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑，包括通常稱作格列酮類的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和羅西格列酮，并且包括包含在稱作噻唑烷二酮類的結(jié)構(gòu)類型中的那些化合物以及噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類型以外的那些PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑例如氯貝丁酯、非諾貝特包括微粒化非諾貝特和吉非羅齊、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、維生素B6(也稱作吡哆醇)及其藥學(xué)上可接受的鹽例如HCl鹽、維生素B12(也稱作氰基鈷胺素)、葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽、抗氧化劑維生素例如維生素C和E及β胡蘿卜素、β-阻斷劑、血管緊張素II拮抗劑例如氯沙坦、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如依那普利和卡托普利、鈣通道阻斷劑例如硝苯地平和地爾硫、內(nèi)皮素拮抗劑、藥物例如增強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的LXR配體、二膦酸鹽化合物例如阿倫膦酸鈉，和環(huán)加氧酶-2抑制劑例如羅非昔布和塞來昔布以及已知用于治療這些疾病的其它藥物。
當(dāng)與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用時(shí)，HMG-CoA還原酶抑制劑的每天劑量范圍與本領(lǐng)域已知的那些一致。相似地，HMG-CoA合酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑、丙丁酚、煙酸、膽固醇吸收抑制劑包括依澤替米貝、膽汁酸螯合劑、LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物、血小板聚集抑制劑包括糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林、人過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑，PPARα激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、維生素B6、維生素B12、葉酸、抗氧化劑維生素、β-阻斷劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、藥物例如增強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的LXR配體、二膦酸鹽化合物和環(huán)加氧酶-2抑制劑也與本領(lǐng)域已知的那些每天劑量范圍一致，盡管由于與結(jié)構(gòu)式I的化合物具有聯(lián)合作用，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，劑量可稍微低一些。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為進(jìn)行哺乳動(dòng)物骨代謝標(biāo)記的方法，該方法包括給予治療有效量的式I的化合物。骨代謝標(biāo)記物的非限制性實(shí)例可選自I型膠原蛋白的尿C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)、I型膠原蛋白的尿N-端肽交聯(lián)物(NTX)、DXA和DPD。
按照本發(fā)明的方法，組合的單個(gè)成分可在治療過程期間的不同時(shí)間分開給藥或者以分開的或單一的組合形式同時(shí)給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案并且術(shù)語“給藥”得到相應(yīng)的解釋。應(yīng)理解本發(fā)明的化合物與用于治療由雄激素缺乏引起的或者通過給予雄激素改善的疾病的其它藥物聯(lián)合的范圍。
在本發(fā)明化合物的制備的描述中使用的縮寫AcOH 乙酸BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽Bu丁基Calc. 計(jì)算值CH2Cl2二氯甲烷CBZ(Cbz) 芐氧基羰基Cs2CO3碳酸銫
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIBAL 二異丁基氫化鋁DIEA二異丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺HClES-MS 電子噴霧質(zhì)譜Et 乙基Et2O 乙醚Et3N 三乙胺EtOAc 乙酸乙酯FAB 快速原子轟擊FN(SO2Ph)2N-氟苯琥珀酰亞胺HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBtN-羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜法HRMS高分辨質(zhì)譜i-PrOH 異丙醇LAH 氫化鋁鋰LDA 二異丙基氨化鋰Me 甲基MF 分子式MgSO4硫酸鎂MS 質(zhì)譜NMM N-甲基嗎啉Na2SO4硫酸鈉
Ph苯基PhS(O)Me 苯亞磺酸甲酯Pr丙基r.t. 室溫NaHCO3碳酸氫鈉TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法本發(fā)明化合物的制備使用易于得到的起始原料、試劑和對合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法或它們的變化，按照在以下反應(yīng)流程和實(shí)施例或它們的改進(jìn)中概述的方法，可制備本發(fā)明的化合物。在流程中給出的變量的具體定義僅用于示例性說明的目的并不打算限制所描述的方法。
如在流程1中概述的那樣，制備結(jié)構(gòu)式1-5的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。起始原料為在G.H.Rasmusson等，J.Med.Chem，271690-1701(1984)中公開的17β-羧酸酯1-1。
流程1 或者如在流程2中所示，從中間體1-3制備結(jié)構(gòu)式1-5的化合物
流程2 如以下在流程3中概述的那樣，制備在流程3中的結(jié)構(gòu)式3-6的化合物。起始原料為在G.H.Rasmusson等，J.Med.Chem，292298-2315(1986)和R.L.Tolman等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)中公開的17β-羧酸3-1。
流程3
或者如在流程4中所示，從中間體3-5制備結(jié)構(gòu)式3-6的化合物
流程4 提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的制備和用途。它們不打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍，并且它們不應(yīng)被如此解釋。另外，在以下實(shí)施例中描述的化合物不打算解釋為僅形成如本發(fā)明研究的類型，并且這些化合物或它們的部分的任何組合本身可形成一種類型。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于理解，以下制備方法的條件和過程的已知變化可用于制備這些化合物。除非另外指明，所有的溫度以攝氏度給出。
流程5 實(shí)施例1步驟A2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酸甲酯(1-2)在-78℃下，向1-1(7.5g，21.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中于20分鐘內(nèi)滴加1.5M LDA在THF(17.3mL，25.9mmol)中的溶液，然后攪拌1小時(shí)。然后于20分鐘內(nèi)加入FN(SO2Ph)2(10.2g，32.4mmol)在THF(40mL)中的溶液。30分鐘后，移去冷浴并把反應(yīng)物攪拌14小時(shí)。加入Et2O，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，然后濃縮。在硅膠上層析化(己烷-EtOAc作為洗脫劑)，得到為無色固體的1-2(4.2g)。
MS計(jì)算值M+H366，實(shí)測值366.1。
步驟B2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(1-3)在-78℃下，向1-2(30g，82.1mmol)在THF(400mL)中的溶液中于30分鐘內(nèi)滴加1.5M LDA在THF(71.1mL，107mmol)中的溶液，然后攪拌1小時(shí)。然后于15分鐘內(nèi)加入苯亞磺酸甲酯(19.23g，123mmol)。30分鐘后，移去冷浴并把反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。加入Et2O，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，然后濃縮。使殘余物溶于甲苯(200mL)中并在回流下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并把殘余物在硅膠上層析化(己烷-50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到為淺黃色固體的1-3(20.4g)。
MS計(jì)算值M+H364，實(shí)測值364.1。
步驟C2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(1-4)向1-3(2.4g，6.6mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(0.41g，9.9mmol)在水(20mL)中的溶液，并把混合物在100℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋混合物，然后用1N HCl、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮，得到為淺黃色固體的1-4(2.2g)。
MS計(jì)算值M+H350，實(shí)測值350。
步驟DN-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(5-1)將1-4(0.12g，0.34mmol)、EDC(0.079g，0.41mmol)、HOAt(0.056g，0.41mmol)、NMM(0.15mL，1.37mmol)和2-氟芐基胺(0.52g，0.41mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌14小時(shí)。用水稀釋混合物，過濾，并先后用水和乙醚洗滌固體，然后真空干燥，得到為淺黃色固體的5-1(0.12g)。
MS計(jì)算值M+H457.2661，實(shí)測值457.2666。
流程6 實(shí)施例2步驟AS-(吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-硫代甲酸酯(2-1)將1-4(0.80g，2.30mmol)、2，2’-二硫代吡啶(1.01g，4.6mmol)和三苯基膦(1.2g，4.6mmol)在甲苯(10mL)中的混合物攪拌14小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，把固體懸浮于甲苯(5mL)中并用乙醚稀釋。經(jīng)過濾收集固體，用乙醚洗滌，然后真空干燥，得到為淺黃色固體的2-1(0.12g)。
MS計(jì)算值M+H443，實(shí)測值443。
步驟BN-(2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(6-1)將2-1(0.25g，0.57mmol)、2-三氟甲基苯胺(0.18g，1.13mmol)和三氟甲磺酸銀(II)(0.15g，0.57mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物攪拌14小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，把殘余物在硅膠上層析化(己烷-EtOAc作為洗脫劑)，得到為淺黃色固體的6-1(0.12g)。
MS計(jì)算值M+H493.2473，實(shí)測值493.2470。
以與實(shí)施例1和2相似的方法，但是使用合適的胺以生成甲酰胺，制備在表1中的實(shí)施例3-50。
表1




流程7 (PBM＝4-甲氧基芐基)
實(shí)施例51步驟A4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酸(3-2)向3-1(13.2g，39.82mmol)和EtOH(200ml)的懸浮液中加入LiOH(2g，47.8mmol，溶于20ml H2O)。向溶液中加入10％Pd/C(1g)，然后把混合物在1個(gè)大氣壓的H2下攪拌4.0小時(shí)。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)物，然后濃縮。向殘余物中加入1N HCl。收集形成的固體，用Et2O洗滌，然后真空干燥，得到為白色固體的3-2(10.5g)。
步驟B4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-羧酸4-甲氧基芐基酯(3-3)向3-2(10.5g，31.48mmol)和DMF(200ml)的懸浮液中加入Cs2CO3(10g，47.8mmol)和4-甲氧基芐基氯(5.9g，37.78mmol)。把混合物加熱至60℃過夜。加入EtOAc，用1N HCl、鹽水洗滌混合物，干燥(MgSO4O)，濃縮。用EtOAc研磨殘余物，然后過濾。濃縮溶液并把殘余物在硅膠上層析化(己烷-EtOAc作為洗脫劑)，得到為白色固體的3-3(7.22g)。
MS計(jì)算值M+H454.6，實(shí)測值454.3。
步驟C2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸4-甲氧基芐基酯(3-4)在-78℃下，向3-3(7.2g，15.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中于20分鐘內(nèi)滴加1.5M LDA在THF(12.7mL，19.05mmol)中的溶液，然后攪拌1小時(shí)。然后于20分鐘內(nèi)加入FN(SO2Ph)2(6.0g，19.05mmol)在THF(40mL)中的溶液。30分鐘后，移去冷浴并把反應(yīng)物攪拌14小時(shí)。加入Et2O，然后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。在硅膠上層析化(己烷-EtOAc作為洗脫劑)，得到為無色固體的3-4(3.1g)。
MS計(jì)算值M+H472.6，實(shí)測值472.3。
步驟D2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(3-5)向3-4(3.1g，6.57mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入TFA(10ml)。30分鐘后，濃縮溶液并然后與甲苯共沸。使殘余物溶于CH2Cl2中，然后用1N HCl、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮，得到為白色固體的3-5(2.1g)。
MS計(jì)算值M+H352.5，實(shí)測值352.2。
步驟EN-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(7-1)將3-5(0.10g，0.285mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)、HOAt(0.047g，0.34mmol)、NMM(0.13mL，1.14mmol)和2-氟芐基胺(0.52g，0.41mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌14小時(shí)。用水稀釋混合物，過濾，先后用水和乙醚洗滌固體，然后真空干燥，得到為淺黃色固體的7-1(0.12g)。
MS計(jì)算值M+H459.2818，實(shí)測值459.2812。
流程8 實(shí)施例52步驟AS-(吡啶-2-基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-硫代甲酸酯(4-1)使用在流程4中描述的方法，從3-5制備4-1。MS計(jì)算值M+H445，實(shí)測值445.1。
步驟BN-(2-三氟苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(8-1)使用在流程4中描述的方法，從4-1制備8-1。MS實(shí)測值M+H495.2624。
以與實(shí)施例51和52相似的方法，但是使用合適的胺以生成甲酰胺，制備在表2中的實(shí)施例53-67。
表2
實(shí)施例68口服組合物作為本發(fā)明化合物的口服組合物的具體實(shí)施方案，將50mg本發(fā)明化合物與足夠細(xì)分的乳糖混合，提供總量580-590mg以填充0號(hào)硬明膠膠囊。
實(shí)施例69經(jīng)皮貼劑成分 量式I化合物40g硅酮流體 45g膠態(tài)二氧化硅 2.5g把硅酮流體和結(jié)構(gòu)式I化合物混合在一起，加入膠態(tài)二氧化硅以增加粘度。然后把物料給予隨后加熱的由以下物質(zhì)組成的密封聚合物疊層(laminate)聚酯釋放襯墊(liner)、由硅酮或者丙烯酸聚合物組成的皮膚接觸粘合劑，聚烯烴控制膜(例如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨基甲酸酯)，由聚酯多層(multilaminate)組成的不滲透性反向(backing)膜。然后把得到的層壓簿片(laminated sheet)切成10cm2貼劑。計(jì)100片貼劑。
實(shí)施例70栓劑成分 量結(jié)構(gòu)式I化合物25g聚乙二醇1000 1481g聚乙二醇4000 494g將聚乙二醇1000和聚乙二醇4000混合并熔融。把結(jié)構(gòu)式I化合物混合到熔融的混合物中，傾入模具并使之冷卻。計(jì)1000栓劑。
實(shí)施例71注射液成分 量結(jié)構(gòu)式I化合物5g緩沖劑 q.s.
丙二醇 400mg注射用水 600mL于約50℃下，使結(jié)構(gòu)式I化合物和緩沖劑溶于丙二醇中。然后伴隨攪拌下加入注射用水并過濾得到的溶液，填充到安瓿中，密封并通過高壓滅菌法滅菌。計(jì)1000安瓿。
實(shí)施例72注射液成分 量結(jié)構(gòu)式I化合物5g緩沖劑 q.s.
硫酸鎂七水合物 100mg注射用水 880mL伴隨攪拌下，使結(jié)構(gòu)式I化合物、硫酸鎂七水合物和緩沖劑溶于注射用水，過濾得到的溶液，填充安瓿，密封并通過高壓滅菌法滅菌。計(jì)1000安瓿。
下面的試驗(yàn)用于確定本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑活性。
鑒定具有SARM活性的化合物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)1.內(nèi)源性表達(dá)AR材料的化合物親和性的基于羥磷灰石的放射配體置換試驗(yàn)
結(jié)合緩沖液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH7.2)50％HAP漿Calbiochem Hydroxylapatite，快速流動(dòng)，在10mMTris，pH8.0和1mM EDTA中。
沖洗緩沖液40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。
95％EtOH甲基三烯酮(trienolone)，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲基三烯酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453Hydroxylapatite快速流動(dòng)；Calbiochem編號(hào)391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺在500mL完全培養(yǎng)基中 最終濃度10mL(1M Hepes)20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素在0.01 10μg/mLN HCl Calbiochem編號(hào)407694-S)50mL FBS(Sigma，F(xiàn)2442)10％1mL(10mg/mL慶大霉素Gibco 20μg/mL#15710-072)細(xì)胞傳代用PBS沖洗細(xì)胞(Hall R.E.等，EuropeanJournal of Cancer，30A484-490(1994))兩次，以相同的PBS(1∶10)稀釋不含酚紅的胰蛋白酶-EDTA。用1X胰蛋白酶沖洗細(xì)胞層，傾出過量的胰蛋白酶，于37℃把細(xì)胞層溫育～2分鐘。塞住燒瓶并檢查細(xì)胞脫離跡象。一旦細(xì)胞開始溢出燒瓶，加入完全培養(yǎng)基以殺死胰蛋白酶。此時(shí)細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后稀釋至合適的濃度并分離(split)進(jìn)入燒瓶或者盤中，用于進(jìn)一步培養(yǎng)(通常1∶3至1∶6稀釋)。
制備MDA-MB-453細(xì)胞溶胞產(chǎn)物當(dāng)MDA細(xì)胞的70-85％融合時(shí)，如上那樣使它們脫離，并于4℃在1000g下經(jīng)離心10分鐘收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mMEDTA，10％甘油，1mM β-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH7.2)將細(xì)胞沉淀沖洗兩次。最終洗滌之后，于TEGM中以107細(xì)胞/mL的濃度重懸浮細(xì)胞。在液氮或者乙醇/干冰浴中速凍細(xì)胞懸浮液并轉(zhuǎn)移至干冰上的-80℃冷凍器中。建立結(jié)合試驗(yàn)前，把被冷凍的樣品置于冰-水中以正好解凍(～1小時(shí))。然后，于4℃在12500g至20000g下將樣品離心30分鐘。上清液立即用于建立試驗(yàn)。如果采用50μL的上清液，可在50μL的TEGM緩沖液中制備待測化合物。
多重化合物篩選的方法制備1xTEGM緩沖液，按下面的順序制備含同位素的試驗(yàn)混合物EtOH(在反應(yīng)液中最終濃度2％)、3H-R1881或者3H-DHT(在反應(yīng)液中最終濃度0.5nM)和1xTEGM。[例如對100份樣品，200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881儲(chǔ)備液+2300μL(100×23)1xTEGM]。連續(xù)稀釋化合物，例如，如果起始最終濃度為1μM，那么化合物為25μL的溶液，對雙份樣品，制備75μL的4×1μM溶液并把3μL的100μM加入到72μL的緩沖液，和1∶5系列稀釋液中。
將25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液首先混合在一起，隨后加入50μL受體溶液。使反應(yīng)液溫和混合，在約200rpm下短暫離心，并且于4℃下溫育過夜。制備100μL的50％HAP漿并加入到溫育的反應(yīng)液中，然后渦旋并于冰上溫育5-10分鐘。把反應(yīng)混合物渦旋兩次以上，以重懸浮HAP同時(shí)溫育反應(yīng)液。然后采用FilterMateTMUniversal Harvester板沖洗器(Packard)，用沖洗緩沖液沖洗在96孔格式板上的樣品。沖洗過程轉(zhuǎn)移含配體結(jié)合表達(dá)受體的HAP沉淀至Unifilter-96 GF/B濾板(Packard)上。在TopCount微閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)前，使濾板上的HAP沉淀與50μL的MICROSCINT(Packard)閃爍液一起溫育30分鐘。采用R1881作為參照物計(jì)算IC50s。本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑顯示1微摩爾或更少的IC50值。
2.MMP1啟動(dòng)子抑制，瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)(TRAMPS)于37℃、5％CO2下，在含10％碳-處理的FCS的無酚紅MEM中培養(yǎng)HepG2細(xì)胞。為轉(zhuǎn)染，在96孔白色透明底板上以10000細(xì)胞/孔鋪展細(xì)胞。24小時(shí)后，按照制造商推薦的方法，采用FuGENE6轉(zhuǎn)染劑，使MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件和恒河猴表達(dá)構(gòu)件(50∶1比率)與細(xì)胞共轉(zhuǎn)染。通過插入人MMP1啟動(dòng)子片段(-179/+63)使MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件生成為pGL2熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件(Promega)并在CMV-Tag2B表達(dá)載體(Stratagene)中生成恒河猴AR表達(dá)構(gòu)件。把細(xì)胞另外培養(yǎng)24小時(shí)，然后在100nM佛波醇-12-肉豆蔻醇-13-乙酸酯(PMA)存在下，用待測化合物處理，用于增加MMP1啟動(dòng)子的基礎(chǔ)活性。此時(shí)加入化合物，在1000nM-0.03nM的范圍下，10個(gè)稀釋液，在10X濃度下，1/10th體積(實(shí)例將10微升配體(10X)加入到已存在于孔中的100微升培養(yǎng)基中)。另外培養(yǎng)細(xì)胞48小時(shí)。然后用PBS沖洗細(xì)胞兩次并通過向孔中加入70μL的溶胞緩沖液(1x，Promega)溶解細(xì)胞。采用1450 Microbeta Jet(PerkinElmer)發(fā)光計(jì)在96孔格式板上測量熒光素酶活性。待測化合物的活性作為得自PMA-刺激的控制水平的熒光素酶信號(hào)的抑制作用呈現(xiàn)。報(bào)道EC50和Emax值。本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑通常激活大于約50％的亞微摩爾EC50值和Emax值的抑制作用。
參考文獻(xiàn)a.Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，Towler DA，“成纖維細(xì)胞生長因子受體信號(hào)通過二重Ets-AP1基元激活人間質(zhì)腸道膠原酶啟動(dòng)子(Fibroblast growth factor receptor signaling activates thehuman interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1element)，”Mol.Endocrinol.111129-44(1997).
b.Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit，CatoAC，“雄激素受體-Ets蛋白相互作用為甾體激素介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)下調(diào)的新機(jī)制(Androgen receptor-Ets protein interaction is anovel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation ofmatrix metalloproteinase expression)，”J.Biol.Chem.27123907-23913(1996).
3.配體誘導(dǎo)的雄激素受體N-末端與C-末端域相互作用的哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)(激動(dòng)劑模式)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)rhAR的N-末端域(NTD)與C-末端域(CTD)之間的相互作用的能力，這反映了通過激活雄激素受體介導(dǎo)的體內(nèi)女性男性化的潛在性。作為哺乳動(dòng)物雙-雜交(two-hybrid)試驗(yàn)，在CV-1猴腎細(xì)胞中，rhAR的NTD和CTD的相互作用被定量為Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之間配體誘導(dǎo)的相關(guān)程度。
轉(zhuǎn)染前一天，CV-1細(xì)胞經(jīng)胰酶消化和計(jì)數(shù)，然后在96孔板或者更大的板(相應(yīng)擴(kuò)大)上，在DMEM+10％FCS中于20000細(xì)胞/孔鋪展細(xì)胞。第二天上午，按照制造商推薦的方法，采用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早期啟動(dòng)子下Gal4DBD-rhARLBD融合構(gòu)件表達(dá))、pCBB2(在SV40早期啟動(dòng)子下VP16-rhARNTD融合構(gòu)件表達(dá))和pFR(Gal4應(yīng)答熒光素酶報(bào)告基因，Promega)共轉(zhuǎn)染CV-1細(xì)胞。簡言之，0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS試劑”(1.6μL，GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室溫(RT)下溫育15分鐘，以形成預(yù)先絡(luò)合的DNA。
對每孔，在第二個(gè)試管中把0.4μL LIPOFECTAMINE Reagent(GIBCO-BRL)稀釋到4.6μL OPTI-MEM中并且混合形成稀釋的LIPOFECTAMINE Reagent。把預(yù)先復(fù)合的DNA(以上)和稀釋的LIPOFECTAMINE Reagent(以上)合并，混合并于室溫下溫育15分鐘。用40μL/孔OPTI-MEM替代細(xì)胞上的培養(yǎng)基，并把10μl DNA-類脂復(fù)合物加入到每孔中。使復(fù)合物溫和混合到培養(yǎng)基中并于37℃、5％CO2下溫育5小時(shí)。溫育后，加入200μL/孔D-MEM和13％碳-剝離的FCS，隨后于37℃、5％CO2下溫育。24小時(shí)后，在所需的濃度(1nM-10μM)下加入待測化合物。48小時(shí)后，按照制造商的方法，采用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)測量螢光素酶活性。通過連續(xù)加入試驗(yàn)溶液1隨后加入試驗(yàn)溶液2，每次50μL，直接在孔中進(jìn)行試驗(yàn)。在室溫下溫育40分鐘后，用2-5秒直接測量發(fā)光。
待測化合物的活性計(jì)算為相對于用3nM R1881得到的活性的Emax。在這個(gè)試驗(yàn)中，本發(fā)明的一般組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑顯示弱的或者沒有激動(dòng)劑活性，在10微摩爾下激動(dòng)劑活性小于50％。
參考文獻(xiàn)He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，“Activation function in the human androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain”，J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
4.抑制雄激素受體的N-末端與C-末端域之間相互作用的哺乳動(dòng)物雙-雜交試驗(yàn)(拮抗劑模式)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)在如上描述的哺乳動(dòng)物雙-雜交試驗(yàn)中待測化合物拮抗R1881對rhAR的NTD與CTD之間的相互作用的刺激作用。
轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，通常在10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM最終濃度下，用待測化合物處理CV-1細(xì)胞。在37℃、5％CO2下溫育10-30分鐘后，把AR激動(dòng)劑甲基三烯酮(methyltrienolone)(R1881)加入到0.3nM的最終濃度并于37℃溫育。48小時(shí)后，按照制造商推薦的方法，采用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)測量螢光素酶活性。待測化合物拮抗R1881作用的能力被計(jì)算為與單獨(dú)用0.3nM R1881的值相比較的相對發(fā)光。
本發(fā)明的SARM化合物在本試驗(yàn)中通常顯示拮抗活性，IC50值小于1微摩爾。
5.雄激素受體的反式激活調(diào)節(jié)作用(TAMAR)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)待測化合物控制MDA-MB-453細(xì)胞(一種天然表達(dá)人AR的人乳腺癌細(xì)胞系)中的MMTV-LUC報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄的能力。試驗(yàn)測量連接LUC報(bào)告基因的修飾的MMTV LTR/啟動(dòng)子的誘導(dǎo)作用。
在“指數(shù)生長培養(yǎng)基(Exponential Growth Medium)”中(其由不含酚紅的含有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10ug/mL人胰島素和20ug/mL慶大霉素的RPMI 1640組成)，于白色、透明底部的96孔板上鋪展20000-30000細(xì)胞/孔。溫育條件為37℃和5％CO2。以分批方式進(jìn)行轉(zhuǎn)染。細(xì)胞胰蛋白酶經(jīng)消化并在適量的新鮮培養(yǎng)基中計(jì)算正確的細(xì)胞數(shù)目，然后與Fugene/DNA合劑混合物溫和混合并鋪展到96孔板上。所有的孔接受200μl的培養(yǎng)基+類脂/DNA復(fù)合物，然后于37℃溫育過夜。轉(zhuǎn)染合劑由不含血清的Optimem、Fugene 6試劑和DNA組成。接著進(jìn)行制造商(Roche Biochemical)的建立合劑的方案。類脂(μl)對DNA(μg)的比率約為3∶2，室溫下的溫育時(shí)間為20分鐘。轉(zhuǎn)染后16-24小時(shí)，用待測化合物處理細(xì)胞，以使最終DMSO(媒介物)濃度為＜3％。將細(xì)胞暴露于待測化合物48小時(shí)。48小時(shí)后，經(jīng)Promega細(xì)胞培養(yǎng)溶胞緩沖液溶解細(xì)胞30-60分鐘，然后用96孔格式發(fā)光計(jì)測試提取液中的螢光素酶活性。
待測化合物的活性計(jì)算為相對于用100nM R1881得到的活性的Emax。
參考文獻(xiàn)a.R.E.Hall等，“MDA-MB-453，一種用雄激素受體高度表達(dá)的雄激素應(yīng)答人乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-453，an androgen-responsive humanbreast carcinoma cell line with high androgen receptor expression)，”Eur.J.Cancer.，30A484-490(1990).
b.R.E.Hall等，“通過在人乳腺癌細(xì)胞中的甾體和視黃酸調(diào)節(jié)雄激素受體基因表達(dá)(Regulation of androgen receptor gene expression bysteroids and retinoic acid in human breast-cancer cells)，”Int.J.Cancer.，52778-784(1992).
6.體內(nèi)前列腺試驗(yàn)將性早熟的9-10周齡雄性Sprague-Dawley大鼠用于預(yù)防模式中。目標(biāo)是測量雄激素樣化合物顯示的對在摘除試驗(yàn)(睪丸摘除術(shù)[ORX])后7天期間內(nèi)發(fā)生的使腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的延遲作用。
將大鼠睪丸切除(ORX)。對每只大鼠稱重，然后通過異氟烷氣體麻醉以維持作用。在陰囊中造成1.5cm前后位切口。將右側(cè)睪丸從腹內(nèi)取出。用4.0絲線在離睪丸近端0.5cm結(jié)扎精囊動(dòng)脈和輸精管。在遠(yuǎn)離結(jié)扎部位，通過一個(gè)小手術(shù)剪的切口取出睪丸。把組織殘?bào)w恢復(fù)為陰囊。對左側(cè)睪丸重復(fù)相同的方法。當(dāng)兩側(cè)殘?bào)w恢復(fù)為陰囊時(shí)，用4.0絲線縫合陰囊和覆蓋的皮膚。對Sham-ORX，完成除結(jié)扎和切開以外的所有的方法。10-15分鐘內(nèi)大鼠最后恢復(fù)清醒和充分的運(yùn)動(dòng)。
手術(shù)切口縫合后迅速皮下或者口服給予大鼠一定劑量的待測化合物。治療另外持續(xù)6天。
尸體剖檢和終點(diǎn)首先對大鼠稱重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。經(jīng)心臟穿刺得到約5mL全血。然后檢測大鼠的某些死亡跡象和ORX完全度。對前列腺的腹部部位定位并以高度仿效的方式粗粗地分離。把腹部前列腺吸干3-5秒，然后稱重(VPW)。最后，對精囊定位并剖割分離。把腹部精囊吸干3-5秒，然后稱重(SVWT)。
本試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)為腹部前列腺和精囊的重量。第二批數(shù)據(jù)包括血清LH(黃體化激素)和FSH(卵泡刺激激素)，骨形成和女性男性化的可能的血清標(biāo)記。通過ANOVA加Fisher PLSD事后檢驗(yàn)(post-hoc)分析數(shù)據(jù)以鑒定組間差異。評(píng)價(jià)待測化合物抑制ORX誘導(dǎo)的VPW和SVWT丟失的程度。
7.體內(nèi)骨形成試驗(yàn)7-10月齡的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年女性的治療模式。75-180天前將大鼠卵巢切除(OVX)，引起骨丟失并刺激雌激素缺乏、骨質(zhì)疏松癥的成年女性。用低劑量的強(qiáng)效抗重吸收藥阿侖膦酸鹽(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天開始預(yù)先治療。在第15天，開始用待測化合物治療。待測化合物治療發(fā)生在第15-31天，第32天尸體剖檢。目標(biāo)是通過在骨膜表面增加的熒光色素標(biāo)記顯示，測量雄激素樣化合物增加骨形成的量的程度。
在常規(guī)試驗(yàn)中，九組大鼠(每組七只)被研究。
在第19和29天(治療的第5和15天)，每只大鼠給予單次皮下注射鈣黃綠素(8mg/kg)。
8.尸體剖檢和終點(diǎn)首先對大鼠稱重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。經(jīng)心臟穿刺得到約5mL全血。然后檢測大鼠死亡跡象和OVX完全度。首先，對子宮定位，以高度仿效的方式粗粗地分離。吸干3-5秒，然后稱重(UW)。將子宮置于10％中性緩沖福爾馬林中。其次，把右腿在髖部關(guān)節(jié)處切斷。在膝部分離股骨和脛骨，隨后去除肌肉，然后置于70％乙醇中。
在股骨近-遠(yuǎn)端中點(diǎn)的中心處將中右股骨的1cm切片置于閃爍小管中，并在標(biāo)準(zhǔn)乙醇和丙酮中脫水和脫脂，然后引入溶液中，同時(shí)增加甲基丙烯酸甲酯的濃度。在90％甲基丙烯酸甲酯10％鄰苯二甲酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小時(shí)以上。打碎小瓶，將塑料塞(plastic block)的密封面調(diào)整(trimmed)到便于適合虎鉗樣Leica 1600 Saw Microtome的樣品固定器上，沿著骨的長軸制備交叉切片。制備85μm厚度的三塊交叉切片并固定到玻璃蓋片上。選擇來自每只大鼠的接近骨中點(diǎn)的一塊切片被并編盲碼(blind-coded)。每一切片的骨膜表面被用于評(píng)估總骨膜表面、單一熒光色素標(biāo)記、雙熒光色素標(biāo)記和內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)距離。
本試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)為攜帶雙標(biāo)記和礦物質(zhì)并置(apposition)比率的骨膜表面的百分比(內(nèi)標(biāo)距離(μm)/10d)，骨形成的半獨(dú)立標(biāo)記。第二批數(shù)據(jù)包括子宮重量和組織學(xué)特征。三個(gè)終點(diǎn)可包括骨形成和女性男性化的血清標(biāo)記。通過ANOVA plus Fisher PLSD事后檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)以鑒定組間差異。評(píng)價(jià)待測化合物增加骨形成終點(diǎn)的程度。
當(dāng)前面說明書講授本發(fā)明的原理時(shí)，實(shí)施例提供闡述的目的，應(yīng)該理解，在下面的權(quán)利要求及其等價(jià)物的范圍內(nèi)，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有的常見的變化、選擇、或者修飾。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w；其中n為0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1為氫、羥基甲基或C1-3烷基，其中烷基為未取代的或由1-7個(gè)氟原子取代R2為氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基，(CH2)n-雜環(huán)烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基選自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氫呋喃基，(9)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，(10)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)異喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)異噁唑基，(20)異噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氫化茚基；其中烷基或雜環(huán)烷基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在項(xiàng)目(1)-(30)中定義的芳基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、苯基、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；⒈交?C0-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；⒈交?C0-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羥基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羥基羰基-C1-6烷氧基、羥基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亞甲基(CH2)碳原子為未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)在相同的亞甲基(CH2)上時(shí)，兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子連接在一起形成環(huán)丙基；或者R2和R3一起形成與具有0、1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)系統(tǒng)稠合的5-或6-元飽和環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或甲基。
3.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w；其中n為0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1為氫、羥基甲基或C1-3烷基，其中烷基為未取代的或由1-7個(gè)氟原子取代；R2為氫或C1-4烷基；R3選自C1-4烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基選自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氫呋喃基，(9)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，(10)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)異喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)異噁唑基，(20)異噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氫化茚基；其中烷基或雜環(huán)烷基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在項(xiàng)目(1)-(30)中定義的芳基為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、苯基、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、苯基-C0-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；⒈交?C0-6烷基磺?；珻1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羥基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羥基羰基-C1-6烷氧基、羥基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亞甲基(CH2)碳原子為未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)在相同的亞甲基(CH2)上時(shí)，兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子連接在一起形成環(huán)丙基；或者R2和R3一起形成與具有0、1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)系統(tǒng)稠合的5-或6-元飽和環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為氫或甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中a-b表示CF＝CH。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中a-b表示CHFCH2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫和R3為(CH2)n-芳基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中n為0或1。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，a-b表示CF＝CH，R2為氫和R3為(CH2)n-芳基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中n為0或1。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，a-b表示CHFCH2，R2為氫和R3為(CH2)n-芳基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中n為0或1。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，a-b表示CF＝CH，R2為氫和R3為(CH2)n-雜環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中n為0或1。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，a-b表示CHFCH2，R2為氫和R3為(CH2)n-雜環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中n為0或1。
17.權(quán)利要求2的化合物，它選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(2，2，2-三氟乙基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(2-氯苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(4-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(3-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8 N-(2-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9 N-(3-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10 N-(2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11 N-(3-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12 N-(4-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；13 N-(4-氯-2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；14 N-(2，4-二氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；15 N-(α-甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；16 N-(苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；17 N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；18 N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；19 N-(噻吩-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；20 N-(噻吩-3-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；21 N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；22 N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；23 N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；24 N-(1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；25 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；26 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；27 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；28 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；29 N-(噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；30 N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；31 N-(噻唑-4-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；32 N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；33 N-(四氫-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；34 N-(四氫-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；35 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；36 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；37 N-(四氫呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；38 N-(四氫呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；39 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；40 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；41 N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；42 N-(3-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；43 N-(4-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；44 N-(2-三氟甲基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；45 N-(2-氯苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；46 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；47 N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；48 N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；49 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；50 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和51 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
18.權(quán)利要求17的化合物，其選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氫-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(四氫-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10 N-(四氫呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11 N-(四氫呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；13 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；14 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；15 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和16 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
19.權(quán)利要求18的化合物，其選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(四氫-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(四氫-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(四氫呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氫呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
20.權(quán)利要求18的化合物，它選自以下化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和對映體1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；7 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；8 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和9 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
21.一種用于在需要這樣調(diào)節(jié)的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)由激素受體介導(dǎo)的功能的方法，該方法包括給于治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
22.一種在需要這樣激活的哺乳動(dòng)物中激活雄激素受體功能的方法，該方法包括給于治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
23.權(quán)利要求21的方法，其中由雄激素受體介導(dǎo)的所述功能在至少一種骨和肌肉組織中被激活并且在前列腺或子宮中被阻斷。
24.一種在哺乳動(dòng)物治療由雄激素缺乏引起的或者可通過雄激素替代改善，或者可通過雄激素替代增加的疾病的方法，所述疾病選自削弱的肌肉緊張性、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、關(guān)節(jié)炎性疾病、HIV-消耗、前列腺癌、癌癥惡病質(zhì)、肌營養(yǎng)不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病為骨質(zhì)疏松癥。
26.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
27.權(quán)利要求26的方法，它還包括給于選自以下的藥物(a)雌激素或雌激素衍生物，單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合給予，(b)二膦酸鹽，(c)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(d)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，(e)組織蛋白酶K抑制劑，(f)HMG-CoA還原酶抑制劑，(g)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，(h)結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑，(i)過氧化物酶體增殖物-活化受體γ激活劑，(j)降鈣素，(k)鈣受體拮抗劑，(l)甲狀旁腺激素或它的類似物，(m)生長激素促分泌劑，(n)人生長激素，(o)胰島素樣生長因子，(p)β38蛋白激酶抑制劑，(q)骨形成蛋白，(r)BMP拮抗作用抑制劑，(s)前列腺素衍生物，(t)維生素D或維生素D衍生物，(u)維生素K或維生素K衍生物，(v)依普黃酮，(w)氟化物鹽，(x)飲食鈣補(bǔ)劑，和(y)骨保護(hù)素。
28.權(quán)利要求27的方法，其中(a)雌激素或雌激素衍生物，單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合給予，選自共軛雌激素、馬雌激素、17β-雌二醇、雌酮、17β-乙炔基雌二醇、含有至少一種選自炔諾酮和甲氧基黃體酮乙酸酯的17β-乙炔基雌二醇；(b)二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、依班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、萘立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽；(c)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自雷洛昔芬、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A、他莫昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬；(d)HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、二羥基開環(huán)酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀和尼伐他?。?e)降鈣素為作為鼻噴霧劑給藥的鮭魚降鈣素；(f)骨形成蛋白選自BMP2、BMP3、BMP5、BMP6、BMP7、TGFβ和GDF5；(g)胰島素樣生長因子選自IGFI和IGFII，單獨(dú)或與IGF結(jié)合蛋白3聯(lián)合使用；(h)前列腺素衍生物選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP和IP的激動(dòng)劑；(i)成纖維細(xì)胞生長因子選自aFGF和bFGF；(j)甲狀旁腺激素(PTH)或PTH類似物選自PTH皮下注射液、人PTH(1-84)、人PTH(1-34)及其它天然的或替代品的部分系列；(k)維生素D或維生素D衍生物選自天然維生素D、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3和1α，24(R)-(OH)2維生素D3；(l)飲食鈣補(bǔ)劑選自碳酸鈣、枸櫞酸鈣和天然鈣鹽；和(m)氟化物鹽選自氟化鈉和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中二膦酸鹽為阿侖膦酸一鈉鹽三水合物或阿侖膦酸一鈉鹽一水合物。
30.權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物選自(a)雌激素或雌激素衍生物，單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合使用，(b)二膦酸鹽，(c)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(d)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，(e)組織蛋白酶K抑制劑，(f)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，(g)結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑，(h)降鈣素，(i)骨保護(hù)素，和(j)甲狀旁腺激素或其類似物。
31.一種藥用組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
32.權(quán)利要求31的組合物，它還包含選自以下的活性成分(a)雌激素或雌激素衍生物，單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合使用，(b)二膦酸鹽，(c)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(d)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，(e)組織蛋白酶K抑制劑，(f)HMG-CoA還原酶抑制劑，(g)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，(h)結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑，(i)過氧化物酶體增殖物-活化受體γ激活劑，(j)降鈣素，(k)鈣受體拮抗劑，(l)甲狀旁腺激素或它的類似物，(m)生長激素促分泌劑，(n)人生長激素，(o)胰島素樣生長因子，(p)p38蛋白激酶抑制劑，(q)骨形成蛋白，(r)BMP拮抗作用抑制劑，(s)前列腺素衍生物，(t)維生素D或維生素D衍生物，(u)維生素K或維生素K衍生物，(v)依普黃酮，(w)氟化物鹽，(x)飲食鈣補(bǔ)劑，和(y)骨保護(hù)素。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述活性成分選自(a)雌激素或雌激素衍生物，單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合使用，(b)二膦酸鹽，(c)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(d)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，(e)組織蛋白酶K抑制劑，(f)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，(g)降鈣素，(h)骨保護(hù)素，和(i)甲狀旁腺激素或其類似物。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述二膦酸鹽為阿倫膦酸鹽。
35.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中增加骨礦物質(zhì)密度的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
36.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中減少脊椎或非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
37.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中影響骨代謝標(biāo)記的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
38.一種通過使權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。
39.一種用于制備藥用組合物的方法，它包括使權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
40.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎性疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ丑w。
41.一種權(quán)利要求40的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎性疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I的化合物為以組織選擇性方式起作用的雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)劑。它們在骨和/或肌肉組織中用作雄激素受體激動(dòng)劑，同時(shí)拮抗在男性患者前列腺或女性患者子宮中的AR。因此，這些化合物單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療由雄激素缺乏引起的或其可通過給予雄激素改善的疾病，所述疾病包括骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它造血疾病、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV－消耗、前列腺癌、癌癥惡病質(zhì)、肌營養(yǎng)不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1652786SQ03810485
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月13日
發(fā)明者R·S·梅斯納, J·J·佩爾金斯 申請人:麥克公司