專利名稱：含有芬太尼的貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其包括覆蓋層、含有芬太尼作為活性成分的粘合劑基質(zhì)以及可剝離的保護層。
背景技術(shù)：
芬太尼早在1984年就已經(jīng)在透皮貼劑的應(yīng)用中被授予專利(US 45 88 580)。此后業(yè)已證明它在治療強烈和/或慢性疼痛、特別是手術(shù)后以及癌癥患者的疼痛方面特別有效。在這種類阿片類物質(zhì)以及芬太尼中可以觀察到的副作用是惡心、循環(huán)系統(tǒng)紊亂、便秘或搔癢和威脅生命的呼吸不暢，因此要求緩慢而連續(xù)地向體內(nèi)給藥。由于口服的生物可利用性很差，＜10％，所以不能使用口服緩釋劑型(緩釋片)。透皮施用可以避免在肝臟中的首過效應(yīng)(First-pass-effect)，該物質(zhì)很容易通過皮膚吸收，人們可以由此方式達到緩慢而持續(xù)不斷的、均勻的血液水平，如果實現(xiàn)了這一點，就可以開發(fā)出合適的透皮制劑。由于這種原因，芬太尼在透皮貼劑中的應(yīng)用在強烈疼痛治療方面占有持續(xù)上升的市場份額。
在例如DurogenicTM的透皮系統(tǒng)中，由制劑中釋放出來的芬太尼穿過皮膚屏障，以便穿過血液流通的內(nèi)皮進入血液循環(huán)系統(tǒng)，并從那里借助于鴉片制劑受體的反應(yīng)在大腦中產(chǎn)生中樞止疼作用。然而，由于類阿片類似物的親脂性也很高，從而在脂肪組織中富集，以后的某一時刻可能會重新釋放到血液循環(huán)中；人們將此稱為皮膚儲存。
藥物通過皮膚的滲透力還由物質(zhì)的物理化學性質(zhì)決定。在此方面重要的是辛醇/水分布系數(shù)以及分子大小(Potts RO，Guy RH在Gurny R，Teubner A中的文章，Dermal and transdermal drug delivery，Wiss.Verlagsges.Stuttgart(1993))。由于患者優(yōu)選使用尺寸不顯眼和盡可能小而有效的貼劑，在這種情況下也存在提高滲透率的希望。如果不想通過“微注射”、微小損傷或者依靠外部能源(例如離子電滲療法)來提高皮膚的滲透力，將只剩下兩種可能性1、通過添加滲透加速劑或者應(yīng)用電壓(離子電滲療法)來促進擴散；2、從根本上將藥物的濃度提高到溶解度極限之上(過飽和)。
使用例如醇、脂肪酸、脂肪醇、一元或多元醇、月桂癸酰胺(Laurocapram)和表面活性劑作為滲透加速劑。但是，許多這類物質(zhì)由于干擾了皮膚的屏障功能而被分類為或多或少刺激皮膚的物質(zhì)。專利文獻(參見WO 8910108，WO9956782，WO 9932153等)已經(jīng)公開了許多系統(tǒng)。
可以接受的是應(yīng)用其中活性成分以過飽和形式存在的系統(tǒng)。物質(zhì)透過皮膚的最大流量通常由其在角質(zhì)化皮膚(角質(zhì)層)中的溶解度限定，角質(zhì)化皮膚形成了皮膚的滲透屏障。當使用載體例如透皮系統(tǒng)的基質(zhì)承載活性成分時，應(yīng)當調(diào)整該飽和濃度成為與載體中的溶解度相應(yīng)的濃度。進一步提高這種最大熱力學活性的可能在于，將藥品以高于載體溶解度的濃度承載。例如將芬太尼承載到丙烯酸酯共聚物中(WO 20024386)。然而，必須敏感地調(diào)節(jié)過飽和度，使得過飽和度盡可能高，而且必須足夠穩(wěn)定，原因是過飽和系統(tǒng)已知是次穩(wěn)定的，儲存后將通過結(jié)晶轉(zhuǎn)化為飽和狀態(tài)。其缺點是，該系統(tǒng)由于結(jié)晶造成缺陷和粘合力下降而使人們對產(chǎn)品產(chǎn)生抱怨。同樣，為了使得有效量的芬太尼進入血液循環(huán)的目標范圍，透皮系統(tǒng)必須與皮膚緊密接觸。
盡管如此，芬太尼屬于少數(shù)由于其物理化學性質(zhì)而能夠很好地穿過皮膚屏障和容易地轉(zhuǎn)移到聚合物中并在其中富集的藥品之一。由于芬太尼的治療幅度很小，而且和所有類阿片一樣有上癮的可能，所以在開發(fā)芬太尼透皮貼劑時，希望加入盡可能少但足夠用的物質(zhì)，以便使得治療的血液水平能夠保持許多天。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于形成一種改進的開頭所述種類的透皮治療系統(tǒng)。
本發(fā)明解決該目的的技術(shù)方案是使用一種不含滲透加速劑的丙烯酸酯共聚物粘合劑基質(zhì)，其中該粘合劑基質(zhì)選自以下組中
a)堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元以及作為交聯(lián)劑的有機鈦化合物的丙烯酸酯共聚物；和b)含有醋酸乙烯酯單元但不含交聯(lián)劑的堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元和醋酸乙烯酯單元的丙烯酸酯共聚物。
具體實施例方式
業(yè)已證明，將芬太尼作為堿引入到一種以特殊形式交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物中，不但達到了穩(wěn)定的飽和，不必添加滲透加速劑就可以得到有效的產(chǎn)物，而且可以保持對皮膚的最佳粘附，其結(jié)果是，在幾天至最多半個星期內(nèi)，雖然可以隨時揭下，但一直可以保持透皮系統(tǒng)與外部皮膚屏障的密切接觸，既不感到疼痛也不刺激皮膚。
已經(jīng)試驗了National Starch & Chemical，BV公司(Zutphen，荷蘭)的許多丙烯酸酯共聚物(商品名Durotak)。得出的結(jié)論是，含有少量丙烯酸的共聚物(Durotak 387-4350)以及雖然不含酸或堿基但含有辛基丙烯酰胺接枝的接枝共聚物(Durotal 87-9301 elite)是可以反應(yīng)的，并且可以在最短的時間內(nèi)導致芬太尼的明顯降解。不含官能團的粘合劑(Durotak 87-4098)已被證明是足夠穩(wěn)定的，但含有少量丙烯酸羥乙基酯的粘合劑(Durotak 387-2510)在同樣的濃度下熱力學活性明顯提高，這表示在活體外試驗中對Franz細胞的exzedierte人類皮膚有更好的滲透率。
盡管如此，在芬太尼存在下使用含有丙烯酸羥乙基酯的粘合劑(Durotak387-2510)會導致聚合物軟化，這會增強粘結(jié)力和提高粘合劑基質(zhì)的“冷流量”。這兩者都是不希望的，從而使得貼劑不適用。
正如National Starch & Chemical，BV公司(Zutphen，荷蘭)以商品名Durotak提供的丙烯酸酯共聚物那樣，還試驗了基于溶劑來調(diào)節(jié)許多種類完全確定的丙烯酸酯共聚物的粘合力。下表列出了各配方的組成

如人們可以看到的那樣，通過交聯(lián)Durotak實現(xiàn)了承載性能。有許多辦法可以影響National Starch & Chemical公司這種粘合劑(Durotak 387-2510，387-2516)的內(nèi)聚力和粘合性能，例如通過鈦交聯(lián)劑，或者通過添加固體如Aerosil或者滑石粉，這在其它系統(tǒng)中效果是非常明顯的(JP 2000 04447)，或者通過添加其它聚合物如聚硅氧烷、樹脂、聚異丁烯(WO 9902141、WO 9300058)，但是當單獨使用上述Durotak 387-2510時，使用聚鈦酸丁酯可以令人驚奇地得到最好的結(jié)果。似乎以一種特殊而未知的方式實現(xiàn)了將活性成分引入相應(yīng)地通過交聯(lián)形成的丙烯酸酯共聚物的空穴中，而不會引起粘結(jié)或不可逆的包封。如表所示，還可以清楚地看到，在包含芬太尼的配方中添加聚鈦酸丁酯在體外產(chǎn)生了3N/25mm的粘合力，而對照組，不含芬太尼的配方，其具有的粘合力數(shù)值要高2倍(6N/25mm)。
鈦交聯(lián)劑的引入需要技術(shù)人員的幾種技巧。按照聚鈦酸丁酯的不同來源，有可能必須以不同的方式引入。Aldrich(德國)的交聯(lián)劑例如可以簡單地在溶解到乙醇中以后一次性添加到含有活性成分的粘合劑物料中。如果以同樣的方式處理Synetix(VertecTM，UK)的交聯(lián)劑，則在幾周后會在層狀物中形成棕色顆粒。所以必須將這種交聯(lián)劑溶解在庚烷中，然后摻入乙醇進行混合(混合比60∶40)，從而形成3％的交聯(lián)劑溶液。將其在強烈攪拌下緩慢地添加到含有活性成分的粘合劑物料中。這時候才得到一種在存放后仍然毫無問題的基質(zhì)。
對技術(shù)人員的建議是，通過預先試驗來保證交聯(lián)劑的添加謹慎地進行，以便不增加芬太尼的分解，特別是不產(chǎn)生雜質(zhì)D(歐洲藥典)。這種產(chǎn)品在40℃/75％相對濕度下加壓存放僅1個月就會出現(xiàn)約1％的芬太尼。首先在不含活性成分的粘合劑物料中均化交聯(lián)劑，然后才添加活性成分，這樣得到的層狀物就不會含有雜質(zhì)D了。
降低芬太尼對使用的堿性粘合劑軟化影響的另一種可能是通過摻入一鐘“固化”粘合劑來調(diào)節(jié)，特征是在丙烯酸酯共聚物中含有一定量的醋酸乙烯酯。這可以通過摻入一種不含官能團的粘合劑如Durotak 87-4098來成功地實現(xiàn)。如果使用Durotak類型例如Durotak 87-2979或387-2287或其后續(xù)類型，則丙烯酸2-羥乙基酯對醋酸乙烯酯的比例不再是1∶0.4至1∶5，而是1∶5.2或1∶6，因此不再具有本發(fā)明粘合劑混合物所具有的高熱力學活性和體外高釋放及體外皮膚滲透的有用性能，在本發(fā)明中丙烯酸羥乙基酯對醋酸乙烯酯的比例是1∶0.4至1∶5。下表列出了所試驗的那些配方所得到的數(shù)值的概況

很明顯，摻入總粘合劑數(shù)量的1/10就足以使體外粘合性能降低，這對體內(nèi)承載性能的影響也很明顯。在添加10％時對體外釋放的影響與100％Durotak387-2510的釋放仍然相當；但Durotak 87-4098的摻入量上升到30％卻降低了釋放率。因此，出乎意料的是，摻入10％的Durotak 87-4098可以在釋放不變的情況下產(chǎn)生最佳的粘合性能。在本發(fā)明的配方中，Verum與對照組顯示了相同的體外釋放。
另外，基質(zhì)對載體的承載性能也很重要。由于該透皮系統(tǒng)在最強劑量每小時100μm芬太尼的釋放率下即可實現(xiàn)40cm2的尺寸，很明顯，其優(yōu)點是比較靈活，攜帶方便。
已經(jīng)測試了不同的透明膜材料，從材料化學延伸到PET(聚酯)、BOPP(雙軸定向的聚丙烯)、PE(聚乙烯，聚烯烴)、PU(聚氨酯)和PS(聚苯乙烯共聚物)。同樣重要的是，芬太尼相對于材料的遷移度有多大。業(yè)已證明，PU對粘合劑基質(zhì)沒有內(nèi)聚性，因此是不合適的。PE具有良好的承載性能，但在40℃/75％相對濕度下存放不到1個月就會有8-10％的活性成分遷移到載體膜中，所以不適合用于透皮吸收。由于芬太尼作為原料是很昂貴的，所以人們不愿意引起生產(chǎn)成本提高。不適合的另一個原因是遷移到膜中的芬太尼的數(shù)量隨時間而改變。除了BOPP外，已經(jīng)確定PE沒有遷移，由于其柔韌性大，因此也是優(yōu)選的。
可以使用技術(shù)人員熟知的聚硅氧化的聚酯膜例如德國Mitsubishi的Hostaphan RN 100、聚硅氧化easy/easy作為保護膜。該保護膜不應(yīng)該太薄(至少36μm的層厚，優(yōu)選100μm的層厚)，以便使患者容易處理30cm2以上的較大的系統(tǒng)。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)優(yōu)選由活性成分不能滲透的覆蓋層、粘附在覆蓋層上的含有活性成分的粘合劑層以及可以剝離的保護層構(gòu)成。
這種簡單形式的TDS可以使用技術(shù)人員熟悉的方法制備，使粘合劑或粘合劑混合物溶液在低沸點溶劑中與活性成分混合，將混合物均勻地涂到一種可以揭掉的保護層上，通過加熱定量地脫除溶劑，再用一種承載物覆蓋得到的產(chǎn)物。含有活性成分的粘合劑層的涂覆厚度為20-500μm。
下面用實施例進一步說明本發(fā)明
根據(jù)本發(fā)明的實施例1在強烈攪拌條件下向23.44g 42％(m/m)的丙烯酸酯粘合劑(荷蘭Zutphen，National Starch & Chemical，BV公司的Durotak 387-2510)溶液中加入以3％庚烷/乙醇(60∶40)溶液形式的0.056g聚鈦酸丁酯，并攪拌均勻。向其加入溶解在11.4g乙醇中的1.1g芬太尼。通過1小時攪拌均化含有活性成分的粘合劑混合物物料，接著用刮刀以310μm的濕層厚涂覆到100μm厚的聚硅氧化聚酯膜(FL2000 100μl-S，Loparex B.V.，NL-Apeldoorn)上。干燥(70℃下10分鐘，100℃下5分鐘)后用聚酯膜(Hostaphan，RN15，Mitsubishi，D-Frankfurt)覆蓋該透明且均勻的層狀物。10cm2大小的貼劑在基質(zhì)重量為55.0g/m2時含有5.5mg芬太尼。
根據(jù)本發(fā)明的實施例2向由6.29g 42％(m/m)的丙烯酸酯粘合劑Durotak 387-2510溶液和0.86g 38.3％(m/m)丙烯酸酯粘合劑Durotak 87-4089溶液形成的混合物中加入0.33g芬太尼在3.7g乙醇中的溶液。通過1小時攪拌均化該溶液，接著用刮刀以400μm的濕層厚涂覆到100μm厚的聚硅氧化聚酯膜(FL 2000 100μl-S，Loparex B.V.，NL-Apeldoorn)上。干燥(70℃下15分鐘)后用BOPP膜(Trespaphan NAA 40μm，Trespaphan，D-Frankfurt)覆蓋該稍顯混濁的層狀物。10cm2大小的貼劑在基質(zhì)重量為55.0g/m2時含有5.5mg芬太尼。
根據(jù)本發(fā)明的實施例3向由4.71g 42％(m/m)的丙烯酸酯粘合劑Durotak 387-2510溶液和2.58g 38.3％(m/m)丙烯酸酯粘合劑Durotak 87-4089溶液形成的混合物中加入0.33g芬太尼在3.7g乙醇中的溶液。通過1小時攪拌均化該溶液，接著用刮刀以400μm的濕層厚涂覆到100μm厚的聚硅氧化聚酯膜(FL 2000 100μl-S，Loparex B.V.，NL-Apeldoom)上。干燥(70℃下15分鐘)后用BOPP膜(Trespaphan NAA 40μm，Trespaphan，D-Frankfurt)覆蓋該稍顯混濁的層狀物。10cm2大小的貼劑在基質(zhì)重量為55.0g/m2時含有5.5mg芬太尼。
根據(jù)本發(fā)明的實施例4向由3.54g 42％(m/m)的丙烯酸酯粘合劑Durotak 387-2510溶液和3.87g 38.3％(m/m)丙烯酸酯粘合劑Durotak 87-4089溶液形成的混合物中加入0.33g芬太尼在3.7g乙醇中的溶液。通過1小時攪拌均化該溶液，接著用刮刀以400μm的濕層厚涂覆到100μm厚的聚硅氧化聚酯膜(FL 2000 100μl-S，Laparex B.V.，NL-Apeldoorn)上。干燥(70℃下15分鐘)后用BOPP膜(Trespaphan NAA 40μm，Trespaphan，D-Frankfurt)覆蓋該稍顯混濁的層狀物。10cm2大小的貼劑在基質(zhì)重量為55.0g/m2時含有5.5mg芬太尼。
下面的實施例表明，本發(fā)明制備的貼劑在生物當量交換試驗中在6個健康的受試者身上具有與原始產(chǎn)品Durogesic相當?shù)纳锟沙惺苄?，兩種貼劑產(chǎn)品各貼了三天產(chǎn)品配方與本發(fā)明實施例1相當，不同之處在于用BOPP膜Trespaphan NAA40μm，Trespaphan，D-Frankfutr)代替聚酯膜(Hostaphan，RN15，Mitsubishi，D-Frankfurt)。每種測試的10cm2大小的貼劑在基質(zhì)重量為55.0g/m2時含有5.5mg芬太尼。對比的制品是DurogesicTM25μg膜貼劑。下表匯總了動力學試驗結(jié)果

已經(jīng)證明，兩種產(chǎn)品的皮膚可承受性和副作用相當。


圖1表示兩種產(chǎn)品血液水平的走向。
實施例中給出的干燥條件是制造貼劑的試驗室所用的條件。大規(guī)模制造時的條件可以與此不同。例如，工業(yè)規(guī)模的產(chǎn)品可以在具有4個干燥區(qū)的干燥通道中以每分鐘2米的速度輸送，各個干燥區(qū)的溫度分別為40℃、60℃、90℃和120℃。生產(chǎn)規(guī)模的制造也可以使用其他的條件，這些都要通過規(guī)模放大試驗確定。
權(quán)利要求
1.一種透皮治療系統(tǒng)，包括覆蓋層、含有芬太尼作為活性成分的粘合劑基質(zhì)以及可剝離的保護層，其特征在于所述共聚物粘合劑基質(zhì)是不含滲透加速劑的丙烯酸酯，而且該粘合劑基質(zhì)選自以下組中a)堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元以及作為交聯(lián)劑的有機鈦化合物的丙烯酸酯共聚物；和b)含有醋酸乙烯酯單元但不含交聯(lián)劑的堿性丙烯酸酯共聚物，特別是含有丙烯酸羥乙基酯單元和醋酸乙烯酯單元的丙烯酸酯共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，以含有活性成分的粘合劑基質(zhì)重量計，芬太尼的含量為0.1至30重量％，特別是5至18重量％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，以含有活性成分的粘合劑基質(zhì)重量計，芬太尼溶劑、特別是乙醇的殘留含量小于0.25重量％。
4.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于a)丙烯酸酯共聚物由僅來源于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲酯和丙烯酸2-羥基乙基酯的單元形成，或者b)丙烯酸酯共聚物由僅來源于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙基酯和醋酸乙烯酯的單元形成。
5.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，丙烯酸酯共聚物作為粘合劑基質(zhì)，而該共聚物是通過在約70℃的溫度下或70℃以上的溫度下干燥而得到的。
6.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，用權(quán)利要求1a)所述的丙烯酸酯共聚物作為粘合劑基質(zhì)，該共聚物是通過交聯(lián)丙烯酸酯共聚物的羥基基團并隨后添加活性成分而得到的。
7.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，用權(quán)利要求1b)所述的粘合劑基質(zhì)，該基質(zhì)是由丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙基酯和醋酸乙烯酯在丙烯酸2-羥基乙基酯與醋酸乙烯酯的比例為1∶0.3至1∶5、優(yōu)選1∶0.4至1∶5、特別優(yōu)選1∶0.6至1∶5、尤其是1∶2.2至1∶5的條件下得到的，其中所述比例為摩爾比或重量比。
8.如權(quán)利要求7所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，用權(quán)利要求1b)所述的粘合劑基質(zhì)，該基質(zhì)是由丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙基酯和醋酸乙烯酯在丙烯酸2-羥基乙基酯與醋酸乙烯酯的比例為1∶1.5至3∶0、尤其是1∶2.2的條件下得到的，其中所述比例為摩爾比或重量比。
9.如權(quán)利要求1-6之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，用權(quán)利要求1a)所述的含有聚鈦酸丁酯作為交聯(lián)劑的丙烯酸酯共聚物作為粘合劑基質(zhì)。
10.如權(quán)利要求10所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，以摩爾計，聚鈦酸丁酯的含量為0.1-1％，優(yōu)選0.4-0.6％。
11.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述粘合劑基質(zhì)的層厚為20-500μm。
12.如上述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述覆蓋層基于聚丙烯，特別是雙軸定向的、縱向和橫向制作的聚丙烯膜。
13.如權(quán)利要求1-11之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述覆蓋層基于聚酯，特別是聚酯織物。
14.如權(quán)利要求1-13之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述覆蓋層構(gòu)成基質(zhì)載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透皮治療系統(tǒng)，具有覆蓋層和含有芬太尼的粘合劑基質(zhì)。
文檔編號A61K31/4468GK1655772SQ03811998
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月28日
發(fā)明者京特·科德斯, 烏爾麗克·福爾默 申請人:拉伯泰克技術(shù)研發(fā)有限公司