專利名稱：Pde5抑制劑與ace抑制劑的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及a)環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑和b)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的組合用于治療心血管和代謝疾病，特別是高血壓的用途。
血壓(BP)是由許多血液動力學參數(shù)以單獨或結(jié)合的形式限定的。收縮壓(SBP)是在心臟收縮時獲得的最高動脈壓。舒張壓是在心臟舒張時獲得的最低動脈壓。SBP和DBP之間的差值被定義為脈壓(PP)。
高血壓或BP升高被定義為至少140mmHg的SBP和/或至少90mmHg的DBP。利用此定義，發(fā)達國家高血壓的普遍性為約20％的成年人群，60歲或更高年齡的人群增長至約60-70％，雖然在非臨床環(huán)境中測量時，這些高血壓患者中的大部分都具有正常的BP。這些年齡較大的高血壓人群的大約60％具有單純性收縮期高血壓(ISH)，即，他們具有升高的SBP和正常的DBP。高血壓與中風、心肌梗塞、心房纖維性顫動、心力衰竭、外周血管疾病和腎損害的危險增加有關(guān)(Fagard，RH；Am.J.Geriatric Cardiology 11(1)，23-28，2002；Brown，MJ和Haycock，S；Drugs 59(Suppl 2)，1-12，2000)。
高血壓的病理生理學是持續(xù)爭論的主題。雖然通常認為高血壓是心臟輸出量與外周血管阻力之間不平衡的結(jié)果，且絕大多數(shù)高血壓患者都具有異常的心臟輸出量和增加的外周阻力，但仍然不確定哪一個參數(shù)首先改變(Beevers，G等人；BMJ 322，912-916，2001)。
盡管在各種藥理學范疇中已經(jīng)使用了大量藥物，包括利尿劑、α-腎上腺素能拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張肽受體拮抗劑，但仍然不能滿足有效治療高血壓的需要。
阻斷腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)的血管收縮作用的ACE抑制劑被建議作為高血壓的一線療法。它們是有效的，而且通常被認為可被很好地耐受。最普遍的副作用，在10-20％的患者中報道，是咳嗽。其它較少報道的副作用包括皮疹、血管性水腫、高血鉀和功能性腎衰竭。
5型磷酸二酯酶是環(huán)鳥苷一磷酸-特異性磷酸二酯酶。PDE5的抑制劑可降低cGMP的水解速率，從而加強一氧化氮的作用。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們可用于治療男性勃起機能障礙。
按照第一方面，本發(fā)明提供包含a)PDE5抑制劑和b)ACE抑制劑的組合在制備用于治療疾病，特別是心血管和代謝疾病，更具體而言是高血壓的藥物中的用途。
此處所用術(shù)語“治療”和“治療”包括緩和性、治愈性和預防性治療。術(shù)語“高血壓”包括特征在于血壓超常的所有疾病，如原發(fā)性高血壓、肺動脈高血壓、繼發(fā)性高血壓、單純性收縮期高血壓、與糖尿病有關(guān)的高血壓、與動脈粥樣硬化有關(guān)的高血壓以及腎血管高血壓，并進一步擴展至血壓升高為已知危險因素的情況。因此，術(shù)語“高血壓的治療”包括由高血壓引起的并發(fā)癥，和其它相關(guān)的合并疾病，包括充血性心力衰竭、絞痛、中風和腎功能受損，包括腎衰竭的治療或預防。代謝疾病包括，特別是代謝綜合癥(也被稱作綜合癥X)，糖尿病和葡萄糖耐量異常，包括其并發(fā)癥，如糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病。
在下文中，PDE5抑制劑與ACE抑制劑的組合，包括特異性PDE5抑制劑與特異性ACE抑制劑的組合，將被稱作本發(fā)明的組合。
本發(fā)明的組合較之分開使用治療高血壓的PDE5抑制劑或ACE抑制劑具有更有效、更有力、較少毒性的優(yōu)點，或具有其它更可取的性質(zhì)。
在下文中，術(shù)語“PDE5抑制劑”是指用于本發(fā)明中的PDE5抑制劑，包括PDE5抑制劑的所有藥學上可接受的鹽、溶劑化物及多晶型物。同樣，術(shù)語“ACE抑制劑”是指用于本發(fā)明中的ACE抑制劑，包括ACE抑制劑的所有藥學上可接受的鹽、溶劑化物及多晶型物。
PDE5抑制劑和ACE抑制劑的適合性可很容易地通過使用文獻方法評估它們的效能和選擇性，然后根據(jù)標準藥物操作評估它們的毒性、藥動學(吸收、代謝、分布和消除)等來測定。適宜的化合物是有效且選擇性的那些，它們在治療劑量時沒有明顯的毒性作用，且優(yōu)選在口服給藥后是生物可利用的。
功效可被定義為IC50值，即抑制50％酶活性所需的化合物濃度。PDE5抑制劑的IC50值可使用下述PDE5測定法來測定。優(yōu)選，PDE5抑制劑對PDE5酶具有小于100nM，更優(yōu)選小于50nM的IC50。
選擇性比可很容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過所涉及特定酶的相應IC50值的比來測定。PDE3和PDE4酶的IC50值可使用確定的文獻方法學測定，見Ballard SA等人；Journal of Urology 159，2164-2171，1998。
優(yōu)選，PDE5抑制劑對PDE5酶是選擇性的。優(yōu)選它們對PDE5的選擇性較之對PDE3的選擇性高100，更優(yōu)選高300。更優(yōu)選，PDE5具有比PDE3和PDE4高100，更優(yōu)選高300的選擇性。
優(yōu)選，PDE5抑制劑對PDE5的IC50值小于100nM，并具有比PDE3高100倍的選擇性。
口服生物可利用率是指到達體循環(huán)的口服給藥的藥物比例。決定藥物口服生物可利用率的因素是溶解、膜滲透性和肝清除率。通常，首先在體外進行的篩選和隨后的體內(nèi)技術(shù)可用于測定口服生物可利用率。
溶解，即藥物被胃腸道(GIT)的含水內(nèi)容物溶解，可由在模擬GIT的適宜pH下進行的體外溶解度實驗來預測。優(yōu)選，PDE5抑制劑具有50μg/ml的最小溶解度。溶解度可通過本領(lǐng)域已知的標準過程來測定，如在Lipinski CA等人，Adv.Drug Deliv.Rev.23(1-3)，3-25，1997中所描述的。
膜滲透性是指化合物經(jīng)由GIT細胞的流通。親油性是預測這一點的關(guān)鍵性質(zhì)，且是通過使用有機溶劑和緩沖液進行體外Log D7.4測量而確定的。優(yōu)選，PDE5抑制劑具有-2-+4，更優(yōu)選-1-+3的Log D7.4。Log D可通過本領(lǐng)域已知的標準過程來測定，如在Stopher，D和McClean，S；J.Pharm.Pharmacol.42(2)，144，1990中所描述的。
細胞單層測定法，如在有流出轉(zhuǎn)運蛋白，如P-糖蛋白，也稱作Caco2流存在的條件下，大量加入Caco2從而預測有利的膜滲透性。優(yōu)選，PDE5抑制劑具有大于2×10-6cm.s-1、更優(yōu)選大于5×10-6cm.s-1的Caco2流。Caco2流的值可通過本領(lǐng)域已知的標準過程測定，如在Artursson，P和Magnusson，C；J.Pharm.Sci，79(7)，595-600，1990中所描述的。
代謝穩(wěn)定性是指吸收過程中GIT代謝化合物的能力或吸收后肝臟立即代謝化合物的能力首過效應。測定系統(tǒng)，如微粒體、肝細胞等可預測代謝不穩(wěn)定性。優(yōu)選，PDE5抑制劑在測定系統(tǒng)中顯示代謝穩(wěn)定性，其相當于小于0.5的肝浸出。測定系統(tǒng)和數(shù)據(jù)處理的例子在Obach，RS；Curr.Opin.Drug Disc.Devel.4(1)，36-44，2001和Shibata，Y等人；Drug Met.Disp.28(12)，1518-1523，2000中描述。
由于上述過程的相互影響，進一步支持了藥物在人體中是否是口服生物可利用的可通過在動物中進行體內(nèi)實驗來獲得。絕對生物可利用率是通過口服途徑分開或混合給予化合物而在這些研究中測定的。對于絕對測定(％口服生物可利用的)而言，還可使用靜脈內(nèi)途徑。評估動物中口服生物可利用率的例子可在Ward，KW等人；Drug Met.Disp.29(1)，82-87，2001；Berman，J等人；J.Med.Chem.40(6)，827-829，1997和Han KS和Lee，MG；Drug Met.Disp.27(2)，221-226，1999中找到。
用于本發(fā)明的PDE5抑制劑的例子是在EP-A-0463756、EP-A-0526004和公開的國際專利申請WO93/06104、WO 98/49166、WO 99/54333、WO 00/24745、WO 01/27112和WO 01/27113中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；在EP-A-0995750、EP-A-0995751和公開的國際專利申請WO 93/07149中公開的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；在公開的國際專利申請WO 01/18004、WO 02/00660和WO 02/59126中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶；在公開的國際專利申請WO 93/12095中公開的喹唑啉-4-酮；在公開的國際專利申請WO94/05661中公開的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；在EP-A-1092718和公開的國際專利申請WO 94/00453中公開的嘌呤-6-酮；在公開的國際申請WO 95/19978中公開的六氫吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；在EP-A-1092719和公開的國際申請WO 99/24433中公開的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-酮；在公開的國際申請WO 93/07124中公開的雙環(huán)化合物以及在Rotella DP等人；J.Med.Chem.43(7)，1257-1263，2000中公開的咪唑并喹唑啉酮。
公開的專利申請和雜志文章的內(nèi)容，特別是權(quán)利要求中治療活性化合物的通式以及其中舉例說明的化合物全部引入此處作為參考。
用于本發(fā)明的PDE5抑制劑的其它例子包括4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)-噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧代(dioxol)-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，一鈉鹽；(+)-順-5，6a，7，9，9，9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-環(huán)戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋士西林；順-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環(huán)戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙?；?1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸鹽；3-乙?；?1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-羧酸鹽；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5-(5-嗎啉代乙?；?2-正-丙氧基苯基)-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧代(dioxol)-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一鈉鹽；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Welcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(KyowaHakko；見WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045& 38-9456(Bayer)和Sch-51866。
用于本發(fā)明的優(yōu)選PDE5抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也稱作1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪(見EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-嗎啉代乙?；交?-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正-丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 98/49166)；
3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也稱作3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺?；鵠-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也稱作1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(見WO01/27113，實施例8)；5-[2-異-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO01/27113，實施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 01/27113，實施例66)；5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 01/27112，實施例124)；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 01/27112，實施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil，IC-351)，即，公開的國際申請WO 95/19978的實施例78和95的化合物，以及實施例1、3、7和8的化合物；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)，也稱作1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-乙基哌嗪，即公開的國際申請WO99/24433的實施例20、19、337和336的化合物；[7-(3-氯-4-甲氧基苯甲基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(見WO 02/59126，實施例1)；4-(4-氯苯甲基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(公開的國際申請WO 93/07124(EISAI)的實施例11)；和7，8-二氫-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉和1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氫-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺(來源于Rotella DP等人，J.Med.Chem.43(7)，1257-1263，2000的化合物3和14)。
用于本發(fā)明的更優(yōu)選的PDE5抑制劑選自下列及其藥學上可接受的鹽5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil，IC-351)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
特別優(yōu)選的PDE5抑制劑是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(也稱作1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪)及其藥學上可接受的鹽。西地那非檸檬酸鹽是優(yōu)選的鹽。
用于本發(fā)明的ACE抑制劑的例子包括直接作用的ACE抑制劑及其前體藥物，包括阿拉普利、alindapril、莫維普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪噠普利、吲哚納普利、里苯澤普利、賴諾普利、莫西普利、莫替普利、噴托普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、倫遞普利、螺拉普利、替莫普利、替普羅肽、群多普利和佐諾普利。此外，ACE抑制劑可以是“雙重ACE/NEP抑制劑”，即，同時抑制ACE和中性內(nèi)肽酶(NEP)的化合物，如，例如，omapatrilat、fasidotril、mixanpril、sampatrilat、BMS-189921、MDL-100240和Z13752A。
用于治療高血壓的PDE5抑制劑與ACE抑制劑的優(yōu)選組合是西地那非和喹那普利鹽酸鹽；西地那非和貝那普利鹽酸鹽；西地那非和卡托普利；西地那非和依那普利馬來酸鹽；西地那非和福辛普利；西地那非和賴諾普利；西地那非和莫西普利；西地那非和雷米普利；西地那非和群多普利；tadalafil和喹那普利鹽酸鹽；tadalafil和貝那普利鹽酸鹽；tadalafil和卡托普利；tadalafil和依那普利馬來酸鹽；tadalafil和福辛普利；tadalafil和賴諾普利；tadalafil和莫西普利；
tadalafil和雷米普利；tadalafil和群多普利；vardenafil和喹那普利鹽酸鹽；vardenafil和貝那普利鹽酸鹽；vardenafil和卡托普利；vardenafil和依那普利馬來酸鹽；vardenafil和福辛普利；vardenafil和賴諾普利；vardenafil和莫西普利；vardenafil和雷米普利；和vardenafil和群多普利。
本發(fā)明的藥物組合用于包括心血管和代謝疾病在內(nèi)的疾病的治療，而且它們還可用于其它疾病，如血栓形成的治療，并用于進行經(jīng)皮透腔管狀血管成形術(shù)后患者(“PTCA-后患者”)的處理。
優(yōu)選，所要治療的心血管疾病是高血壓、充血性心力衰竭、絞痛、中風或腎衰竭。更優(yōu)選所述心血管疾病是原發(fā)性高血壓、肺動脈高血壓、繼發(fā)性高血壓、單純性收縮期高血壓、與糖尿病有關(guān)的高血壓、與動脈粥樣硬化有關(guān)的高血壓以及腎血管高血壓、充血性心力衰竭、絞痛、中風或腎衰竭。在特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是原發(fā)性高血壓。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是肺動脈高血壓。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是繼發(fā)性高血壓。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是單純性收縮期高血壓。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是與糖尿病有關(guān)的高血壓。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是與動脈粥樣硬化有關(guān)的高血壓。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所要治療的疾病是腎血管高血壓。
優(yōu)選，所要治療的代謝疾病是葡萄糖耐量異?；蛱悄虿?，包括其并發(fā)癥，如糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病。更優(yōu)選，所述代謝疾病是葡萄糖耐量異常，1-型糖尿病，非-胰島素依賴性2型糖尿病或胰島素依賴性2型糖尿病。
本發(fā)明的組合可單獨給藥，但通常是與根據(jù)目標給藥途徑和標準藥物操作選擇的適宜藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥。
例如，本發(fā)明的組合可以片劑、膠囊劑、多-微粒、凝膠、薄膜、小卵、酏劑、溶液或混懸液的形式口服、口腔或舌下給藥，其可包含調(diào)味或著色劑，用于即時-、延遲-、改變-、持續(xù)-、脈動-或控制-釋放應用。本發(fā)明的組合還可以快速-分散或快速-溶解的給藥形式或以高能分散的形式或以包衣顆粒的形式給藥。根據(jù)需要，適宜的制劑可以是包衣或未包衣的形式。
這種固體藥物組合物，例如，片劑，可包含賦形劑，如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、崩解劑如乙醇酸鈉淀粉、croscarmellose鈉和特定的絡合硅酸鹽，以及制粒粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可包括潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石粉。下列制劑實施例僅僅是舉例說明，而不是對本發(fā)明范圍的限制?；钚猿煞质侵副景l(fā)明的組合。
制劑1片劑是使用下列成分制備的將活性成分(50mg)與纖維素(微晶)、二氧化硅、硬脂酸(冒煙的)混合，并將混合物壓制成片劑。
制劑2靜脈內(nèi)制劑可通過將活性成分(100mg)與等滲生理鹽水(1000ml)組合制備。
片劑是通過標準方法制造的，例如，直接壓片或濕法或干法制粒。片劑的核心可用適宜的涂料包裹。
相似類型的固體組合物還可被用作明膠或HPMC膠囊中的填充物。在這點上，優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量的聚乙二醇。對于含水的混懸液和/或酏劑而言，可將PDE5和ACE抑制劑與各種甜味劑或調(diào)味劑，著色物質(zhì)或染料，乳化和/或混懸劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油，及其組合混合。
改變釋放和脈動釋放的給藥形式可包含賦形劑，如相對于即時釋放的給藥形式所描述的那些，以及作為釋放速率改變劑起作用的其它賦形劑，這些被包裹在裝置體上和/或包含在其中。釋放速率改變劑包括，但不僅僅限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚二氧化乙烯、黃原膠、Carbomer、銨-異丁烯酸鹽共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸共聚物及其混合物。改變釋放和脈動釋放的給藥形式可包含改變釋放速率的賦形劑的其中一種或其組合。改變釋放速率的賦形劑可同時存在于給藥形式內(nèi)，即存在于基質(zhì)內(nèi)，和/或存在于給藥形式上，即存在于表面或包衣上。
快速分散或溶解的給藥制劑(FDDF)可包含下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、檸檬酸、croscarmellose鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、二抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、異丁烯酸甲酯、薄荷調(diào)味劑、聚乙二醇、冒煙的二氧化硅、二氧化硅、乙醇酸鈉淀粉、延胡索酸硬脂酰鈉、山梨糖醇、木糖醇。此處所用的術(shù)語分散或溶解描述了FDDF取決于所用藥物的溶解度，即如果藥物是不溶的，則可制備快速分散給藥形式，如果藥物是可溶的，則可制備快速溶解給藥形式。
本發(fā)明的組合還可非腸道，例如海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥，或它們可通過輸注或無針(needleless)注射技術(shù)給藥。對于這種非腸道給藥而言，它們最好以無菌含水溶液的形式使用，其中可包含其它物質(zhì)，例如，足量的鹽或葡萄糖，從而使溶液與血液等滲。如果需要，應將含水溶液適當緩沖(優(yōu)選，至3-9的pH)。適宜的非腸道制劑在無菌條件下的制備可通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的標準制藥技術(shù)很容易地完成。
下列給藥水平和此處的其它給藥水平是相對于具有約65-70kg體重的一般人類患者而言的。技術(shù)人員可很容易確定體重落在此范圍以外的患者，如兒童和老年人所需的給藥水平。
本發(fā)明組合以這種制劑形式的給藥取決于其功效，但可預期為1-500mg PDE5抑制劑和1-100mg ACE抑制劑，一天給藥三次。優(yōu)選劑量是10-100mg(例如，10、25、50和100mg)PDE5抑制劑和5-50mg(例如，5、10、25和50mg)ACE抑制劑，它們可一天給藥一次、兩次或三次(優(yōu)選一次)。然而，精確的劑量可由處方醫(yī)師確定，并取決于患者的年齡和體重以及癥狀的嚴重程度。
口服和非腸道給予人類患者時，本發(fā)明組合的每日給藥水平通常為5-500mg/kg(單一或分開的劑量)。
因此，片劑或膠囊劑可包含5mg-250mg(例如，10-100mg)本發(fā)明的組合，適當?shù)?，單獨給藥或每次給予兩種或更多。無論如何，醫(yī)師都可確定對任一個體患者最適宜的準確劑量，且它可隨著特定患者的年齡、體重和反應而改變。上述劑量是一般病例的舉例。當然，還存在著應當接受更高或更低劑量范圍的個例，這些也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，本發(fā)明的組合可根據(jù)需要或期望以單一劑量的形式攝取(即，prn)。還應認識到此處所有參考文獻涉及的治療包括急性治療(根據(jù)需要進行)和慢性治療(更長期的持續(xù)治療)。
本發(fā)明的組合還可鼻內(nèi)或通過吸入給藥，并以干燥粉末吸入器或氣溶膠噴霧呈遞的形式很方便地從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器送遞，其中可使用或不使用適宜的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷，如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣溶膠的情況中，劑量單位可通過提供一個閥門從而送遞計量用量而確定。加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可包含活性化合物的溶液或混懸液，例如，使用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑，其還可包含潤滑劑，例如，脫水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如，用明膠制造)可被配制成包含本發(fā)明的組合與適宜的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉的粉末混合物。
優(yōu)選將氣溶膠或干燥粉末制劑進行處理，使得每一計量劑量或“一股氣”包含1μg-50mg本發(fā)明的組合，用于送遞給患者。使用氣溶膠的總的每日劑量是1μg-50mg，其可以單一劑量的形式給藥，或更通常，在一天之內(nèi)以分開的劑量形式給藥。
可選擇性地，本發(fā)明的組合可以栓劑或陰道栓的形式給藥，或以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或粉撲的形式局部涂抹。本發(fā)明的組合還可皮膚或透皮給藥，例如，通過使用皮膚貼片、庫或皮下注射。它們還可通過肺或直腸途徑給藥。
局部涂抹于皮膚時，本發(fā)明的組合可被配制成適宜的軟膏劑，其中包含混懸或溶解于，例如，具有下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x擇性地，它們可被配制成適宜的洗劑或霜劑，混懸或溶解于下列一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、十六烷酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明的組合還可與環(huán)糊精結(jié)合使用。已知環(huán)糊精可形成含藥物分子的包合絡合物及非包合絡合物。藥物-環(huán)糊精絡合物的形成可改變藥物分子的溶解度、溶解速率、生物可利用率和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精絡合物通?？捎糜诮^大多數(shù)給藥形式和給藥途徑。作為與藥物直接絡合的一種選擇，環(huán)糊精可被用作輔助添加劑，例如，作為載體、稀釋劑或加溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常使用的，適宜的例子在公開的國際專利申請WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中描述。
本發(fā)明組合的口服給藥是優(yōu)選的途徑，最方便。在受體患有吞咽疾病或患有口服給藥后藥物吸收減少的情況下，藥物可非腸道、舌下或口腔給藥。
本發(fā)明的組合可被用作三聯(lián)療法，即，用三種藥劑治療患者的治療方案的一部分。三聯(lián)療法中的第三種藥劑可以是第二種PDE5或ACE抑制劑，或它可以選自第三藥物組。例如，它可以是中性內(nèi)肽酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗、鈣通道阻斷劑，如阿洛地平，他汀如托伐他汀，β阻斷劑(即，β-腎上腺素能受體拮抗劑)或利尿劑。
應當認識到，本發(fā)明覆蓋了下列其它方面，且以上相對于第一方面詳細說明的實施方案擴展至這些方面i)一種用于治療高血壓的本發(fā)明的藥物組合(用于同時、分開或順序給藥)；ii)一種用于治療高血壓的試劑盒，該試劑盒包含a)含PDE5抑制劑的第一藥物組合物；b)含ACE抑制劑的第二藥物組合物；和c)所述組合物的容器；iii)一種治療患者中高血壓的方法，包括用有效量的本發(fā)明組合治療所述患者。
測定法適合用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是有效且選擇性的PDE5抑制劑。對3′，5′-環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)和環(huán)腺苷酸(cAMP)磷酸二酯酶的體外PDE抑制活性可通過測量它們的IC50值測定(酶活性50％抑制所需的化合物濃度)。
所需的PDE酶可從多種來源分離，包括人海綿體、人和兔的血小板、人心室、人骨骼肌和牛視網(wǎng)膜，主要通過Thompson，WJ等人；Biochemistry 18(23)，5228-5237，1979，如Ballard SA等人；J.Urology 159(6)，2164-2171，1998所述方法的改進進行。特別是，cGMP-特異性PDE5和cGMP-抑制的cAMP PDE3可從人海綿體組織、人血小板或兔血小板獲得；cGMP-刺激的PDE2是從人海綿體獲得的；鈣/鈣調(diào)蛋白(Ca/CAM)-依賴性PDE1來源于人心室；cAMP-特異性PDE4來源于人骨骼??；光感受器PDE6來源于牛視網(wǎng)膜。磷酸二酯酶7-11可從轉(zhuǎn)染到SF9細胞中的全長人重組克隆產(chǎn)生。
測定法可使用Thompson WJ和Appleman MM；Biochemistry 10(2)，311-316，1971，主要由Ballard SA等人；J.Urology 159(6)，2164-2171，1998的“成批”方法的改進或使用產(chǎn)品代碼TRKQ7090/7100下、由Amersham plc所描述方案的改進，利用直接檢測[3H]-標記的AMP/GMP的閃爍近程測定法進行?？傊?，對于閃爍近程測定法而言，PDE抑制劑的作用是通過在有各種抑制劑濃度和少量底物存在的條件下，測定酶的確定量而研究的(cGMP或cAMP，3∶1的比例，未標記的與[3H]-標記，-1/3Km或更小的濃度)，這樣IC50＝Ki。用測定緩沖液[20mMTris-HCl pH7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白]補充最終的測定體積至100μl。使用酶開始反應，30℃下培養(yǎng)30-60min，產(chǎn)生＜30％的底物周轉(zhuǎn)，并用50μl釔硅酸鹽SPA珠(含有3mM PDE 9-11的各未標記的環(huán)核苷酸)終止。再次密封平板，并振搖20min，之后，使珠子在黑暗中沉降30分鐘，然后在TopCount平板閱讀器上(Packard，Meriden，CT)計數(shù)。將放射性單位轉(zhuǎn)化成未標記對照(100％)的活性％，相對于抑制劑濃度和使用‘Fit曲線’Microsoft Excel擴展獲得的IC50值繪圖。
動物研究本發(fā)明組合的功效已經(jīng)在人高血壓的動物模型中加以證實，其中使用依那普利作為代表性的ACE抑制劑，并使用5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(公開的國際專利申請WO 99/54333的實施例4的化合物)作為代表性的PDE5抑制劑。
動物自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)被廣泛用作人高血壓的模型。按照公開的方法，用Doppler流式探針測量雄性SHR(20-22周大)的腸系膜、后腿和腎血流，主動脈血壓和心率(Gardiner，SM等人；Br.J.Pharmacol.132 (8)，1625-1629，2001)。
藥物依那普利(7.5μg/mL)、PDE5抑制劑(200μg/mL)和依那普利與PDE5抑制劑組合(7.5μg/mL+200μg/mL)的溶液是以0.4mL/h的速率在實驗周期內(nèi)輸注的。對照組動物接受化合物賦形劑；用鹽酸調(diào)節(jié)至pH4的等滲生理鹽水。
方案記錄基線血液動力學參數(shù)。然后通過用藥物溶液連續(xù)輸注4天而隨機治療動物(n＝7或8只/組)。每天在7h的研究周期內(nèi)監(jiān)測血液動力學參數(shù)的改變。以和賦形劑反應的差值表示的概括性結(jié)果在下表中給出。
結(jié)果，特別是對于腎傳導而言，證實了兩種藥劑的組合可產(chǎn)生較之它們各自作用的總和更大的作用。
權(quán)利要求
1.環(huán)鳥苷一磷酸特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的組合在制備用于包括原發(fā)性高血壓、肺動脈高血壓、繼發(fā)性高血壓、單純性收縮期高血壓、與糖尿病有關(guān)的高血壓、與動脈粥樣硬化有關(guān)的高血壓和腎血管高血壓的高血壓、充血性心力衰竭、絞痛、中風、糖尿病以及葡萄糖耐量異常的緩解、治愈性或預防性治療的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述PDE5抑制劑具有小于100nM的IC50值。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述PDE5抑制劑具有小于50nM的IC50值。
4.根據(jù)任何一項前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述PDE5抑制劑選自5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述PDE5抑制劑是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)或其藥學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽。
7.根據(jù)任何一項前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述ACE抑制劑選自貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利及其藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中PDE 5抑制劑與ACE抑制劑的組合選自西地那非檸檬酸鹽和喹那普利鹽酸鹽；西地那非檸檬酸鹽和貝那普利鹽酸鹽；西地那非檸檬酸鹽和卡托普利；西地那非檸檬酸鹽和依那普利馬來酸鹽；西地那非檸檬酸鹽和福辛普利；西地那非檸檬酸鹽和賴諾普利；西地那非檸檬酸鹽和莫西普利；西地那非檸檬酸鹽和雷米普利；和西地那非檸檬酸鹽和群多普利。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物用于治療高血壓。
10.一種包含環(huán)鳥苷一磷酸特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的藥物組合物。
11.一種同時、分開或順序給藥用于治療高血壓的藥物組合物，包含cGMP特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。
12.一種用于治療高血壓的試劑盒，該試劑盒包含a)含PDE5抑制劑的第一藥物組合物；b)含ACE抑制劑的第二藥物組合物；和c)所述組合物的容器。
13.一種治療患者中高血壓的方法，包括用有效量的PDE5抑制劑和ACE抑制劑同時、分開或順序治療所述患者。
全文摘要
包含a)環(huán)鳥苷－磷酸(cGMP)特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑和b)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的組合用于治療高血壓。
文檔編號A61K31/535GK1655820SQ03811826
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月23日
發(fā)明者D·N·A·?？怂? B·休吉斯 申請人:輝瑞大藥廠