專(zhuān)利名稱(chēng)：掩味獸用固體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用形式的動(dòng)物藥物的制備，所述的動(dòng)物藥物包含掩蓋味道的穩(wěn)定形式的活性成分，并且能容易地被動(dòng)物口服使用。本發(fā)明尤其涉及那些包含苦的、味道差的活性成分或另一方面令動(dòng)物不悅的那些活性成分的實(shí)施方案。
雖然，對(duì)于人，藥物可以以各種應(yīng)用形式施用，如片劑、包衣片劑、乳劑、注射液、栓劑等，因?yàn)榭梢砸蕾?lài)人類(lèi)患者的自律性和想要康復(fù)的愿望，但是對(duì)于動(dòng)物，很快就會(huì)遇到實(shí)際問(wèn)題，因?yàn)橐恍?yīng)用形式如栓劑的使用不得不摒棄，而其它形式如注射劑必須只能由獸醫(yī)來(lái)執(zhí)行。
一般而言，人們不喜歡去看醫(yī)生。因?yàn)橛嘘P(guān)的動(dòng)物是家畜或生產(chǎn)性牲畜，所以動(dòng)物飼養(yǎng)者更喜歡使用那些自己能夠施行而無(wú)需獸醫(yī)的治療方法。在優(yōu)選的治療方法中，動(dòng)物飼養(yǎng)者能例如按照獸醫(yī)的指導(dǎo)自己施行的治療方法是口服施用藥物。
用藥物治療人類(lèi)通常沒(méi)有問(wèn)題，因?yàn)槿祟?lèi)患者遵循醫(yī)生的建議或閱讀包裝中說(shuō)明書(shū)上的用法說(shuō)明并按照它們執(zhí)行，因?yàn)檫@事關(guān)其自身利益，并且因?yàn)橹圃焐掏ǔＶ苽溥m于口服使用并且為人類(lèi)患者量身定做的片劑、膠囊或包衣片劑。
一旦藥物活性成分具有令動(dòng)物不悅的味道，無(wú)論因?yàn)樗强嗟幕蛴幸恍┢渌牧钇洳粣偟奈兜阑騼H僅是被動(dòng)物排斥，動(dòng)物就拒絕口服使用它。這種天生的行為在不同種類(lèi)的動(dòng)物中發(fā)生的程度不同，并且主要取決于它們常規(guī)的飲食習(xí)慣。不幸的是，只有少數(shù)活性成分具有中性的味道，以至于幾乎總是存在此處討論的問(wèn)題。
對(duì)于人類(lèi)患者，具有令其不悅的味道的活性成分可以較容易地被掩蓋，例如通過(guò)用中性味道或甜味的外層將其包衣。每個(gè)人平時(shí)均遇到過(guò)明膠膠囊劑或用糖或膜包衣的片劑。很容易指導(dǎo)人類(lèi)患者不咀嚼服用所述制劑。
動(dòng)物必須具有口服藥物制劑的自發(fā)愿望。當(dāng)然，通過(guò)使其吞咽或通過(guò)對(duì)其進(jìn)行注射也能強(qiáng)迫個(gè)別動(dòng)物或少數(shù)動(dòng)物用藥。然而，這種強(qiáng)迫的方法對(duì)于大型動(dòng)物操作時(shí)不可取，因?yàn)樗鼈兗夹g(shù)含量高，在每一種個(gè)別情況下都需要獸醫(yī)并最終導(dǎo)致高額費(fèi)用，考慮到目前的激烈競(jìng)爭(zhēng)，所述費(fèi)用不能轉(zhuǎn)嫁至肉或奶消費(fèi)者身上。因此，當(dāng)大規(guī)模飼養(yǎng)動(dòng)物時(shí)需要簡(jiǎn)單且安全的應(yīng)用形式，在經(jīng)獸醫(yī)診斷和指示后，所述應(yīng)用形式應(yīng)能被盡可能獨(dú)立地或甚至完全自動(dòng)地給予，并且保持費(fèi)用低至可忍受的數(shù)額。
在這些情況下很重要的一種方法是以其中已摻入了動(dòng)物藥物的干動(dòng)物飼料、即所謂的飼料小丸或飼料片形式劑量精確地施用動(dòng)物藥物。此處的術(shù)語(yǔ)“飼料”并不僅局限于通常被描述為飼料的物質(zhì)，也并不僅局限于營(yíng)養(yǎng)添加劑，例如酵母、淀粉、各種糖等。
現(xiàn)今，家畜和生產(chǎn)性牲畜例如豬，還有牛、羊和家禽經(jīng)常圈養(yǎng)在裝配有最現(xiàn)代化的全自動(dòng)飼養(yǎng)設(shè)備的畜舍內(nèi)。在這些畜舍中，飼料被完全自動(dòng)地按照動(dòng)物的年齡和體重進(jìn)行分配，并在一天中相當(dāng)具體的時(shí)間且按每日的量輸送給每個(gè)動(dòng)物，飼料被單獨(dú)放在飼料槽中或與平時(shí)的飼料定額相混合。
在這種全自動(dòng)設(shè)備中，使用大量討論的飼料小丸。所述的飼料是基于植物和/或動(dòng)物的壓縮的高度緊密的能量飼料，其可富含添加劑如蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)。這些飼料小丸不過(guò)是人造的、自由流動(dòng)的、圓形或橢圓形的顆粒、球或甚至是棒狀物，其形狀取決于制造方法，飼料小丸具有按動(dòng)物的種類(lèi)和年齡量身定做的均一尺寸，它們可能具有從用于家禽的幾毫米到用于成年豬和牛的約一厘米的平均橫截面。飼料小丸用市售飼料磨制備，制備方法是將有機(jī)起始物質(zhì)碾碎，將所需組合物中的各成分混合，最后壓制成小丸，然后填充入袋中并遞送給動(dòng)物飼養(yǎng)者，他們將小丸填充并分配至配送設(shè)備。這些小丸的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是它們使用簡(jiǎn)單，這是其均一性、其流動(dòng)性和其在貯存中的穩(wěn)定性的結(jié)果。它們可容易地被填充和分配、通過(guò)傳送帶或管線輸送，并以精確比例的量施予每個(gè)動(dòng)物，以上過(guò)程均可完全自動(dòng)地進(jìn)行。此外，小丸比新鮮飼料占據(jù)的空間明顯更小，尤其是小丸可被動(dòng)物自愿地且毫無(wú)問(wèn)題地食用，條件是它們不包含被動(dòng)物的味覺(jué)和嗅覺(jué)發(fā)現(xiàn)令其不悅或厭惡的成分。
因此，不僅向這些小丸中添加蛋白質(zhì)和其它重要物質(zhì)如維生素和礦物質(zhì)是可能的，而且需要時(shí)向其中添加動(dòng)物藥物也是可能的。在實(shí)踐中，已經(jīng)如此執(zhí)行，但是對(duì)于以上討論的具有令其不悅的味道或令其不悅的氣味的活性成分，遇到了所述的接受問(wèn)題。
另外，當(dāng)制備飼料小丸時(shí)，存在穩(wěn)定性問(wèn)題。在飼料小丸的常規(guī)生產(chǎn)方法中，將動(dòng)物或植物來(lái)源的干燥有機(jī)起始物質(zhì)碾碎、與本發(fā)明的被掩味的微粒以及任選地與其它添加劑、維生素或痕量元素等充分混合，即充分均化，然后用以重量計(jì)約5％至10％的水潤(rùn)濕，并在約80至100℃、優(yōu)選60至90℃的升高的溫度下、于約1至100千巴的壓力下壓制成小丸。在壓制機(jī)中的停留時(shí)間為約5至180秒，優(yōu)選10至90秒，并且尤其取決于小丸的尺寸。
雖然許多可用于獸醫(yī)學(xué)的活性成分在純的形式時(shí)可很好地耐受這些溫度，甚至能在室溫下貯存數(shù)月和數(shù)年而沒(méi)有任何可檢測(cè)到的活性損失，但它們中的許多在壓力下和與動(dòng)物或植物飼料纖維密切接觸時(shí)以及在80至100℃的主要溫度下分解較快。與纖維接觸似乎催化分解過(guò)程。即使保持涉及升高壓力和升高溫度的階段在技術(shù)可能的條件下盡可能短，并在壓制過(guò)程后將制成的小丸立即冷卻至室溫，也仍有約四分之一至三分之一的活性成分損失。雖然分解產(chǎn)物通常對(duì)所治療的動(dòng)物沒(méi)有任何不良作用，但活性成分的不可避免的損失必然毫無(wú)疑問(wèn)地導(dǎo)致終產(chǎn)品成本的大量增加，因?yàn)楸仨毷褂酶浞指叩牧俊?br>
這種相對(duì)不穩(wěn)定性還導(dǎo)致如下事實(shí)以前只能在小丸生產(chǎn)后的約4至6周確保精確給予飼料小丸形式的活性成分。因此，動(dòng)物飼養(yǎng)者被迫僅使用較新鮮生產(chǎn)的小丸。他們不能進(jìn)行有意義的長(zhǎng)期貯存，不得不每四至六周就向飼料工廠提出新的生產(chǎn)要求，以便獲得抗生素含量有保證的新鮮飼料。雖然這在技術(shù)上是可行的，但是涉及高程度的后勤，并且意味著飼料工廠總是不得不生產(chǎn)小訂單，這不是必然地符合它們的生產(chǎn)規(guī)劃，導(dǎo)致令人不愉快的等待時(shí)間和尤其是導(dǎo)致小丸的額外花費(fèi)。
在本發(fā)明中，可容易地解決所述的與飼料小丸有關(guān)的技術(shù)問(wèn)題，并且可制備能毫無(wú)問(wèn)題地被動(dòng)物口服使用的小丸。
當(dāng)回顧向動(dòng)物施用膠囊劑和包衣片劑時(shí)，已證明這些應(yīng)用形式相當(dāng)不適合于動(dòng)物藥物，因?yàn)閷?duì)于成群動(dòng)物來(lái)說(shuō)，只能在每日基礎(chǔ)上花費(fèi)相當(dāng)大的努力以一定方式來(lái)使用它們，對(duì)于寵物如狗和貓，則產(chǎn)生特別的接受問(wèn)題。當(dāng)使用口服應(yīng)用形式時(shí)，動(dòng)物的飲食習(xí)慣通常起決定性作用。
就狗來(lái)說(shuō)，已經(jīng)觀察到它們啃咬固體食物，例如骨，并且?guī)缀醪痪捉赖匾豢谕滔麓髩K殘?jiān)驖衽渲剖澄镄问降钠渌澄?。如果將片劑或包衣片劑與濕配制飼料混合，則會(huì)獲得非常不同的結(jié)果。在一些情況下，片劑根本沒(méi)有被狗注意到，被其簡(jiǎn)單地一口吞下，而在其它情況下，片劑則殘留在狗碗中未被食用。與狗相反，貓的飲食習(xí)慣明顯地更為挑剔。只有在極少情況下才能將片劑或包衣片劑與配制的食物混合在一起，并且不被它們立即注意和拒絕。雖然貓也不精細(xì)地咀嚼其食物，但它們通常將食物分成一些小塊。因此它們破壞片劑或膠囊劑的保護(hù)衣層，并釋放出具有令其不悅的味道的活性成分。將活性成分與飼料直接混合的嘗試同樣地失敗了，因?yàn)橄♂尩某潭炔蛔阋灾泻土钇洳粣偟奈兜阑蛘弋?dāng)與飼料接觸時(shí)活性成分分解太快。由于同樣的原因，對(duì)于貓，飼料、活性成分和刺激狗和貓食欲的賦形劑的混合物同樣未獲得成功的結(jié)果。對(duì)于狗和貓，可使用刺激食欲的賦形劑本身，例如天然和人造的奶酪、肉和魚(yú)矯味劑或食品工業(yè)的已知的增香劑。然而，盡管試驗(yàn)動(dòng)物急切地沖向含有相應(yīng)的食欲刺激劑的安慰劑，即包含飼料、矯味劑和其它賦形劑但不包含活性成分的片劑，但是一旦加入活性成分，試驗(yàn)動(dòng)物就拒絕相同的組合物。顯然，對(duì)于動(dòng)物的現(xiàn)有問(wèn)題，必須找到不同的技術(shù)解決方案。
在本發(fā)明中，選擇貝那普利作為模型活性成分。眾所周知，貝那普利具有極苦的味道，并且不能被豬、狗且尤其是貓自愿地口服使用。貝那普利即化學(xué)物質(zhì)[S-(R*，R*)]-3-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸，其CAS登記號(hào)為[86541-75-5]。
貝那普利具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 對(duì)于醫(yī)療目的，通常使用該物質(zhì)的鹽酸鹽形式，在本發(fā)明中也使用其鹽酸鹽形式。由EP-0,072,352可了解貝那普利，其以名稱(chēng)FORTEKOR用于動(dòng)物醫(yī)學(xué)，特別是以片劑形式應(yīng)用，用于治療心功能不全和腎功能不全。
不言而喻，貝那普利僅代表本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案，并且僅僅旨在以應(yīng)用實(shí)例的方式來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明。當(dāng)然，適合于動(dòng)物的任何其它活性成分均可以按照本發(fā)明被施用，但是尤其是那些最初被提及具有味道缺陷且因此不能被動(dòng)物自愿地口服使用的活性成分?；旧希梢钥紤]各種單獨(dú)的活性成分或活性成分的混合物，例如針對(duì)體外或體內(nèi)寄生蟲(chóng)起作用的那些或針對(duì)病毒性或細(xì)菌性疾病起作用的活性成分、針對(duì)行為障礙起作用的活性成分、針對(duì)功能障礙如活動(dòng)減退或活動(dòng)過(guò)度起作用的活性成分等。體外寄生蟲(chóng)在所述情況下應(yīng)理解為通?？縿?dòng)物存活的寄生蟲(chóng)，例如叮咬類(lèi)昆蟲(chóng)如蚊子、跳蚤或虱子，或螨目的成員，例如螨或蜱。體內(nèi)寄生蟲(chóng)包括所有種類(lèi)的蠕蟲(chóng)感染和細(xì)菌性疾病，特別是侵染身體中指定為優(yōu)選的器官或部位如肺、心臟、消化道或四肢的那些感染或遍布整個(gè)機(jī)體的那些感染?？捎糜谶@些疾病的物質(zhì)有例如阿維菌素、米爾倍霉素及其衍生物，如伊維菌素、司拉克丁、多拉克丁、莫昔克丁、奈馬克丁、阿巴克丁、cydectin、米爾倍霉素肟(milbemycinoxim)，還有吡喹酮、噻嘧啶、三氯苯噠唑和許多其它物質(zhì)?？刮⑸锘钚猿煞忠彩沁m合的，例如各種青霉素、四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、甲氧芐啶、二甲硝咪唑、紅霉素、新霉素、fruazolidone、泰妙菌素(thiamulin)、伐奈莫林、各種大環(huán)內(nèi)酯、鏈霉素以及針對(duì)原生動(dòng)物起作用的物質(zhì)，例如氯吡多、鹽霉素、莫能菌素、鹵夫酮、甲基鹽霉素、羅貝胍等。行為障礙包括例如狗和貓的離別性焦慮或暈動(dòng)病。功能障礙或活動(dòng)減退應(yīng)理解為偏離正常的功能，無(wú)論原因是對(duì)各個(gè)器官或組織的先天性損傷還是后天性損傷。該集合體還包括風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)、骨骼或內(nèi)臟的病理改變等。
可用于本發(fā)明的殺蟲(chóng)劑、例如以下命名的那些早已為專(zhuān)業(yè)人員所熟知。它們包括具有不同活性機(jī)制的殺蟲(chóng)劑和殺螨劑，例如甲殼質(zhì)合成抑制劑、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑；作為保幼激素起作用的活性成分；作為殺成蟲(chóng)劑(adulticide)起作用的活性成分；以及類(lèi)似地，廣譜殺蟲(chóng)劑、廣譜殺螨劑?？谷湎x(chóng)侵染的殺線蟲(chóng)劑也可用于本發(fā)明；還有長(zhǎng)期以來(lái)已知的驅(qū)腸蟲(chóng)藥和抑制昆蟲(chóng)和/或螨的物質(zhì)。
適宜的殺蟲(chóng)劑和殺螨劑的非限制性例子有
適宜的驅(qū)腸蟲(chóng)藥的非限制性例子的命名如下，一些代表性藥物除了具有驅(qū)腸蟲(chóng)活性外還具有殺蟲(chóng)和殺螨活性，并且一部分已包括在上表中。
(A1)吡喹酮＝2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉
(A2)克洛沙泰＝3，5-二碘-N-[5-氯-2-甲基-4-(a-氰基-4-氯芐基)苯基]-水楊酰胺(A3)三氯苯噠唑＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)左旋咪唑＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1b]噻唑(A5)甲苯咪唑＝(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin＝WO 97/20857中所述的真菌奧爾類(lèi)臍菇的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)物(A7)阿巴克?。桨⒕S菌素B1(A8)伊維菌素＝22，23-二氫阿維菌素B1(A9)莫昔克丁＝5-O-去甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧基-23-(甲氧基亞氨基)-米爾倍霉素B(A10)多拉克?。?5-環(huán)己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-阿維菌素A1a(A11)米爾螨素＝米爾倍霉素A3和米爾倍霉素A4的混合物(A12)米爾倍霉素肟＝米爾倍霉素的5-肟所述物質(zhì)是該領(lǐng)域?qū)I(yè)人員非常熟知的。大部分在The PesticideManual，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦的各種版本中有描述，其它的在The Merck Index，Merck & Co.公司，Rahway，新澤西，美國(guó)的各種版本中或在專(zhuān)利文獻(xiàn)中有描述。因此，以下列表僅限于作為例子的在其中可以找到它們的一些地方。
(I)2-甲基-2-(甲硫基)丙醛-O-甲基氨基甲酰基肟(涕滅威)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第26頁(yè)；(II)S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸酯(谷硫磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第67頁(yè)；(III)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(甲基)氨基硫基]-N-異丙基-β-丙氨酸乙酯(丙硫克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第96頁(yè)；(IV)2-甲基聯(lián)苯-3-基甲基(Z)-(1RS)-順式-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(氟氯菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第118頁(yè)；(V)2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(噻嗪酮)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第157頁(yè)；(VI)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基甲基氨基甲酸酯(蟲(chóng)螨威)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第186頁(yè)；(VII)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基(二丁基氨基硫代)甲基氨基甲酸酯(丁硫克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第188頁(yè)；(VIII)S，S’-(2-二甲氨基-三甲撐)-雙(硫趕氨基甲酸酯)(巴丹)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第193頁(yè)；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟-苯甲?；?-脲(定蟲(chóng)隆)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第213頁(yè)；(X)O，O-二乙基O-3，5，6-三氯-2-吡啶基硫逐磷酸酯(毒死蜱)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第235頁(yè)；(XI)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(氟氯氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第293頁(yè)；(XII)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯的混合物(λ-氯氟氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第300頁(yè)；(XIII)包含(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(Z)-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯的外消旋物(α-氯氰菊酯)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第308頁(yè)；(XIV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1RS，3RS，-1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(ζ-氯氰菊酯)的立體異構(gòu)體的混合物，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第314頁(yè)；(XV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(溴氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第344頁(yè)；(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲(氟脲殺)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第395頁(yè)；(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-二甲撐)-亞硫酸酯(硫丹)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第459頁(yè)；(XVIII)α-乙硫基-鄰甲苯基 甲基氨基甲酸酯(苯蟲(chóng)威)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第479頁(yè)；(XIX)O，O-二甲基-O-4-硝基-間甲苯基-硫逐磷酸酯(殺螟硫磷)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第514頁(yè)；(XX)2-仲丁基苯基 甲基氨基甲酸酯(丁苯威)，The Pesticide 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Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第73頁(yè)；(LV)包含昆蟲(chóng)活性真菌的制劑，優(yōu)選蠟蚧輪枝孢(Verticillium lecanii)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1266頁(yè)；白僵菌(Beauveria brogniartii)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第85頁(yè)；和白僵菌(Beauveria bassiana)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第83頁(yè)；(LVI)包含昆蟲(chóng)活性病毒的制劑，優(yōu)選松柏鋸角葉蜂核型多角體病毒(Neodipridon Sertifer NPV)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第1342頁(yè)；甘藍(lán)夜蛾核型多角體病毒(Mamestrabrassicae NPV)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第759頁(yè)；和蘋(píng)果小卷蛾顆粒體(Cydia pomonella granulosis)病毒，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國(guó)農(nóng)作物保護(hù)委員會(huì)，倫敦，第291頁(yè)；(CLXXXI)7-氯-2，3，4a，5-四氫-2-[甲氧基羰基(4-三氟甲氧基苯基)-氨基甲?；鵠吲哚并[1，2e]噁唑啉-4a-羧酸酯(DPX-MP062，噁二唑蟲(chóng))，The 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(CLXXXIII)N′-[4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-肼甲酸異丙酯(D 2341)，BrightonCrop Protection Conference，1996，487-493；(R2)Book of Abstracts，第212屆美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)全國(guó)會(huì)議Orlando，F(xiàn)L，8月25-29日(1996)，AGRO-020。出版者美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)，華盛頓D.C.CONEN63BFAF。
由人類(lèi)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可了解多種組合物，所述組合物旨在易化和簡(jiǎn)化活性成分的口服使用。這些組合物中的一些適于人類(lèi)應(yīng)用，但不能用于動(dòng)物，其它的則也可用于動(dòng)物，條件是它們是沒(méi)有問(wèn)題的活性成分，但是如果它們是具有令人不悅的味道或氣味的活性成分，則會(huì)顯著失敗。一些是本發(fā)明的其它替代選擇，但未被所有使用者普遍接受。以下的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)通過(guò)實(shí)例來(lái)闡述WO 95/31963描述了活性成分氟苯噠唑的口服驅(qū)腸蟲(chóng)藥劑型。它們是基于釀酒酵母的錠劑，優(yōu)選用于狗。在其中，為了增加接受性，將活性成分與酵母及其它制劑賦形劑充分混合并壓成片劑或顆粒劑。
WO 01/35925描述了含有藥物的動(dòng)物飼料產(chǎn)品(加藥食品)。在其中，活性成分不直接與飼料混合，而是以小顆粒形式進(jìn)行混合，所述小顆粒包含可口的基質(zhì)，活性成分均勻地分散在基質(zhì)中。另外，這些顆粒具有保護(hù)層。
WO 01/37808描述了改善活性成分遞送的固體藥物劑型。它主要由具有外層的微粒組成。所述外層含有活性成分和至少一種親水性表面活性劑。該應(yīng)用形式應(yīng)尤其改善疏水性活性成分的釋放。
US-4,708,867描述了活性成分強(qiáng)的松的口服劑型，其由其中填充有可口小顆粒的明膠膠囊組成，膠囊包裹有活性成分以及包含甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的保護(hù)層。
WO 01/49272描述了用于動(dòng)物的基于脂類(lèi)的可口劑型。在該申請(qǐng)中，活性成分被微囊化并均勻地包埋在包含脂肪、表面活性劑、填充劑及其它賦形劑的熔化物中，并且最終被加工成所需大小的微粒。
WO 97/25066描述了在人類(lèi)醫(yī)學(xué)中抗胃灼熱的質(zhì)子阻斷劑的腸溶口服劑型。該發(fā)明的目的是使活性成分不改變地通過(guò)胃，以便在腸內(nèi)被釋放。該劑型包含中性載體材料的微粒，所述微粒包裹有質(zhì)子阻斷劑，并包裹有耐受鹽酸的保護(hù)衣層。將這些包衣的微粒與常規(guī)的藥物制劑賦形劑混合，并加工成適于口服施用的片劑或顆粒劑。
在本發(fā)明中，選擇貓作為試驗(yàn)動(dòng)物模型，因?yàn)樵谄滹嬍沉?xí)慣方面貓是特別難取悅和喜歡挑剔的。然而，隨機(jī)試驗(yàn)顯示本發(fā)明的動(dòng)物藥物形式可被貓自愿地口服攝入，也被狗、豬、雞及其它家畜和生產(chǎn)性牲畜完全接受。
長(zhǎng)期以來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了尋找固體食物材料的眾多嘗試，所述固體食物材料實(shí)際上對(duì)所有貓均有吸引力以至于貓會(huì)自愿地且完全地食用所提供的份額，即使其含有藥物活性成分。
就酵母片來(lái)說(shuō)，例如釀酒酵母，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了所述的有吸引力的材料。含有高比例維生素B的酵母本身已經(jīng)對(duì)動(dòng)物皮毛的健康護(hù)理具有積極的影響，而且其可被所有貓非常自愿地食用。
人和動(dòng)物使用的酵母片包含干的、壓縮的且細(xì)胞裂解的酵母細(xì)胞。這就是通常所謂的釀酒酵母，其在啤酒釀酒廠中大量存在。
如果在壓制成片劑之前將這些酵母細(xì)胞與極苦的活性成分如貝那普利或其它具有令人不悅的味道的活性成分混合，可觀察到如所預(yù)計(jì)的那樣，試驗(yàn)貓首先對(duì)片劑很好奇，但是之后迅速將其咬碎、吐出并厭惡地走開(kāi)。
如果重復(fù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，則貓已經(jīng)帶著不信任接近酵母片并甚至更迅速地吐出酵母。進(jìn)一步的重復(fù)導(dǎo)致負(fù)性條件反射，以至于貓開(kāi)始通常避開(kāi)酵母，盡管酵母最初是非常有吸引力的。
用中性味道層將酵母片包衣也不起作用，因?yàn)槟菢咏湍甘チ似涮烊坏奈徒邮苄?，從開(kāi)始就被貓拒絕。因此人們甚至不準(zhǔn)備試驗(yàn)安慰劑。
通過(guò)簡(jiǎn)單地混合活性成分，顯然未能解決問(wèn)題。
如果首先將苦的活性成分微囊化或包埋在包含中性基質(zhì)例如改良淀粉的微粒中，在短期內(nèi)個(gè)別貓的接受性增加，但長(zhǎng)期試驗(yàn)同樣導(dǎo)致負(fù)性條件反射。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)將一系列基本上是四個(gè)較簡(jiǎn)單的技術(shù)措施進(jìn)行組合，事實(shí)上可完全令人滿(mǎn)意地解決向動(dòng)物口服施用藥物的味道或接受性問(wèn)題。該應(yīng)用形式因此變得安全且方便使用者。
包括以下措施以中性味道的、生理相容性、固體、細(xì)粒狀(fine-grained)載體材料開(kāi)始，優(yōu)選小球、顆粒、細(xì)粒等。為了簡(jiǎn)便，在下文中將該細(xì)粒狀載體材料稱(chēng)為微粒。
將所述微粒用活性成分包衣，以便使活性成分包裹微粒。
將該活性成分外層用包含生理相容性聚合物基質(zhì)的掩味保護(hù)層包衣，該保護(hù)層可防止活性成分與動(dòng)物口腔中的味覺(jué)細(xì)胞直接接觸。
將以該方法制備的這些微粒與對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)充分混合，并壓制成適宜大小的片劑或小丸。
然而，動(dòng)物接受性的決定性因素是包衣微粒的大小。已經(jīng)證明直徑大于0.8mm的微粒不會(huì)產(chǎn)生可重現(xiàn)的接受性。相反，用小于0.4mm的直徑甚至對(duì)非常挑剔的貓也可獲得可靠的結(jié)果。未指出直徑低限本身，因?yàn)橛眠@樣的小直徑也至多是獲得完全的接受性。出于生產(chǎn)和成本原因，低限為約0.09mm。
因此，這種可口的且因此有吸引力的動(dòng)物藥物的制備方法的特征尤其在于(a)將平均直徑為0.09至0.8mm、優(yōu)選0.15至0.4mm的中性味道的生理相容性固體細(xì)粒狀微粒用活性成分包裹；(b)將該活性成分外層用包含生理相容性聚合物基質(zhì)的掩味保護(hù)層包衣；(c)將這些雙層包衣微粒，即首先用活性成分包衣、然后用聚合物基質(zhì)包衣并因此被掩味的微粒引入對(duì)動(dòng)物有吸引力的生理相容性基質(zhì)中；和(d)將基質(zhì)-微?；旌衔飰褐瞥善瑒┗蛐⊥琛?br>
用于制備微粒的適宜的生理相容性載體材料可以是藥物制備中已知的多種固體制劑賦形劑，例如纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖或其它不同種類(lèi)的糖。
為了包裹微粒，將通常的固體活性成分方便地溶解在適宜的、生理可接受的溶劑或溶劑混合物中，例如低沸點(diǎn)的醇，或醇-水混合物，例如乙醇∶水(1∶1)，并通過(guò)噴霧方法涂布在微粒上。非常多的溶劑均是適合的。優(yōu)選選擇易揮發(fā)性溶劑。在噴霧步驟后，除去溶劑或溶劑混合物，最好在仔細(xì)的條件下，例如在真空中。
用活性成分包衣的這些微粒仍不適于以這種形式口服施用，現(xiàn)在將其用包含生理相容性聚合物基質(zhì)的保護(hù)層包衣，并因此被掩味。
與本發(fā)明相關(guān)的“掩味”應(yīng)理解為當(dāng)口服施用時(shí)可耐受唾液及其組分作用的活性成分的掩蔽，由此獲得的活性成分保護(hù)可耐受與動(dòng)物口、喉和鼻中味覺(jué)和嗅覺(jué)細(xì)胞的接觸。掩味的活性成分具有中性性質(zhì)，即中性的味道和氣味。
在藥物制備中早已已知適于掩味的聚合物。適宜種類(lèi)的聚合物是例如選自下組的那些蟲(chóng)膠、基于纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的聚合物。所述的蟲(chóng)膠經(jīng)常被用于包衣包衣片。然而，也可以考慮其它聚合物，例如基于纖維素的聚合物，例如由醋酸纖維素酞酸酯或醋酸纖維素-N，N-二正丁基羥丙基醚(cellucose acetate-N，N-di-n-butylhydroxypropylether)制備的聚合物?；诒┧峄蚣谆┧岬木酆衔锏钠鹗疾牧峡梢允抢缂谆┧狨?甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基-吡啶/甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/馬來(lái)酸酐共聚物或甲基丙烯酸甲酯/馬來(lái)酸酐共聚物。
基于馬來(lái)酸酐的聚合物的適宜的起始材料是例如乙烯基甲基醚/馬來(lái)酸酐共聚物或苯乙烯/馬來(lái)酸酐共聚物。作為本發(fā)明上下文中的微球外層最優(yōu)選的是基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物。對(duì)于它們的制備，最好使用市售產(chǎn)品。這些是具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸和丙烯酸酯的聚合產(chǎn)品。由于它們?nèi)菀撞僮?，市售產(chǎn)品如德國(guó)Darmstadt的Rhm公司的EudragitE、L或S尤其適合。EudragitE是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子聚合物。EudragitL和S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物。聚乙烯吡咯烷酮適于例如作為基于聚乙烯吡咯烷酮的聚合物的起始材料。聚乙烯醇本身適于作為基于聚乙烯醇的聚合物的起始材料。EudragitE 100是pH-依賴(lài)型陽(yáng)離子聚合物，其在酸性pH值不超過(guò)pH5.0的胃液中溶解。高于pH5.0，其能夠溶脹且非常適于包衣和掩味。為粉末形式時(shí)，已知其市售名稱(chēng)為EudragitEPO。EudragitEPO具有以下優(yōu)點(diǎn)加工過(guò)程可以在水性介質(zhì)中進(jìn)行，無(wú)需有機(jī)溶劑。
可以用如下方法實(shí)現(xiàn)掩味將蟲(chóng)膠或聚合物溶解在任選加入水的有機(jī)溶劑中，并通過(guò)噴霧方法將該溶液噴在已被活性成分包裹的微粒上。隨后在仔細(xì)的條件下、例如在真空中除去溶劑或溶劑混合物。
用于溶解聚合物的適宜的有機(jī)溶劑是例如較易揮發(fā)的溶劑。下表中以舉例方式給出了一些所述的溶劑。
表1溶劑 介電性常數(shù) X 溶劑 介電性常數(shù)甲醇 32.6苯酚9.8乙醇 24.3丙酮20.7異丙醇18.7乙酸9.7丁醇 17.1乙酸酐 20.7苯甲醇13.1硝基甲烷35.9乙二醇37.7乙二胺 14.2醋酸溶纖劑(acetic丙二醇35.016acid cellosolve)可以使用所述溶劑的純?nèi)軇┗蚧旌衔?，例如丙?乙醇混合物(1∶1)。通過(guò)加入少量水，即向10至50份體積的有機(jī)溶劑中加入約1至5份體積的水，可獲得非常好的結(jié)果。優(yōu)選丙酮-水混合物(約1∶30)。
此外，可以使用水性混懸液和溶液。在下述實(shí)施例中，用來(lái)自水性混懸液的EUDRAGIT EPO進(jìn)行包衣。這具有如下優(yōu)點(diǎn)在產(chǎn)品的商業(yè)制備中，不需要采取防爆保護(hù)措施。另外，出于環(huán)境保護(hù)的原因，推薦水性方法，因?yàn)闆](méi)有有機(jī)溶劑進(jìn)入環(huán)境或必須以昂貴的工藝步驟被抽出。
在最后的操作中，將掩味的微粒與高度接受的飼料材料、例如以上提及的酵母混合，并壓制成適宜的可施用單位，如片劑或飼料小丸。通過(guò)添加人造或天然的香味，可大大增加酵母及其它適宜基質(zhì)的吸引力。
如下詳細(xì)地執(zhí)行操作程序?qū)⒒钚猿煞忠粤骰卜椒ㄓ欣赝坎荚谥行晕兜赖纳硐嗳菪怨腆w細(xì)粒狀微粒上，并隨后被掩味。為了這樣做，向具有篩網(wǎng)樣基底的反應(yīng)容器中加入一層所述的微粒。使氣體、優(yōu)選空氣逆重力方向通過(guò)該微粒層。選擇流度使所述微粒層旋轉(zhuǎn)起來(lái)，直至各個(gè)微粒不再接觸并能保持懸浮，以便獲得固定流化床。以這種方法，可接近每個(gè)個(gè)體微粒的整個(gè)表面。以與氣流相反的方向通過(guò)通常約在固定流化床中央的噴嘴噴灑精確計(jì)量的活性成分的溶液、乳液或混懸液。在以下的實(shí)施例中，這通過(guò)所謂的Wurster方法(底部噴霧方法)來(lái)進(jìn)行，因?yàn)橐赃@種方法在產(chǎn)率和加工時(shí)間方面獲得了最佳結(jié)果。然而，原則上，任何類(lèi)型的流化床方法均是適合的。通過(guò)旋轉(zhuǎn)作用，微粒被活性成分的溶液、乳液或混懸液潤(rùn)濕。隨后，停止供應(yīng)活性成分，而微粒繼續(xù)旋轉(zhuǎn)并被流動(dòng)氣體干燥?？梢允褂眉訙氐臍怏w以加速干燥過(guò)程。加溫的程度取決于所用的活性成分的熱穩(wěn)定性。干燥過(guò)程的結(jié)果是活性成分在微粒表面結(jié)晶。在進(jìn)一步的操作中，通過(guò)噴嘴噴灑生理相容性聚合物基質(zhì)的溶液，結(jié)果是微粒獲得因此對(duì)活性成分掩味的第二層包衣。在氣流中，以與用于活性成分的相同方式進(jìn)行掩味層的干燥。獲得的終產(chǎn)品是所需的、雙層包衣的、自由流動(dòng)的微粒，它們沒(méi)有聚集的趨勢(shì)，按照本發(fā)明將其與適合的基質(zhì)混合并在最后的步驟中壓制成片劑或小丸。
雙層包衣保證了極佳的可口性，意指可被口和鼻區(qū)域內(nèi)的味道和氣味的感覺(jué)細(xì)胞察覺(jué)到的所有感覺(jué)。
已證明包衣微粒的大小是本發(fā)明的關(guān)鍵，并且對(duì)于最終產(chǎn)品的接受性是至關(guān)重要的。如已經(jīng)提及的那樣，令人驚奇的是它們不會(huì)超過(guò)某一最小尺寸。如果較小，制備直徑為0.09至0.8mm、優(yōu)選0.15至0.4mm的緊密的載體微粒、用活性成分包衣，然后用掩蔽味道的衣層包裹，并且如果這些包裹的微粒之后與酵母或其它適宜的飼料材料混合，并將混合物壓制成片劑或飼料小丸，則觀察到這些酵母片或飼料小丸可被貓食用就像其自愿地食用不含活性成分的片劑或小丸、即安慰劑一樣。顯然，貓未再發(fā)現(xiàn)活性成分。然而，如已發(fā)現(xiàn)的那樣，包衣微粒必須是完全正確的大小并且具有所述的雙層包衣，以便當(dāng)酵母片被咬碎時(shí)它們中僅有很少的部分或?qū)嶋H上根本沒(méi)有被毀壞，并且實(shí)際上沒(méi)有活性成分被釋放。隨著包衣微粒大小的增加，貓的接受性降低。已證明直徑為0.15至0.4mm的微粒是理想的。微粒越大，它們中的一些就越可能被咬碎且越可能有更多的苦活性成分被釋放。不能將微粒本身做得太小，因?yàn)榈拖奕Q于可用的生產(chǎn)技術(shù)和操作者準(zhǔn)備付出的技術(shù)努力。與其中均勻摻入了活性成分的相同大小的微粒相比，這些雙層包衣微粒接受性也顯著更好，并且與用活性成分包裹、但其中缺少進(jìn)一步的保護(hù)層的相同大小的微粒相比，也顯著更好。
與本發(fā)明相關(guān)的有吸引力的生理相容性基質(zhì)應(yīng)理解為例如最初提及的酵母，還有植物或動(dòng)物來(lái)源的有機(jī)物質(zhì)，所述有機(jī)物質(zhì)通常被用作所治療種類(lèi)的動(dòng)物的干飼料，其或者由于其來(lái)源已經(jīng)對(duì)所治療的動(dòng)物有吸引力或者通過(guò)添加人造或天然的芳香物質(zhì)或味道改良劑來(lái)使其有吸引力。適宜的芳香物質(zhì)或味道改良劑是天然或合成的肉、魚(yú)和奶酪香味。天然或人造的香草香精也非常適合。營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)人員可獲得大量所述物質(zhì)。這些物質(zhì)是市售可得的，并且大量用于動(dòng)物飼料工業(yè)。
現(xiàn)已證明如果將其以本發(fā)明的掩味微粒形式使用，用于制備飼料小丸和片劑的活性物質(zhì)非常穩(wěn)定。在大多數(shù)情況下，在數(shù)月期間沒(méi)有觀察到的可檢測(cè)出的活性成分喪失。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括—小丸或片劑形式的包含基質(zhì)的動(dòng)物藥物，其對(duì)牲畜和家畜有吸引力，其中包埋有中性味道的生理相容性固體載體材料的細(xì)粒狀微粒，其特征在于所述的載體材料的細(xì)粒狀微粒具有0.09至0.8mm的平均直徑、被用于獸醫(yī)學(xué)的活性物質(zhì)包衣，且所述的活性物質(zhì)層被生理相容性聚合物基質(zhì)保護(hù)層包裹。
—所述的動(dòng)物藥物，其中載體材料的細(xì)粒狀微粒具有0.15至0.4mm的平均直徑。
—所述的動(dòng)物藥物，其中載體材料的細(xì)粒狀微粒包含纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖或糖。
—所述的動(dòng)物藥物，其中所述的生理相容性聚合物基質(zhì)選自下組蟲(chóng)膠、基于纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的聚合物。
—所述的動(dòng)物藥物，其中對(duì)牲畜和家畜有吸引力的基質(zhì)是基于植物和/或動(dòng)物的用于動(dòng)物的干飼料，其任選地包含添加劑，如蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)或者人造或天然的芳香劑。
—所述的動(dòng)物藥物，其中對(duì)牲畜和家畜有吸引力的基質(zhì)是細(xì)胞裂解的酵母。
—所述的動(dòng)物藥物，其包含天然和人造的奶酪、肉和魚(yú)香味或食品工業(yè)的已知的增香劑或香草香精。
—所述的動(dòng)物藥物，其包含作為獸醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)的用于抗體外或體內(nèi)寄生蟲(chóng)、病毒性或細(xì)菌性疾病、行為障礙或功能障礙或活動(dòng)減退的活性成分或活性成分混合物。
—所述的動(dòng)物藥物，其包含作為獸醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)的具有令動(dòng)物不悅的味道的活性物質(zhì)，優(yōu)選貝那普利。
—制備所述的動(dòng)物藥物之一的方法，其特征在于(1)將中性味道的生理相容性固體載體材料的平均直徑為0.09至0.8mm的微粒以用于獸醫(yī)學(xué)的活性成分或活性成分混合物包衣，以便使活性成分包裹微粒；(2)將該活性成分外層用包含生理相容性聚合物基質(zhì)的掩味保護(hù)層包衣，所述保護(hù)層可防止活性成分與動(dòng)物的味覺(jué)和嗅覺(jué)細(xì)胞以及唾液直接接觸；(3)將這些雙層包衣微粒與對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)充分混合；和(4)將包含基質(zhì)和雙層包衣微粒的混合物壓制成合適大小的可施用單位。
—所述的方法，其特征在于步驟(1)中的微粒具有0.15至0.4mm的平均直徑。
—所述的方法，其特征在于步驟(1)中的微粒包含纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖或糖。
—所述的方法，其特征在于步驟(2)中的聚合物基質(zhì)選自下組蟲(chóng)膠、基于纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的聚合物。
—所述的方法，其特征在于步驟(3)中的對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)是基于植物和/或動(dòng)物的用于動(dòng)物的干飼料物質(zhì)，其包含任選的添加劑，如蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)或者人造或天然的芳香物質(zhì)。
—所述的方法，其特征在于步驟(3)中的對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)是細(xì)胞裂解的酵母。
—所述的方法，其特征在于步驟(3)中的對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)包含天然和人造的奶酪、肉和魚(yú)香味或食品工業(yè)的已知的增香劑或香草香精。
—所述的方法，其特征在于步驟(1)中的用于獸醫(yī)學(xué)的活性成分或活性成分混合物是用于抗體外或體內(nèi)寄生蟲(chóng)、病毒性或細(xì)菌性疾病、行為障礙或功能障礙或活動(dòng)減退的活性成分或活性成分混合物。
—所述的方法，其特征在于為了對(duì)步驟(1)中的微粒包衣，將固體活性成分或活性成分混合物溶解在適宜的生理可接受的溶劑或溶劑混合物中、通過(guò)噴霧方法涂布在微粒上，并且在噴霧步驟后，仔細(xì)地除去溶劑或溶劑混合物。
—所述的方法，其特征在于為了涂布步驟(2)中的聚合物基質(zhì)，將蟲(chóng)膠或聚合物溶解或分散在任選加入水的有機(jī)溶劑中，并通過(guò)噴霧方法將該溶液或分散液噴在已被活性成分包裹的微粒上。隨后在仔細(xì)的條件下除去溶劑或溶劑混合物。
—步驟(2)中制備的雙層包衣微粒在制備獸藥制劑中的用途。
制備實(shí)施例1.貝那普利溶液的制備組成 重量鹽酸貝那普利(活性物質(zhì)) 2.856kg賦形劑乙醇96％8.16kg水 12.24kg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 1.071kg將乙醇和水在容器中混合，直至形成均勻的溶液。向溶劑混合物中加入鹽酸貝那普利并攪拌5分鐘，直至獲得澄明的溶液。隨后加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮并再攪拌10分鐘，直至獲得澄明的溶液。
2.用貝那普利將微粒向衣賦形劑 重量Celphere CP 203*31.15kgCelphere是日本的ASAHI公司的市售產(chǎn)品。它包含圓形微晶纖維素微粒或小丸。
典型的Celphere小丸具有以下性質(zhì)
*球形偏差＝較長(zhǎng)軸與較短軸的比例將Celphere小丸放置在流化床設(shè)備中并加熱至產(chǎn)品溫度為35℃。將所需量的活性成分溶液(此處貝那普利溶液，見(jiàn)第1點(diǎn)(23.9kg))噴在小丸上。噴霧后，將小丸在55℃的進(jìn)口溫度下干燥，直至達(dá)到殘留水分＜4％。隨后使小丸通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)過(guò)篩。貝那普利小丸的產(chǎn)率＞95％。通過(guò)將CP-102、CP-203和CP-305或基質(zhì)微粒包衣可獲得具有相同平均直徑的優(yōu)良小丸。
3.微粒的掩味賦形劑 重量十二烷基硫酸鈉 0.75kg癸二酸二丁酯 1.61kgEudragit EPO*10.71kgSyloid 244 FP4.28kg水 89.75kgAerosil 2000.26kgEudragit是德國(guó)的Rhm公司的市售產(chǎn)品。其包含甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2∶1)。Syloid 244FP是沉淀二氧化硅，其可由在德國(guó)Worms的Grace GmbH公司獲得。Aerosil 200是在德國(guó)Frankfurt/Main的Degussa公司的膠態(tài)二氧化硅。
將十二烷基硫酸鈉和癸二酸二丁酯溶解在89.75kg水中。隨后，向溶液中加入Eudragit EPO并仔細(xì)地?cái)嚢柚辽?小時(shí)，直至獲得均勻的混懸液。加入Syloid 244 FP并攪拌混合物直至產(chǎn)生均勻的混懸液。為了從混懸液中除去較大的微粒，在將活性成分小丸包衣前使溶液通過(guò)1.0mm的篩網(wǎng)過(guò)篩。在整個(gè)包衣過(guò)程中，仔細(xì)攪拌噴霧混懸液，以便沒(méi)有微粒在容器中沉淀。然后，將35kg活性成分小丸填充入流化床設(shè)備中并加熱至產(chǎn)品溫度為28℃。將包衣混懸液噴在活性成分小丸上。噴霧后，在55℃的進(jìn)口溫度下干燥小丸直到達(dá)到殘留水分＜4％。隨后使小丸通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)。貝那普利小丸的產(chǎn)率＞90％。為了避免貯存期間掩味小丸的粘連，將0.26kgAerosil 200通過(guò)1.4mm的篩網(wǎng)篩在小丸上。將干燥混合物在鼓式混合機(jī)中混合10分鐘。
4.用22.5kg掩味的貝那普利小丸制備酵母片賦形劑 重量Avicel PH 1029.0kg酵母粉(細(xì)胞裂解的釀酒酵母) 49.5kg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 4.5kgAerosil 2000.45kg香草0.45kg氫化蓖麻油 3.6kgAvicel PH 102是在美國(guó)費(fèi)城的FMC Corporation公司的微晶纖維素。
將已制備的貝那普利小丸(5％活性成分)以及Avicel PH 102、酵母粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、Aerosil和香草通過(guò)0.75mm的篩網(wǎng)篩入混合鼓中，并以15rpm的速度混合30分鐘。隨后，向混合物中加入氫化蓖麻油，使整個(gè)混合物通過(guò)0.75mm的篩網(wǎng)并混合15分鐘。然后將該粉末混合物壓制成片劑。
5.貓的喂養(yǎng)試驗(yàn)(接受性試驗(yàn))用10只成年貓?jiān)囼?yàn)基于酵母的各種片劑的接受性。操作程序如下進(jìn)行1.用手提供片劑。如果在1分鐘內(nèi)貓不食用片劑，則2.將片劑放置在空的飼料碗中。再給貓1分鐘以食用片劑。如果貓仍不食用片劑，則將片劑放入貓口中并再給予1分鐘。如果這些試驗(yàn)均未導(dǎo)致貓接受片劑，則評(píng)價(jià)為不接受。如果三種以上提及的供給方法之一導(dǎo)致貓自愿地食用片劑，則評(píng)價(jià)為接受片劑。將這些試驗(yàn)重復(fù)三天。
片劑中的酵母比例為50％時(shí)，達(dá)到貓的最大可口性。對(duì)于純酵母片(安慰劑)，接受性為68％，對(duì)于與魚(yú)香味混合的酵母片，接受性為60％。通過(guò)增加酵母的比例和添加香草香味，可口性可增加至90％。酵母與香草的組合顯示出最大的可口性。
權(quán)利要求
1.小丸或片劑形式的包含基質(zhì)的動(dòng)物藥物，其對(duì)牲畜和家畜有吸引力，其中包埋有中性味道的生理相容性固體載體材料的細(xì)粒狀微粒，其特征在于所述的載體材料的細(xì)粒狀微粒具有0.09至0.8mm的平均直徑、被用于獸醫(yī)學(xué)的活性物質(zhì)包衣，且所述的活性物質(zhì)層被生理相容性聚合物基質(zhì)的保護(hù)層包裹。
2.權(quán)利要求1的動(dòng)物藥物，其特征在于所述的載體材料的細(xì)粒狀微粒具有0.15至0.4mm的平均直徑。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的動(dòng)物藥物，其特征在于所述的載體材料的細(xì)粒狀微粒包含纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖或糖。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的動(dòng)物藥物，其特征在于所述的生理相容性聚合物基質(zhì)選自下組蟲(chóng)膠、基于纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的聚合物。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的動(dòng)物藥物，其特征在于對(duì)牲畜和家畜有吸引力的基質(zhì)是基于植物和/或動(dòng)物的用于動(dòng)物的干飼料，其任選地包含添加劑，如蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)或者人造或天然的芳香劑。
6.權(quán)利要求5的動(dòng)物藥物，其特征在于對(duì)牲畜和家畜有吸引力的基質(zhì)是細(xì)胞裂解的酵母。
7.權(quán)利要求5的動(dòng)物藥物，其特征在于所述的芳香劑可以是天然和人造的奶酪、肉和魚(yú)香味或食品工業(yè)的已知的增香劑或香草香精。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的動(dòng)物藥物，其特征在于用于獸醫(yī)學(xué)的活性成分是用于抗體外或體內(nèi)寄生蟲(chóng)、病毒性或細(xì)菌性疾病、行為障礙或功能障礙或活動(dòng)減退的活性成分或活性成分混合物。
9.權(quán)利要求8的動(dòng)物藥物，其特征在于用于獸醫(yī)學(xué)的活性物質(zhì)是貝那普利。
10.制備權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的動(dòng)物藥物的方法，其特征在于(1)將中性味道的生理相容性固體載體材料的、平均直徑為0.09至0.8mm的微粒以用于獸醫(yī)學(xué)的活性成分或活性成分混合物包衣，以便使活性成分包裹微粒；(2)將該活性成分外層用包含生理相容性聚合物基質(zhì)的掩味保護(hù)層包衣，所述保護(hù)層可防止活性成分與動(dòng)物的味覺(jué)和嗅覺(jué)細(xì)胞以及唾液直接接觸；(3)將這些雙層包衣微粒與對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)充分混合；和(4)將包含基質(zhì)和雙層包衣微粒的混合物壓制成合適大小的可施用單位。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于步驟(1)中的微粒具有0.15至0.4mm的平均直徑。
12.權(quán)利要求10的方法，其特征在于步驟(1)中的微粒包含纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖或糖。
13.權(quán)利要求10的方法，其特征在于步驟(2)中的聚合物基質(zhì)選自下組蟲(chóng)膠、基于纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的聚合物。
14.權(quán)利要求10的方法，其特征在于步驟(3)中的對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)是基于植物和/或動(dòng)物的用于動(dòng)物的干飼料物質(zhì)，其包含任選的添加劑，如蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)或者人造或天然的芳香物質(zhì)。
15.權(quán)利要求14的方法，其特征在于步驟(3)中的對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)是細(xì)胞裂解的酵母。
16.權(quán)利要求10的方法，其特征在于步驟(3)中的對(duì)動(dòng)物有吸引力的基質(zhì)包含天然和人造的奶酪、肉和魚(yú)香味或食品工業(yè)的已知的增香劑或香草香精。
17.權(quán)利要求10的方法，其特征在于步驟(1)中的用于獸醫(yī)學(xué)的活性成分或活性成分混合物是用于抗體外或體內(nèi)寄生蟲(chóng)、病毒性或細(xì)菌性疾病、行為障礙或功能障礙或活動(dòng)減退的活性成分或活性成分混合物。
18.權(quán)利要求10的方法，其特征在于為了對(duì)步驟(1)中的微粒包衣，將固體活性成分或活性成分混合物溶解在適宜的生理可接受的溶劑或溶劑混合物中、通過(guò)噴霧方法涂布在微粒上，并且在噴霧步驟后，仔細(xì)地除去溶劑或溶劑混合物。
20.權(quán)利要求10的方法，其特征在于為了涂布步驟(2)中的聚合物基質(zhì)，將蟲(chóng)膠或聚合物溶解或分散在任選加入水的有機(jī)溶劑中，并通過(guò)噴霧方法將該溶液或分散液噴在已被活性成分或活性成分混合物包裹的微粒上，隨后在仔細(xì)的條件下除去溶劑或溶劑混合物。
21.權(quán)利要求10步驟(2)中制備的雙層包衣微粒在制備獸醫(yī)學(xué)制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及小丸或片劑形式的包含基質(zhì)的動(dòng)物藥物的供應(yīng)和制備，所述的動(dòng)物藥物對(duì)牲畜和家畜有吸引力，其中包埋有中性味道的生理相容性固體載體材料的細(xì)粒狀微粒，其特征在于所述的載體材料的細(xì)粒狀微粒具有0.09至0.8mm的平均直徑、被用于獸醫(yī)學(xué)的活性物質(zhì)包衣，并且所述的活性物質(zhì)層被生理相容性聚合物基質(zhì)的保護(hù)層覆蓋，本發(fā)明涉及該動(dòng)物藥物的制備。本發(fā)明還涉及所述的載體材料的雙層包衣的細(xì)粒狀微粒在制備用于獸醫(yī)學(xué)的制劑中的用途。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1652754SQ03810571
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月11日
發(fā)明者H·托馬, U·T·舍特, U·伊澤爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司