專利名稱：用作前列腺素受體調(diào)節(jié)劑的噻唑烷甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及以通式(II)表示的噻唑烷甲酰胺衍生物，其用于治療和/或預防流產(chǎn)、早產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)以及用于剖腹產(chǎn)前防止分娩。具體地說，本發(fā)明涉及取代的噻唑烷甲酰胺衍生物，其用于調(diào)節(jié)，尤其是抑制前列腺素受體特別是前列腺素F2α受體的活性或功能。本發(fā)明還涉及以通式(I)和(Ia)表示的新穎噻唑烷甲酰胺衍生物。
背景技術(shù)：
在產(chǎn)科學領域中，其中一個最重要問題是監(jiān)測流產(chǎn)和早產(chǎn)，因為它們是圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的主要原因。
近年來，已累積了重要的證據(jù)，表明激素催產(chǎn)素在啟動哺乳動物尤其是人的引產(chǎn)中起了主要作用。因此，有人假設催產(chǎn)素通過收縮子宮肌膜和通過在子宮內(nèi)膜/蛻膜增強收縮性前列腺素的合成與釋放，以直接和間接方式發(fā)揮所述作用。這些前列腺素還在子宮頸成熟過程中起作用。
分娩時孕酮的循環(huán)濃度高，誘導子宮靜止，而子宮獲得收縮能力。將要到足月之前，血漿孕酮濃度降低，子宮內(nèi)的催產(chǎn)素受體表達顯著增大，子宮收縮活性增加。足月時，因為有兩個相互作用的正反饋環(huán)，故收縮達至高峰，導致分娩。第一個環(huán)是局部子宮環(huán)在子宮內(nèi)部產(chǎn)生和釋放出前列腺素和其他子宮收縮因子，應答子宮收縮。第二個環(huán)涉及下丘腦為了應答子宮收縮及陰道和子宮頸膨脹，下丘腦巨細胞催產(chǎn)素神經(jīng)元增大它們的活性，從而由它們的垂體后葉軸突末端釋放出催產(chǎn)素；釋放出來的催產(chǎn)素作用于子宮，刺激前列腺素的進一步產(chǎn)生，并更有利于子宮收縮(Journal of Endocrinology 157，p.343-359(1998)by J.A Russell and al.)。
考慮了用多種方法治療流產(chǎn)，例如使用硫酸鎂、乙醇或作為β2腎上腺素激動劑或催產(chǎn)素拮抗劑的治療劑·當使用硫酸鎂時，發(fā)現(xiàn)血漿濃度在4至8mg/dL的治療范圍以上可引發(fā)心臟傳導和神經(jīng)肌肉傳遞的抑制，呼吸抑止及心臟停轉(zhuǎn)，因此這種藥劑是不適合的，尤其當腎功能受損的時候。
·乙醇能有效地預防早產(chǎn)，但它無法相應地減少致命呼吸窘迫的發(fā)病率。乙醇還可能對胎兒產(chǎn)生不良影響。
·β2腎上腺素受體通常在該受體表達的細胞(肌肉、心臟、子宮等)內(nèi)引起抑制作用。使用β2腎上腺素激動劑來激活該受體的所述抑制作用。因此，β2腎上腺素激動劑是擬交感神經(jīng)劑，抑制子宮收縮。治療流產(chǎn)的公知β2腎上腺素激動劑是利托君(Ritodrine)、特布他林(Terbutaline)和沙丁胺醇(Albuterol)。
·催產(chǎn)素拮抗劑催產(chǎn)素(OT)是分娩期間引發(fā)哺乳動物子宮收縮的一種肽激素。催產(chǎn)素(OT)受體在懷孕過程中明顯上升。已經(jīng)顯示，催產(chǎn)素受體的濃度與自發(fā)的子宮活性有關(guān)。過去幾年，很多論文提出激素催產(chǎn)素可能是一些哺乳動物品種包括人分娩的一種生理引發(fā)劑。此外，一般認為，催產(chǎn)素的作用有兩個不同部分直接收縮子宮肌膜和通過子宮內(nèi)膜/蛻膜增強收縮性前列腺素的合成與釋放。所以，通過阻斷催產(chǎn)素可實現(xiàn)催產(chǎn)素對子宮的直接(收縮)和間接(增加前列腺素合成)作用。
前列腺素(PG)，特別是前列腺素F2α(PGF2α)，對一些組織的正常生理起著非常關(guān)鍵的作用，包括卵巢、輸卵管、子宮、睪丸、肺，可能還有眼睛和心臟，參與生殖功能，例如排卵、黃體退化和分娩。眾所周知，當妊娠小鼠卵巢黃體細胞中前列腺素F2α與FP(前列腺素F受體)相互作用，就會引發(fā)分娩(Yuhihiko Sugimoto等，Science vol.277 p.681-687(1997))。PGF2α的作用由PGF受體(FP)介導，此受體是雜三聚鳥苷三磷酸鹽-結(jié)合蛋白(G蛋白)-對該種PG特異的偶合的視紫紅質(zhì)型受體(Yuhihiko Sugimoto等，Sciencevol.277，p.681-83(1998))。這些前列腺素屬于一組由環(huán)加氧酶的酶活性產(chǎn)生的類花生酸類物質(zhì)。前列腺素與凝血噁烷一起構(gòu)成類花生酸類物質(zhì)的亞組。前列腺素(PG)介導各種生理過程，例如發(fā)燒和發(fā)炎。阿斯匹林及相關(guān)藥物通過抑制PG的生物合成起作用。
PGF2α幾乎可由身體的每一種組織不同程度地合成，是不同類型生理功能的刺激劑，包括顆粒黃體細胞死亡、子宮肌膜平滑肌收縮、萊迪希氏細胞睪丸激素合成的調(diào)節(jié)、輸卵管睫狀拍頻的調(diào)節(jié)、支氣管狹窄和骨代謝。它們在胎兒和母體隔膜內(nèi)合成，起著使子宮頸成熟和收縮子宮肌膜的作用。PGF2α是增強子宮收縮力的一種主要前列腺素。
特異性前列腺素受體(EP1、EP2、EP4和FP)在人子宮肌膜中表達。EP2和EP4受體的激活導致平滑肌放松，但PGF2α是選擇性受體(FP受體)，它的激活導致收縮。事實上，前列腺素F2α受體通過結(jié)合G蛋白的受體發(fā)揮作用，結(jié)合使磷脂酶C激活以及使從胞內(nèi)貯藏所釋放Ca2+的IP3增多。隨著胞內(nèi)鈣的增多，經(jīng)由肌球蛋白輕鏈激酶的激活而引起的平滑肌收縮增加。另外，已經(jīng)知道，缺乏FP受體的小鼠能正常生育，但足月時無法分娩。然而，剖腹產(chǎn)能夠分娩出幼鼠。PGF2α其中一個最重要作用是在生殖生物學中用作黃體分解劑。在非妊娠狀態(tài)下，黃體期結(jié)束時的PGF2α(來自子宮)的脈動血清水平上升，導致顆粒黃體細胞發(fā)生細胞凋亡(McCracken，Res.Reprod.161-2(1984))。
最近有證據(jù)顯示，收縮性FP受體在分娩開始和期間上調(diào)。最新報導還表示，催產(chǎn)素通過COX-2上調(diào)誘導人子宮肌膜細胞產(chǎn)生PG。這樣一種機制可以解釋子宮組織持續(xù)釋放PG的現(xiàn)象，有利于分娩。所以，有強而有力證據(jù)證明，選擇性地阻斷收縮性FP受體來干擾前列腺素通道，將會延遲分娩進程。故可推斷，能夠阻斷PGF2α與其受體即PGF2α-受體拮抗劑之間相互作用的化合物與常規(guī)方案相比，更有效治療流產(chǎn)。
因為PGF2α參與分娩引發(fā)現(xiàn)時已有一些方法對新PGF2α抑制劑進行測試。消炎痛(indomethacin)是公知的前列腺素抑制劑，已被測試用來研究前列腺素作用的可能模式(Chatterjee A.，Prostaglandins，12(6)p.1053-9(1976))。Williams B.J.等在J.Reprod.Fertil.，116(1)，p.103-111(1999)中報導，氟尼辛鎂(flunixin meglumin)破壞接受治療動物的正常13，14-二氫-15-酮前列腺素F2構(gòu)造但沒有完全消除前列腺素合成或延遲分娩的發(fā)生。Mattos R.等(Rev.Reprod.，5(1)，p.38-45(2000)采用聚不飽和脂肪酸如亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二六烯酸，抑制前列腺素F2α。
近來，一種苯酚衍生物被稱為p38抑制劑(4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]苯酚)，其已經(jīng)過測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所述化合物抑制IL-1β刺激誘導的前列腺素F2α產(chǎn)生和COX-2表達(Chuo-ku Chiba，Biochem.Biophys.Res.Commun.，288(5)，p.1155-1161(2001))。
Tsumura & Co提出，以2-苯并[c]呋喃酮(phtalide)衍生物為活性成分，前列腺素F2α抑制劑對子宮平滑肌放松具有活性，而且是流產(chǎn)、早產(chǎn)和功能紊亂引起的腹痛的有效療法(JP-01050818)。德州系統(tǒng)大學的董事局在他們的專利(US-6,271,201)中公開了一種調(diào)節(jié)胎盤細胞產(chǎn)生凝血噁唍和PGF2α的方法，包括利用足夠抑制凝血噁唍和PGF2α產(chǎn)生的藥理學有效量的胰島素類生長因子I處理胎盤細胞，而不會影響環(huán)前列腺素或前列腺素E2的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以通式(II)表示的噻唑烷甲酰胺衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防流產(chǎn)、早產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)以及用于剖腹產(chǎn)前防止分娩的藥物組合物中的應用。本發(fā)明的化合物是前列腺素受體，特別是前列腺素F2α受體(FP)的抑制劑。
本發(fā)明還涉及以通式(I)表示的新穎噻唑烷甲酰胺衍生物，式中G’是芳基、雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
具體地說，本發(fā)明涉及通式(Ia)表示的新穎噻唑烷甲酰胺衍生物。

具體實施例方式
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是前列腺素受體，特別是前列腺素F2α受體(FP)功能的調(diào)節(jié)劑。當前列腺素F2α受體(FP)與本發(fā)明的化合物結(jié)合時，PGF2α與它的受體阻斷而拮抗，因而無法發(fā)揮它的生物或藥理作用。故本發(fā)明的化合物用于治療和預防流產(chǎn)、早產(chǎn)以及用于剖腹產(chǎn)前□□分娩。
本發(fā)明的化合物還用于治療月經(jīng)不調(diào)，后者定義為與排卵周期的月經(jīng)相關(guān)的周期性痛癥。這種痛癥被認為由子宮收縮和缺血引起，可能由促分泌的子宮內(nèi)膜中產(chǎn)生的前列腺素作用介導。通過阻斷前列腺素F2α對子宮的影響，F(xiàn)P拮抗劑治療月經(jīng)不調(diào)比現(xiàn)有方案更為有效。
具體地說，本發(fā)明的化合物用于治療和預防哺乳動物特別是人的前列腺素相關(guān)病癥。本發(fā)明的目的在于提供一種拮抗哺乳動物患病狀態(tài)時前列腺素特別是前列腺素F2α功能的方法。本發(fā)明的另一個目的在于研究一種通過拮抗所述前列腺素與其受體結(jié)合而預防或治療前列腺素F2α相關(guān)病癥的方法。
以下段落給出構(gòu)成本發(fā)明化合物的各種化學基團和術(shù)語的定義，并供在說明書和權(quán)利要求書中統(tǒng)一使用，除非另有擴展的給出擴展定義。
“C1-C6烷基”指的是具有1-6個碳原子的一價烷基。此術(shù)語可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等等。
“芳基”指的是具有單環(huán)(例如苯基)或多稠環(huán)(例如萘基)的6-14個碳原子的不飽和芳香碳環(huán)基團。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、菲基等等。
“C1-C6-烷基芳基”指的是具有一個芳基取代基的C1-C6烷基，包括芐基、苯乙基等等。
“雜芳基”指的是單環(huán)雜芳基或雙環(huán)或三環(huán)的稠環(huán)雜芳基。雜芳基的特例包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基雜芳基”指的是具有一個雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等等。
“C2-C6-鏈烯基”指的是較佳具有2-6個碳原子、且具有至少1或2個烯基不飽和位置的鏈烯基，可優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等等。
“C2-C6-鏈烯基芳基”指的是具有一個芳基取代基的C2-C6-鏈烯基，包括2-苯基乙烯基等等。
“C2-C6-鏈烯基雜芳基”指的是具有一個雜芳基取代基的C2-C6-鏈烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等等。
“C2-C6-炔基”指的是具有2-6個碳原子、而且具有至少1-2個炔基不飽和位置的炔基，可優(yōu)先的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“C2-C6-炔基芳基”指的是具有一個芳基取代基的C2-C6-炔基，包括苯基乙炔基等等。
“C2-C6-炔基雜芳基”指的是具有一個雜芳基取代基的C2-C6-炔基，包括2-噻吩基乙炔基等等。
“C3-C8-環(huán)烷基”指的是具有單環(huán)(例如環(huán)己基)或多稠環(huán)(例如降莰烷基)的3-8個碳原子的飽和碳環(huán)基團。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降莰烷基等等。
“雜環(huán)烷基”指的是具有上述定義的C3-C8-環(huán)烷基，其中最多3個碳原子由選自O、S、NR的雜原子取代，其中R定義為氫或甲基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉等等。
“C1-C6-烷基環(huán)烷基”指的是具有一個環(huán)烷基取代基的C1-C6-烷基，包括環(huán)己基甲基、環(huán)戊基丙基等等。
“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”指的是具有一個雜環(huán)烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-嗎啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等等。
“羧基”指的是基團-C(O)OH。
“C1-C5-烷基羧基”指的是具有一個羧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-羧基乙基等等。
“?；敝傅氖?C(O)R基團，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基?；敝傅氖蔷哂幸粋€酰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-乙酰基乙基等等。
“酰氧基”指的是-OC(O)R基團，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基酰氧基”指的是具有一個酰氧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙酰氧基)乙基等等。
“烷氧基”指的是-O-R基團，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”?？蓛?yōu)選的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等等。
“C1-C5-烷基烷氧基”指的是具有一個烷氧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-乙氧基乙基等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(O)OR基團，其中R包括H、“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基烷氧基羰基”指的是具有一個烷氧基羰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等等。
“氨基羰基”指的是-C(O)NRR’基團，其中R、R’各自獨立地包括“氫”或“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基氨基羰基”指的是具有一個氨基羰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等等。
“?；被敝傅氖?NRC(O)R’基團，其中R、R’各自獨立地是“氫”或“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基酰基氨基”指的是具有一個?；被〈腃1-C5-烷基，包括2-(丙?；被?乙基等等。
“脲基”指的是-NRC(O)NR’R”基團，其中R、R’、R”各自獨立地是“氫”或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”或“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，當R’和R”與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷環(huán)。
“C1-C5-烷基脲基”指的是具有一個脲基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等等。
“氨基”指的是-NRR’基團，其中R、R’各自獨立地是“氫”或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”或“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，當R和R’與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷環(huán)。
“C1-C5-烷基氨基”指的是具有一個氨基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等等。
“銨基”指的是帶正荷的-N+RR’R”基團，其中R、R’、R”各自獨立地是“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”或“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，當R和R’與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷環(huán)。
“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰氧基”指的是-OSO2-R基團，其中R選自H、“C1-C6-烷基”、由鹵素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基團)、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基磺酰氧基”指的是具有一個磺酰氧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等等。
“磺酰基”指的是-SO2-R基團，其中R選自H、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基”、由鹵素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基團)、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基磺酰基”指的是具有一個磺?；〈腃1-C5-烷基，包括2-(甲基磺?；?乙基等等。
“亞硫?；敝傅氖?S(O)-R基團，其中R選自H、“C1-C6-烷基”、由鹵素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基團)、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基亞硫?；敝傅氖蔷哂幸粋€亞硫?；〈腃1-C5-烷基，包括2-(甲基亞硫?；?乙基等等。
“硫烷基”指的是-S-R基團，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基雜芳基”。優(yōu)選的硫烷基包括硫甲基、硫乙基等等。
“C1-C5-烷基硫烷基”指的是具有一個硫烷基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(硫乙基)乙基等等。
“磺酰氨基”指的是-NRSO2-R’基團，其中R、R’各自是氫或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“雜芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基雜芳基”。
“C1-C5-烷基磺酰氨基”指的是具有一個磺酰氨基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等等。
“取代或未取代的”除非由個別取代基定義另行約束，上述提到的基團，如“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”、“芳基”和“雜芳基”等基團能任意地被1-5個取代基所取代，這些取代基選自以下基團組“C1-C6-烷基“、“C2-C6-鏈烯基“、“C2-C6-炔基“、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基雜芳基”、“C1-C6-烷基環(huán)烷基”、“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”、“氨基”、“銨基”、“?；?、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“雜芳基”、“亞硫?；?、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“鹵素”、“羧基”、三鹵代甲基、氰基、羥基、巰基、硝基等等。另一方面，所述取代作用還可包括相鄰取代基已經(jīng)歷閉環(huán)的情況，尤其是當涉及到鄰近的官能取代基時，于是形成例如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)酐，還有通過閉環(huán)形成縮醛類、硫代縮醛類、縮醛胺類等，例如在努力取得保護基團時。
“藥學上可接受的鹽類或復合物”指的是如下式(I)和(II)指定的保留了所希望的生物活性的化合物的鹽類或復合物。這些鹽類的例子包括(但不限于)與無機酸(氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成鹽類，及與有機酸(諸如乙酸、乙二酸、酒石酸、丁二酸、羥基丁二酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥萘酸(Pamoic acid)、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的鹽類。所述化合物還可以本領域技術(shù)人員已知的藥學上可接受的季鹽的形式給藥，它們包括式-NR，R’，R”+Z-的季銨鹽，式中R、R’、R”獨立地為氫、烷基或芐基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，Z為抗衡離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽(諸如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、甘醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽和二苯基乙酸鹽)。
“藥學活性衍生物”指的是任何化合物在投給接受者時，能夠直接地或間接地提供本文所揭示的活性。
“對映體過量”(ee)指的是通過一種不對稱的對映體合成法即涉及非外消旋起始材料或者包含至少一步對映體選擇步驟的合成法獲得的產(chǎn)物，借此獲得一種對映體的過剩量為至少約52％ee數(shù)量級。
所述通□還包括它的互變異構(gòu)體、它的幾何異構(gòu)體、它的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體的光學活性形式，以及其藥學上可接受的鹽。通□(I)藥學上可接受的鹽最好是由通□(I)化合物與藥學上可接受的酸形成的鹽加成鹽類，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽以及對甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明第一方面在于通式(II)化合物， 及它的互變異構(gòu)體、它的幾何異構(gòu)體、它的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體的光學活性形式，以及其藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物在制備治療和/或預防流產(chǎn)、早產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)以及用于剖腹產(chǎn)前□□分娩的藥物中的應用。
通□(II)的取代基定義如下G選自由取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基或-雜環(huán)烷基組成的組，所述環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合。
R1選自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基或-雜環(huán)烷基組成的組，所述(雜)環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與(雜)-環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合。
R2是H、羧基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基羧基、取代或未取代的C1-C5-烷基?；?、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基脲基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基硫烷基、取代或未取代的C1-C5-烷基亞硫?；?、取代或未取代的C1-C5-烷基磺?；?、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C2-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基芳基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基雜芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基、或者取代或未取代的C2-C6-炔基雜芳基。
另一個選擇是，R2和G可以形成C3-C8-環(huán)烷環(huán)。
R4選自由取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基組成的組。
n是0至2的整數(shù)。
根據(jù)一實施例，G是芳基，例如取代或未取代的苯基，如聯(lián)苯基。
通□(II)的化合物特別適用于治療(包括緊急處理和預防)流產(chǎn)。
在本發(fā)明一個實施例中，通□(II)的化合物適合調(diào)節(jié)，尤其抑制前列腺素特別是前列腺素F2α的活性。故一般相信，本發(fā)明的化合物還特別用于治療和/或預防由前列腺素F2α介導的疾病。所述治療涉及調(diào)節(jié)，尤其是抑制或下調(diào)前列腺素功能。
本發(fā)明另一方面在于以通式(I)表示的新穎噻唑烷甲酰胺衍生物，式中，G’是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基或-雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合。
更優(yōu)選的化合物具有通式(Ia) 通式(I)、(Ia)和(II)也包括幾何異構(gòu)體、包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體的光學活性形式，以及其藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物。
通式(I)和/或(Ia)的取代基定義如下R1選自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基或-雜環(huán)烷基組成的組，所述(雜)環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與(雜)環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合。
根據(jù)本發(fā)明的較優(yōu)選實施例，R1選自由一或多個取代基任意取代的芳基或雜芳基組成的組，所述取代基選自由芳基、雜芳基、鹵素、烷氧基、硫烷基、直鏈或支鏈C1-C6-烷基組成的組。
R2選自由H、羧基、?；⑷〈蛭慈〈耐檠趸驶?、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基羧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基-羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基?；被⑷〈蛭慈〈腃1-C5-烷基脲基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基硫烷基、取代或未取代的C1-C5-烷基亞硫?；⑷〈蛭慈〈腃1-C5-烷基磺?；⑷〈蛭慈〈腃1-C5-烷基磺酰氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C2-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基芳基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基雜芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基、或取代或未取代的C2-C6-炔基雜芳基組成的組。
在一優(yōu)選實施例中，R2選自由羧基、?；?、取代或未取代的烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基羧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基?；被⑷〈蛭慈〈腃1-C5-烷基脲基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基硫烷基、取代或未取代的C1-C5-烷基亞硫?；⑷〈蛭慈〈腃1-C5-烷基磺?；?、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基組成的組。
更具體地說，R2可以是C1-C3-烷基-A-R5基團，式中A是O或N-B-R6。
B是鍵、氨基酸殘基(例如，丙氨酸、苯基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、蘇氨酸、絲氨酸等等)、(C＝O)、(C＝O)-O、(C＝O)-NR7或SO2。
R5、R6和R7各自獨立地選自由H、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基芳基或雜芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基或-雜芳基組成的組。
R5和B-R6(特別當B是鍵的時候)，同樣地R6和R7(當B是(C＝O)-NR7的時候)，與它們各自連接的氮原子一起，可以任選地形成取代或未取代的雜環(huán)烷環(huán)。
在一更優(yōu)選實施例中，R2是C1-C3-烷基-A-R5，式中，A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是鍵，R5和R6各自獨立地選自由取代或未取代的C1-C3-烷基，例如C1-C3-烷基羥基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C3-烷基芳基、取代或未取代的C1-C3-烷基雜芳基、取代或未取代的C1-C3-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C3-烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C3-烷基羥基、取代或未取代的C1-C3-烷基羧基、取代或未取代的C1-C3-烷基氨基羰基、取代或未取代的C1-C3-烷基烷氧基羰基組成的組。
根據(jù)再一優(yōu)選實施例，R2是取代或未取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基可以由至少一個取代基任意取代，所述取代基選自由H、羥基、鹵素、羧基、?；?、氨基羰基、?；被?、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-烷基烷氧基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基?；1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-烷基?；被1-C3-烷基脲基、C1-C3-烷基硫烷基、C1-C3-烷基亞硫?；1-C3-烷基磺?；?、C1-C3-烷基磺酰氨基組成的組。最優(yōu)選的取代基是甲氧基、羧基-甲氧基、羥基-甲基、羧基甲基、磺酰氧基甲基、二甲基氨基甲基、4-嗎啉基甲基、1-哌啶基甲基、1-吡咯烷基甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-羧基乙氧基、2-磺酰氧基-乙氧基、2-(二甲基-氨基)乙氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-羧基乙基、2-磺酰氧基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(4-嗎啉基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、丙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羥基丙氧基、3-羧基丙氧基、3-磺酰氧基丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、3-(1-吡咯烷基)丙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基、3-羥基丙基、3-甲氧基丙基、3-羧基丙基、3-磺酰氧基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、3-(4-嗎啉基)丙基、3-(1-吡咯烷基)-丙基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基。
R3選自由取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、雜芳基、取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基或取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基雜芳基、取代或未取代的C1-C3-烷基環(huán)烷基、取代或未取代的C1-C3-烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基-芳基或-雜芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基或-雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰氨基、硫烷基或磺?；M成的組。
m是0至3的整數(shù)，n是0至2的整數(shù)。
R4選自由取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-鏈烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基組成的組。
在一特別優(yōu)選實施例中，R1是由選自直鏈或支鏈C1-C5-烷基或芳基的基團取代的苯基，R2選自由C1-C3-烷基-A-R5組成的組，式中，A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是鍵，R5和R6各自獨立地選自由C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基雜芳基、C1-C3-烷基-羥基組成的組。
在一更特別優(yōu)選實施例中，R1是聯(lián)苯基或叔丁基苯基，R2是C1-C3-烷基-A-R5，其中A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，R5和R6各自獨立地選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基雜芳基或C1-C3-烷基羥基，B是鍵，R3是氟，m是0、1或者2，n是0。
在另一更特別優(yōu)選實施例中，R1是聯(lián)苯基或叔丁基苯基，R2是帶有一或多個取代基的吡啶-2-基，所述取代基選自由H、OH、烷氧基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-烷基羥基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基磺酰氧基組成的組，R3是氟，m是0、1或2，n是0。
本發(fā)明的化合物特別是以下組內(nèi)的化合物(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2R)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2R)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-2-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸(2S)-2-[({3-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-((1S)-3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-1-苯基-2-丙烯基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[2-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-苯基-2-{[(3-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺?；鶀-1，3-噻唑烷-2-基)羰基]氨基}丙酸(2S)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-N-{(1S)-3-[芐基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[(2S)-四氫-2-呋喃基甲基]氨基}-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，3-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，4-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，5-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，6-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氯-4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-甲氧基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-甲基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3，4-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-氯-4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-甲基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-苯氧基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(4-苯氧基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺-1-氧化物3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1R)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(R)-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶基}-(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(S)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(3-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(3-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-({[(1S，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二環(huán)-[3.1.1]庚-3-基]甲基}氨基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-哌啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[2-(4-嗎啉基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-((3R)-3-(羥基甲基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-((3S)-3-(羥基甲基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(3，6-二氫-1(2H)-吡啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(3-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(3-羥基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(4-嗎啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羥基-1-(2-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(3-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羥基-1-(3-吡啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(4-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(2-苯基丙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羥基環(huán)己基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3，5-二氟芐基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羥基-3-苯基丙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(4-氟芐基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[2-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-(2-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-{4-[({[(4-甲基芐基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-碘苯基)磺?；鵠-N-{4-[({[(4-甲基芐基)氨基]羰基}氨基)甲基]-芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(1，2-聯(lián)苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-{[5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基]磺?；鶀-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺{4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}-氨基)-3-苯基丙基]-1-哌嗪基}乙酸乙酯[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}-氨基)-3-苯基丙基](甲基)氨基]乙酸甲酯N-(2，2-聯(lián)苯基乙基)-3-(8-喹啉基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(2-氨基芐基)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-{[2-(乙?；被?乙基]氨基}-1-苯基丙基)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-氨基-1-苯基丙基)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-氨基芐基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-羥基-1-苯基丙基)-3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(4-氨基芐基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[(1R)-1-芐基-2-羥基乙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-羥基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(1-苯并呋喃-2-基)-3-羥基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-3-[(2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-3-[(4′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(4-芐基-4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(乙?；被?-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(芐基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)芐基]-3-(苯基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)芐基]-3-{[5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[(2R)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[(2S)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[芐基(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[芐基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-3-[(4-碘苯基)-磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-二苯甲基-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-二苯甲基-3-(8-喹啉基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-芐基{3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}甲胺N-芐基-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-芐基-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-{[({3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-甲基}苯基氨基甲酸叔丁酯5-{2-[({3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-纈氨酸鹽(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-纈氨酸鹽(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽3-({[(3S)-3-({[3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基}磺酰基)苯甲酸(2S)-N-[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-N-[(S)-(1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-羥基吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-N-[(R)-苯基(吡啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(4-碘苯基)磺?；鵠-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[[5-(2-羥基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺2-甲基-2-(4-{[2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-基]磺?；鶀苯基)丙酸甲酯(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[甲基(甲基磺?；?氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-{[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鶀-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(3S)-3-苯基-3-[({(2S)-3-[(4-乙烯基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-丙基L-纈氨酸鹽3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[苯基(1-L-纈氨酰基哌啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺本發(fā)明再一方面是通式(I)的新穎化合物用于藥物的用途。
本發(fā)明的又一個目的是通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的制備方法。
列舉在本發(fā)明中的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物可用易得的原料用以下的一般方法和程序制備。應理解，當給出一般的或優(yōu)選的實驗條件(例如反應溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)時，除非另作說明，其他的實驗條件也可應用。最佳的反應條件可隨著具體的反應物或所用的溶劑而改變，但這些條件可由本領域技術(shù)人員通過常規(guī)的優(yōu)化程序來確定。優(yōu)選的反應條件隨著所用的特定反應試劑或溶劑而改變，但本領域技術(shù)人員通過使用常規(guī)優(yōu)化程序可確定這些條件。
通常，本發(fā)明的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物可通過幾種合成方式獲得，可以用液相或固相化學方法。
按照以下方案1所示的方法，式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物(其中R1、R2、R4、G’和n如上定義)可從相應的羧酸化合物(III)、胺(IV)以及磺酰氯(VI)通過本領域技術(shù)人員公知的液相化學方法制備。其中PG是合適的N-保護基(例如Boc、Fmoc、Cbz等等)的通式(V)中間體可從相應的羧酸化合物(III)和胺(IV)通過本領域技術(shù)人員公知的酰胺偶合條件制備。脫去N-保護基(例如若PG是Boc，使用以DCM稀釋的TFA或以二噁烷/DCM混合物稀釋的HCl)，然后用磺酰氯(VI)結(jié)合合適的堿(如TEA、DIEA、吡啶等等)加以處理，生成通式(I)的產(chǎn)物。
方案1 按照以下方案2所示的方法，1，3-噻唑烷-2-羧酸衍生物(VII)可通過公知的液相化學方法，例如Schotten-Baumann條件，與磺酰氯(VI)反應，生成通式(VIII)的中間體。后者再在本領域技術(shù)人員公知的標準肽偶合條件下與胺(IV)反應，生成通式(I)的產(chǎn)物。
方案2 按照以下方案3所示的方法，1，3-噻唑烷-2-羧酸酯衍生物(IX)可與磺酰氯(VI)反應，再用標準試劑如NaOH、HCl、三溴化硼、KOSi(CH3)3等等使酯進行皂化反應，從而分離出相應的羧酸中間體(VIII)。后者再在本領域技術(shù)人員公知的標準肽偶合條件下與胺(IV)反應，生成通式(I)的產(chǎn)物。
方案3 方案1-3所示的外消旋1，3-噻唑烷-2-羧酸衍生物(III)、(VII)和(IX)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者用文獻描述的標準方法以市售原材料制備。
方案1-3所示的磺酰氯(VI)(式中R如上定義)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以本領域技術(shù)人員公知的標準方法制備，例如用氯化試劑如SO2Cl2、SOCl2、dimethyl phosgeniminium chloride等等處理磺酸(X)，或者將合適的前體(XI)和氯磺?；噭┤鏑lSO3H(參見方案4)一起處理。
方案4 磺酸(X)和前體(XI)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以本領域技術(shù)人員公知的標準方法從市售原材料合成，其中一些在以下方案5和實施例中列舉。所以，例如可使溴苯磺酸酯(XII)在鈀催化劑存在下與硼酸(XIII)反應，生成磺酸(X)。另一個選擇是，可通過用例如亞硫酰氯再用2-甲基-1-丙醇處理將溴苯磺酸酯(XII)轉(zhuǎn)化為相應的磺酯(XIV)。然后，在正丁基鋰存在下采用硼酸三異丙酯可再將磺酯(XIV)轉(zhuǎn)化為相應的硼酸衍生物(XV)。在硼酸衍生物(XV)和合適的取代或未取代的芳基或雜芳基鹵化物之間進行鈀(0)催化的相互偶合反應，得到所希望的磺酸(X)。
方案5 方案1-3所示的胺化合物(IV)(式中R2和G’如上定義)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以本領域技術(shù)人員公知的標準方法從市售原材料制備，如在以下方案中和實施例中所示。
對于R2和G’是取代或未取代的芳基或雜芳基的情形，胺化合物(IV)可通過例如方案6所示的方法制備。在方案6中，取代或未取代的芳醛或雜芳醛(XVI)與市售氨基醇(XVII)反應，形成相應的胺(XVIII)，隨后在本領域技術(shù)人員公知的標準條件下加入負碳離子(XIX)，例如Grignard試劑、有機銅酸鹽或有機鋰試劑等等。所得到的仲胺(XX)用例如高碘酸進行氧化切斷，然后被轉(zhuǎn)化為相應的伯胺類似物(IV)，如在以下實施例中所示。該方法通過采用光學活性氨基醇(XVII*)，還可獲得光學純的胺(IV*)，如在以下方案6中所示。
方案6
取代或未取代的芳醛和雜芳醛(XVI或XVI*)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以文獻或本領域技術(shù)人員公知的許多方法之一制備。作為舉例，這樣一個方法如以下方案7和實施例中所示。
方案7 其他取代或未取代的芳醛和雜芳醛(XVI*)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以文獻或本領域技術(shù)人員公知的許多方法之一制備。作為另一個舉例，這樣一個方法如以下方案8和實施例中所示。
方案8 對于R2和G’是取代或未取代的芳基或雜芳基或雜環(huán)基的情形，胺化合物(IV)可通過例如方案9所示的方法制備。在方案9中，取代或未取代的芳族(XVII*)與酰氯(XVIII*)反應，或者通過取代或未取代的鋰化芳族(XXXXI*)與腈衍生物(XXXXII*)反應形成相應的酮(XIX*)。酮(XIX*)再用羥胺處理，得到相應的肟(XXXXIII’)。然后，在本領域技術(shù)人員公知的標準條例下使肟(XXXXIII’)與合適的還原劑進行還原反應，得到胺化合物(IV)，如在以下實施例中所示。
方案9 胺(IV)(式中R2和G’是取代或未取代的芳基或雜芳基或雜環(huán)基)可由酮(XIX*)制備，如以下方案10所示，以合適的胺(XXXXV)處理，在親核取代后得到化合物(XXXXVI)。然后按照上述方案9方式處理，分離出為純化合物的相應的胺(IV)。
方案10
方案1-3所示的胺化合物(IV)(式中R2表示一般結(jié)構(gòu)C1-C6-烷基-A-R5，其中A和R5如上定義)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以方案7-9和以下實施例中所列舉方法之一制備。一個特別優(yōu)選的方法在于通過任何公知的官能團互相轉(zhuǎn)化方案把一個官能團(R2)轉(zhuǎn)化為另一個官能團(R2’)。如以下方案11和實施例中所示，這些官能團互相轉(zhuǎn)化可在游離胺(IV，IV’)、或者得到適當保護的胺(XXIV，XXIV’)、或者1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物(V，V’)或(I，I’)上進行。根據(jù)需要互相轉(zhuǎn)化的官能團的性質(zhì)、與相應化合物所含的其他官能團所需的反應條件的兼容性選擇最佳合成策略，這已為本領域技術(shù)人員所掌握。在最優(yōu)選的原材料(IV)之中，相應的衍生物(XXIV)、(V)和(I)是式中R2是-COOH和/或-CH2COOH，即α-和/或β-氨基酸的化合物，它們通過商業(yè)途徑獲得，或者以文獻所述的許多方法之一制備。從所述優(yōu)選的化合物的衍生中間物(XXV)(其中R如方案11中所定義)，通過一系列反應順序，包括氧化、還原、O-和N-烷基化、還原性烷基化和胺化、鏈延長、Mitsunobu反應、酰基化、debocylation、Wittig反應、酰基化、磺酰化以及其他能導致官能團互相轉(zhuǎn)化的合適的轉(zhuǎn)化(其中一些列舉在方案11中)，可獲得大量的衍生物如(XXVI)-(XXXVI)(R4、R5、R6、R7、n、G’和B如上定義)。方案11所示的合成例子用于表示官能團互相轉(zhuǎn)化概念，適用于通式(IV)、(XXIV)、(V)和(I)化合物(R、R2和G’如上文和方案11所定義)，但這些例子不應看成對所述合成方法范圍的限制。
方案11 舉例 上述方案特別是方案1-3所示的方法，當使用外消旋原材料(III)、(IV)、(VII)和/或(IX)時，由于通式(I)化合物存在至少1個，通常為2個，某些情況下為3個或以上不對稱碳原子，通常會產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物，例如非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。通過現(xiàn)有的分離方法，包括例如快速色譜法、HPLC、結(jié)晶法及其他方法可從混合物中獲得純的立體異構(gòu)體。
按照另一個方法，使用相應的光學純的原材料(III*)、(IV*)、(VII*)和/或(IX*)進行上述方案特別是方案1-3所示的合成，可獲得混合程度較少的立體異構(gòu)體混合物，以至純的立體異構(gòu)體。光學純的胺(IV*)或者通過商業(yè)途徑獲得，或者以本領域技術(shù)人員公知的已有方法制備，包括立體有擇化學合成法、化學拆分法、酶拆分法或其結(jié)合，如以下方案12和實施例中所示。所以，通過使用手性輔助劑(XVII*)如纈氨醇或其他助劑并配合例如上述方案6所示的方法可獲得光學純的胺(IV*)，它們都是通過商業(yè)途徑購得或通過文獻所示的標準方法(方案7-9，實施例A)制成的光學純形式。另一個選擇是，如方案12(實施例B)所示，手性胺(IV*)可通過酶拆分合適的外消旋前體(IV)，再運用標準的官能團互相轉(zhuǎn)化方法(如上述方案11所示的那些)轉(zhuǎn)化為其他手性胺(IV’*)。與制備對映異構(gòu)體純的胺(IV*)一樣，光學純的1，3-噻唑烷-2-羧酸衍生物(III*)、(VII*)和/或(IX*)可通過立體有擇化學合成法、化學拆分法、酶拆分法或其結(jié)合獲得。上文及方案11所引用的例子只用于說明光學純的原材料的制備方法，不應看成對所述合成方法范圍的限制。
方案12舉例A用手性助劑進行立體有擇合成 舉例B外消旋起始材料的酶拆分 按照方案13所示的另一個方法，羧酸中間體(VIII)可與胺(IV)反應，生成相應的羧酸中間體(Ia)。在形成羧酸化合物(Ia)的酸酐混合物并用過量氨水處理之后，分離出伯胺化合物(Ib)。用氰尿酰氯使伯酰胺(Ib)脫水，可得到腈衍生物(Ic)，其再用羥胺處理得到偕胺肟(Id)。然后，將偕胺肟中間體(Id)與合適的羧酸在標準酰胺偶合條件下反應，在本領域技術(shù)人員公知的條件下加熱，環(huán)化和形成最終化合噁二唑，產(chǎn)生通式(I)的產(chǎn)物。
方案13 上述列舉的方法描述液相方法合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物。按照又一個方法，通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物(式中取代基R1、R2、R4、G’和n如上定義)通過固相方法制備，如方案1-12和以下實施例中所示。在這些固相方法中，實心圓表示在固相合成過程中與相應化合物連接的樹脂珠粒。所以，使得到適當N-保護的1，3-噻唑烷-2-羧酸(III)與例如Kaiser肟樹脂在本領域技術(shù)人員公知的碳二亞胺介導的標準偶合條件下反應，然后除去保護基。得到的中間體在堿存在下用磺酰氯(VI)處理，生成以通式(XXXIX)表示的樹脂結(jié)合中間體。為了得到最終的通式(I)的化合物，與樹脂的連接可用胺(IV)，在某些情況下用低百分比的弱酸(如乙酸)長時間處理來切斷。對方案14的反應順序進行已知的修飾或改變，可制備通式(I)的其他衍生物。除了以上所述的Kaiser肟樹脂之外，本領域技術(shù)人員公知的其他合適的試劑尤其是樹脂，也可用于固相合成通式(I)化合物。
方案14 如果以上列舉的合成方法不能用來得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需的中間體，則可應用本領域已知的其他制備方法。一般，合成各個式I化合物的合成路線取決于每個分子的具體的取代基和所需的中間體是否容易得到；這些因素也是本領域技術(shù)人員知道的。所有的保護、脫保護方法可參閱Phillp J.Kocienski“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，NewYork，1994和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley-Interscience，1991。
本發(fā)明的化合物可通過合適溶劑的蒸發(fā)而結(jié)晶，以與溶劑分子締合的形式分離。含有堿性中心的式(II)化合物的藥學上可接受的酸加成鹽可用常規(guī)方法制備。例如，游離堿的溶液用合適的酸處理，用溶劑或不用溶劑，生成的鹽通過過濾或在真空下蒸發(fā)溶劑而分離。藥學上可接受的堿加成鹽可通過類似方法用合適的堿處理式(I)化合物。兩種類型的鹽可用離子交換技術(shù)形成或互相轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明的最后一個方面是G’為苯基的通□(Va)中間體化合物，它們可用于方案1所示的方法中，尤其是用于制備通□(Ia)化合物。
在所述通式(Va)中，PG是H，R2、R3、R4、m和n如上定義，但附加條件為R2不是氫。
本發(fā)明還包括通式(VIII)的中間體化合物， 式中，R1是1，1’-聯(lián)苯基或叔丁基苯基，R4和n如上定義。
當用作藥物時，本發(fā)明的噻唑烷甲酰胺衍生物一般以藥物組合物的形式給藥。因此，包含通式(II)化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領域技術(shù)人員應能熟悉各種適于用來配置藥物組合物的這些載體、稀釋劑或賦形劑化合物。
本發(fā)明化合物與常規(guī)的助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起可被加入藥物組合物中和它的單位劑型中，這些形式可以是固體的(如片劑或填充的膠囊)或液體的(如溶液、懸液、乳液、配劑或填充這些的膠囊)，都用于口服，或以滅菌的可注射形式用于腸胃外給藥(包括皮下注射)。這些藥物組合物或單位劑型可按常規(guī)比例包含各種成分，可含有或不含有另外的活性化合物或成分，這種單位劑型還含有適當?shù)挠行Я康幕钚猿煞窒鄳诿咳盏膭┝糠秶?br> 含有本發(fā)明噻唑烷甲酰胺衍生物的藥物組合物可以制藥領域公知的方法制備并包含至少一種活性化合物。一般，本發(fā)明化合物以藥物有效量給藥?；衔锏膶嶋H給藥量通常由內(nèi)科醫(yī)生決定，根據(jù)有關(guān)的情況，包括要治療的疾病、所選的給藥途徑、實際給予的化合物、患者的年齡、體重和反應情況、病癥的嚴重程度等等。
本發(fā)明的藥物組合物可以各種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉和鼻內(nèi)?？诜慕M合物可采用大液體溶液的形式或懸劑，或大粉劑。更通常的，組合物作成單位劑型，以方便精確給藥。術(shù)語“單位劑型”指物理上分立的單位，適用于人類和其他哺乳動物的單位劑型，每單位含有預定量的活性物質(zhì)，計算好要產(chǎn)生所需的治療效果，活性物質(zhì)還和合適的藥物賦形劑結(jié)合。典型的單位劑型包含預充的、預量的安瓿或注射器(對液體組合物而言)或粒、片、膠囊等(對固體組合物而言)。在這種組合物中，噻唑烷甲酰胺衍生物通常是少量的組分(0.1-50％重量，較佳1-40％重量)，其余的組分是各種賦形劑或載體和加工助劑，用來形成所需的劑型。
適用于口服的液體劑型包括合適的水性的或非水性的載體，含有緩沖劑、懸浮劑、分散劑、色素、香味劑等。固體形式包括，例如，下列的成分或性質(zhì)相似的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如海藻酸、Primogel，或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；滑動劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；香味劑如藻荷、水楊酸甲酯、或桔子香精。
可注射組合物通常基于可注射滅菌鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水或其他本領域已知的可注射的載體。如上述通式(I)噻唑烷甲酰胺衍生物在組合物中通常是次要成分，常常為0.05-10％重量的范圍內(nèi)，其余的是可注射的載體等。
上述用于口服或可注射組合物的組分僅是代表性的。更多的材料和加工方法等可參見“Remington’s Pharmaceutical Sciences”的第8部分，17th版，1985，Marck出版社，Easton，Pennsylvania，結(jié)合于此作參考。
本發(fā)明化合物可以緩釋劑型給藥或由緩釋藥物輸送系統(tǒng)給藥。代表性的緩釋材料可在Remington’s Pharmaceutical Sciences一書中找到。
以下本發(fā)明將通過一些實施例加以說明，但它們不應看作是對本發(fā)明的限制。以下實施例使用以下的縮語min(分鐘)，hr(小時)，g(克)，mmol(毫摩爾)，m.p.(熔點)，eq(當量)，mL(毫升)，μL(微升)，mL(毫升)，ACN(乙腈)，Boc(丁氧羰基)，Cbz(羧基芐基)，CDCl3(氘代氯仿)，cHex(環(huán)己烷)，dba(二亞芐基丙酮)，DCM(二氯甲烷)，DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，DIC(二異丙基碳二亞胺)，DIEA(二異丙基乙胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亞砜)，DMSO-d6(氘代二甲基亞砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(乙醚)，F(xiàn)moc(9-芴基甲氧基羰基)，HOBt(1-羥基苯并三唑)，K2CO3(碳酸鉀)，MgSO4(硫酸鎂)，MsCl(甲基磺酰氯)，MTBE(叔丁基甲醚)，NaH(氫化鈉)，NaHCO3(碳酸氫鈉)，nBuLi(正丁基鋰)，PCC(氯鉻酸吡啶鎓)，PetEther(石油醚)，QCl(四丁基氯化銨)，rt(室溫)，TBTU(O-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氫呋喃)，TMOF(原甲酸三甲酯)，TMAD(N，N，N′，N′-四甲基偶氮甲酰胺)，TosCl(甲苯磺酰氯)。
實施例中間體1通式(IV)/(IV*)的胺的制備；例如(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺 方法Aa)亞胺中間體(XVIII)/(XVIII*)的生成方案；例如(2R)-3-甲基-2-{[(E)-2-吡啶基亞甲基]氨基}-1-丁醇 0℃下，向(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(10.32g，100mmol)在干水DCM(150ml)中的溶液加入無水MgSO4(50g，415mmol，4.15eq)和取代的芳基甲醛或雜芳基甲醛，例如2-吡啶甲醛(9.5ml，100mmol，1eq)。反應后進行LC/MS聯(lián)用分析?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?小時25分鐘，濾掉MgSO4，蒸發(fā)去掉DCM，得到所希望的產(chǎn)物(XVIII*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(E)-2-吡啶基亞甲基]氨基}-1-丁醇，為黃色油(19.23g，定量得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)；主要互變體0.88(m，6H，CH(CH3)2)；1.88(m，1H，CH(CH3)2)；3.03(m，2H)；3.66(m，1H)；4.51(t，J＝6.0Hz，1H)；7.43(m，1H)；7.85(m，1H)；7.96(m，1H)；8.23(s，1H)；8.62(m，1H)。M+(ESI+)193。
b)中間體(XVIII)/(XVIII*)的甲硅烷基化方案；例如(2R)-3-甲基-N-[(E)-2-吡啶基亞甲基]-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-2-丁胺
將上一步驟得到的亞胺(XVIII*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(E)-2-吡啶基亞甲基]氨基}-1-丁醇100mmol)溶解在干DCM(100ml)中。在攪拌溶液中加入TEA(15.3ml，110mmol，1.1eq)和氯三甲基硅烷(13.9ml，110mmol，1.1eq)。反應后進行LC/MS聯(lián)用分析。經(jīng)過2小時30分鐘之后，反應完成。真空除去溶劑，將殘余物溶解在500ml乙醚-環(huán)己烷(1∶1)中，濾掉固相。真空濃縮有機溶液，得到所需的產(chǎn)物，例如(2R)-3-甲基-N-[(E)-2-吡啶基亞甲基]-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-2-丁胺，為黃色油(25.5g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；0.0(s，9H，Si(CH3)3)；0.89(s，6H，CH(CH3)2)；1.93(m，1H，CH(CH3)2)；3.03(m，1H)；3.63(m，1H)；3.83(m，1H)；7.25(m，1H)；7.68(m，1H)；8.0(m，1H)；8.26(s，1H)；8.60(m，1H)。M+(ESI+)265。
c)Grignard試劑的不對稱加成；例如(2R)-3-甲基-2-{[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丁醇(XX)/(XX*) 將上一步驟得到的甲硅烷化亞胺，例如(2R)-3-甲基-N-[(E)-2-吡啶基亞甲基]-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-2-丁胺溶解在干THF(500ml)中，該溶液冷卻至-78℃。在磁條攪拌混合物的同時滴入苯基溴化鎂在THF(200ml，200mmol，2eq)中的1M溶液。該混合物在-78℃再攪拌2小時。溫度在一晚內(nèi)緩慢升至室溫。反應混合物取一樣品用NaHCO3水溶液淬火，通過LC-MS分析以檢測O-甲硅烷化產(chǎn)物。經(jīng)過一晚后，混合用1M鹽酸(250ml)淬火，該混合物于室溫下攪拌直至脫甲硅烷化反應完成(1小時之后，LC/MS分析)。加入5M鹽酸溶液(20ml)進一步酸化水相。水相用300ml環(huán)己烷/乙醚(2∶1)洗滌，在0℃加入60ml 5M氫氧化鈉堿化，有機產(chǎn)物用乙醚萃取，硫酸鎂干燥，濃縮，得到所希望的產(chǎn)物(XX*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丁醇，為黃色油(22.9g，得率為85％，d.e.＝99％，1H NMR測定)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；0.81(m，6H，CH(CH3)2)；1.76(m，1H，CH(CH3)2)；2.29(m，1H)；2.72(br s，2H)；3.23-3.60(m，2H，CH2OH)；4.87(d，1H，NCHAr2)；6.97(m，2H，H arom.)；7.17(m，5H，H arom.)；7.41(m，1H，H arom.)；8.42(s，1H，H arom.主要非對映異構(gòu)體，99.5％)，8.70(s，1H，H arom.次要非對映異構(gòu)體，0.5％)。M+(ESI+)271。
d)胺(XX)/(XX*)的脫保護方案；例如(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺 向上一步驟中得到的伯胺(XX)/(XX*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丁醇(2.9g，10.73mmol)在25ml甲醇/THF(9/1)中的溶液加入40％甲胺水(10.2ml，118mmol，11eq)溶液。0℃下在攪拌溶液中緩慢加入高碘酸水溶液(8.3g，25ml水中)。該稠的溶液室溫攪拌過夜。反應后進行LC/MS聯(lián)用分析。經(jīng)過一晚后，加入水(25ml)，使混合物過濾，用乙醚萃取胺3次。有機相再以硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到所希望的產(chǎn)物(IV)/(IV*)，例如(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺，為黃色油(2.1g，得率為95％)。該粗伯胺無需進一步純化即可直接使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.19(br s，2H，NH2)；5.26(m，1H，NCHAr2)；7.15-7.44(m，7H，H arom.)；7.62(m，1H，H arom.)；8.58(s，1H，H arom.)。M+(ESI+)185。
方法Ba)醛中間體(XVI*)的生成方案；例如5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-甲醛(方案8)
在110℃和氮氣氛圍下加熱3-羥基-6-甲基吡啶(57.5g，0.529mol)、4-甲苯磺酰氯(110g，0.58mol)和TEA(100mL)在DMF(400mL)中的混合物16小時。使該反應混合物冷卻至室溫，用水(3L)稀釋。濾出得到的沉淀，洗滌，干燥，得到粗[3-(4-甲苯磺酰氧基)]-6-甲基吡啶(102g，75％)，為白色固體。該粗產(chǎn)物無需任何純化即可用于下一個反應中。
向[3-(4-甲苯磺酰氧基)]-6-甲基吡啶(100g，0.38mol)在干CHCl3(2L)中的溶液一次性加入MCPBA(50％重量/重量，200g，0.57mol)。反應混合物回流4小時，冷卻至室溫，濾出固體。濾液用20％Na2CO3溶液(3×1L)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，得到6-甲基-3-(4-甲苯磺酰氧基)吡啶-N-氧化物(85g，80％)，為固體。該粗產(chǎn)物無需任何純化即可用于下一步驟中。
在2小時內(nèi)分小批向被加熱至90℃的乙酸酐(500mL)加入6-甲基-3-(4-甲苯磺酰氧基)吡啶-N-氧化物(80g)。反應混合物在氮氣氛圍下回流16小時。蒸餾去掉乙酸酐。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(石油醚/CH2Cl2梯度，7∶3至3∶7)，得到3-甲苯磺酰氧基-6-乙酸基甲基吡啶(55g，57％)，為液體。
使3-甲苯磺酰氧基-6-乙酸基甲基吡啶(50g，0.148mol)和NaOH(25g，0.62mol)在150mL水中的混合物回流15小時。反應混合物冷卻至室溫，用濃鹽酸中和。真空蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，其懸于乙酸乙酯(750mL)中，并在60℃和攪拌條件下加熱30分鐘。濾掉懸浮物質(zhì)，將濾液濃縮，得到5-羥基-2-羥基甲基吡啶(15g，80％)，為淺黃色固體。它無需進一步純化即可用于下一步驟中。
在氮氣氛圍下攪拌5-羥基-2-羥基甲基吡啶(14g)和二氧化錳(100g)在異丙醇(600mL)中的混合物20小時。使反應混合物過濾，濾液在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，為固體(12g)。它懸于丙酮/乙腈(各25mL)中，濾掉固體殘余物。用冷卻丙酮/乙腈混合物(1∶1)洗滌，得到純的5-羥基吡啶-2-甲醛(3g)，為固體。
在60℃和氮氣氛圍下加熱5-羥基吡啶-2-甲醛(4g，0.032mol)、K2CO3(14g，0.097mol)在THF(100mL)中的混合物2小時。0℃下在相應的鹽酸鹽(9.4g，0.06mol)中滴入20％氫氧化鈉溶液(2當量)，新鮮制備2-二甲氨基氯乙烷。然后，在60℃將它滴入上述反應混合物中。該反應混合物在同一溫度下攪拌6小時。完成之后，將反應混合物冷卻至室溫，濾掉固體，濾液在真空下濃縮，得到預期的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(甲醇在氯仿中的梯度，從0.1％至2％)，得到所希望的醛(XVI*)，例如5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-甲醛(3.25g，51％)，為無色液體。
b)胺(IV和IV*)的制備方案；例如[2-({6-[(R)-氨基(苯基)甲基]吡啶-3-基}氧基)乙基]二甲胺 方法A中描述的步驟a)至d)適用于上一步驟得到的醛(XVI*)，例如5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-甲醛，得到所希望的胺(IV，IV*)，例如[2-({6-[(R)-氨基(苯基)甲基]吡啶-3-基}氧基)乙基]二甲胺(165mg，得率為96％)。該粗伯胺無需進一步純化即可使用。
M+(ESI+)271。
中間體2通式(IV)的外消旋胺的制備；例如[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺；[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]胺；5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇；5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺；[(1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基]胺方法Aa)酮中間體(XIX*)的生成方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮
將羧酸例如6-氯煙酸(3.151g，20mmol)溶解在干DCM中。該混合物冷卻至0℃。先后加入草酰氯(2.58mL，30mmol)和DMF(77μL)?；旌衔镌?℃攪拌1小時30分鐘，再于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在甲苯中，再次蒸發(fā)溶劑，得到相應的酰氯(XVIII*)，例如6-氯煙酰氯(2.886g，82％yield)。將它溶解在苯(50mL)中，加入氯化鋁(5.248g，39.4mmol)。混合物80℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入水。分離兩相，水層用兩份乙酸乙酯萃取。有機層合并，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到所希望的產(chǎn)物(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮，為黃色油(3.884g，得率為67％)。它無需進一步純化即可用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.41-7.57(m，3H，H arom.)；7.64(m，1H，H arom.)；7.73-7.83(m，2H，H arom.)；8.08(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H，H吡啶)；8.76(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)218。
b)肟中間體(XXXXIII*)的生成方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮肟 將上一步驟中得到的酮(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮(435mg，2mmol)，溶解在乙醇(40mL)中。加入DIEA(1.027mL，6mmol)和羥胺鹽酸鹽(417mg；6mmol)?；旌衔锘亓骷訜徇^夜。除去溶劑。將得到的粗混合物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用三份水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到所希望的產(chǎn)物XXXXIII*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮肟(413mg，得率為89％)。它無需進一步純化即可用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.22-7.52(m，6H，H arom.)；7.75(m，1H，H arom.)；8.45(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)233。M-(ESI-)231。
c)肟還原為伯胺中間體(IV)的方案；例如[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺
將上一步驟中得到的肟(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮肟(368mg，1.58mmol)溶解在冰醋酸(20mL)中。室溫分批加入金屬鋅(1.034g，15.8mmol)。反應后進行LC/MS聯(lián)用分析。待肟官能度的還原完成后，使反應混合物過濾，蒸發(fā)溶劑。將粗殘余物溶解在DCM中，用三份NaHCO3飽和溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。它經(jīng)硅膠柱色譜法進一步純化(DCM/甲醇20∶1，含有2％氫氧化銨)，得到所希望的產(chǎn)物(IV)，例如[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺(188mg，得率為54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；5.18(s，1H，CHNH2)；7.14-7.32(m，6H，H arom.)；7.61(dd，J＝3.0，6.0Hz，1H，H吡啶)；8.37(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)219。
方法Ba)中間體(XIX*)的芳香族取代方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮與醇鈉生成酮中間體(XIX*)；例如(6-叔丁氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮 b)在進行微波反應的5mL燒瓶中加入55-65％在油(192mg，4.4mmol)的NaH和干THF(2mL)，然后加入醇，例如正丁醇?；旌衔镌?0℃加熱30分鐘。將中間體(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)-甲酮(435mg，2mmol)溶解在THF(2mL)中，并添加至原來已制備好的醇鹽溶液中。該混合物在100℃微波加熱40分鐘。當反應完成后，加入水和乙酸乙酯。分離兩相，水相用兩份乙酸乙酯萃取。有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到預期的產(chǎn)物(XIX*)，例如(6-叔丁氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮(191mg，得率為37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.62(s，9H，tBu)；6.72(d，J＝6.0Hz，1H，H arom.)；7.42-7.53(m，2H，H arom.)；7.58(m，1H，H arom.)；7.71-7.80(m，2H，H arom.)；8.05(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H，H吡啶)；8.37(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。[M-tBu+H]+(ESI+)200。M-(ESI-)255。
c)伯胺中間體(IV)的制備方案；例如5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇 方法A中的步驟b)和c)描述的方案適用于中間體(XIX*)，例如(6-叔丁氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮，得到所希望的胺(IV)，例如5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇(160mg，定量得率)。用在乙醇中的鋅進行的還原步驟過程中，叔丁基已經(jīng)被切斷出來，直接得到相應的吡啶-2-醇。該粗伯胺無需進一步純化即可使用。
M+(ESI+)201。
方法Cd)中間體(XIX*)的芳香族取代方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮與胺生成酮中間體(XIX*)；例如(6-N，N-二甲基氨基吡啶-3-基)(苯基)甲酮 在進行微波反應的5Ml燒瓶中加入中間體(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮(217mg，1mmol)和干THF(1.5mL)以及二甲胺在THF(3mL，6eq)中的2M溶液?；旌衔镌?80℃微波加熱120分鐘。當反應完成后，加入水。水溶液用5M氫氧化鈉堿化至pH8。然后用三份乙酸乙酯萃取。有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到預期的產(chǎn)物(XXXXVI)，例如(6-N，N-二甲基氨基吡啶-3-基)(苯基)甲酮(88mg，得率為39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；3.19(s，6H，NMe2)；6.56(d，J＝9.0Hz，1H，H arom.)；7.40-7.49(m，2H，H arom.)；7.53(m，1H，H arom.)；7.68-7.76(m，2H，H arom.)；8.04(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H，H吡啶)；8.60(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)227。
e)伯胺中間體(IV)的制備方案；例如5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺 方法A中的步驟b)和c)描述的方案適用于中間體(XXXXVI)，例如(6-N，N-二甲基氨基吡啶-3-基)(苯基)甲酮，得到所希望的胺(IV)，例如5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺(136mg，得率為83％)。該粗伯胺無需進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.13(br s，2H，NH2)；2.99(s，6H，NMe2)；5.06(s，1H，CHNH2)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H，H arom.)；7.10-7.41(m，6H，H arom.)；8.09(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)228。
方法Da)氨基酮中間體(XIX*)的boc保護方案；例如苯基(哌啶-4-基)甲酮 b)將氨基酮中間體XIX*，例如苯基(哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(1.129g，5mmol)懸于DCM(25mL)中。加入DIEA(0.94mL，5.5mmol)，得到的不均質(zhì)混合物冷卻至0℃。加入固體二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.5mmol)。該混合物在0℃攪拌5分鐘，室溫攪拌1小時。當反應完成后，先后用1N鹽酸水溶液、NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)后，得到預期的產(chǎn)物(XIX*)，例如4-苯甲?；哙?1-甲酸叔丁酯(1.333g，得率為92％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.44(s，9H，Boc)；1.59-1.76(m，2H)；1.76-1.88(m，2H)，2.87(m，2H)；3.38(m，1H)；4.14(m，2H)；7.41-7.49(m，2H，Harom.)；7.55(m，1H，H arom.)；7.88-7.95(m，2H，H arom.)。[M-tBu+H]+(ESI+)234。M-(ESI-)288。
c)肟中間體(XXXXIII*)的生成方案；例如4-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 按照方法A步驟b)描述的程序，以中間體XVIII*為起始材料，例如-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1,0g，3.46mmol)，得到所希望的產(chǎn)物(XXXXIII*)，例如4-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得率為94％，HPLC純度為97％。它無需進一步純化即可用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.42(s，9H，Boc)；1.35-1.58(m，2H)；1.58-1.84(m，2H)，2.62(m，1H，主要異構(gòu)體)，2.63-2.82(m，2H)；3.39(m，1H，次要異構(gòu)體)；4.12(m，2H)；7.20-7.51(m，5H，H arom.)。[M-tBu+H]+(ESI+)249。M-(ESI-)303。
d)肟中間體(XXXXIII*)還原為伯胺(IV)的方案；例如4-[氨基(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
將肟中間體(XXXXIII*)，例如4-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，溶解在甲醇中。加入Pd/C(10％)，混合物置于30bar氫氣下，過夜。當還原完成后，溶液經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑，得到粗伯胺。將它溶解在乙醚中，用三份1N鹽酸萃取。酸性組分合并，用一份乙醚洗滌，再用5N氫氧化鈉堿化。堿性水相用三份醚萃取。有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到伯胺(IV)，例如4-[氨基(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(729mg，得率為68％)，無需進一步純化即可用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；0.93-1.30(m，2H)；1.42(s，9H，Boc)；1.62(m，1H)；1.82-1.98(m，2H)；2.59(m，2H)，3.61(d，J＝9.0Hz，1H)；4.10(m，2H)；7.19-7.35(m，5H，H arom.)。M+(ESI+)291。
e)boc基團還原為叔胺(XXXII)的方案；例如1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺 將中間體(XXXI)，例如4-[氨基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.44mmol)溶解在干THF(50mL)中。分批加入LiAlH4(261mg，6.89mmol)。反應回流溫度加熱過夜。當反應完成后，滴入水(5mL)、1N氫氧化鈉(5mL)和水(5mL)進行淬火。得到的懸浮液用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。它經(jīng)快速色譜法進一步純化(DCM/甲醇20∶1，含2％氫氧化銨)，得到叔胺(XXXII)，例如1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺(444.6mg，得率為63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.12-1.53(m，4H)；1.62(br s，2H，NH2)；1.77(m，1H)；1.83-2.03(m，2H)；2.22(s，3H，CH3)；2.75(m，1H)，2.91(m，1H)，3.60(d，J＝6.0Hz，1H)；7.18-7.35(m，5H，H arom.)。M+(ESI+)204。
f)中間體(XXXII)的對映體分離；例如通過色譜法在手性載體上分離1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺中間體(XXXII)的兩個對映體，例如1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺(5.00g)在手性色譜柱(Chiralcell OD-H，250mm×20mm；5μm粒度測定法，ChiralTechnologies Europe)上分離。分35次注射，分離出對映體(R)(2.344g，停留時間＝5.897min)和對映體(S)(2.552g，停留時間＝7.898min)，二者的e.e.＞99.8％(由分析Chiralcell OD-H測定，250×4.6mm，5μm粒度測定，ChiralTechnologies Europe)，得率為98％。通過與終產(chǎn)物的生物活性相關(guān)聯(lián)，從而確定各對映體的絕對構(gòu)型，發(fā)現(xiàn)帶有(S)-2-取代的芐胺的產(chǎn)物(XXXII)相對于帶有(R)-2-取代的芐胺的產(chǎn)物更具有活性。
1-(2-氯吡啶-4-基)-1-苯基甲胺按照一般方法A，從2-氯異煙酸為起始原料，得到標題化合物，得率為62％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.69(s，2H，NH2)；5.08(s，1H，CHNH2)；7.12-7.31(m，6H，H arom.)；7.34(br s，1H，H吡啶.)；8.20(d，J＝6.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)219。M-(ESI-)217。
中間體3通式(XXVI)的氨基醇的制備；例如3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2-氟苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-氟苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2-甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇方法A向硼氫化鈉(0.585g，15.47mmol)在干THF(20ml)中的懸浮液加入相應的氨基酸(XXV)，例如在干THF(20ml)中的3-(2，4-二甲基苯基)-β-丙氨酸(1.25g，6.45mmol)。反應混合物在惰性氛圍下攪拌，并在冰浴中冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)滴入碘(1.64g，6.45mmol)溶解在干THF(10ml)中的溶液，結(jié)果急劇逸出氫氣。待碘的加入完成之后，氣體逸出停止，使燒瓶加熱至回流，保持18小時，再冷卻至室溫，小心地加入甲醇(100ml)，直至混合物變得澄清。攪拌多30分鐘之后，除去溶劑，生成白色膏狀物，加入150ml 20％氫氧化鉀水溶液使其溶解。溶液攪拌4小時，用DCM(3×150ml)萃取。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到所希望的氨基醇化合物(XXVI)，例如3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇，為黃色油(0.85g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.82(m，1H)，2.00(m，1H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.50(brs，2H)，3.78(m，2H)，4.48(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)。
方法B0℃下向氨基酸(XXV)，例如3-(2-氟苯基)-β-丙氨酸(272mg，1.65mmol)在THF(4ml)中的溶液緩慢加入氫化鋰鋁溶液(2.5ml 1M溶液，溶劑為THF)?；旌衔锸覝財嚢?小時，用0.6ml水、0.6ml 1N氫氧化鈉和0.6ml水淬火。使得到的懸浮液過濾，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。該粗產(chǎn)物(XXVI)，例如3-氨基-3-(2-氟苯基)-1-丙醇(131mg，69％)直接用于下一步驟中。
方法C通過酶拆分法制備通式(IV*)/IV’*的胺；例如(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇和(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇a)酶拆分將3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸乙酯(5.3g，23mmol)懸于磷酸鹽緩沖液(15ml，pH＝8.2)中，加入脂肪酶Amano PS(313mg)之前輕輕攪拌?；旌衔镌儆谑覝財嚢?，有需要的話，加入1N氫氧化鈉使pH維持在8.2。通過手性HPLC(柱CHIRALPAK AD；己烷/ISOH/TEA 95∶5∶0.1)監(jiān)測皂化反應，在S對映體剛好完全消耗之時停止反應?；旌衔镞^濾，在濾液中加入1N氫氧化鈉，然后用DCM萃取二次。有機層合并，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到2.72g純的R-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸乙酯(手性HPLCRt＝9.8mn；ee＝99％)；1H-RMN(CDCl3)7.40(m，1H)；6.80(m，2H)；4.60(m，1H)；4.10(m，2H)；1.93(m，2H)；1.25(m，3H))。水相被凍干，重溶于1N鹽酸中。它經(jīng)SCX柱體過濾，懸于甲醇/ACN 3∶1中，過濾，濃縮，得到純的S-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸，為淡白色粉末(1H-RMN(D2O)7.43(q，1H)；7.00(m，2H)；4.93(s，1H)；3.25(s，2H)；3.00(m，2H)。用TMS-重氮甲烷制備甲酯衍生物以及利用CHIRALCEL OD-H柱進行手性HPLC分析(洗脫液為己烷/ISOH/TEA 95∶5∶0.1)都可控制這種酸的對映體純度。停留時間(S對映體)＝10.0min；停留時間(R對映體)＝9.4min。上述S-對映體的ee＝95.5％。
b)醇的還原(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇 按照制備中間體2的一般方法C，從(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸可制成(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇。
1H NMR(CDCl3)7.30(m，1H)；6.83(m，2H)；4.37(m，1H)；3.82(m，2H)；1.90(m，4H)。
(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇 按照制備中間體2的一般方法B，從(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸乙酯可制成(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇。
方法D將氨基酸(XXV)，例如3-(4-氟苯基)-β-丙氨酸(1eq.)溶解在干THF(30體積)中，加入BH3.DMS(2.5eq)?；旌衔镌倩亓?小時至24小時，直至經(jīng)LC-MC分析確定起始材料完全消失。然后，緩慢加入甲醇使反應淬火，混合物室溫攪拌1小時。蒸發(fā)去掉溶劑，加入15ml氫氧化鉀水溶液(20％)?；衔镉肈CM萃取，硫酸鈉干燥，過濾，除去DCM。得到所希望的化合物(XXVI)，例如3-(4-氟苯基)-β-丙氨酸，得率在70％至90％之間。
1H NMR(360MHz，DMSO)；1.53(s，9H)，3.62-3.63(d，2H)，5.33-5.44(s，2H)7.10(t，1H)，8.94(s，1H)。
類似地，采用這三種方法其中之一，以合適的市售氨基酸(XXV)為起始材料，制成以下相關(guān)的氨基醇中間體(XXVI)3-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-1-丙醇按照一般方法B，從3-(2，6-二氟苯基)-β-丙氨酸可制成標題化合物，得率為60％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.71(d，J＝13.9Hz，1H)，2.20(m，1H)，3.12(m，2H)，3.80(m，2H)，4.44(d，J＝10.5Hz，1H)，6.81(m，2H)，7.19(m，1H)。
3-氨基-3-(2-甲基苯基)-1-丙醇按照一般方法B，從3-(2-甲基苯基)-β-丙氨酸可制成標題化合物，得率為80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.84(m，2H)，2.28(s，3H)，3.07(brs，2H)，3.77(m，2H)，4.35(dd，J＝9.0 and 3.8Hz，1H)，7.08-7.38(m，4H)。
3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇按照一般方法B，從3-(2-甲氧基苯基)-β-丙氨酸可制成標題化合物，得率為70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.77(m，1H)，2.10(m，1H)，3.50(brs，2H)，3.78(m，5H)，4.39(dd，J＝9.8 and 3.8Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.20(m，2H)。
3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇按照一般方法B，從3-(2，4-二甲基苯基)-β-丙氨酸可制成標題化合物，得率為88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.82(m，1H)，2.00(m，1H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.50(brs，2H)，3.78(m，2H)，4.48(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)。
中間體4非市售仲胺的制備；例如2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙醇；3-(甲基氨基)丙酸甲酯方法A把醛如2-糠醛(2g，20.82mmol)和胺如2-氨基乙醇(1.65g，27.06mmol)一起倒入TMOF∶DCE的1∶1混合物(50ml)中，反應混合物冷卻至0℃。在5分鐘內(nèi)連續(xù)分4次加入還原劑NaBH(OAc)3(6.18g，29.14mmol)，使反應混合物緩慢地加熱至室溫，攪拌16小時。真空除去反應溶劑，殘余物分隔在二氯甲烷(150ml)與飽和碳酸氫鹽溶液(50ml)之間。分離后，有機層用飽和碳酸氫鹽溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機層合并，再用硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，得到所希望的仲胺，例如2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙醇，為黃色油(1.82g，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.71(m，CH2N，2H)，3.25(s，CH2N，2H)，3.65(m，CH2O，2H)，4.98(s，NH，1H)，6.16(s broad，CH＝，1H)，6.25(s broad，CH＝，1H)，7.3(s broad，CH＝，1H)；M+(ESI+)142.5；M-(ESI-)140.1。
方法B將丙烯酸甲酯(3.1g，1eq，36mmol)溶解在CHCl3(50ml)中，一次加入甲胺(1.68g，1.5eq，56mmol)。使反應混合物攪拌，加熱至40℃，保持12小時。減壓溶劑，得到3-(甲基氨基)丙酸甲酯(3.6g，得率為85.3％)，為黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.50(s，CH3N，3H)，2.51(m，CH2N，2H)，2.85(m，CH2C(O)，2H)，3.69(s，CH3O，3H)。
中間體5非市售磺酰氯(VI)和/或磺酸(X)的制備；例如4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；3′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；3′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；2′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；4′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯；4-(3-吡啶基)苯磺酸鈉 方法Aa)4-甲氧基苯基硼酸在-78℃下向4-溴苯甲醚(100g，0.53mol)在干THF(1L)中的溶液緩慢加入BuLi(494ml，0.64mol)，攪拌2小時。在30分鐘內(nèi)向其中緩慢加入正丁基硼酸鹽(147g，0.64mol)，室溫攪拌12小時。完成后，反應混合物用水(400ml)淬火，加入1.5N鹽酸酸化，濾掉固體沉淀物。固體用水洗滌，干燥，得到4-甲氧基苯基硼酸(75g，92％)。
b)4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酸將4-甲氧基苯基硼酸(35g，0.23mol)、4-溴苯磺酸鈉(50g，0.19mol)和Na2CO3(200g)的混合物溶解在甲苯(1000ml)和水(500ml)中。向其中加入Pd(PPh3)4(11g，0.011mol)，反應混合物在氮氣氛圍下回流12小時。使反應混合物冷卻，濾掉固體殘余物，用甲苯洗滌，加入6N鹽酸酸化。固體沉淀物過濾，干燥，得到4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酸(45g，88％)。
c)4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯在4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酸(30g，0.11mol)和亞硫酰氯(90ml)的混合物中加入DMF(1ml)，反應混合物回流6小時。蒸餾去掉過量的亞硫酰氯，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(石油醚/CHCl3，1∶1)，得到4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯(30g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；3.9(CH3O，s，3H)，7.31(AB system，J＝6Hz，2xH7，2xH6)，7.95(AB system，J＝6Hz，2xH2，2xH3)；M+(ESI+)283.2；M-(ESI-)281.6。
類似地，使用合適的市售硼酸和芳基溴化合物，可獲得上述其他相關(guān)的磺酰氯。
方法Ba)4-溴苯磺酸異丁酯將4-溴苯磺酰氯(850g，0.19mol)懸于2-丙醇(45ml，3eq)中，使?jié){液冷卻至低于10℃。保持反應溫度在10℃以下，分批加入吡啶(32ml，2eq)。待反應完成后(約3小時)，加入11ml冰醋酸和250ml甲基叔丁醚(MTBE)。分離兩層，富有機層依次用125ml 1N鹽酸水溶液和150ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。富MTBE溶液的溶劑換成己烷(即在蒸餾MTBE的同時加入己烷)，誘導結(jié)晶。使晶體漿液過濾，洗滌，不高于25℃的溫度下真空干燥，得到48g(得率87％)4-溴苯磺酸異丁酯。
b)4-(異丁氧基磺酰基)苯基硼酸向4-溴苯磺酸異丁酯(56g，200mmol)在280ml THF中的溶液加入硼酸三異丙酯(84ml，1.82eq)，反應混合物冷卻至低于-65℃。保持反應溫度在-65℃以下，在該冷卻溶液中緩慢加入正丁基鋰(144ml，0.9eq，1.07M，溶劑為己烷)。使反應混合物攪拌至少0.5小時，然后用1M硫酸(200ml)淬火。將反應混合物加熱至約20℃。分離兩層，含有35g(得率為92％)4-(異丁氧基磺?；?苯基硼酸的富有機層無需純化即可用于下一步驟中。
c)4-(3-吡啶基)苯磺酸鈉將含有23g(93.3mmol)4-(異丁氧基磺?；?苯基硼酸的THF-己烷-MTBE溶液濃縮至約7ml/g。取一部分該含約4.7g(19mmol，0.26eq)4-(異丁氧基磺?；?苯基硼酸的溶液添加至15.4g(75mmol)3-碘吡啶溶解在100ml脫氣四氫呋喃中的溶液。向該溶液加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.5g，0.6mol％)和脫氣碳酸鈉水溶液(300ml，3eq)。將反應混合物加熱至約50℃，啟動偶合反應。在反應過程中，分多次加入Pd2(dba)3(每次添加0.5g)和含有4-(異丁氧基磺?；?苯基硼酸(每次添加4.7g，0.26eq)的富有機濃縮液，直至全部3-碘吡啶被消耗。反應混合物再于約55℃加熱多4小時。使該反應混合物過濾，用甲基叔丁醚洗滌。富含產(chǎn)物的水溶液的pH調(diào)至約4，并用三硫氰尿酸(1g)處理，過濾除去含Pd的副產(chǎn)物。富含產(chǎn)物的水溶液的pH調(diào)至約7，并用固體氯化鈉(118g)飽和，引發(fā)產(chǎn)物結(jié)晶。在低于70℃和真空條件下干燥鹽析產(chǎn)物。要進行重結(jié)晶，可在75℃將干燥產(chǎn)物溶解在350ml 190度(proof)乙醇中。使溶液過濾，濃縮至約100ml，并冷卻至約30℃，引發(fā)結(jié)晶。加入約200ml MTBE，使得率增至最大。使結(jié)晶狀漿液過濾，洗滌，低于70℃真空干燥，得到13.4g(得率70％)4-(3-吡啶基)苯磺酸鈉。
1H NMR(300MHz，DMSO)；7.45(AB system，J＝6Hz，2xH3，2xH4)，7.8(dd，J＝4Hz，J＝6Hz，H10)，8.71(dd，J＝7Hz，J＝1Hz，H11)，8.81(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，H9)，9.19(d，J＝1Hz，H7)；M+(ESI+)236.2；M-(ESI-)234.2。
按照以上方法，可制備其他相關(guān)的磺酰氯或磺酸，例如4-(氯磺酰基)-α，α-二甲基-苯乙酸甲酯。

方法Ca)2-甲基-2-苯基丙酸甲酯將2-甲基-2-苯基丙酸(1.045g，6.36mmol)溶解在10mL甲苯/甲醇(1∶1)中。加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(9.54mL，2M溶液，溶劑為己烷，19.08mmol，3eq)。反應混合物在室溫攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)溶液，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到無色物質(zhì)(1.1g，定量得率)。
1H-RMN(CDCl3)δ7.22-7.34(m，5H)；3.66(s，3H)；1.59(s，6H)。
b)4-(氯磺酰基)-α，α-二甲基-苯乙酸甲酯將2-甲基-2-苯基丙酸甲酯(1.1g，6.17mmol)溶解在20mL無水DCM中，使反應混合物冷卻至-78℃。在2小時內(nèi)滴入氯磺酸(2.05mL，30.86mmol，5eq)溶解在10mL無水DCM中的溶液。反應混合物室溫攪拌過夜。加入冰使反應淬火，產(chǎn)物用DCM(3×50mL)萃取。有機層用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到一種油(1g，得率59％，HPLC純度84％)。
1H-RMN(CH2Cl2)δ7.99(d，J＝9.1，2H)；7.58(d，J＝8.7，2H)；3.69(s，3H)；1.56(s，6H).MS(ESI-)275.15。
中間體6通式(V)的噻唑烷中間體；例如2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯 將市售的3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(III)(1g，4.29mmol)溶解在干THF(50ml)中。在燒瓶內(nèi)放置一個機械攪拌器，強烈攪拌溶液。使溶液冷卻至-25℃，在干THF(5ml)中加入N-甲基嗎啉(1.084g，10.72mmol)。然后，在10分鐘內(nèi)邊強烈攪拌邊滴入氯甲酸異丁酯(0.615g，4.5mmol)在干THF(10ml)中的溶液，利用干丙酮浴使反應放熱維持在最佳溫度-25℃。待氯甲酸酯的添加完成后，反應混合物在-25℃攪拌30分鐘，隨后在10分鐘內(nèi)滴入胺(IV)/(IV*)，例如(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.778g，5.14mmol)。反應混合物的溫度緩慢地升至室溫，攪拌過夜。除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中。有機層依次用氯化銨飽和溶液(100ml)、碳酸氫鹽飽和溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。有機物再用硫酸鎂干燥，真空濃縮。最后制成產(chǎn)物(V)，例如2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基-丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，為白色泡沫(1.5g，95％)。按照同樣的方案，從市售的(3R)-3-氨基-3-苯基丙-1-醇或3-氨基-3-苯基丙-1-醇可分別制備對跖中間體2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基-丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，以及外消旋中間體2-({[3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.72(s，9H)，2.1-2.55(m，CH2，2H)，3.2-3.6(m，CH2S，2H)，3.9-4.25(m，CH2O，CH2N，4H)，5.49(m，CH，1H)，5.51(s，CH，1H)，6.85(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)367.1。
按照上述合成中間體6的一般方法，從市售的3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(III)和合適的市售的胺(IV)，可制備以下相關(guān)的中間體(V) 2-({[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1HNMR(300MHz，CDCl3)；1.7(s，9H)，3.2-3.6(m，CH2S，2H)，3.7-4.0(m，CH2O，CH2N，4H)，5.1(m，CH，1H)，5.5(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)353.4。
2-({[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.4(s，9H)，2.28(s，CH3N，6H)，2.4-2.7(m，CH2N，2H)，2.9-3.3(m，CH2S，2H)，3.7-4.0(m，CH2N，2H)，4.85(m，CH，1H)，5.3(s broad，CH，1H)，7.2-7.4(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)380.5。
2-({[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1HNMR(300MHz，CDCl3)；1.5(m，9H)，3.2-3.4(m，CH2S，2H)，3.7-4.0(m，CH2N，2H)，5.3(m，CH，1H)，6.1(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.0-7.3(m，CH(Ar)，7H)，7.6(m，CH(Pyr)，1H)，8.1(m，CH(Pyr)，1H)；M+(ESI+)400.2。
(2S)-2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.5(m，9H)，3.2-3.45(m，CH2S，2H)，3.7-3.9(m，CH2N，2H)，5.3(m，CH，1H)，6.1(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.0-7.3(m，CH(Ar)，7H)，7.6(m，CH(Pyr)，1H)，8.1(m，CH(Pyr)，1H)；M+(ESI+)400.2.CH(Pyr)，1H)；M+(ESI+)400.5。
(2S)-2-({[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.5(s，9H)，2.1-2.52(m，CH2，2H)，3.25-3.6(m，CH2S，2H)，3.9-4.15(m，CH2O，CH2N，4H)，5.45(m，CH，1H)，5.50(s，CH，1H)，6.75(s broad，NH，1H)，7.5-7.6(m，CH(Ar)，4H)；M+(ESI+)385.5。
(2S)-2-({[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.7(s，9H)，2.1-2.5(m，CH2，2H)，3.2-3.5(m，CH2S，2H)，3.9-4.15(m，CH2O，CH2N，4H)，5.40(m，CH，1H)，5.45(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.5-7.5(m，CH(Ar)，3H)；M+(ESI+)403.2。
(2S)-2-({[(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-3-羥基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.65(s，9H)，2.1-2.55(m，CH2，2H)，3.2-3.56(m，CH2S，2H)，3.9-4.27(m，CH2O，CH2N，4H)，5.46(m，CH，1H)，5.6(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，4H)；M+(ESI+)403.8。
(2S)-2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.7(s，9H)，2.1-2.5(m，CH2，2H)，3.2-3.6(m，CH2S，2H)，3.9-4.25(m，CH2O，CH2N，4H)，5.47(m，CH，1H)，5.49(s，CH，1H)，6.85(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)367.2。
中間體7例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯 將市售的1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(IX)(3g，16.33mmol)溶解在干DCM(50ml)中，并使溶液冷卻至0℃。在DCM(10ml)中加入三乙胺(4.96g，49mmol)，然后加入在DCM(50ml)中的磺酰氯(4.13g，16.33mmol)。反應混合物室溫攪拌24小時。在該反應混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯樹脂(1g，3.3mmol/g)，減壓過濾之前攪拌2小時。有機溶液用氯化銨飽和溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。有機層再用硫酸鎂干燥，真空濃縮(粗產(chǎn)物得率為70％)。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液為15％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到所希望的化合物3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯，為白色固體(2.98g，得率為50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.7-3.1(m，CH2S，2H)，3.7(s，CH3O，3H)，3.8-4.0(m，CH2N，2H)，5.2(m，CH，1H)，5.5(s，CH，1H)，7.4-8.0(m，CH(Ar)，9H)；M-(ESI-)362.5。
中間體8通式(VIII)的噻唑烷中間體；例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸 方法A在室溫和攪拌條件下，使1，3-噻唑烷-2-羧酸(VII)(6.0g，45.1mmol，1eq)在二噁烷(60ml，10vol)中的溶液、1M碳酸鈉水溶液(90ml，15vol)和水(50ml，8.3vol)用磺酰氯(VI)，例如[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯(12.0g，47.5mmol，1.05eq)在二噁烷(50ml，8.3vol w.r.t.加入噻唑烷)中的溶液處理50分鐘。當TLC(硅土，1∶1乙酸乙酯/己烷，1％乙醇)表示磺酰氯殘留量可以忽略不計時，使得到的粘稠白色懸浮液攪拌(輕輕地)攪拌2.5小時。反應混合物冷卻至10℃，過濾，固體用水(50ml)洗滌，濾餅“吸干”過夜。將濕的濾餅(32mg)在水(165ml)和二噁烷(160ml)中攪拌，加熱至約60℃，得到澄清無色溶液(pH約7)，該溶液在此溫度左右攪拌，同時加入2M鹽酸(13ml)，使pH達到2。使所得到的懸浮液攪拌，同時冷卻至10℃，放置幾分鐘后過濾，固體用水(3×20ml)洗滌。通式(VIII)的產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸在45℃真空干燥，得到11.01g(70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.6-3.1(m9(m，CH2N，2H)5.45(s，CH，1H)，7.4-8.0(m，CH(Ar)，9H)；M-(ESI-)348.0。
按照同樣的方法A，從4-(氯磺?；?-α，α-二甲基-苯乙酸甲酯可制備化合物3-[[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)苯基]磺?；鵠-2-噻唑烷羧酸，得率為63％，HPLC純度為93％。
1H-RMN(CDCl3)δ7.83(d，Jd＝8.67，2H)；7.50(d，Jd＝8.67，2H)；5.47(s，1H)；3.78-3.90(m，2H)；3.68(s，3H)；3.19(td，Jt＝6.03，Jd＝10.55，1H)；2.80(td，Jt＝6.41，Jd＝10.55，1H)；1.61(s，6H)。
方法B制備含中間體6，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯(2.0g，5.5mmol，1eq)的溶液，溶劑為無水DCM(50ml)。燒瓶在干丙酮浴中冷卻至-20℃。在10分鐘內(nèi)滴入三溴化硼(5.55g，22.0mmol)在干DCM(30ml)中的溶液。反應混合物在0℃攪拌1小時。該反應混合物用DCM(50ml)稀釋，并用1M鹽酸溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。分離出所希望的通式(VIII)產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸，為白色粉末(1.8g，94％)。
中間體9通式(XXVIII)的噻唑烷中間體；例如(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽；3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽 0℃下，將通式(XXVI)的中間體，例如(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺或3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(3.5g，7.25mmol)溶解在干DCM(20ml)中，加入TEA(2.2g，21.76mmol)后再加入在10ml DCM的MsCl(1g，8.7mmol)。反應混合物室溫攪拌4小時，然后用氯化銨飽和溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通式(XXVIII)的粗產(chǎn)物，例如(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽和3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽即可直接用于下一個反應中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.0-2.25(m，2H)，2.25-2.8(m，CH2S，2H)，2.87(s broad，CH3，3H)，3.5-4.2(m，CH2N，CH2O，4H)，5.03(m，CH，1H)，5.15(s broad，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)。
中間體10通式(XXXI)的噻唑烷中間體；例如(2S)-N-[(1S)-3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺和N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
a)使用鄰苯二甲酰亞胺的Mitsunobu反應，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺在氮氣氛圍下，將通□(XXVI)的中間體，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(1.0g，1.0eq，2.07mmol)溶解在20ml干THF中。然后加入鄰苯二甲酰胺(395mg，1.5eq，2.69mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(470mg，1.5eq，2.69mmol)和聚合物結(jié)合的三苯基膦(1.0g，1.5eq，2.70mmol)，反應混合物室溫搖動12小時。濾掉三苯基膦樹脂，真空蒸發(fā)THF溶液。將殘余物溶解在DCM中，用碳酸鈉飽和溶液洗二次，再用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)硅膠純化(洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3))，得到所希望的產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色油，得率為57％，HPCL純度為96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.10-2.40(m，2H，CH2)，2.509-2.61(m，1H，CH2S)，2.90-3.30(m，1H，CH2S)，3.69-3.93(m，4H，CH2N)，5.06(m，1H，CH)，5.32(s，1H，CH)，6.39(m，1H，NH)，7.05-7.67(m，16H，CH(Ar))，7.71-7.81(m，2H，CH(Ar))；M+(ESI+)612.6；M-(ESI-)610.71。
b)肼解作用，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺室溫下將上一步驟中得到的中間體，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(400mgs，1.0eq，0.65mmol)溶解在乙醇/THF(15/1)的混合物中。加入1.5ml肼，反應混合物加熱至70℃，保持12小時。濾掉相應的鄰苯二甲酰肼沉淀物，用DCM洗滌，真空濃縮有機溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，用碳酸氫鈉溶液(10％)洗多次，硫酸鎂干燥。有機溶劑再于真空條件下濃縮，得到粗化合物，其經(jīng)快速色譜法純化(洗脫液為DCM/甲醇(98/2))，得到所希望的化合物，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色油，得率為70％，HPLC純度為98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.88(m，2H，CH2)，2.40(m，2H，NH2)，2.48-2.50(m，1H，CH2S)，2.89-2.90(m，1H，CH2S)，3.20-3.53(m，2H，CH2)，3.70-3.90(m，2H，CH2N)，5.10(m，1H，CH)，5.27(s，1H，CH)，6.45(m，1H，NH)，7.19-7.88(m，14H，CH(Ar))；M+(ESI+)482.47；M-(ESI-)480.88。
中間體11通式(XVI)的取代的芳醛和雜芳醛衍生物；例如6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶甲醛 a)N-{2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙基}-N，N-二甲胺(XXIII)室溫下將2-二甲基氨基乙醇(2mL，20mmol)添加至氫化鈉(未除去油)在干DMF(3mL)中的懸浮液中?；旌衔锸覝財嚢?小時，60℃攪拌1小時。室溫下加入市售的2，6-二溴吡啶(6.16g，26mmol，1.3eq)，全部混合物室溫攪拌過夜。將粗混合物溶解在乙醚中，用兩份30％檸檬酸萃取。水相合并，用兩份乙醚洗滌。水相在0℃用5N氫氧化鈉堿化，用三份乙醚萃取。有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。因為殘留了一些DMF，故加入在乙醚中的鹽酸。蒸發(fā)溶劑，使得到的固體減壓4小時。將它溶解在水中，用5M氫氧化鈉堿化。用三份乙醚萃取所希望的產(chǎn)物(堿)。有機層合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到所希望的產(chǎn)物(XXIII)N-{2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙基}-N，N-二甲胺(4.4309g，18.076mmol，90.4％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)；2.16(s，6H)；2.53(m，2H)；4.23(m，2H)；6.58(m，1H)；6.88(m，1H)；7.24(m，1H)；M+(ESI+)245.2/247.2。
b)6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶甲醛在-70℃下，向上一步驟中得到的產(chǎn)物N-{2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙基}-N，N-二甲胺(245mg，1mmol)在干THF(10mL)中的溶液加入正丁基鋰在己烷(1.2mL，3mmol，3eq)中的2.5M溶液。反應混合物在-70℃攪拌1小時30分鐘。在-70℃加入甲酸乙酯(P2O5新鮮蒸餾而成)，該反應混合物在-70℃攪拌2小時。加入水使反應淬火。反應混合物用三份DCM萃取。有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到所希望的產(chǎn)物6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶甲醛(192mg，0.988mmol，99％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)；2.24(s，6H)；3.62(m，2H)；4.41(m，2H)；6.91(d，1H，J＝6Hz)；7.44(m，1H)；7.60(t，1H，J＝6Hz)；9.81(s，1H)。
實施例1液相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案；例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺；(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺；(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，(2S)-3-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺策略1將N-甲基嗎啉(NMM)(3.24g，2.5eq，32.15mmol)添加至通式(VIII)化合物(中間體8，4.50g，1eq，12.86mmol)，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸在干THF(100ml)中的溶液，反應混合物冷卻至-25℃。然后，在5分鐘的時間內(nèi)在該反應混合物中滴入氯甲酸異丁酯(1.84g，1.05eq，13.50mmol)在干THF(20ml)中的溶液。得到的混合物在-25℃攪拌30分鐘，隨后于5分鐘內(nèi)加入在干THF(20ml)中的通式(IV)或(IV*)的胺(市售或中間體2，2.14g，1.1eq，14.15mmol)，例如(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇?；旌衔锏臏囟染徛厣潦覝兀⒂谑覝財嚢柽^夜。除去溶劑，將殘余物重新溶解在乙酸乙酯(200ml)中。有機層依次用氯化銨飽和溶液(100ml)、碳酸氫鹽飽和溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。有機相合并，硫酸鎂干燥，真空濃縮，生成通式(I)的粗產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色固體(6.21g，96％)。經(jīng)硅膠色譜法純化，在等度條件(isocratic conditions)下洗脫(50％乙酸乙酯在己烷中)，分離出所希望的通式(I)兩個純的非對映異構(gòu)體，例如(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(極性較大的化合物，3.1g)和(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(極性較小的化合物，3.0g)。
策略2a)N脫保護步驟的方案方法A制備含通式(V)的化合物(中間體6，0.788g，2.15mmol)，例如2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯在無水DCM(50ml)中的溶液。在0℃，加入鹽酸在二噁烷(50ml)中的4M溶液，或者，在反應過程中慢慢通入已用濃硫酸肼干燥的HCl氣體，脫保護采用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1)的TLC監(jiān)測，以pancaldi溶液染色。約45分鐘后，TLC顯示沒有起始材料，真空蒸發(fā)DCM，不要加熱以避免鹽分解。然后加入更多DCM(20ml)，再次真空蒸發(fā)，除去可能殘留的HCl(2-3次)。分離出所希望的產(chǎn)物，例如N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺鹽酸鹽，為白色固體，它無需進一步純化和特性分析即可用于下一步驟中。
方法B氬氣氛圍(1250ml)下，在一個6升四頸燒瓶中加入含有通式(V)的化合物(中間體6，60g g，150.18mmol)，例如(2S)-2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯在DCM中的溶液。在-30℃和40分鐘內(nèi)緩慢加入濃鹽酸溶液(627mL，7509mmol)。反應混合物在-30℃攪拌3小時30分鐘。反應在-30℃進行，加入1升1M氫氧化鈉，再加入1250mL 5M氫氧化鈉，使pH＝5。因為燒瓶內(nèi)有冰的形成，故最后50mL 5M氫氧化鈉溶液在-10℃添加。漿液用DCM(5×500mL)萃取，硫酸鎂干燥，蒸至幾乎全干。分離出所希望的產(chǎn)物，例如(2S)-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺鹽酸鹽，它無需進一步純化即可用于下一步驟中，而且不存在外消旋。
b)N-戴帽步驟的方案方法A向上一步驟得到的產(chǎn)物，例如N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(636mg，1eq，2.1mmol)在DCM(50ml)中的溶液加入通式(VI)的化合物(市售的或中間體4，543mg，1eq，2.15mmol)，例如[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯，然后加入在干DCM(50ml)中的TEA(1.74g，8eq，17.2mmol)，反應混合物室溫攪拌過夜。在該反應混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯樹脂(250mg)，進行減壓過濾之前攪拌1小時。溶液用檸檬酸水溶液(2×50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法在等度條件下(50％乙酸乙酯在己烷中)純化通式(I)的產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，分離出所希望的通式(I)的兩個純的非對映異構(gòu)體，例如(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(極性較大的化合物，300mg)和(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(極性較小的化合物，310mg)，總得率為60％。
方法B0℃下，向通式(X)的化合物(市售的或中間體4，504mg，1eq，2.1mmol)，例如[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酸在無水THF(20ml)中的溶液滴入亞硫酰氯(580mg，2eq，4.3mmol)在干THF(10ml)中的溶液。反應混合物室溫攪拌2小時。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，然后向N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(636mg，1eq，2.1mmol)在DCM(50ml)中的溶液直接加入通式(VI)的粗產(chǎn)物，例如[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯。在該反應混合物中加入TEA(1.74g，17.2mmol)在干DCM(50ml)中的溶液，使反應混合物室溫攪拌過夜。在該反應混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯樹脂(250mg)，進行減壓過濾之前攪拌1小時。溶液用檸檬酸水溶液(2×50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法在等度條件下(50％乙酸乙酯在己烷中)純化通式(I)的產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，分離出所希望的通式(I)的兩個純的非對映異構(gòu)體，例如(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(極性較大的化合物，280mg)和(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(極性較小的化合物，300mg)，總得率為58％。
方法C-30℃和氬氣氛圍下，在3升四頸燒瓶中將(2S)-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(50.4g，150mmol)溶解在1800mL干THF中。當達到所需溫度時，慢慢加入NMM(198mL，182mmol)，再加入DMAP(1.8g，15mmol)。在-30℃和30分鐘時間內(nèi)加入溶解在445mL無水THF中的磺酰氯，例如[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯。反應攪拌過夜，并升至室溫。真空蒸發(fā)溶劑(浴槽溫度＝35℃)，得到油狀固體淺粉紅色混合物，將其溶解在2L乙酸乙酯中，該混合物用2×500mL氯化銨飽和溶液、碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到100g粗產(chǎn)物。通過手性HPLC(WhelkO1(S，S)己烷/乙醇5/5 0.1％TEA)檢測不到外消旋。該粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到41.45g所希望的產(chǎn)物(2S)-3-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色固體。得率53.5％。
(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.3(m，2H)，2.55-3.15(m，CH2S，2H)，3.6-3.60-4.0(m，CH2N，CH2O，4H)，5.2-5.3(m，CH，1H)，5.35(s，CH，0.5H)，5.37(s，CH，0.5H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)483.1；M-(ESI-)481.1。
(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.25(m，2H)，2.55-3.15(m，CH2S，2H)，3.65-3.8(m，CH2N，2H)，3.65-4.0(m，CH2O，2H)，5.2(m，CH，1H)，5.36(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)483.1；M-(ESI-)481.2。
(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.85-2.3(m，2H)，2.55-3.15(m，CH2S，2H)，3.65-3.9(m，CH2N，CH2O，4H)，5.2-5.3(m，CH，1H)，5.37(s，CH，1H)，7.25-8.0(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)483.0；M-(ESI-)481.0。
實施例23-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和市售的(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.4-2.9(m，CH2S，2H)，3.5-3.7(m，CH2N，2H)，3.7-3.9(m，CH2O，2H)，4.9(m，CH，1H)，5.2(s，CH，1H)，7.1-7.9(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)469.2；M-(ESI-)467.1。
實施例33-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺(中間體1)開始，得到標題化合物，HPLC純度為96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.5-3.0(m，CH2S，2H)，3.6-4.0(m，CH2N，2H)，5.41(s，CH，0.5H)，5.42(s，CH，0.5H)，6.07(m，CH，1H)，5.2(s，CH，1H)，7.1-7.8(m，CH(Ar)，16H)，7.8-7.9(m，CH，1H)，8.5-8.6(m，CH，1H)；M+(ESI+)516.3；M-(ESI-)514.1。
實施例43-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(4-氟苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.8-2.15(m，CH2，2H)，2.5-2.9(m，CH2S，2H)，3.5-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.15(m，CH，1H)，5.25(s，CH，1H)，7.1-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)501.3。
實施例53-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(3-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(3-呋喃基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.7-2.2(m，CH2，2H)，2.5-2.9(m，CH2S，2H)，3.6-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.12(m，CH，1H)，5.21(s，CH，1H)，6.25-6.35(d，CH(呋喃基)，1H)，6.9-7.1(m，CH(呋喃基)，1H)，7.3-7.9(m，CH(Ar)，10H)；M+(ESI+)473.1；M-(ESI-)471.1。
實施例63-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2-氯苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.95-2.15(m，CH2，2H)，2.5-2.9(m，CH2S，2H)，3.6-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.28(s，CH，0.5H)，5.29(s，CH，0.5H)，5.4-5.5(m，CH，1H)，7.1-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)517.3。
實施例73-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(3-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。
按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2-氯苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.8-2.2(m，CH2，2H)，2.55-3.0(m，CH2S，2H)，3.6-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.1-5.2(m，CH，1H)，5.24(s，CH，0.5H)，5.28(s，CH，0.5H)，7.2-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)517.1；M-(ESI-)514.8。
實施例8N-[1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-羥基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.7-2.2(m，CH2，2H)，2.45-3.0(m，CH2S，2H)，3.6-3.95(m，CH2N，CH2O，4H)，5.0-5.1(m，CH，1H)，5.26(s，CH，0.5H)，5.28(s，CH，0.5H)，5.87(s，CH，1H)，5.89(s，CH，1H)，6.8-7.9(m，CH(Ar)，12H)；M+(ESI+)527.1；M-(ESI-)525.0。
實施例9(2S)-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和市售的(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.27(s，CH3，9H)，1.65-2.15(m，CH2，2H)，2.45-2.95(m，CH2S，2H)，3.6-3.95(m，CH2N，CH2O，4H)，5.1-5.2(m，CH，1H)，5.26(s，CH，1H)，7.3-7.7(m，CH(Ar)，9H)；M+(ESI+)463.1；M-(ESI-)461.6。
實施例10(2S)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-[(4-叔戊基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和市售的(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；0.63(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(s，CH3，6H)，1.65(q，J＝7.4Hz，2H)，1.88(m，CH2，1H)，2.19(m，CH2，1H)，2.5(m，CH2S，1H)，2.94(dt，J＝12Hz和5.6Hz，CH2S，1H)，3.65-3.87(m，CH2N，CH2O，4H)，5.2(td，J＝6.6Hz和3.8Hz，CH，1H)，5.32(s，CH，1H)，7.25-7.8(m，CH(Ar)，9H)；M+(ESI+)477.2；M-(ESI-)475.0。
實施例113-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2-氟苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.24(m，3H)，2.25(m，1H)，2.95(m，1H)，3.63-3.90(m，4H)，5.31(m，2H)，6.99-7.86(m，13H).；M+(ESI+)501；M-(ESI-)499。
實施例123-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-甲基苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2-甲基苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.86(m，1H)，2.09(m，1H)，2.36(s，3H)，2.57(m，1H)，2.99(m，1H)，3.72-3.92(m，4H)，5.31-5.40(m，2H)，7.19-7.88(m，13H)；M+(ESI+)497；M-(ESI-)495。
實施例133-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-甲氧基苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為87％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.00(m，2H)，2.57(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，3.62-3.70(m，3H)，3.92(m，0.4H)，3.92(s，1.8H)，3.98(s，1.2H)，4.04(m，0.6H)，5.23(m，1H)，5.43(m，1H)，6.92(m，2H)，7.22-7.45(m，2H)，7.46(m，3H)，7.60(m，2H)，7.77(m，2H)，7.90(m，2H)，8.26(d，J＝11.7Hz，0.6H)，8.47(d，J＝9.8Hz，0.4H)；M+(ESI+)513；M-(ESI-)511。
實施例143-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.01(m，2H)，2.69(m，1H)，3.00(m，1H)，3.69-3.96(m，4H)，4.32(m，0.5H)，5.36(m，1H)，5.62(m，1H)，6.91-7.91(m，13H).；M+(ESI+)519；M-(ESI-)517。
實施例153-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2，4-二甲基苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為94.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.30(m，6H)，2.56(m，1H)，2.87(m，0.5H)，2.99(m，0.5H)，3.70(m，3H)，391(m，1H)，5.31-5.37(m，2H)，6.76(m，2H)，6.99(m，2H)，7.45-7.93(m，9H).；M-(ESI-)511.M-(ESI-)509。
實施例16從通式(XXVIII)的中間體(中間體8)液相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案通式(XXVIII)的化合物(中間體9)中甲磺酸鹽基團由伯胺或仲胺親核取代的方法包括方法A(仲胺置換)將通式(XXVIII)的甲磺酸鹽衍生物(中間體8，1eq.)和溴化鋰(1,5eq)溶解在乙腈/2-丁酮(1∶1)混合物中，(例如在10ml溶劑中稀釋500mg)，室溫攪拌20分鐘。在該溶液中加入TEA(1eq)和通式HNR5R6的胺(3-4eq)在10ml乙腈/2-丁酮(1∶1)中的溶液。反應混合物回流加熱(80℃)16小時。該反應混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)，重新溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥。通式(I)的粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化(洗脫液為合適的乙酸乙酯∶環(huán)己烷∶甲醇梯度)。
方法B(伯胺置換)將通式(XXVIII)的甲磺酸鹽衍生物(中間體8，1eq.)溶解在干THF中，(例如在76ml THF中稀釋760mg)。加入碘化鈉(10eq.)、無水碳酸鉀(2eq.)和通式HNR5R6的胺(3.5eq.)，反應混合物室溫搖動6天。過濾碳酸鉀和碘化鈉，蒸發(fā)THF。將殘余物溶解在DCM中，向燒瓶添加Ameba(氨基甲基芐醛)樹脂(2eq.)。反應室溫搖動過夜。過濾樹脂，除去溶劑。通過LC-MS分析化合物。當純度＜60％時，化合物用在甲醇中的amberlyst 15樹脂進一步純化。反應混合物室溫搖動2天。過濾樹脂，并用甲醇洗滌。然后用濃鹽酸/甲醇(1/1)在一晚內(nèi)使通式(I)的終產(chǎn)物釋放出來。
實施例17(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和2-呋喃基-N-甲基甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為98.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.85-2.2(m，2H)，2.5(s，CH3N，3H)，2.45-3.00(m，CH2S，2H)，2.7-3.0(m，CH2N，2H)，3.6(m，CH2N，2H)，4.2(m，CH2N，2H)，4.7(m，CH，1H)，5.3(s，CH，1H)，6.37(m，CH(呋喃基)，1H)，6.56(m，CH(呋喃基)，1H)，7.05-8.0(m，CH(Ar)，15H)，8.7(m，NH，1H)；M+(ESI+)576.1；M-(ESI-)573.8。
實施例18(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1-苯基-丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和N，N-二乙胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為98.6％。

1H NMR(400MHz，DMSO)；1.05(t，J＝7.3Hz，6H)，1.88(m，CH2，2H)，2.79-2.81(m，CH2N，6H)，3.05(m，CH2S，1H)，3.05-3.50(broad，H2O)，3.81(m，CH2N，2H)，4.86(td，J＝6.6Hz和3.8Hz，CH，1H)，5.44(s，CH，1H)，6.58(s，CH2，2H)，7.24-7.33(m，CH(Ar)，5H)；7.53(m，CH(Ar)，3H)，7.76(m，CH(Ar)，2H)，7.95(m，CH(Ar)，4H)，8.68(m，1H，NH)；M+(ESI+)538.0；M-(ESI-)536.0。
實施例19(2S)-N-{(1S)-3-[芐基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和N-甲基(苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.75-2.1(m，2H)，2.2(s，CH3N，3H)，2.3-2.9(m，CH2S，2H)，3.3-3.5(m，CH2N，2H)，3.6(s，CH2N，2H)，3.9(m，CH2N，2H)，5.0(m，CH，1H)，5.3(s，CH，1H)，7.0-8.0(m，CH(Ar)，19H)，8.6(m，NH，1H)；M+(ESI+)586.2；M-(ESI-)583.8。
實施例20(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-((1S)-3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為100％。
1H NMR(400MHz，DMSO)；1.75(m，CH2，6H)，2.18(s，CH3，3H)，2.36(m，CH，1H)，2.50(m，CHS，1H)，2.55-2.85(m，CH，3H)，2.95(m，CHS，1H)，2.37(m，CH2，2H)，3.67-3.74(m，2H，CH2N)，4.70(s，CH，1H)，5.34(s，CH，1H)，6.47(s，2H，H乙烯基)，7.14-7.25(m，CH(Ar)，7H)；7.40-7.49(m，CH(Ar)，3H)，7.50-7.70(m，CH(Ar)，3H)，7.83(m，CH(Ar)，4H)，8.33(m，CH(Ar)，1H)，8.58(m，1H，NH)；M+(ESI+)601；M-(ESI-)599。
實施例21(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-羥基乙基)(甲基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和2-(甲基氨基)乙醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為94.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.2(m，2H)，2.36(s，CH3N，3H)，2.45-3.05(m，CH2S，2H)，2.6-2.7(m，CH2N，4H)，3.7(m，CH2O，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，5.1-5.25(m，CH，1H)，5.48(s，CH，1H)，7.25-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.55(m，NH，1H)；M+(ESI+)540.2；M-(ESI-)537.99。
實施例22[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基](甲基)氨基]乙酸甲酯按照實施例16所述的一般方法A，從(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和(甲基氨基)乙酸甲酯開始，得到標題化合物，HPLC純度為98.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.2(m，2H)，2.4(s，CH3N，3H)，2.5-3.0(m，CH2S，2H)，2.6-2.7(m，CH2N，2H)，3.4(s，CH2N，2H)，3.69(s，CH3O，3H)，3.7-4.0(m，CH2N，2H)，5.1(m，CH，1H)，5.49(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.6(m，NH，1H)；M+(ESI+)568.2；M-(ESI-)565.8。
實施例233-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和吡咯烷開始，得到標題化合物，HPLC純度為99.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.15-2.4(m，CH2，6H)，2.45-3.05(m，CH2S，2H)，2.5-3.5(m，CH2N，6H)，3.9-4.25(m，CH2N，2H)，5.2(m，CH，1H)，5.5(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.5(m，NH，1H)；M+(ESI+)536.3；M-(ESI-)534.2。
實施例243-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和N，N-二甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為99.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.2-2.7(m，CH2，2H)，2.45-3.00(m，CH2S，2H)，2.7(s，CH3N，3H)，2.9(s，CH3N，3H)，3.5-3.9(m，CH2N，2H)，4.0-4.25(m，CH2N，2H)，5.0(m，CH，1H)，5.3(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.5(m，NH，1H)；M+(ESI+)510.2；M-(ESI-)508.1。
實施例25N-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和氮雜環(huán)庚烷開始，得到標題化合物，HPLC純度為99.1％。
M+(ESI+)564.3；M-(ESI-)562.3。
實施例263-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-哌啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和哌啶開始，得到標題化合物，HPLC純度為99.5％。
M+(ESI+)550.3；M-(ESI-)548.2。
實施例273-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-嗎啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和嗎啉開始，得到標題化合物，HPLC純度為99.3％。
M+(ESI+)552.3；M-(ESI-)550.2.
實施例283-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為82％。
M+(ESI+)616.3；M-(ESI-)614.9。
實施例293-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羥基-3-苯基丙基)(甲基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法A，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和3-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為85％。
M+(ESI+)630.4；M-(ESI-)628.2。
實施例303-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基環(huán)己基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法B，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和2-氨基環(huán)己醇開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)580.6；M-(ESI-)578.8。
實施例31N-[3-(芐基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法B，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和芐胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)571.8；M-(ESI-)569.99。
實施例323-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例16所述的一般方法B，從3-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸鹽(中間體9)和2-(2-吡啶基)乙胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為97.4％。

M+(ESI+)586.9；M-(ESI-)585.3。
實施例33固相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案a)裝載步驟在懸于干DCM(100ml)中的Kaiser肟樹脂(10g，11.9mmol)中加入適當保護的通式(III)中間體，例如3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(8.6g，35.7mmol)在干DCM(100ml)的溶液。然后在該懸浮液中加入二異丙基碳二亞酰胺(4.5g，35.7mmol)，所得懸浮液室溫搖動過夜。減壓過濾樹脂，依次用NMP、DCM、甲醇最后用二乙醚洗滌，然后在40℃真空干燥。
b)N-脫保護步驟上一裝載步驟的樹脂與20％三氟乙酸在二氯甲烷(100ml)的溶液中搖30分鐘，然后減壓過濾，依次用等分NMP、DCM、甲醇最后用二乙醚洗滌，然后在室溫真空干燥。
c)N-戴帽步驟將上一脫保護步驟的樹脂轉(zhuǎn)移到96孔濾板上(每孔約50mg干樹脂；裝載量0.93mmol/g；0.047mmol)，每孔用在NMP(1ml)中的磺酰氯(VI)(0.140mmol，3eq)和二異丙基乙胺(0.140mmol，3eq)處理過夜。將板密封，室溫搖過夜。過濾樹脂，依次用等分NMP、DCM最后用二乙醚洗滌，然后在室溫真空干燥。
d)切斷步驟向上一步驟的功能化肟樹脂(50mg，0.047mmol)在DCM(0.5-1ml)中的懸浮液加入胺(IV)(例如通過商業(yè)途徑獲得或者中間體1或中間體2，0.042mmol)。將板密封，在室溫搖動一個周末(～66小時)。過濾后，真空蒸發(fā)溶劑，得到通式(I)的產(chǎn)物，用HPLC和質(zhì)譜分析。對于終產(chǎn)物含有N-Boc-保護基團的情形，在粗化合物中加入25％TFA在DCM(3ml)中的溶液，并室溫攪拌40分鐘。然后真空除去溶劑，得到相應的通式(I)N-保護的終產(chǎn)物。
實施例34N-芐基-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯和芐胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，7.3-8.15(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)439.1；M-(ESI-)437.0。
實施例35N-芐基-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、4-叔丁基苯磺酰氯和芐胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為97.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.1(s，CH3，3H)，2.3-2.8(m，CH2S，2H)，3.5-3.8(m，CH2N，2H)，4.2-4.4(m，NCH2Ar，2H)，5.2(s，CH，1H)，7.0-7.65(m，CH(Ar)，9H)；M+(ESI+)419.8；M-(ESI-)417.4。
實施例363-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(4-甲氧基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和4-甲氧基苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，3.8(s，CH3O，3H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，7.3-8.1(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)469.1；M-(ESI-)467.4。
實施例373-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-噻吩基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和2-噻吩基甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.55-3.1(m，CH2S，2H)，3.65-4.05(m，CH2N，2H)，4.6-4.85(m，NCH2Ar，2H)，5.5(s，CH，2H)，6.95-8.05(m，CH(Ar)，12H)；M+(ESI+)445.1；M-(ESI-)443.1。
實施例383-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和2-呋喃基甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為92.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.8-4.3(m，CH2N，2H)，4.6-4.75(m，NCH2Ar，2H)，5.7(s，CH，2H)，6.6(m，CH(呋喃基)，2H)，7.45-8.3(m，CH(Ar)，10H)；M+(ESI+)429.5；M-(ESI-)427.5。
實施例393-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(4-氟苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.65-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，6.9-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)457.4；M-(ESI-)455.2。
實施例40N-二苯甲基-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和二苯甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為98.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.3-2.9(m，CH2S，2H)，3.5-3.9(m，CH2N，2H)，5.3(s，CH，1H)，6.2(sx2，NCHAr，1H)，7.3-8.15(m，CH(Ar)，19H)；M+(ESI+)515.3；M-(ESI-)513.7。
實施例413-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和1-(4-氟苯基)乙胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為85％。
M+(ESI+)471.2；M-(ESI-)469.0。
實施例423-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-甲基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(2-甲基苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)453.2；M-(ESI-)451.0。
實施例433-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，6-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(2，6-二氟苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為85％。
M+(ESI+)475.2；M-(ESI-)473.0。
實施例443-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，3-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(2，3-二氟苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為93.4％。
M+(ESI+)475.4；M-(ESI-)472.6。
實施例453-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-甲氧基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(2-甲氧基苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為98.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，3.8(s，CH3O，3H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，7.3-8.1(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)469.2；M-(ESI-)467.6。
實施例463-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氯芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(2-氯苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為85％。
M+(ESI+)473.3；M-(ESI-)470.2。
實施例473-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。
按照實施例33所述的一般固相方法，從3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟樹脂、1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰氯和(2-氟苯基)甲胺開始，得到標題化合物，HPLC純度為88.6％。
M+(ESI+)457.03；M-(ESI-)455.4。
實施例48液相合成通式(XXXIII)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案；例如N-[3-(乙?；被?-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺；3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(甲基磺?；?氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺使通式(XXXI)(中間體10)或(XXXII)的噻唑烷中間體，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺進行以下反應-在合適的堿存在下與酰氯(R6COCl)反應，或者在肽偶合劑和任選的堿存在下與酸(R6COOH)反應，-在合適的堿存在下與磺酰氯(R6SO2Cl)反應，-與異氰酸鹽(R6NCO)或三光氣，然后與胺(R6R7NH)反應，-在合適的堿存在下與氯甲酸鹽(R6OCOCl)反應。
因此，將例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(中間體9，50mgs，1.0eq，0.10mmol)在30μl三乙胺存在下溶于5ml DCM中。0℃緩慢地加入乙酰氯(10μl，1.1eq，0.11mol)，反應混合物攪拌30分鐘。然后加入碳酸鈉水溶液(10％)(5ml)進行水解?；衔镉肈CM萃取。有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗化合物，其使用快速色譜法很容易純化(洗脫液為DCM/甲醇(99/1))，得到所希望的通式(XXXIII)化合物，例如N-[3-(乙酰基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色膠狀物，得率為80％，HPLC純度為99.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.80-2.10(m，6H，CH3，CH2S，CH2)，2.54(m，1H，CH2S)，2.97-3.10(m，2H，CH2)，3.50-3.90(m，3H，NH，CH2N)，5.0-5.10(m，1H，CH)，5.24(s，1H，CH)，5.98-6.11(m，1H，NH)，7.25-7.89(m，14H，CH(Ar))；M+(ESI+)523.71；M-(ESI-)522.05。
另一個選擇是，將通式(XXXI)或(XXXII)的噻唑烷中間體，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(中間體9，50mgs，1.0eq，0.10mmol)在0℃和30μl三乙胺存在下溶于10ml DCM中。緩慢地加入甲烷磺酰氯(10μl，1.1eq，0.11mol)，反應混合物在0℃攪拌30分鐘。然后加入碳酸鈉水溶液(10％)進行水解，化合物用DCM萃取。有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗化合物，其使用快速色譜法純化(洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1))，得到所希望的通式(XXXIII)化合物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(甲基磺?；?氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色膠狀物，得率為95％，HPLC純度為99.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.80-2.10(m，3H，CH2S，CH2)，2.88(s，3H，CH3)，3.0-3.50(m，3H，CH2S，CH2)，3.70-3.85(m，2H，CH2N)，4.45(m，1H，NH)，5.13-5.21(m，1H，CH)，5.35(s，1H，CH)，6.86-6.94(m，1H，NH)，7.35-8.10(m，14H，CH(Ar))；M+(ESI+)560.21；M-(ESI-)558.47。
實施例49液相合成通式(XXVII)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案；例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-苯氧基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺在氬氣氛圍下，將通□(XXVI)的噻唑烷中間體，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(1.0g，1.0eq，2.07mmol)溶解在20ml干THF中。然后加入苯酚(252mg，1.5eq，2.69mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(470mg，1.5eq，2.69mmol)和聚合物結(jié)合的三苯基膦(1.0g，1.5eq，2.70mmol)，反應混合物室溫搖動12小時。濾掉三苯基膦樹脂，真空蒸發(fā)THF溶液。將殘余物溶解在DCM中，用碳酸鈉飽和溶液洗二次，再用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，它經(jīng)硅膠純化(洗脫液為環(huán)己烷/乙酸乙酯(8/2))，得到所希望的通□(XXVII)產(chǎn)物，例如3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-苯氧基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，為白色油，得率為40％，HPLC純度為95.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.22-2.40(m，2H，CH2)，2.41-2.50(m，1H，CH2S)，2.78-2.81(m，1H，CH2S)，3.56-3.93(m，4H，CH2N，CH2O)，5.21(m，1H，CH)，5.31(s，1H，CH)，6.79-6.92(m，4H，CH(Ar)and NH)，7.20-7.85(m，16H，CH(Ar))；M+(ESI+)559.39；M-(ESI-)557.61。
實施例503-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和1-(2-氯吡啶-4-基)-1-苯基甲胺(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.58(m，1H)，2.93(m，1H)，3.77(m，2H)，5.28(s，0.5H)，5.31(s，0.5H)，6.07(m，1H)，7.13(m，4H)，7.37(m，7H)，7.55(m，2H)，7.71(m，2H)，7.87(m，2H)，8.30(m，1H).M+(ESI+)550；M-(ESI-)548。
實施例513-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.60(m，1H)，2.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，5.31(s，0.5H)，5.36(s，0.5H)，6.21(m，1H)，7.36(m，11H)，7.60(m，2H)，7.76(m，2H)，7.90(m，2H)，8.34(m，1H).M+(ESI+)550；M-(ESI-)548。
實施例523-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-羥基吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.58(m，1H)，2.97(m，1H)，3.69(m，2H)，5.41(m，1H)，5.65(m，1H)，6.18(m，1H)，7.20(m，10H)，7.60(m，2H)，7.77(m，4H)，8.73(m，1H)，11.37(br s，1H).M+(ESI+)532；M-(ESI-)530。
實施例533-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.61(m，1H)，2.99(m，1H)，3.15(s，6H)，3.72(m，1H)，3.90(s，1H)，5.36(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，6.10(m，1H)，6.56(m，1H)，7.13(m，1H)，7.28(m，6H)，7.46(m，3H)，7.60(m，2H)，7.73(m，2H)，7.91(m，2H)，8.02(m，0.5H)，8.09(m，0.5H)。M+(ESI+)559；M-(ESI-)558。
實施例543-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(R)-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中間體8)和[2-({6-[(R)-氨基(苯基)甲基]吡啶-3-基}氧基)乙基]二甲胺(中間體2)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.63(m，7H)，2.99(m，3H)，3.71(m，1H)，4.02(m，1H)，4.26(br s，2H)，5.48(s，0.5H)，5.49(s，0.5H)，6.02(s，0.5H)，6.05(s，0.5H)，7.25(m，6H)，7.44(m，4H)，7.58(m，2H)，7.70(m，2H)，7.93(m，2H)，8.33(m，2H).M+(ESI+)603；M-(ESI-)601。
實施例554-[(S)-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基](苯基)甲基]-1-甲烷磺酸甲基哌啶鎓按照實施例1所述的一般策略和方案，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；1.40(m，2H)，1.92(m，2H)，2.29(s，3H)，2.70(m，3H)，3.06(m，1H)，3.31(m，4H)，3.82(m，2H)，4.58(m，1H)，5.50(s，1H)，7.34(m，7H)，7.56(m，2H)，7.90(m，4H)，8.57(m，1H)，9.10(m，1H)。M+(ESI+)554；M-(ESI-)552。
實施例56α，α-二甲基-4-[[2-[[[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]氨基]羰基]-3-噻唑烷基]磺?；鵠-苯乙酸甲酯按照實施例1所述的一般策略和方案，從3-[[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)苯基]磺?；鵠-2-噻唑烷羧酸(中間體8)和(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺(中間體1)開始，得到標題化合物，HPLC純度為91％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.63(s，1H)；7.82-7.91(m，3H)；7.33-7.51(m，9H)；6.2(s，1H)；5.65(s，1H)；3.88(m，2H)；3.66(s，3H)；3.10(m，1H)；2.65(m，1H)；1.6(s，6H)。M+(ESI+)540.1；M-(ESI-)538.0。
實施例57產(chǎn)物Ia的制備，例如({[[3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸 將中間體(VIII)(方案3)，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(1.747g，5mmol)溶解在DCM(20mL)中。得到的溶液冷卻至-10℃，慢慢地加入草酰氯(0.645mL，7.5mmol)。小心地加入DMF(0.1mL)。反應混合物在1小時內(nèi)升至室溫，再在室溫攪拌多1小時。當反應完成后，蒸發(fā)溶劑。加入甲苯，然后蒸發(fā)除去殘余的草酰氯。這一過程重復二次，得到中間體(XXX)，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羰酰氯，為黃色固體(1.839g，定量得率)。
將α-氨基苯基乙酸(831mg，5.5mmol)溶解在水(20mL)中。小心地加入TEA(2.77mL，20mmol)。在反應混合物中加入THF(25mL)。使該反應混合物冷卻至0℃。滴入預先制備的酰氯(XXX)，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-羰酰氯在THF(25mL)中的溶液。反應混合物在0℃攪拌15分鐘，再室溫攪拌過夜。濃縮溶劑，用5N鹽酸使得到的含水組分酸化，并用三份乙酸乙酯萃取。有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在丙酮/乙醚混合物中重結(jié)晶，得到羧酸Ia，例如({[3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸，HPLC純度為97％(943mg，得率為39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.68(m，1H)，3.08(m，1H)，3.84(m，2H)，5.30(m，1H)，5.76(s，0.5H)，5.82(s，0.5H)，7.44(m，8H)，7.78(m，2H)，7.93(m，4H)，8.91(m，1H)，13.10(br s，1H).M+(ESI+)483；M-(ESI-)481。
實施例58產(chǎn)物Ib的制備，例如N-(2-氨基-2-氧-1-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺 將化合物Ia，例如({[3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-(苯基)乙酸(500mg，1.04mmol)溶解在THF(10mL)中。加入在二噁烷(0.5N，3.11mL，1.55mmol)中的氨，再加入HOBt(210mg，1.55mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)。最后加入EDC.HCl(298mg，1.55mmol)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。當反應完成后，將它用乙酸乙酯稀釋，5％檸檬酸、氯化銨飽和溶液、碳酸氫鈉飽和溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。過濾后，蒸發(fā)溶劑，所得的粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度從1∶1至0∶1)。分離得到化合物Ib，例如N-(2-氨基-2-氧-1-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，HPLC純度為90％(349mg，得率為80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.64(m，1H)，3.04(m，1H)，3.78(m，2H)，5.34(m，1H)，5.84(m，1H)，7.29(m，4H)，7.47(m，4H)，7.76(m，2H)，7.90(m，4H)，8.77(m，1H)。M+(ESI+)482；M-(ESI-)480。
實施例59產(chǎn)物Ic的制備，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[氰基(苯基)-甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺 室溫下邊攪拌邊向化合物Ib，例如N-(2-氨基-2-氧-1-苯基乙基)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(385mg，0.8mmol)在DMF(1mL)中的溶液一次性加入氰尿酰氯(74mg，0.4mmol)。經(jīng)過一晚后，反應完成。加入水(3mL)，生成沉淀物。水相用兩份乙酸乙酯(5mL)萃取。有機相合并，用5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。分離得到一種淺黃色固體，其經(jīng)快速色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度從8∶2至1∶1)，得到產(chǎn)物Ic，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[氰基(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(257mg，得率為69％)，HPLC純度為100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.61(m，1H)，2.99(m，1H)，3.72(m，2H)，5.35(s，0.5H)，5.41(s，0.5H)，6.06(m，0.5H)，6.17(m，0.5H)，7.17(m，1H)，7.47(m，8H)，7.61(m，2H)，7.77(m，2H)，7.91(m，2H)。M+(ESI+)464；M-(ESI-)462。
實施例60產(chǎn)物I的制備，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[[5-(2-羥基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
攪拌下，將三乙胺(92μl，0.66mmol)慢慢地加至產(chǎn)物Ic，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[氰基(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺和羥胺鹽酸鹽(46mg，0.66mmol)在乙醇(5mL)中的懸浮液。反應混合物回流加熱16小時，然后冷卻至室溫。除去溶劑，將得到的固體懸于水中，并用三份乙酸乙酯萃取。有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到中間體Id，例如N-[(1R，2Z)-2-氨基-2-(羥基亞氨基)-1-苯基乙基]-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(272mg，定量得率)，其可直接用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.35(br s，2H)，2.55(m，2H)，3.00(m，1H)，3.60-3.93(m，2H)，5.30(s，0.5H)，5.40(s，0.5H)，)，5.64(m，1H)7.05-8.17(m，14H，H arom.)。M+(ESI+)497.M-(ESI-)495。
將羧酸，例如3-叔丁氧基丙酸(35mg，0.24mmol)溶解在THF(2mL)中。得到的溶液冷卻至-15℃。先后加入NMM(84μL，0.76mmol)和氯甲酸異丁酯(33μL，0.25mmol)?；旌衔镌?15℃攪拌30分鐘。滴入中間體Id，例如N-[(1R，2Z)-2-氨基-2-(羥基亞氨基)-1-苯基乙基]-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(108mg，0.22mmol)在THF(2mL)中的溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，溫度升至室溫。蒸發(fā)溶劑。將得到的油溶解在乙酸乙酯中，用氯化銨飽和溶液和碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。水相用兩份乙酸乙酯萃取。有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到中間體Id’，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(2E)-2-[(3-叔丁氧基丙?；?氨基]-2-(羥基亞氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(118mg，得率為86％)，其可直接用于下一步驟中。
M+(ESI+)625.M-(ESI-)623。
將中間體Id’，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(2E)-2-[(3-叔丁氧基丙酰基)氨基]-2-(羥基亞氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(118mg，0.19mmol)懸于干甲苯中。加入吡啶(46μL，0.56mmol)。回流攪拌混合物。7小時后反應完成，蒸發(fā)溶劑。
將粗殘余物溶解在乙酸乙酯中，用兩份鹽水洗滌。水相合并，用兩份乙酸乙酯萃取。有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在DCM(2.5mL)中，在0℃加入TFA(0.5mL)。0℃下使混合物攪拌15分鐘，再于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。將粗油在甲醇中攪拌5小時，以便使所形成的三氟乙酯水解。蒸發(fā)溶劑后，經(jīng)快速色譜法純化所希望的產(chǎn)物(環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度從8∶2至0∶1)，得到產(chǎn)物I，例如3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[[5-(2-羥基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(25mg，三步總得率為24％)，HPCL純度為100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.85(br s，1H)，2.62(m，1H)，3.07(m，3H)，3.75(m，1H)，4.00(m，3H)，5.38(s，0.5H)，5.44(s，0.5H)，6.37(m，1H)，7.40(m，8H)，7.66(m，5H)，7.91(m，2H).M+(ESI+)551；M-(ESI-)549。
實施例61產(chǎn)物XXX的制備，例如3-[[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺 將化合物α，α-二甲基-4-[[2-[[[(R)-苯基-2-吡啶基-甲基]氨基]羰基]-3-噻唑烷基]磺?；鵠-苯乙酸甲酯(實施例X)(54mg，0.1mmol)溶解在3mL無水THF。溶液冷卻至0℃，加入硼氫化鋰(3mg，0.15mmol，1.5eq)。反應混合物攪拌2小時。加入水使反應淬火。減壓蒸發(fā)有機溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液、氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到3-[[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺，為無色油(44mg，得率86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.07(m，2H)；7.82-7.97(m，3H)；7.28-7.58(m，9H)；6.26(s，1H)；3.86(m，2H)；3.36(d，2H)；3.635(m，1H)；2.71(m，1H)；1.36(s，1H)M+(ESI+)512.4。M-(ESI-)510.3。
將化合物3-[[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺(43mg，0.08mmol)溶解在2mL無水DCM中。將溶液冷卻至-78℃，加入DAST(0.02mL，0.17mmol，2eq)。反應混合物在-78℃攪拌2小時，溫度升至室溫。加入碳酸氫鈉飽和溶液淬火，攪拌1小時。產(chǎn)物用DCM(50mL)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜法純化(乙酸乙酯/環(huán)己烷(40∶60))，得到化合物3-[[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺，為橙色油(14.8mg，得率36％，HPLC純度98.1％)。
1H-RMN(CH2Cl2)δ8.58(m，2H)；7.83(t，Jt＝8.29，2H)；7.65(m，1H)；7.19-7.40(m，9H)；6.10(s，1H)；5.46(s，1H)；3.95-4.06(m，1H)；3.65-3.78(m，1H)；2.92-2.99(m，3H)；2.55-2.64(m，1H)；1.25-1.37(m，6H).19F-RMN(CH2Cl2)δ-138.6。M+(ESI+)514.2；M-(ESI-)512.2。
實施例62(2S)-3-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}-羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)516；M-(ESI-)514。
實施例63(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}-羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)534.6；M-(ESI-)532.9。
實施例64(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
M+(ESI+)501.6；M-(ESI-)499.2。
實施例653-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)519.9；M-(ESI-)517.8。
實施例66(2S)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。
按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)537.9；M-(ESI-)535.9。
實施例67(2S)-3-[(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
M+(ESI+)501.9；M-(ESI-)499.5。
實施例68液相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案；例如(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-纈氨酸鹽，(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-纈氨酸鹽，(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽，(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽將(2S)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2.48g，4.62mmol)溶解在40mL DMF∶DCM(1∶1)中，加入DMAP(846mg，6.93mmol)。在該溶液中加入預先培育5分鐘的HOBt(937mg，6.93mmol)、EDC(1.35g，6.93mmol)和Boc-L-纈氨酸(1.5g，6.93mmol)溶液。反應混合物室溫攪拌16小時。該反應混合物用DCM(200mL)稀釋，并用5％檸檬酸、氯化銨飽和溶液、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(乙酸乙酯∶環(huán)己烷，從10∶90至50∶50)，得到所希望的產(chǎn)物(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸鹽，為白色固體(3.04g，89.4％)。
0℃下將化合物(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基N-(叔丁氧基羰基)-L-纈氨酸鹽(3.04g，4.13mmol)溶解在DCM(33mL)中，加入66mL 4M HCl在二噁烷中的溶液。反應在0℃攪拌1小時，室溫再攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在DCM中，用10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到白色泡沫。將該泡沫重新溶解在THF中，加入1eq甲烷磺酸(345mg)，過濾沉淀物，干燥，得到所希望的產(chǎn)物(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-纈氨酸鹽，為白色固體(2.53g，得率為83.7％)。
M+(ESI+)636.7；M-(ESI-)634.3。
實施例69(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}-氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-纈氨酸鹽按照實施例68所述的一般策略和方案，從3-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(實施例65)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)618.9；M-(ESI-)616.5。
實施例70(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}-氨基)-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽按照實施例68所述的一般策略和方案，從(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(實施例1)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)582.9；M-(ESI-)581.3。

實施例71(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽按照實施例68所述的一般策略和方案，從(2S)-3-[(2′-氟-1，1′-聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(實施例67)開始，得到標題化合物，HPLC純度為99％。
M+(ESI+)600.8；M-(ESI-)598.6。
實施例72(2S)-3-(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-(2，4-二氟-苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺按照實施例1所述的一般策略和方案，從(2S)-2-({[(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-3-羥基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中間體6)和[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯開始，得到標題化合物，HPLC純度為98％。
M+(ESI+)519.6；M-(ESI-)517.6。
實施例73藥物配方的制備配方1-片劑將通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物干粉與干明膠粘合劑以約1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將此混合物制成240-270毫克的藥片(每片含80-90毫克活性的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物)。
配方2-膠囊將通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物干粉與淀粉稀釋劑以約1∶1的重量比混合，將此混合物裝入250毫克膠囊中(每膠囊125毫克活性1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物)。
配方3-液體將通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物，蔗糖和黃原膠混合，通過No.10孔篩(U.S.)，然后與預先預備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50毫克)在水中的溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉、香料和色料，攪拌加至上述溶液中。加入足量水。
配方4-片劑將通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物干粉與干明膠粘合劑以約1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將此混合物制成450-900毫克藥片(每片含150-300毫克活性1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物)。
配方5-注射將通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物溶于緩沖的滅菌鹽水可注射的水性介質(zhì)中，至所需濃度。
實施例51生物測試將通式(II)的化合物進行以下體內(nèi)和體外生物測試1)采用親近閃爍檢測法(SPA)對人前列腺素F2α受體進行體外競爭結(jié)合試驗該試驗可以測定通式(II)的測試化合物對人前列腺素F2α受體的結(jié)合親和力a)前列腺素F2α受體的制備
將人前列腺素F2α受體(全長cDNA)亞克隆至pCEP4(Invitrogen)載體，并通過磷酸鈣共沉淀法與潮霉素抗性基因一起轉(zhuǎn)染至HEK 293 EBNA細胞。在恒定選定壓力下在DMEM/F-12培養(yǎng)基中(加入了2％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和8ml/l Insulin-Transferrin-Selenium-mix(全部來自Invitrogen))使抗生素抗性細胞和300μg/ml潮霉素在37℃和含5％CO2的濕大氣中生長。收獲前48小時，加入5mM丁酸鈉增強受體表達。細胞用磷酸鹽緩沖鹽水洗二次，收獲，離心沉淀。
4℃下，在250mM蔗糖、25mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2和含有制造商(Boehringer Mannheim)的蛋白酶抑制劑的1mM EDTA中通過杜恩斯(Dounce)均漿法使細胞沉淀物進行細胞溶解。溶胞產(chǎn)物4℃ 1000g離心10分鐘，上清液4℃ 160000g離心60分鐘。將膜沉淀物重懸于結(jié)合緩沖液(10mMMES pH6.2、10mM MgCl2、含蛋白酶抑制劑的1mM EDTA)中，于干冰乙醇中冷凍，凍存于-80℃。
b)測試化合物的結(jié)合親和力數(shù)值的測定在Corning NBS 96孔板中采用親近閃爍檢測法(SPA)進行體外競爭結(jié)合。簡言之，將100μl含有15至30μg純化膜的結(jié)合緩沖液、4mg/ml麥芽凝集素(WGA)SPA珠和1至2nM3H PGF2-α(Scatchard分析確定)在1％DMSO中室溫培育2小時。在1μM非放射性前列腺素F2α存在下測定非特異性結(jié)合。用來與放射性配體(激動劑)競爭的化合物(拮抗劑)濃度是10μM、3μM、1μM、300nM、100nM、30nM、10nM、1nM、100pM、10pM。用Microbeta板計數(shù)器計算放射活性，并運用疊代、非線性、曲線擬和程序“Prism”(GraphPadSoftware，Inc)分析結(jié)合數(shù)據(jù)。
c)結(jié)果與討論通式(II)的測試化合物誘導前列腺素F2α與其濃度為10μM以下的受體結(jié)合的抑制(參見Ki值)。通式(II)的優(yōu)選化合物與人前列腺素F2α受體的結(jié)合親和力列于下表1，以相應的抑制常數(shù)Ki表示。從表1的數(shù)值可以看出，所述通式(II)的化合物對前列腺素F2α受體表現(xiàn)出顯著的結(jié)合。
表1.通式(II)的測試化合物與人前列腺素F2α受體的結(jié)合親和力，運用親近閃爍競爭結(jié)合試驗法測定(以前列腺素F2α為放射配體)

2)體外功能試驗1在表達前列腺素F2α受體的HEK/EBNA細胞中前列腺素F2α誘導的IP3(肌醇三磷酯)合成的抑制前列腺素F2α與其受體相互作用導致IP3的合成，IP3是從肌質(zhì)網(wǎng)釋放出來的一種Ca2+第二信使，參與引發(fā)子宮收縮過程。下文描述的本試驗可用來顯示通式(II)測試化合物對前列腺素F2α/前列腺素F2α受體介導的IP3合成的抑制。
a)材料293-EBNA細胞和pCEP4載體購自Invitrogen；胎牛血清購自Cansera；潮霉素B購自Roche Molecular Biochemicals；DMEM-F12培養(yǎng)基、L-谷氨酰胺購自Life Technologies Inc.；[3H]肌醇購自Perkin Elmer Life Sciences；前列腺素F2α(PGF2α)購自Sigma，AG1-X8色譜柱購自BioRad，96黑/白孔板購自Corning Inc。
b)構(gòu)造體將人前列腺素F2α受體(hFP)cDNA和大鼠前列腺素F2α受體(rFP)受體cDNA亞克隆至表達載體pCEP4，分別產(chǎn)生pCEP4hFPuno和pCEP4rFP。
c)細胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染使293-EBNA細胞在DMEM-F12培養(yǎng)基(加入了2％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺)中生長。通過磷酸鈣沉淀法使細胞與合適的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，選擇對潮霉素B有抗性的細胞。分析存活克隆保留特異性[3H]PGF2α結(jié)合的能力。將選定的克隆保留在加入了4mM L-谷氨酰胺、300μg/ml潮霉素B和2％胎牛血清(用于表達rFP的細胞，濃度取10％)的DMEM-F12培養(yǎng)基中。
d)肌醇磷酯的測定從PBS/EDTA中分離出細胞，其用不含肌醇的DMEM-F12培養(yǎng)基洗滌，在聚L-賴氨酸包被的12孔板上以80000個細胞/孔接種。細胞用4μCi/ml肌-[3H]肌醇(溶解在加入了1％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和300μg/ml潮霉素B的不含肌醇的DMEM-F12中)標記。24小時(對于rFP表達細胞)或40小時(對于hFP表達細胞)后，除去培養(yǎng)基，37℃使細胞在含有20mM LiCl的試驗緩沖液(不含肌醇的DMEM-F12、20mM Hepes、0.1％BSA)預培養(yǎng)10分鐘。要進行激動劑劑量反應，將細胞與遞增濃度的PGF2α在室溫下在試驗緩沖液中再刺激1小時。要測定化合物的IC50值，加入30nM PGF2α(約2X EC50)之前將細胞與遞增濃度的測試化合物在室溫培養(yǎng)10分鐘，然后培養(yǎng)1小時。要測定測試化合物本身的激動劑活性，在室溫下將測試化合物添加至10μM和1μM細胞中，保持1小時。
在上述三個實施過程中，加入1ml終止溶液(2.4％高氯酸)，為時10分鐘，終于反應。然后取800μl轉(zhuǎn)移到400μl中和溶液(0.72N KOH，0.6M KHCO3)中，4℃震蕩、沉淀至少2小時。2500g離心15分鐘，取1ml上清液裝入色譜柱中，用10ml水洗二次。待定量的IP3用3ml洗脫緩沖液(1M甲酸銨、0.1M甲酸)洗脫，用Beckman LS6000TA閃爍計數(shù)器計算放射活性，測定磷酸化[3H]肌醇的量。
e)結(jié)果和討論用上述的體外生物學試驗評估通式(II)的噻唑烷化合物的活性。某些舉例化合物的代表性數(shù)值列于下表2。這些數(shù)值表示通式(II)的舉例化合物能有效地拮抗由前列腺素F2α受體介導的前列腺素F2α誘發(fā)的IP3合成的能力。從列于表2的數(shù)據(jù)可以得到結(jié)論，所述的舉例的通式(II)化合物確實表現(xiàn)出作為前列腺素F2α受體拮抗劑的顯著活性，IC50值一般少于2μM。
表2.通式(II)的噻唑烷拮抗劑對表達人前列腺素F2α受體的HEK EBNA細胞中IP3合成的抑制 3)體外功能試驗2用FLIPR(螢光測定成像板讀數(shù)器)測定在表達前列腺素F2α受體的HEK/EBNA細胞中前列腺素F2α誘導的Ca2+轉(zhuǎn)移的抑制a)用FLIPR(螢光測定成像板讀數(shù)器)測定鈣的轉(zhuǎn)移使HEK EBNA細胞在聚L-賴氨酸預包被的黑/白底96孔板上以60000個細胞/孔接種。24小時后，37℃將細胞與4.5nM Fluo-4加至不含胎牛血清的DMEM-F12中，為時1-2小時。要進行前列腺素F2α劑量反應或測定化合物的激動活性，細胞用FLIPR緩沖液(10mM Hepes、145mM NaCl，、5mM KCl、1mM MgCl2、10mM葡萄糖pH7.4)洗滌后，以遞增濃度的前列腺素F2α或通式(II)測試化合物刺激。然后用FLIPR測定鈣轉(zhuǎn)移，為時4分鐘。要測定分子的IC50值，在洗滌步驟之前30分鐘將遞增濃度的測試化合物添加至細胞中。用FLIPR緩沖液洗滌后，將遞增濃度的測試化合物加至在FLIPR緩沖液中的細胞，測定鈣的轉(zhuǎn)移，為時1分鐘。然后用2倍EC50濃度的前列腺素F2α刺激細胞，測定鈣的轉(zhuǎn)移，為時4分鐘。
b)結(jié)果和討論用上述的體外生物學試驗評估通式(II)的噻唑烷化合物的活性。某些舉例化合物的代表性數(shù)值列于下表3。這些數(shù)值表示通式(II)的舉例化合物能有效地拮抗由前列腺素F2α受體介導的前列腺素F2α誘發(fā)的胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)移的能力。從列于表3的IC50數(shù)值可以得到結(jié)論，所述的舉例的通式(II)化合物確實表現(xiàn)出作為前列腺素F2α受體拮抗劑的顯著活性，其IC50值一般少于2μM。
表3.通式(II)的噻唑烷拮抗劑對表達人前列腺素F2α受體的HEK EBNA細胞中Ca2+轉(zhuǎn)移的抑制 4)體外試驗大鼠體內(nèi)子宮收縮活性的減少a)非孕大鼠體內(nèi)PGF2α-或氟前列醇誘發(fā)的子宮收縮
(i)實驗準備實驗使用重200-300g非孕Sprague Dawley雌性大鼠(Charles River，Calco，Italy)。實驗前18和24小時，對它們腹腔注射250μg/kg乙二基己烯雌酚(DES)。實驗當天，用氨基甲酸乙酯麻醉(1.05g/kg，腹腔內(nèi))動物，放在恒溫手術(shù)臺上。分離出氣管，用合適的聚乙烯(PE)管作套管插入。在下腹部作中線切口，暴露出一個子宮角，其管末端(近卵巢處)用外科絹絲綁扎密封。離第一次綁扎后面約3cm處切開子宮角壁(接近子宮體)，用PE240管插入腔內(nèi)，用外科絹絲緊閉。在用0.2ml滅菌生理鹽水灌充內(nèi)腔后，通過P23ID GouldStathan壓力傳感器將導管連接在放大/記錄系統(tǒng)(MacLab，ADInstruments PtyLtd，Castle Hill，Australia)上。對于前列腺素F2α(Sigma Chem.co.，St.Louis，MO，USA)和(±)氟前列醇(Cayman Chemicals，Ann Arbor，MI，USA)或測試化合物靜脈內(nèi)給藥，分離出一支頸靜脈，并用與蝶形針頭連接的PE60管插入。對于口服給藥，用PE管插入食管。
為了獲取靜脈給予測試化合物后2、30、90和210分鐘或者口服測試化合物后30、60、120和210的數(shù)據(jù)，從預先插入PE60管的頸動脈取0.5ml血樣。用標準的實驗室方法得到血漿，所得樣品在-20℃保存，以進行連續(xù)測定。
在適當穩(wěn)定期后，每35分鐘重復給予前列腺素F2α(靜脈輸注10分鐘)或氟前列醇(靜脈推注)，共進行9次。設定第三次注射前列腺素F2α或氟前列醇獲得的收縮反應為100％。第四次注射前列腺素F2α和(±)氟前列醇之前5分鐘，靜脈輸注通式(II)測試化合物(即FP拮抗劑)5分鐘。
(ii)結(jié)果和討論因為每次給予前列腺素F2α或氟前列醇都會誘發(fā)一系列子宮收縮，所得收縮反應通過測定注射期(前列腺素F2α誘導的子宮收縮)后35分鐘中最先15分鐘或整個35分鐘(對氟前列醇而言)內(nèi)子宮腔內(nèi)壓力變化的曲線面積(AUC)加以量化(適用于Windows軟件的Chart V4.04，PowerLab ADInstruments，CastleHill，Australia)。計算每次注射前列腺素F2α或氟前列醇后的AUC相對于第三次注射前列腺素F2α或氟前列醇的AUC(設為100％)的變化百分比。測試化合物的效果表示為每一時間點給予每劑測試化合物后上述變化值相對于該動物組在相應時間點僅接受對照介質(zhì)所獲得的變化的抑制百分比。以每劑動物組最大效果時獲得的抑制值作出劑量反應曲線，有需要的話，計算相對ED50值(S-Plus 2000 v.4.6統(tǒng)計軟件，Mathsoft，Inc.Seattle，Washington，USA)。
例如，通過靜脈途徑給予化合物(2S)-3-[(1，1’-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺40分鐘后，給予的累計劑量為30mg/kg時子宮收縮抑制26％。
b)后期懷孕大鼠體內(nèi)自發(fā)子宮收縮(i)實驗準備用氨基甲酸乙酯(1.05g/kg，腹腔內(nèi))麻醉重350-400g的后期懷孕(懷孕19-21天)Sprague Dawley雌性大鼠(Charles River，Calco，Italy)，放在恒溫手術(shù)臺上。分離出氣管，用合適的聚乙烯(PE)管作套管插入。在下腹部作中線切口，暴露出一個懷孕子宮角，其管末端(近卵巢處)用外科絹絲綁扎密封。在胎兒接近上述卵巢的相應位置切開子宮角壁，小心不要傷害在附近的胎盤，用頂端帶有乳膠球的PE240管(未填充時長9mm，容量0.1ml Radnoti，Monrovia，CA，USA)插入腔內(nèi)，用外科絹絲緊閉。在用0.1ml滅菌生理鹽水灌充乳膠球的內(nèi)腔后，通過P23ID Gould Stathan壓力傳感器將導管連接在放大/記錄系統(tǒng)(MacLab，ADInstruments Pty Ltd，Castle Hill，Australia)上。對于對照介質(zhì)或測試化合物靜脈內(nèi)給藥，分離出一支頸靜脈，并用與蝶形針頭連接的PE60管插入。
在適當穩(wěn)定期后，靜脈輸注對照介質(zhì)或遞增劑量的測試化合物10分鐘。每劑給予后有30分鐘恢復期。
(ii)結(jié)果和討論通過評估子宮腔內(nèi)壓力隨時間變化的曲線面積(AUC)對子宮的自發(fā)收縮反應加以量化(適用于Windows軟件的Chart V4.04，PowerLab ADInstruments，Castle Hill，Australia)。測試化合物對自發(fā)子宮收縮的效果表示為給予每劑測試化合物后10分鐘時間內(nèi)計算得到的AUC相對于給予第一劑測試化合物前10分鐘時間內(nèi)的AUC(基數(shù)值)的變化百分比。有需要的話，作出劑量反應曲線(最大效果)，計算相對ED50值(S-Plus 2000 v.4.6統(tǒng)計軟件，Mathsoft，Inc.Seattle，Washington，USA)。
例如，在上述實驗中，通過靜脈途徑(輸注10分鐘以上)給予化合物(2S)-3-[(1，1’-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺后，給予的累計劑量為30mg/kg，以ED50值計算為28mg/kg或2.8mg/kg/min時子宮收縮抑制＞50％。
權(quán)利要求
1.通式(II)的化合物， 以及它的幾何異構(gòu)體，其對映體、非對映異構(gòu)體的光學形式及其外消旋形式，以及其藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物，式中G選自由C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、C1-C6-烷基環(huán)烷基、C1-C6-烷基雜芳基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或-雜環(huán)烷基組成的組，所述環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合；R1選自由芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基組成的組，所述(雜)環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與(雜)-環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合；R2選自由H、羧基、?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C5-烷基羧基、C1-C5-烷基?；?、C1-C5-烷基烷氧基羰基、C1-C5-烷基氨基羰基、C1-C5-烷基酰氧基、C1-C5-烷基?；被?、C1-C5-烷基脲基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-烷基烷氧基、C1-C5-烷基硫烷基、C1-C5-烷基亞硫酰基、C1-C5-烷基磺?；1-C5-烷基磺酰氨基、C1-C5-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基芳基、C2-C6-烷基雜芳基、C1-C6-烷基環(huán)烷基、C1-C6-烷基雜環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基芳基、C2-C6-鏈烯基雜芳基、C2-C6-炔基芳基、或者C2-C6-炔基雜芳基組成的組；或者R2和G可以形成C3-C8-環(huán)烷環(huán)；R4選自由C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基組成的組；n是0至2的整數(shù)；在制備預防和/或治療月經(jīng)不調(diào)、流產(chǎn)、早產(chǎn)和用于剖腹產(chǎn)前□□分娩的藥物中的應用。
2.如權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于G是芳基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應用，其特征在于用于抑制前列腺素受體。
4.如權(quán)利要求3所述的應用，其特征在于所述前列腺素受體是前列腺素F2α受體。
5.通式(I)的噻唑烷甲酰胺衍生物， 以及它的幾何異構(gòu)體，其對映體、非對映異構(gòu)體的光學形式及其外消旋形式，以及其藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物，式中G’選自由芳基，雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基組成的組，所述環(huán)烷基或芳基或雜芳基可與環(huán)烷基或芳基或雜芳基稠合；R1、R2、R4和n如權(quán)利要求1所定義。
6.如權(quán)利要求5所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，所述化合物以通□(Ia)表示 以及它的幾何異構(gòu)體，其對映體、非對映異構(gòu)體的光學形式及其外消旋形式，以及其藥學上可接受的鹽和藥學活性衍生物，式中R1、R2、R4和n如權(quán)利要求1所定義；R3選自由C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、C1-C3-烷基環(huán)烷基、C1-C3-烷基雜環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基-芳基或-雜芳基、C2-C6-炔基芳基或-雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、硝基、?；被㈦寤?、磺酰氨基/硫烷基或磺?；M成的組；m是0至3的整數(shù)。
7.如權(quán)利要求5或6所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于R1選自由至少一個基團任意取代的芳基或雜芳基組成的組，所述至少一個基團選自由芳基、雜芳基、鹵素、烷氧基、硫烷基、直鏈或支鏈C1-C6-烷基組成的組。
8.如權(quán)利要求5至7中任一項所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于R2是C1-C3-烷基-A-R5基團，式中A是O或通式N-B-R6；其中B選自鍵、氨基酸殘基、(C＝O)、(C＝O)-O、(C＝O)-NR7或SO2；R5、R6和R7各自獨立地選自由H、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基雜芳基、C1-C6-烷基環(huán)烷基、C1-C6-烷基雜環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基芳基或雜芳基、C2-C6-炔基芳基或-雜芳基組成的組；或者R6和R7或者R5和B-R6與它們各自連接的氮原子一起，可以任選地形成取代或未取代的雜環(huán)烷環(huán)。
9.如權(quán)利要求8所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于R2是C1-C3-烷基-A-R5，其中A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是鍵，R5和R6各自獨立地選自由C1-C3-烷基，包括C1-C3-烷基羥基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-烷基烷氧基羰基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基雜芳基、C1-C3-烷基環(huán)烷基、C1-C3-烷基雜環(huán)烷基組成的組。
10.如權(quán)利要求7所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于R2選自由苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基組成的組。
11.如權(quán)利要求5-9中任一項所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于R1由選自直鏈或支鏈C1-C5-烷基或芳基的基團取代的苯基，R2選自由C1-C3-烷基-A-R5組成的組，式中，A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是鍵，R5和R6各自獨立地選自由C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基雜芳基、C1-C3-烷基-羥基組成的組。
12.如權(quán)利要求11所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于R1是聯(lián)苯基或叔丁基苯基，R2是C1-C3-烷基-A-R5，其中A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，R5和R6各自獨立地選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基雜芳基或C1-C3-烷基羥基，B是鍵，R3是氟，m是0、1或者2，n是0。
13.如上述權(quán)利要求中任一項所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，選自以下化合物(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2R)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2R)-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2R)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-2-({[3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸(2S)-2-[({3-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-((1S)-3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-1-苯基-2-丙烯基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[2-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-苯基-2-{[(3-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺?；鶀-1，3-噻唑烷-2-基)羰基]氨基}丙酸(2S)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-N-{(1S)-3-[芐基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[(2S)-四氫-2-呋喃基甲基]-氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(1-苯基-3-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，3-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，4-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，5-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2，6-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-氯-4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-甲氧基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-甲基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(2-噻吩基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3，4-二氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-氯-4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-甲基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-苯氧基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-(4-氟芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-苯氧基芐基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺1-氧化物3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1R)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羥基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(R)-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶基}-(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[(S)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(3-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氯苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-({[(1S，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-3-基]甲基}氨基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-哌啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-(4-嗎啉基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-((3R)-3-(羥基甲基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-((3S)-3-(羥基甲基)-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(3，6-二氫-1(2H)-吡啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(3-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-羥基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(4-嗎啉基)-1-苯基丙基]-1，3--噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3--噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羥基-1-(2-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(3-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(3-吡啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[3-羥基-1-(4-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-[苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(2-苯基丙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{1-苯基-3-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羥基環(huán)己基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3，5-二氟芐基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羥基-3-苯基丙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[(4-氟芐基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[2-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[4-(2-羥基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-N-{3-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(3′，4′-二氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-(2-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(4-甲基芐基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-碘苯基)磺?；鵠-N-{4-[({[(4-甲基芐基)氨基]羰基}氨基)甲基]-芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(1，2-聯(lián)苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-{[5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]芐基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺{4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]-羰基}氨基)-3-苯基丙基]-1-哌嗪基}乙酸乙酯[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]-羰基}氨基)-3-苯基丙基](甲基)氨基]乙酸甲酯N-(2，2-聯(lián)苯基乙基)-3-(8-喹啉基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(2-氨基芐基)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-氨基-1-苯基丙基)-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-氨基芐基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(3-羥基-1-苯基丙基)-3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-(4-氨基芐基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[(1R)-1-芐基-2-羥基乙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-羥基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(1-苯并呋喃-2-基)-3-羥基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-3-[(2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[1-(2-呋喃基)-3-羥基丙基]-3-[(4′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(1-氮雜環(huán)庚烷基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(4-芐基-4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(乙?；被?-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[3-(芐基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)芐基]-3-(苯基磺酰基)-1，3--噻唑烷-2-甲酰胺N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)芐基]-3-{[5-(3-異噁唑基)-2-噻吩基]-磺?；鶀-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[(1-金剛烷基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[(2R)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[(2S)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[芐基(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{3-[芐基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]芐基}-3-[(4-碘苯基)-磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-二苯甲基-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-二苯甲基-3-(8-喹啉基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-芐基{3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}甲胺N-芐基-3-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺N-芐基-3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-{[({3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-甲基}苯基氨基甲酸叔丁酯5-{2-[({3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)-氨基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-纈氨酸鹽(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-纈氨酸鹽(3S)-3-({[(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙基L-纈氨酸鹽(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-({[(3S)-3-({[3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基}磺?；?苯甲酸(2S)-N-[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羥基丙基]-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-N-[(S)-(1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(6-羥基吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(2′-氟聯(lián)苯基-4-基)磺?；鵠-N-[(R)-苯基(吡啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(4-碘苯基)磺?；鵠-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[[5-(2-羥基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺2-甲基-2-(4-{[2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-基]磺?；鶀苯基)丙酸甲酯3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-(聯(lián)苯基-4-基磺?；?-N-{(1S)-3-[甲基(甲基磺?；?氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-{[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺?；鶀-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2S)-3-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(3S)-3-苯基-3-[({(2S)-3-[(4-乙烯基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-纈氨酸鹽3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺3-(聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-N-[苯基(1-L-纈氨?；哙?4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。
14.如權(quán)利要求5至13中任一項所述的噻唑烷甲酰胺衍生物用作藥物。
15.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求5至13中任一項所述的至少一種噻唑烷甲酰胺衍生物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.如權(quán)利要求6至13中任一項所述的通□(Ia)的噻唑烷甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟 其中PG、G’、R1、R2、R4、m和n如上定義。
17.如權(quán)利要求6至13任一項所述的通□(Ia)的噻唑烷甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟 其中G’、R1、R2、R4、m和n如上定義。
18.通式(Va)的中間體化合物， 式中，PG是H，R2、R4、n和m如權(quán)利要求6至13中任一項所定義，附加條件是R2不是氫。
19.通式(VIII)的中間體化合物， 式中，R1是1，1’-聯(lián)苯基或叔丁基苯基，R4和n如如權(quán)利要求6至13中任一項中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及以通式(II)表示的噻唑烷甲酰胺衍生物，其用于治療和/或預防流產(chǎn)、早產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)以及用于剖腹產(chǎn)前防止分娩。G選自由C
文檔編號A61P43/00GK1655780SQ03811560
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者P·佩吉, C·喬蘭德-勒布倫, A·夸特羅帕尼, V·波梅爾, M·施瓦茨, E·哈梅林, R·J·托馬斯 申請人:應用研究系統(tǒng)Ars股份公司