專利名稱：注入胰島素的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在一段時間內(nèi)將一系列的胰島素脈沖輸送給肝葡萄糖加工能力受損的患者的裝置。更具體地說，選擇胰島素在每次脈沖中的量、各脈沖之間的時間間隔以及輸送每次脈沖所耗的時間從而使患者恢復(fù)葡萄糖的肝加工能力。胰島素脈沖伴隨著患者對含有碳水化合物的膳食形式的葡萄糖的攝取而進(jìn)行。一旦患者開始攝取含有碳水化合物的膳食后，其循環(huán)血液葡萄糖水平隨即升高。在肝葡萄糖加工能力已得到恢復(fù)的患者中，由于肝臟的肝葡萄糖加工能力復(fù)原的直接原因，循環(huán)血液中的葡萄糖水平隨后降低50mg/dl或更多。
背景技術(shù)：
糖尿病性視網(wǎng)膜病是造成失明的主要原因。雖然早期檢查和激光療法中各項主要進(jìn)展對治療這種糖尿病的慢性并發(fā)癥已取得顯著成效，但患有糖尿病性視網(wǎng)膜病的糖尿病患者的數(shù)量仍持續(xù)增長。
通常通過確定血紅蛋白Alc水平的血液試驗來測量葡萄糖對照值，而這是許多年來對糖尿病患者進(jìn)行胰島素療法所需的結(jié)果。然而，很明顯在25％或以上的受試參與者中其有限的循環(huán)葡萄糖對照值不足以阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病、腎病或神經(jīng)病的病發(fā)或惡化。
糖尿病患者死亡的主要原因是各種形式的心血管疾病?，F(xiàn)有的資料表明糖尿病患者容易發(fā)生主要與冠狀動脈的粥樣硬化和自主性神經(jīng)病相關(guān)的心力衰竭。不容置疑的是在糖尿病患者中存在著各種形式的心血管疾病的代謝成分。糖尿病患者經(jīng)常表現(xiàn)出的心臟機(jī)能障礙(較低的心搏排血量、心臟指數(shù)和射血系數(shù)以及較高的左心室端舒張壓)至少可部分由新陳代謝異常來詮釋，并且由于適當(dāng)?shù)囊葝u素給藥可以恢復(fù)心臟新陳代謝的正常模式，因此似乎也可以由胰島素缺乏來解釋(Avogaro等，AM J Physiol 1990，258E606-18)。
人們對糖尿病性腎病的病理生理學(xué)僅有部分理解。在糖尿病性腎病中最一致的形態(tài)學(xué)認(rèn)識是腎小球膜膨大后可壓縮血管小球的毛細(xì)管，從而改變血管小球內(nèi)的血液動力學(xué)。
糖尿病是非創(chuàng)傷性截肢的頭號成因。截肢的各種常見原因是不痊愈并發(fā)展成壞死和壞疽的傷口。我們通常觀察到糖尿病患者在愈合和戰(zhàn)勝感染方面難度更大。人們一般將糖尿病、特別是將差的循環(huán)葡萄糖對照值視為與糖尿病患者中出現(xiàn)差的傷口恢復(fù)能力具有因果關(guān)系。差的循環(huán)葡萄糖對照值也是缺乏能量并通常感覺不適的原因之一。
如在Diabetes mellitus and the risk of dementia A.Ott，RP.Stolk，F(xiàn).Van Harskamp，The Rotterdam Study，Neurology，1999，53卷，1937-1942頁中報道的那樣，糖尿病患者較易患上癡呆癥?；忌咸悄虿缀跏够忌习V呆癥的機(jī)會增加兩倍(大1.9倍)。糖尿病患者患上阿爾茨海默病的機(jī)會也接近兩倍。在采用胰島素的糖尿病患者中，這種機(jī)會比非糖尿病患者高出4倍以上。即使在調(diào)整性別、年齡、教育水平和其它因素所產(chǎn)生的各種可能影響后，該研究結(jié)果還是一樣。因此可以得出糖尿病是導(dǎo)致癡呆癥(包括阿爾茨海默病)的一個風(fēng)險因素的結(jié)論。
我們需要一種裝置，該裝置能夠恢復(fù)新陳代謝；能夠通過增強(qiáng)丙酮酸鹽脫氫酶活性提高視網(wǎng)膜和神經(jīng)葡萄糖氧化能力；能夠治療視網(wǎng)膜病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；能夠提高改進(jìn)心臟指數(shù)的心搏排血量；能夠提高射血系數(shù)降低左心室端舒張壓從而改善心臟機(jī)能，并改善糖尿病患者的生活質(zhì)量。我們還需要類似的一種裝置以有效逆轉(zhuǎn)患有心臟病的糖尿病患者的心臟機(jī)能障礙。所述裝置應(yīng)能提供改進(jìn)的血液葡萄糖對照值(通過測量血紅蛋白Alc)。還需要一種類似的裝置能夠改進(jìn)整體新陳代謝過程，并通過其對神經(jīng)血管反應(yīng)性、血管小球內(nèi)壓力和血液動力學(xué)的多重影響，阻止明顯的糖尿病性腎病的惡化、改善血管小球內(nèi)血液動力學(xué)，從而阻止糖尿病性腎病的惡化并降低末段腎病(ESRD)繼續(xù)發(fā)展的風(fēng)險。還需要另外一種類似的裝置以便提高病患區(qū)域內(nèi)葡萄糖的氧化能力，并因此提供更多的能量，同時使治療傷口所消耗的氧更少，促進(jìn)愈合并避免糖尿病患者與非糖尿病患者中下肢被截肢。需要一種裝置來改進(jìn)患有各種導(dǎo)致老年癡呆癥的疾病的患者的腦部新陳代謝并因此改進(jìn)患有老年癡呆癥的患者的記憶功能。
在此之前的專利，即美國專利號4,826,810(此處通過引用將其并入到本發(fā)明的說明書)中，其發(fā)明人描述了一種將胰島素脈沖輸送到攝取含有葡萄糖的膳食后的患者的方法。調(diào)整胰島素的脈沖以產(chǎn)生一系列的游離胰島素濃度峰值，從而使得在所述峰值之間游離胰島素濃度的最小值依次增加。出于臨床的目的，為了進(jìn)行這種可行的治療方法，需要一種簡單廉價的測量游離胰島素的方法確定所述峰值確保處于正確的水平，以便確?；颊吒闻K的飲食碳水化合物處理能力能被激活。唯一可行的測量“游離的”胰島素的方法費用昂貴且耗時，要獲得結(jié)果通常需要數(shù)天的時間。同時還不清楚肝臟是否已被激活。我們需要的是一種能實時測定脈沖給予以及游離胰島素的基線上升(即實際上患者的肝臟已被激活)的方法。
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種將胰島素輸送給肝葡萄糖加工能力受損的受治療者的裝置。伴隨著對含有碳水化合物的膳食形式的葡萄糖的攝取，該裝置在一段時間內(nèi)將一系列的胰島素脈沖輸送給受治療者。選擇在每次脈沖中胰島素的量、各脈沖之間的時間間隔以及輸送每次脈沖給受治療者(如患者)所耗的時間從而使受治療者恢復(fù)葡萄糖的肝加工能力。一旦開始攝取含有碳水化合物的膳食后，受治療者的循環(huán)血液葡萄糖水平即升高。
在患者中建立起升高的循環(huán)葡萄糖水平的同時或緊接其后，給予第一次胰島素脈沖輸送。該脈沖得到由峰E表示的血液中“游離的”胰島素的峰值濃度(參見圖3)。當(dāng)“游離的”胰島素濃度降低至約90％至Y處時，給予第二次脈沖，得到峰F。當(dāng)“游離的”胰島素濃度再次降低至約90％至Z處時，給予下一個脈沖，得到峰G。重復(fù)這個過程將得到由H線所表示的不斷增加的“游離”胰島素濃度的中間峰值。調(diào)節(jié)各脈沖使從一個脈沖到下一個脈沖之間的“游離的”胰島素濃度的中間峰值增加10-500μU/ml。為了激活肝臟，需要增加攝取含有碳水化合物的膳食后的“游離的”胰島素濃度的中間峰值以便激活肝臟并使肝葡萄糖加工能力受損的患者的循環(huán)血液葡萄糖水平降低50mg/dl。但有時即使“游離的”胰島素濃度的中間峰值上升了，其增加的速度也不足以激活肝臟。在那些情況下，循環(huán)葡萄糖的下降將無法達(dá)到50mg/dl。
要求給予與激活肝葡萄糖加工能力相一致的最少量的胰島素，但所需激活患者的胰島素的量將隨患者的不同而異，或甚至對相同患者而言該量也將隨時間而異。對相同患者其一天的脈沖治療方案可能成功地激活肝的葡萄糖加工能力，而在第二天每次脈沖或更高頻率的脈沖則需要非常多的胰島素才能夠激活。測量血液中“游離的”胰島素水平是一個昂貴且耗時的過程，并且無法提供所需的實時信息。本發(fā)明公開的是一種當(dāng)不再需要給予脈沖時，能夠?qū)崟r測量患者的肝葡萄糖加工能力已被激活，給出成功患者響應(yīng)及信號的正識別的方法。
在肝的葡萄糖加工能力已經(jīng)恢復(fù)的受治療者中，由于肝臟的肝葡萄糖加工能力復(fù)原的直接原因，其循環(huán)血液的葡萄糖水平隨后下降50mg/dl或更多。該循環(huán)葡萄糖信號容易獲得且成本低廉，可由患者自己輕易地在家庭健康護(hù)理環(huán)境中進(jìn)行而無需醫(yī)生的協(xié)助，并能實時提供肝臟機(jī)能恢復(fù)的信息。通常對患者進(jìn)行良好的培訓(xùn)使其完全能夠獲知自己的循環(huán)葡萄糖水平而無須醫(yī)生提供過程協(xié)助和評價結(jié)果。確定肝臟是否已經(jīng)激活的其它方法費用高昂，無法提供實時信息，需要醫(yī)生的評價或無法在家庭健康護(hù)理環(huán)境中使用。在胰島素的系列脈沖中最少需要超過兩次的脈沖，例如三次、四次、五次或六次。在優(yōu)選的實施方案中所述裝置為在1小時內(nèi)輸送十次脈沖系列的泵。所述泵優(yōu)選通過可編程的處理器單元進(jìn)行控制，該單元控制每次脈沖中胰島素的量、輸送每次脈沖所用的時間以及各脈沖之間的時間。通過任何適當(dāng)?shù)难h(huán)葡萄糖測量法(包括刺指(fingerstick)法)可測量循環(huán)血液葡萄糖水平。
附圖以下為各附圖的描述

圖1為根據(jù)本發(fā)明的利用柱塞型機(jī)理的注射器并按程序輸送胰島素的可編程胰島素泵的示意簡圖。
圖2為根據(jù)本發(fā)明的利用旋轉(zhuǎn)柱塞機(jī)理并按程序輸送胰島素的可編程胰島素泵的示意簡圖。
圖3為示意血液中胰島素濃度與系列胰島素脈沖的時間之間關(guān)系的圖表。
優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明是一種以固定的時間間隔通過將系列脈沖的胰島素注入到患者體內(nèi)的將胰島素給予糖尿病患者的注入裝置。與此同時所述患者攝取含有碳水化合物的膳食并定期測量循環(huán)葡萄糖以確保葡萄糖肝加工能力恢復(fù)正常。
患者食用含有葡萄糖的液體或食物以防止出現(xiàn)低血糖病征。對糖尿病患者而言，優(yōu)選的含有葡萄糖的液體或食物為4-10盎司的GLUCOLA，其可轉(zhuǎn)換成40-100克葡萄糖，但任何相似類型的含有葡萄糖的液體或高血糖食物(包括但不限于蛋糕和面包)也可以給予所述患者。對于非糖尿病患者所攝取的葡萄糖量更高，需要針對不同患者進(jìn)行調(diào)整。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，可編程的胰島素泵經(jīng)程序控制，以精確計量的脈沖，將胰島素輸送至靜脈內(nèi)，在最短的時間內(nèi)輸送每一次脈沖以及每次脈沖之間具有定時的間隔。然而，任何包括采用注射器進(jìn)行簡單注射的注入計量胰島素的方法都是可以接受的。輸送胰島素的優(yōu)選裝置為能夠以預(yù)定的時間間隔提供計量脈沖的胰島素的可編程注入裝置，只要在血液中存在足夠的葡萄糖使患者不出現(xiàn)低血糖病征即可。還優(yōu)選能夠以盡可能短的持續(xù)時間輸送胰島素脈沖而不對所用的注入部位處的靜脈造成不利影響的注入裝置。一種優(yōu)選的注入裝置為Bionica MD-110。但精確度較差和較慢的裝置(包括簡單的注射器)也可輸送脈沖并獲得所需的注入曲線圖。
在一個實施方案中，可編程的便攜式泵采用了常規(guī)的醫(yī)用注射器注入胰島素。參見圖1，注射器11通過夾片13和14附著于泵上，通過注射器的推動器16啟動柱塞15。注射器的推動器是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的許多可能的傳動器構(gòu)型中的任何一種傳動器。任何常見的注入管連接裝置都可用來將注入管與注射器相連。通過鍵盤17，經(jīng)泵內(nèi)的操作系統(tǒng)，或通過軟件，經(jīng)傳輸連接部件18連接至高級電腦或其它適當(dāng)?shù)妮斎敕椒?，可將編程值輸入到控制處理器。設(shè)計成經(jīng)傳輸連接部件直接與泵連通的循環(huán)葡萄糖測量儀可以提供循環(huán)葡萄糖的適時發(fā)生值?；蛘邿o線的連通系統(tǒng)可以從循環(huán)葡萄糖傳感器自動地將信息送往泵而無須操作者介入。典型的循環(huán)葡萄糖傳感器包括但不限于刺指裝置、采用近紅外線光譜或射頻的非侵入式儀器和植入式傳感器?；蛘哐h(huán)葡萄糖信號可來自用于監(jiān)測患者體內(nèi)胰臟β細(xì)胞電活性以便獲得患者胰島素需要和循環(huán)葡萄糖水平的測量數(shù)據(jù)的可植入系統(tǒng)。任何其它直接或間接獲得循環(huán)葡萄糖水平變化的準(zhǔn)確測量值的方法也是可以接受的。通過任何可接受的傳輸協(xié)議(protocol)和媒介，可用傳輸連接部件將信號及狀態(tài)信息送往高級電腦。
啟動后，泵在所編程的時間內(nèi)將編程的胰島素脈沖分配給受治療者。胰島素流經(jīng)注入管19至針頭10，該針頭在方便之處(但優(yōu)選在前臂)靜脈插入到受治療者體內(nèi)。每次脈沖輸送的時間應(yīng)盡可能的短，并且至少要在1分鐘以內(nèi)，優(yōu)選為大約數(shù)秒。泵的狀態(tài)、信號器的狀態(tài)以及循環(huán)葡萄糖水平連同系統(tǒng)的其它參數(shù)都可在顯示面板上顯示。
在優(yōu)選的實施方案中，定期地測量受治療者的循環(huán)葡萄糖水平并用來自動或手動改變泵輸送胰島素的輸入?yún)?shù)。然后進(jìn)行攝取葡萄糖和注入葡萄糖的調(diào)節(jié)以便得到既激活肝臟又不出現(xiàn)低血糖或高血糖等有害副作用的所需效果。
參見圖2，在代替注射器型泵的另一個實施方案中，注入泵包括一種盒筒式泵裝置，由筒體22、外殼24、柱塞25、位于外殼內(nèi)用于容納胰島素的儲存區(qū)27以及使筒體與注入管21和注入針頭20(該針頭在方便之處但優(yōu)選在前臂處靜脈插入到受治療者體內(nèi))連接的頸部開口所組成。泵送機(jī)械裝置包括齒輪連接器26、馬達(dá)28和泵送裝置29。當(dāng)將筒體22嵌入外殼24時，通過筒體外螺紋與外殼內(nèi)螺紋的轉(zhuǎn)動嚙合將筒體固定。筒體任選由玻璃、陶瓷、鋼材或塑料制成。泵送機(jī)械裝置用來使活塞型的柱塞25和23在盒筒體內(nèi)轉(zhuǎn)動。通過包括但不限于通過手眼協(xié)調(diào)(coordinated hand-eye)運動或通過一系列“契合”點的手控運動使柱塞或外殼轉(zhuǎn)動的馬達(dá)的方法來驅(qū)動泵送機(jī)械裝置。柱塞相對于盒式外殼轉(zhuǎn)動。當(dāng)柱塞25旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)動時，裝置將胰島素注入到受治療者體內(nèi)。優(yōu)選由控制注入胰島素的量、各脈沖之間的時間和注入每次脈沖的時間長度的可編程處理器來控制泵送機(jī)械裝置。選擇儲存區(qū)的直徑和每次柱塞轉(zhuǎn)動時的深度以便在盡可能短的安全時間內(nèi)提供高度精確的輸送脈沖量。通過鍵盤經(jīng)泵內(nèi)的操作系統(tǒng)或通過軟件經(jīng)傳輸連接部件30連接至高級電腦或任何其它適當(dāng)?shù)妮斎敕椒蓪⒕幊讨递斎氲娇刂铺幚砥?。如上述可實現(xiàn)血液中葡萄糖水平的自動輸入。通過任何可接受的傳輸協(xié)議和媒介，可用相同的傳輸連接部件將信號及狀態(tài)信息送往高級電腦。泵的狀態(tài)、信號器的狀態(tài)以及循環(huán)葡萄糖水平連同系統(tǒng)的其它參數(shù)都可在泵送裝置29的顯示面板上顯示。
葡萄糖的肝加工包括葡萄糖在肝細(xì)胞中的適當(dāng)攝入、肝細(xì)胞氧化葡萄糖、葡萄糖以肝糖原的形式儲存在肝細(xì)胞內(nèi)以及通過肝細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪或丙氨酸(一種氨基酸)。當(dāng)肝臟無法產(chǎn)生在正常葡萄糖加工中所需的各種肝酶(具體為肝葡糖激酶、果糖磷酸激酶和丙酮酸激酶)時，肝加工能力即受損。受損的葡萄糖加工能力是1型和2型糖尿病患者，即胰腺不能產(chǎn)生足夠胰島素的患者和遭受巨大抗胰島素性的患者或綜合這些因素的患者的根本狀況。在攝取葡萄糖后，即便是通過靜脈內(nèi)給予胰島素，葡萄糖氧化速度下降、丙氨酸產(chǎn)率低、糖原形成少并及時沉積于肝臟內(nèi)均顯示肝葡萄糖加工能力受損。可用葡萄糖耐受性試驗和測量血紅蛋白Alc來說明葡萄糖的肝加工能力已經(jīng)受損。
以下是利用長期間歇靜脈內(nèi)胰島素療法將胰島素脈沖輸送給患者的方法的優(yōu)選實施方案。在進(jìn)行操作的早晨，優(yōu)選讓患者坐在抽血座椅上，優(yōu)選將23口徑針或?qū)Ч懿迦氲绞只蚯氨垤o脈內(nèi)得到血管入口。然而，這種入口的任何系統(tǒng)，包括內(nèi)導(dǎo)管、PICC線和PortaCaths都能得到所需的效果。經(jīng)過短暫的平衡期后，在實際開始注入胰島素之前讓患者先進(jìn)行循環(huán)葡萄糖的測量。使用注入裝置前優(yōu)選患者的循環(huán)葡萄糖水平約為200mg/dl。但在懷孕的糖尿病女患者的情況中，應(yīng)設(shè)法使其最高的循環(huán)葡萄糖保持在不高于180mg/dl的水平。
在測量循環(huán)葡萄糖并且患者達(dá)到合適的循環(huán)葡萄糖初始水平后，使患者食用含有葡萄糖的液體或食物。給予糖尿病患者的葡萄糖的量為60-100克或6-10盎司的GLUCOLA，但對于小骨架的人來說該量可低至40克的葡萄糖或4盎司的GLUCOLA。但給予患者的該初始葡萄糖的量可各不相同。在非糖尿病患者中需要比糖尿病患者更多的葡萄糖，但其它參數(shù)將保持相同，包括對脈沖輸送的需要。然后以預(yù)定的時間間隔，通常為每6分鐘一次(但也可采用其它的時間間隔，如低至每3分鐘一次或高至每30分鐘一次)靜脈內(nèi)給予胰島素脈沖。對糖尿病患者胰島素在每次脈沖中的量為10-200毫單位胰島素/kg體重；對非糖尿病患者則該量稍低。
盡可能頻繁地測量循環(huán)葡萄糖。當(dāng)采用刺指方法時，由于考慮到患者會感覺不適，建議每30分鐘才讀取一次數(shù)據(jù)。當(dāng)采用較低侵入性的測量循環(huán)葡萄糖的方法時，可以更頻繁地讀取數(shù)據(jù)，優(yōu)選在每次注入胰島素脈沖之后讀取。建議在注入每次葡萄糖脈沖1-2分鐘后測量循環(huán)的葡萄糖水平。循環(huán)的葡萄糖水平在開始下降前通常會上升約100-150mg/dl。在肝葡萄糖加工能力已經(jīng)恢復(fù)的患者中其循環(huán)葡萄糖水平將下降約50-100mg/dl。在尚未達(dá)到正常肝葡萄糖加工能力的患者中，其循環(huán)的葡萄糖水平將不下降或僅下降50mg/dl以下。采用本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，通常在胰島素的第一次脈沖開始后1小時內(nèi)將獲得顯示肝葡萄糖加工能力恢復(fù)的循環(huán)葡萄糖水平下降的結(jié)果；但所需的時間可以不足或超過1小時。可以減少每次脈沖中胰島素的量和延長各脈沖之間的時間以便使循環(huán)葡萄糖水平下降50mg/dl所耗用的時間超過2小時或甚至3小時或更久。但對患者起作用的時間越長，則患者進(jìn)行治療的時間也必須越長，對患者所進(jìn)行的治療就越不符合需要。由于肌肉利用葡萄糖的增加以及肝臟使用葡萄糖的綜合結(jié)果造成了循環(huán)葡萄糖的減少。
肝臟的肝激活作用已經(jīng)恢復(fù)的另一個跡象是將循環(huán)葡萄糖水平降低50mg/dl或更多所需的胰島素的量將逐漸隨時間減少。降低的血紅蛋白Alc水平是肝加工能力已經(jīng)恢復(fù)的一種更加中期的體現(xiàn)。在與糖尿病相關(guān)的許多并發(fā)癥(包括但不限于視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、低血糖、心血管疾病和高血壓)的減少當(dāng)中可以看到長期的體現(xiàn)。
給予一系列胰島素脈沖和攝入葡萄糖的持續(xù)時間通常為56分鐘(10次脈沖，各脈沖之間的時間間隔為6分鐘)，之后通常是1或2小時的休息期。休息期使升高的胰島素水平返回至基線。在不注入胰島素的期間，優(yōu)選將靜脈內(nèi)部位轉(zhuǎn)換成肝素或鹽水栓。重復(fù)整個過程直至獲得所需效果為止。對于每次治療而言所述過程通常重復(fù)3次，但一天內(nèi)重復(fù)的次數(shù)也可低至2次，高至8次。在患者結(jié)束所述過程之前，不論是在門診還是在家里，在優(yōu)選的實施方案中循環(huán)葡萄糖水平在100-200mg/dl處將穩(wěn)定大約30-45分鐘。
因此，本發(fā)明提供的是一種通過增強(qiáng)丙酮酸鹽脫氫酶活性提高視網(wǎng)膜和神經(jīng)葡萄糖的氧化能力從而治療糖尿病和非糖尿病患者的視網(wǎng)膜病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的裝置。一種監(jiān)測視網(wǎng)膜和神經(jīng)葡萄糖氧化情況的方法是PET(正電子發(fā)射斷層攝影術(shù))掃描法?；蛘呖梢圆榭刺悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病的穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)情況。在神經(jīng)機(jī)能方面，末梢神經(jīng)病將有改善，表現(xiàn)在知覺，尤其在腳上的感覺增強(qiáng)以及腳上痛苦的“燒灼”感或“發(fā)麻”感的消失。在自主性神經(jīng)病(特別是胃輕癱)和體位或直立低血壓方面也有改善。
糖尿病性心臟病是糖尿病更常見的并發(fā)癥中的一種，在I型和II型糖尿病患者中均存在。專家們普遍同意用于正常心臟和糖尿病性心臟的主要燃料是游離脂肪酸，這是一種比葡萄糖作為燃料還需要更多氧(每卡路里)的燃料。其結(jié)果是糖尿病和非糖尿病的個體的心臟特別容易發(fā)生局部缺血。如果有關(guān)的組織主要利用游離脂肪酸來產(chǎn)生能量，那么即使是血流量或氧供應(yīng)量發(fā)生輕微或暫時的減少都將是災(zāi)難性的。另一方面，如果該組織是氧化葡萄糖而不是氧化游離的脂肪酸，那么對產(chǎn)生等量的能量而言，血液或氧的供應(yīng)的暫時破壞將不會是有害的，因該組織的氧需求量較低。因此，對將相同量的氧輸送給心肌而言，利用葡萄糖而不是利用游離脂肪酸將使產(chǎn)生的能量(ATP)增加。所述裝置通過使更多的葡萄糖燃燒或氧化能夠改善飲食燃料加工的能力，并修正與糖尿病和非糖尿病患者中發(fā)生的心臟病和心血管疾病相關(guān)的游離脂肪酸的利用。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供的裝置能夠改進(jìn)整體新陳代謝過程，并通過其對神經(jīng)血管反應(yīng)性、血管小球內(nèi)壓力和血液動力學(xué)的多重影響，能夠阻止明顯的糖尿病性腎病的惡化，能夠改善血管小球內(nèi)血液動力學(xué)，從而阻止糖尿病性腎病的惡化并降低糖尿病和非糖尿病患者中ESRD繼續(xù)發(fā)展的風(fēng)險。
另外，本發(fā)明提供的裝置能夠提高病患區(qū)域內(nèi)葡萄糖的氧化能力，并因此在輸送相同的氧的同時提供更多的能量用于治療傷口，促進(jìn)愈合并避免糖尿病患者與非糖尿病患者被截肢。該改善愈合的基本原理是病患區(qū)域周圍的組織血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致氧化作用不充分。當(dāng)通過增強(qiáng)的葡萄糖氧化作用代替利用游離的脂肪酸為該組織供應(yīng)燃料，籍此從主要基于類脂燃料的系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦嘁揽科咸烟茄趸南到y(tǒng)時，對相同的血流量可為傷口愈合提供更多的能量，因此從輸送的氧中得以愈合得更快。此外，從較少的氧中獲取更多能量的能力可消除(address)與能量低于正常水平的糖尿病個體相關(guān)的全身性不適。
在許多情況下糖尿病以及具有癡呆病征的患者均可采用本發(fā)明的裝置進(jìn)行治療。癡呆似乎與葡萄糖在腦部的新陳代謝不良有關(guān)，這大概是血流量受到阻塞所致。這種不良的新陳代謝至少是造成癡呆的部分原因。在老年癡呆癥的患者中使用本發(fā)明的裝置已經(jīng)清楚地顯示在與癡呆相關(guān)的精神錯亂、衰弱、定向力障礙、識別功能和記憶力缺乏方面以及在血液葡萄糖調(diào)節(jié)方面的改善。到達(dá)腦部縮窄的血流量在癡呆的非糖尿病患者中也是相當(dāng)普遍的，本發(fā)明的裝置也為這些患者提供了改善的新陳代謝功能，因此可有效用于治療糖尿病和非糖尿病癡呆患者。
在優(yōu)選的實施方案中，在第一周對新患者進(jìn)行連續(xù)兩天的三次治療。對繼續(xù)治療的患者而言則一周進(jìn)行一次。對需要/要求更深切治療方法的患者每周可重復(fù)3次或更多次(包括連續(xù)進(jìn)行)直至獲得所需的臨床效果為止。
以下給出的非限制性實施例僅用以舉例說明。
實施例1研究評價盡期間歇靜脈內(nèi)胰島素療法(CIIIT)對1型糖尿病(DM)患者糖尿病性腎病惡化的作用。該為期18個月的多中心、預(yù)期的、可控的研究包括49個將接受糖尿病調(diào)節(jié)和并發(fā)癥試驗(DCCT)深切療法(IT)方案的1型腎病DM患者。其中26個患者組成連續(xù)進(jìn)行IT的對照組C，而23個患者組成治療組(T)，除了IT之外還每周進(jìn)行CIIIT。所有的研究患者均進(jìn)行每周臨床觀察，這樣持續(xù)達(dá)18個月，每月進(jìn)行糖血紅素HbAlc檢查，每3個月進(jìn)行尿蛋白分泌物和肌酐清除率(CrCl)測定。如預(yù)期的那樣，CrCl在兩個組中顯著下降，但CrCl在T組中的下降速率(2.21±1.62ml/min/yr)遠(yuǎn)低于C組(7.69±1.88ml/min/yr，P＝0.0343)。結(jié)論是當(dāng)在1型明顯腎病的DM患者中使CIIIT與IT聯(lián)合時，看來能顯著減少糖尿病性腎病的惡化。
實施例2一位1型糖尿病的中年婦女患有多發(fā)性神經(jīng)病長達(dá)22多年之久。她渾身疼痛且無法行走，甚至由于疼痛而無法穿長統(tǒng)襪。接受本裝置的治療后該婦女的疼痛已降低到可以參與劇烈運動例如rollerblading的程度。
實施例3一位1型糖尿病的中年婦女患有嚴(yán)重的末梢神經(jīng)病長達(dá)30多年之久，在膝蓋以下經(jīng)常性疼痛并且在夜晚很難入睡。接受本裝置的治療后該婦女不再服用止疼藥，并且在其腿上不再有刺疼。她已使用所述治療8年。
實施例4一位2型糖尿病的中年婦女患有嚴(yán)重的擴(kuò)張心肌病(射血分?jǐn)?shù)為14-19％)長達(dá)17年之久。在開始采用本裝置進(jìn)行治療之前她已被列入接受心臟移植手術(shù)的名單。接受治療后患者的胰島素攝取量從150單位/天減少至24-26單位/天，并且情況穩(wěn)定到不再需要進(jìn)行心臟移植手術(shù)的程度，事實上她已從心臟移植手術(shù)名單中消失。該患者已接受所述治療9年，仍不在心臟移植名單之列。其射血分?jǐn)?shù)目前為29-32％。
實施例5一位1型糖尿病的中年男性患有斑點變性(視網(wǎng)膜病)長達(dá)38年。夜間無法駕駛。接受本裝置進(jìn)行治療后，該男性患者的視力已經(jīng)改善到夜間駕駛不再成問題的程度?；颊咭呀邮苤委?年。
實施例6一位2型糖尿病的中年男性患有嚴(yán)重的心臟病，包括充血性心力衰竭和嚴(yán)重的動脈硬化心臟病。該患者已計劃進(jìn)行外科手術(shù)，但由于其身體狀況差，外科醫(yī)生拒絕進(jìn)行手術(shù)。使用本裝置后，醫(yī)生們確信其可以經(jīng)受4-管分流外科手術(shù)。該患者的術(shù)后恢復(fù)情況正常，對處于心臟病期間的糖尿病患者而言這種情況實際上是聞所未聞的。
實施例7一位年長的2型糖尿病男性患者在做運動并且在深切胰島素療法(包括每天皮下注射3-4次胰島素)下具有極好的循環(huán)葡萄糖調(diào)節(jié)能力。即便如此，其與腎病有關(guān)的糖尿病已發(fā)展到24小時內(nèi)排出1500毫克蛋白質(zhì)的程度，并且增加速率為500毫克/24小時/年。使用本裝置后，患者的蛋白尿降低至600-800毫克/24小時。該患者已使用裝置5年。
實施例8一位從5歲開始即患上糖尿病的年長1型糖尿病女性患者計劃進(jìn)行冠狀動脈分流移植手術(shù)以便矯正與糖尿病有關(guān)的心臟病。由于其與深度糖尿病有關(guān)的動脈硬化所造成的身體狀況，外科醫(yī)生不愿意進(jìn)行手術(shù)。該患者計劃進(jìn)行單脈管移植手術(shù)。使用本裝置后，其健康狀況改善到醫(yī)生進(jìn)行了雙脈管代替單脈管移植手術(shù)的程度。其恢復(fù)情況正常。該患者在進(jìn)行外科手術(shù)后繼續(xù)使用本裝置數(shù)年，其與糖尿病有關(guān)的心臟病沒有發(fā)生進(jìn)一步惡化。
實施例9一位2型糖尿病的患有自主性神經(jīng)病的年長男性患者盡管采用了深切胰島素療法(每天皮下注射3-4次胰島素)的嚴(yán)密方案調(diào)節(jié)其循環(huán)葡萄糖，但其血壓仍很高(200/120)。使用本裝置后，其血壓降至120/80。該患者已使用本裝置5年。
實施例10一位2型糖尿病的年長男性患者由于一條腿上出現(xiàn)與糖尿病有關(guān)的潰瘍而切除了這條腿。在另一條腿上出現(xiàn)對任何可行的療法不起反應(yīng)的發(fā)育潰瘍，他正面臨著截肢而失去另一條腿的危險。使用本裝置后，該患者第二條腿上的潰瘍?nèi)?，保住了這條腿而免于切除。該患者使用本裝置已達(dá)數(shù)年，不再形成潰瘍。
實施例11一位1型糖尿病的中年女性患者在兩條腿上具有出現(xiàn)嚴(yán)重的潰瘍，采用任何可行的治療均不痊愈。使用本裝置后，潰瘍?nèi)辉購?fù)發(fā)。該患者至今已使用本裝置達(dá)13年之久。
實施例12一位2型糖尿病的中年男性患者患有增生性糖尿病視網(wǎng)膜病，伴隨著嚴(yán)重出血。多重的光凝固疤痕無法再進(jìn)行更多的光凝固。使用本裝置后停止出血，視網(wǎng)膜不再進(jìn)一步惡化，保存了剩下的視力。該患者使用本裝置已達(dá)5年，視網(wǎng)膜不再出血，也不再進(jìn)行光凝固。
實施例13一位2型糖尿病的較大年紀(jì)女性患者患有嚴(yán)重的疼痛性末梢神經(jīng)病至無法行走并使用輪椅的程度。使用本裝置6個月后其疼痛減退至不再使用輪椅的程度。由于經(jīng)濟(jì)上的原因，該患者停止了所述療法。結(jié)果神經(jīng)病復(fù)發(fā)，該患者重新使用輪椅。
實施例14一位1型糖尿病的中年女性患者患有嚴(yán)重的神經(jīng)病。該患者是兩個孩子的母親，兩年前在使用本裝置前由于自主性神經(jīng)病而臥床。其肌肉已經(jīng)萎縮，無法消化食物，由于糖尿病的原因該患者被告知其神經(jīng)在體內(nèi)正在消失。該患者稱如果不是因為有兩個孩子，她將結(jié)束自己的生命。她不得不辭去了工作，逐漸失去勞動能力并頻繁地出現(xiàn)在醫(yī)院里。該患者頭部出現(xiàn)水皰導(dǎo)致掉發(fā)。其腳上失去知覺，經(jīng)常性惡心，由于疼痛而在夜間無法入睡。該患者存在胰島素吸收的問題，嘗試了所有不同的方法來改善體內(nèi)對胰島素的吸收。許多年來她自己進(jìn)行肌內(nèi)注射，因為她覺得這是她獲得胰島素吸收的最好方式。使用了本裝置后該患者所有疾病均好轉(zhuǎn)，使自己不再失去勞動能力并得到有酬勞的工作。此后她從未去過醫(yī)院。腿上的麻木消失。如果一周不進(jìn)行治療，則她可以感覺到腿上又恢復(fù)了麻木。其胃輕癱好轉(zhuǎn)，不再有癥狀。現(xiàn)在除了使用本裝置之外該患者沒有其它醫(yī)療上的開支。
實施例15一位79歲患有早期老年癡呆癥的老年女性糖尿病患者由于極度的精神錯亂、虛弱、定向力障礙和健忘而被置于護(hù)理室。由于護(hù)理室無法維持患者所需的用于控制糖尿病血糖的嚴(yán)格的四次注射方案，患者的孩子將其搬離護(hù)理室。當(dāng)值醫(yī)生建議采用肝激活療法。該患者一旦被激活后，即完全恢復(fù)了獨立生活的能力。在其運動技能、記憶力和識別機(jī)能方面出現(xiàn)了顯著的改善。肝激活療法顯然對其老年癡呆癥具有積極的效果。
對上述所有列舉的實施例，在開始治療的幾天后，患者一周進(jìn)行一次治療，每次治療包括注入三次胰島素并攝取碳水化合物。用于注入胰島素的泵送裝置為圖1中所述的沒有循環(huán)葡萄糖傳感器的Bionica MD-110泵。通常在1小時內(nèi)有10次脈沖，每次胰島素注入之間有1小時的休息期。所攝取的碳水化合物的形式經(jīng)常變化，包括食用高糖血指數(shù)的食物(包括但不限于面包和蛋糕)。通過目前大多數(shù)糖尿病患者所用的刺指法每30分鐘測量患者的循環(huán)葡萄糖一次。在每次治療期間循環(huán)葡萄糖水平先升高，然后在每組胰島素注入期間下降50-100mg/dl，表明實際上肝臟已被激活。下表1由各實施例概括了給予的每次脈沖胰島素的單位數(shù)量以及每組脈沖所攝取的葡萄糖量。
表1以上各實施例的總結(jié)給予的每次脈沖胰島素的單位數(shù)量以及每組脈沖所攝取的葡萄糖量
*該研究包括治療組中的23位患者，其每次脈沖的胰島素量及葡萄糖攝取量不同。因此包括其所用的通用限值。
此處所述的各優(yōu)選實施方案僅僅是示例性的，并且雖然所給的實施例包括許多特異性，但它們是作為本發(fā)明一些合理實施方案的示例。毫無疑問，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將想到其它的實施方案和修正。所給的實施例應(yīng)視為僅舉例說明本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的全部范疇?wèi)?yīng)由所附的權(quán)利要求及其法律等價物所確定。
權(quán)利要求
1.一種將胰島素輸送給肝葡萄糖加工能力受損的患者的裝置，其特征在于伴隨著患者對含有碳水化合物的膳食的攝取，所述裝置輸送一系列的胰島素脈沖；選擇每次脈沖中胰島素的量、各脈沖之間的時間間隔以及輸送每次脈沖給患者所耗的時間，從而使患者的循環(huán)葡萄糖水平開始時上升，然后再下降50mg/dl或更多的量。
2.權(quán)利要求1的用于分配胰島素的裝置，所述裝置包括容納液體胰島素的筒體和柱塞，其中轉(zhuǎn)動柱塞以分配胰島素。
3.權(quán)利要求1的用于分配胰島素的裝置，所述裝置包括輸送胰島素脈沖的注射器。
4.權(quán)利要求1的裝置，其中在給予系列脈沖的第一次脈沖的2小時內(nèi)，患者的循環(huán)葡萄糖水平開始時上升，然后再下降50mg/dl或更多的量。
5.權(quán)利要求1的裝置，其中通過靜脈內(nèi)給予胰島素脈沖。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中每次脈沖中胰島素的量為約10-200毫單位/千克體重。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中通過可編程的處理器單元來控制每次脈沖中胰島素的量、各脈沖之間的時間間隔以及將每次脈沖輸送給患者所耗的時間。
8.權(quán)利要求1的裝置，其中一次所述系列脈沖在6-180分鐘的時間內(nèi)輸送。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述系列脈沖中的每次脈沖在3-30分鐘內(nèi)輸送。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述含碳水化合物的膳食含有40-100克的葡萄糖。
11.權(quán)利要求1的裝置，其中所述系列脈沖的所述輸送在一天內(nèi)進(jìn)行2-8次。
12.權(quán)利要求1的裝置，其中信號自動地在血液葡萄糖測定儀和泵之間進(jìn)行傳送。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置用來降低血紅蛋白Alc的水平。
14.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置用來推遲與糖尿病有關(guān)的腎病的病發(fā)或緩慢其惡化。
15.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置用來推遲與糖尿病有關(guān)的視網(wǎng)膜病的病發(fā)或緩慢其惡化。
16.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置用來推遲與糖尿病有關(guān)的神經(jīng)病的病發(fā)或緩慢其惡化。
17.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置用來推遲心血管疾病的病發(fā)或緩慢其惡化。
18.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置用來推遲心臟病的病發(fā)或緩慢其惡化。
19.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置在糖尿病患者中用來治療傷口、促進(jìn)愈合并避免被截肢。
20.權(quán)利要求1-12中任一項的裝置，其中這種裝置在老年癡呆癥患者中用來改善記憶功能。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將胰島素輸送給肝葡萄糖加工能力受損的患者的裝置。伴隨著患者對含有碳水化合物的膳食形式的葡萄糖的攝取，所述裝置在一段時間內(nèi)將系列的胰島素脈沖輸送給患者。選擇每次脈沖中胰島素的量、各脈沖之間的時間間隔以及輸送每次脈沖所耗的時間從而使患者恢復(fù)葡萄糖的肝加工能力。一旦患者開始攝取含有碳水化合物的膳食后，其循環(huán)血液葡萄糖水平隨即升高。在肝葡萄糖加工能力已得到恢復(fù)的患者中，由于肝臟的肝葡萄糖加工能力復(fù)原的直接原因，循環(huán)血液葡萄糖水平隨后降低50mg/dl或更多。
文檔編號A61M5/20GK1655842SQ03811789
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月29日
發(fā)明者托馬斯·T·奧基 申請人:托馬斯·T·奧基