專利名稱：蘭索拉唑多晶型和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蘭索拉唑固體晶型和其制備方法。
背景技術(shù)：
取代的2-(2-吡啶甲基)亞硫?；?1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃質(zhì)子泵抑制劑。這些苯并咪唑衍生物包括蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、和雷貝拉唑。它們具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗?jié)儎?br> 蘭索拉唑代表取代的苯并咪唑衍生物的一種，其化學(xué)名稱是(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑)。蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)是 已經(jīng)有人描述了通過噴霧干燥法制備的無定形的蘭索拉唑(Farm.Vest.，第50卷，347頁(1999))。
Curin等人描述蘭索拉唑的乙醇溶劑化物形式和乙醇-水合物形式(Farm.Vest.，第48卷，290-291頁(1997))。
Kotar等人描述了兩種蘭索拉唑多晶型，命名為蘭索拉唑的A晶型和B晶型(Eur.J.Pharm.Sci.，第4卷，第182頁(1996增補版))。據(jù)Kotar所述，蘭索拉唑的A和B晶型分別顯示不同的DSC曲線。事實上，蘭索拉唑的B晶型是不穩(wěn)定的，可能會經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn)變，形成蘭索拉唑的A晶型。Kotar沒有提供蘭索拉唑的A和B晶型的XRD數(shù)據(jù)，也沒有公開這些晶型的制備方法。
取代的2-(2-吡啶基甲基亞硫?；?-苯并咪唑衍生物，當(dāng)在其晶體結(jié)構(gòu)中包含痕量的溶劑時，容易失去穩(wěn)定性和分解；當(dāng)晶體中存在水時，更是如此。具體地說，美國專利6,002,011和WO98/21201公開了無溶劑的蘭索拉唑晶型。這里提到的所有參考文獻(xiàn)均全文在此引入作為參考。
本發(fā)明涉及蘭索拉唑的固態(tài)物理性質(zhì)。通過控制獲得固態(tài)蘭索拉唑的條件，可能會影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括，例如，磨碎后固體的流動性。流動性影響該物質(zhì)在加工成藥物的過程中操作的容易程度。當(dāng)粉末化合物顆粒不容易彼此呈流動狀態(tài)時，制劑專業(yè)人員在開發(fā)片劑或膠囊劑配方時，必須考慮的問題是可能需要使用助流劑，如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三鈣。
藥用化合物的另一個重要的固態(tài)性質(zhì)是其在水流體中的溶解速度?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜芙馑俣瓤赡芫哂兄委熀蠊驗樗绊懼?jīng)口給藥的活性成分可以到達(dá)患者血液中的速率的上限。在配制漿液、酏劑及其他液體藥物時，也要考慮溶解速度?；衔锏墓虘B(tài)形式也可能影響其在壓緊方面的性質(zhì)及其儲存穩(wěn)定性。
這些實際的物理性質(zhì)是由分子在晶胞中的形態(tài)和取向決定的，這定義為物質(zhì)的特定多晶型。特定的晶型可能引起截然不同的光譜性質(zhì)(這可以通過粉末X-射線晶體衍射法檢測得到)，或其他參數(shù)，包括固態(tài)13C核磁共振譜和紅外光譜。不同的物理性質(zhì)使得一種晶型與另一種晶型以及與無定形物質(zhì)區(qū)分開來。
除了已知的A型、B型、乙醇化物和乙醇化物-水合物形式之外，在文獻(xiàn)中就蘭索拉唑的其他結(jié)晶形式?jīng)]有發(fā)現(xiàn)任何信息。為了更好地配制制劑，需要開發(fā)出結(jié)晶的蘭索拉唑。
發(fā)明目的和概述本發(fā)明提供蘭索拉唑的D晶型，其特征在于其X射線衍射圖在如下的2θ角處有峰約20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度。同樣，D晶型的特征也在于，其FTIR光譜在如下的波數(shù)處具有吸收帶1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1。D晶型可以進(jìn)一步用FTIR光譜在以下波數(shù)處的吸收帶表征744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1。
本發(fā)明也提供蘭索拉唑的E晶型，其特征在于在2θ角為約18.5和19.8±0.2度處具有峰。E晶型可以進(jìn)一步通過在如下2θ角處的X射線衍射峰來表征約5.9，9.0，17.7和26.1±0.2度。同樣，E晶型的特征也在于其FTIR光譜在1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1處具有吸收帶。E晶型還可以進(jìn)一步用其在以下波數(shù)處的FTIR吸收帶來表征744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1。
本發(fā)明還提供蘭索拉唑的F晶型，其特征在于其X射線衍射圖在如下的2θ角處具有峰約11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度。同樣，F(xiàn)晶型的特征也在于其FTIR光譜在922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985和3235cm-1處具有吸收帶。F晶型可以進(jìn)一步通過在如下波數(shù)處的FTIR吸收帶來表征750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm-1。
本發(fā)明提供蘭索拉唑A晶型的制備方法，其包括如下步驟a)在溶劑中制備蘭索拉唑溶液，其中所述溶劑選自甲醇，正丁醇，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，和其任選與水的混合物；和b)分離蘭索拉唑的A晶型。
制備步驟中，蘭索拉唑包括無定形和其他晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，制備步驟中的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
任選，溶劑可以包含水。優(yōu)選，含水溶劑選自甲醇，正丁醇，丙酮，二甲亞砜和二甲基甲酰胺。優(yōu)選，溶劑被加熱到比環(huán)境溫度高的溫度下；更優(yōu)選，所述溫度是溶劑的回流溫度。對于不同的溶劑來說，回流溫度會根據(jù)溶劑的不同而不同，通常所述溫度在約55-約80℃之間。溫度范圍取決于加熱過程中蘭索拉唑的穩(wěn)定性和溶解度。
分離步驟進(jìn)一步包括步驟c)使蘭索拉唑沉淀出來；和d)將蘭索拉唑干燥，得到A晶型。優(yōu)選，沉淀步驟通過冷卻所述溶液進(jìn)行。優(yōu)選，溶劑被冷卻到環(huán)境溫度。
本發(fā)明提供一種制備蘭索拉唑的D晶型的方法，其包括如下步驟a)在包括2-丙醇和水的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；和b)分離蘭索拉唑的D晶型。
制備步驟中，蘭索拉唑包括無定形和其他晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，制備步驟中的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
優(yōu)選，溶液中存在的2-丙醇和水體積/體積比為約97.5/2.5；約95/5；約80/20；或約60/40。優(yōu)選，分離步驟通過真空過濾進(jìn)行。
優(yōu)選，溶液被加熱到高于環(huán)境溫度。更優(yōu)選，當(dāng)溶液中2-丙醇與水的體積/體積比為97.5/2.5或95/5時，將溶液加熱到回流溫度；當(dāng)溶液中2-丙醇與水的體積/體積比為80/20或60/40時，將溶液加熱到約55-約80℃。
本發(fā)明提供一種制備蘭索拉唑的E晶型的方法，其包括如下步驟a)在包括2-丙醇和水的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；b)分離蘭索拉唑；和c)在低于約40℃的溫度下干燥分離出來的蘭索拉唑，得到蘭索拉唑的E晶型。
制備步驟中，蘭索拉唑包括無定形和其他晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，制備步驟中的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。優(yōu)選，制備步驟通過把溶液加熱到高于環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選，溶液被加熱到回流溫度。優(yōu)選，在步驟(b)中，蘭索拉唑是E晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，分離步驟進(jìn)一步包括冷卻蘭索拉唑的步驟。優(yōu)選，冷卻步驟通過把溶液冷卻到環(huán)境溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選，干燥步驟在減壓下進(jìn)行。優(yōu)選，干燥步驟在環(huán)境溫度下進(jìn)行。更優(yōu)選，干燥步驟在20毫米汞柱下過夜。
本發(fā)明提供制備蘭索拉唑的E晶型的方法，其包括干燥D晶型的蘭索拉唑的步驟；優(yōu)選在環(huán)境溫度、在減壓(例如，20毫米汞柱)下干燥一段時間(例如，整夜)。
本發(fā)明提供制備無定形蘭索拉唑的方法，其包括如下步驟a)在包括2-丙醇和水的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；b)分離蘭索拉唑；和c)在約40℃-50℃的溫度下干燥分離出來的蘭索拉唑，得到無定形的蘭索拉唑。
制備步驟中，蘭索拉唑包括無定形和其他晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，制備步驟中的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。優(yōu)選，制備步驟通過把溶液加熱到高于環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選，溶液被加熱到回流溫度。
優(yōu)選，在步驟(b)中分離出的蘭索拉唑是D晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，分離步驟進(jìn)一步包括冷卻蘭索拉唑的步驟。優(yōu)選，冷卻步驟通過把溶液冷卻到環(huán)境溫度下進(jìn)行。更優(yōu)選，D晶型被轉(zhuǎn)化為無定形蘭索拉唑，其包括干燥蘭索拉唑的D晶型的步驟；優(yōu)選在約40-約50之間進(jìn)行干燥。
本發(fā)明提供制備蘭索拉唑的A晶型與D晶型的混合物的方法，其包括如下步驟a)使蘭索拉唑在包括2-丙醇的溶劑中溶解或成漿；b)分離蘭索拉唑A晶型與D晶型的混合物。
制備步驟中，蘭索拉唑包括無定形和其他晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，制備步驟(a)中的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
優(yōu)選，成漿步驟進(jìn)行約70小時。優(yōu)選，分離步驟通過真空過濾進(jìn)行。優(yōu)選，產(chǎn)物包含約50重量％蘭索拉唑A晶型和50重量％蘭索拉唑D晶型。
本發(fā)明提供制備蘭索拉唑E晶型的方法，其包括研磨蘭索拉唑的步驟。優(yōu)選，原料是蘭索拉唑的D晶型。優(yōu)選，蘭索拉唑通過研缽和研棒研磨。
本發(fā)明提供制備蘭索拉唑的F晶型的方法，其包括如下步驟a)在包括甲醇的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；b)將該溶液暴露于飽和的甲醇/水蒸汽下；和c)分離蘭索拉唑的F晶型。
制備步驟中，蘭索拉唑包括無定形和其他晶型的蘭索拉唑。優(yōu)選，制備步驟中的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
優(yōu)選，暴露步驟通過使溶液保持在用甲醇和水蒸汽飽和的封閉系統(tǒng)中進(jìn)行。優(yōu)選，暴露步驟在約25℃進(jìn)行約兩周。
本發(fā)明提供通過以上公開的方法制備的蘭索拉唑的D晶型，E晶型和F晶型。
本發(fā)明提供藥物組合物，其包括有效量的至少一種選自蘭索拉唑D晶型、E晶型和F晶型的蘭索拉唑，和藥物可接受的賦形劑。
附圖簡述

圖1表示蘭索拉唑D晶型的X射線衍射圖。
圖2表示蘭索拉唑E晶型的X射線衍射圖。
圖3表示蘭索拉唑F晶型的X射線衍射圖。
圖4表示蘭索拉唑D晶型的FTIR光譜圖。
圖5表示蘭索拉唑E晶型的FTIR光譜圖。
圖6表示蘭索拉唑F晶型的FTIR光譜圖。
發(fā)明詳述定義在本發(fā)明中，使用以下縮寫″DMSO″指二甲亞砜；″DMA″指二甲胺；″DMF″指二甲基甲酰胺；″FTIR″指傅立葉變換技術(shù)；″研磨″指將固體變小形成微粒；″成漿″指形成具有膏狀稠度的顆粒懸浮液。
環(huán)境溫度指約20℃-約25℃的室溫。
本發(fā)明涉及蘭索拉唑的晶型。蘭索拉唑的不同晶形可能具有不同的物理性質(zhì)，包括例如，磨碎后固體的流動性。流動性影響該物質(zhì)在加工成蘭索拉唑的過程中操作的容易程度。當(dāng)粉末化合物顆粒不容易彼此呈流動狀態(tài)時，制劑專業(yè)人員在開發(fā)片劑或膠囊劑配方時，必須考慮需要使用助流劑，如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三鈣。
蘭索拉唑結(jié)晶形式的另一個重要的物理性質(zhì)可能涉及到其在水流體中的溶解速度?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜芙馑俣瓤赡芫哂兄委熀蠊?，因為它影響著經(jīng)口給藥的活性成分可以到達(dá)患者血液中的速率的上限。在配制漿液、酏劑及其他液體藥物時，也要考慮溶解速度?；衔锏墓虘B(tài)形式也可能影響其在壓緊方面的性能及其儲存穩(wěn)定性。
蘭索拉唑的這些晶型的性質(zhì)可能與蘭索拉唑的A晶型、B晶型、乙醇化物、乙醇化物-水合物以及無定形蘭索拉唑不同。它們包括溶解度，穩(wěn)定性，吸濕性(從空氣中除去水分的能力)，成片劑能力，生物利用度，儲存壽命(保存期限)，和流動特性。
本發(fā)明中公開的三種蘭索拉唑晶型是通過以下方法制備的i)通過使結(jié)晶的蘭索拉唑A晶型從溶劑中結(jié)晶出來而形成蘭索拉唑的A晶型和D晶型。
ii)通過干燥蘭索拉唑D晶型而形成蘭索拉唑E晶型。
iii)通過結(jié)晶形成蘭索拉唑F晶型，其中，誘導(dǎo)形成蘭索拉唑晶型是通過將結(jié)晶形態(tài)的蘭索拉唑暴露于甲醇和水蒸汽下實現(xiàn)的；和iv)進(jìn)一步通過研磨蘭索拉唑而形成蘭索拉唑的E晶型。
優(yōu)選，蘭索拉唑通過研缽和研棒研磨。任選，研磨包括，將D型蘭索拉唑與不足以溶解D型蘭索拉唑的最小量的溶劑(例如2-丙醇和水的混合物)混合。優(yōu)選，混合通過在室溫下將混合物攪拌所需要的時間完成，這樣引起希望的轉(zhuǎn)化，得到蘭索拉唑的E晶型。優(yōu)選，混合物攪拌24小時。優(yōu)選，將所得固體過濾，分離出蘭索拉唑的E晶型。
X射線粉末衍射圖所有的X射線粉末(XRD)衍射圖都是用本領(lǐng)域已知的方法得到的。使用的是Scintag X′TRAX-射線粉末衍射儀，上面裝有熱電冷卻的固態(tài)Si(Li)檢測器，掃描速率為3°min-1，掃描范圍為2θ角為2-40度，使用1.5418銅射線。
FTIR光譜對于蘭索拉唑的這三種晶型來說，所有的FTIR光譜圖都是在使用漫反射技術(shù)的Perkin-Elmer spectrum One Spectrometer上采集的。往往發(fā)現(xiàn)，許多多晶型體系的固態(tài)FTIR光譜只稍有不同，這表明，分子的振動方式大體上不受晶體結(jié)構(gòu)差異的影響。(參見，Drugs and thePharmaceutical Sciences，第95卷，258頁，″Polymorphism inPharmaceutical Solids″，由Harry G.Brittain編，1999)。
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供蘭索拉唑的D晶型，其特征在于以下XRD峰2θ角為20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度。D晶型蘭索拉唑的典型的X射線衍射圖示于圖1。
蘭索拉唑的D晶型在其FTIR光譜中，在約1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1處具有特征吸收譜帶。在大約744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1處觀察到進(jìn)一步的FTIR譜帶。D晶型蘭索拉唑的FTIR光譜圖示于圖4。
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供蘭索拉唑的E晶型，其特征在于以下XRD峰2θ角為18.5和19.8±0.2度。蘭索拉唑的E晶型在2θ角為5.9，9.0，17.7和26.1±0.2處也顯示出X射線反射。E晶型蘭索拉唑的典型的X射線衍射圖示于圖2。
蘭索拉唑的E晶型在其FTIR光譜中，在大約1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1處具有特征吸收譜帶。在大約744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1處觀察到進(jìn)一步的FTIR譜帶。E型蘭索拉唑的光譜圖示于圖5。
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供蘭索拉唑的F晶型，其特征在于以下XRD峰2θ角為11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度。F型蘭索拉唑的典型的X射線衍射圖示于圖3。
蘭索拉唑的F晶型在其FTIR光譜中，在大約922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985和3235cm-1處具有特征吸收譜帶。在大約750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm-1處觀察到進(jìn)一步的FTIR譜帶。F型蘭索拉唑的FTIR光譜圖示于圖6。
現(xiàn)在，將通過以下非限定性實施例來舉例說明本發(fā)明。
實施例A型蘭索拉唑的制備通過用諸如甲醇，正丁醇，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，DMSO或DMF的溶劑將蘭索拉唑的A晶型重結(jié)晶，得到蘭索拉唑的A晶型。諸如甲醇，正丁醇，丙酮，DMSO和DMF的結(jié)晶溶劑可以包含水。
實施例1將蘭索拉唑的A晶型(5.0克)溶于甲醇(30mL)中。把甲醇溶液加熱到回流。然后將甲醇溶液冷卻到環(huán)境溫度，誘導(dǎo)沉淀出蘭索拉唑。在真空下從甲醇懸浮液中濾出蘭索拉唑晶體。將沉淀在40℃下真空干燥過夜，得到蘭索拉唑的A晶型(產(chǎn)量2.7克)。
蘭索拉唑的D晶型與E晶型的制備實施例2將蘭索拉唑的A晶型(5.0克)溶于包含2-丙醇和水(v/v＝95∶5)的溶液混合物(65mL)中。把溶液混合物在回流下加熱溶解。然后將溶液混合物冷卻到環(huán)境溫度，誘導(dǎo)沉淀出蘭索拉唑。將蘭索拉唑沉淀在真空下從溶液混合物中過濾出來。得到蘭索拉唑的D晶型(濕的沉淀樣品)。
將濕沉淀樣品在環(huán)境溫度下真空(20mmHg)干燥過夜，得到蘭索拉唑的E晶型(產(chǎn)量4.9克)。
將濕沉淀樣品在40℃下干燥，得到無定形蘭索拉唑。
實施例3將蘭索拉唑的A晶型(5.0克)溶于65毫升2-丙醇和水(v/v＝97.5∶2.5)的溶液混合物中。把溶液混合物在回流下加熱溶解。然后將溶液混合物冷卻到環(huán)境溫度，誘導(dǎo)沉淀出蘭索拉唑。將蘭索拉唑沉淀在真空下從溶液混合物中過濾出來。得到蘭索拉唑的D晶型(濕的沉淀樣品)。
將濕沉淀樣品在環(huán)境溫度下真空(20mmHg)干燥過夜，得到蘭索拉唑的E晶型(產(chǎn)量4.9克)。
將濕沉淀樣品在40℃下干燥，得到無定形蘭索拉唑。
實施例4將蘭索拉唑的A晶型(5.0克)溶于50毫升2-丙醇和水(v/v＝80∶20)的溶液混合物中。把溶液混合物加熱到80℃下溶解。然后將溶液混合物冷卻到環(huán)境溫度，誘導(dǎo)沉淀出蘭索拉唑。將蘭索拉唑沉淀在真空下從溶液混合物中過濾出來。得到蘭索拉唑的D晶型(濕的沉淀樣品)。
將濕沉淀樣品在環(huán)境溫度下真空(20mmHg)干燥過夜，得到蘭索拉唑的E晶型(產(chǎn)量4.9克)。
將濕沉淀樣品在40℃下干燥，得到無定形蘭索拉唑。
實施例5將蘭索拉唑的A晶型(5.0克)溶于2-丙醇和水(v/v＝60∶40)的溶液混合物(50毫升)中。把溶液混合物在80℃下加熱溶解。然后將溶液混合物冷卻到環(huán)境溫度，誘導(dǎo)沉淀出蘭索拉唑。將蘭索拉唑沉淀在真空下從溶液混合物中過濾出來。得到蘭索拉唑的D晶型(濕的沉淀樣品)。
蘭索拉唑A晶型與D晶型的混合物的制備實施例6將蘭索拉唑的A晶型(1.0克)在環(huán)境溫度下，在2-丙醇和水(v/v＝99.9∶0.1)的溶液混合物(10mL)中攪拌約70小時。懸浮液經(jīng)真空過濾。得到的濕沉淀產(chǎn)物由蘭索拉唑的A晶型與D晶型的混合物組成。所得混合物中包含的每一晶形的量大約為50％。
蘭索拉唑的D晶型轉(zhuǎn)化為E晶型實施例7將實施例2-5得到的蘭索拉唑D晶型的濕樣品用研缽和研棒研磨。得到的蘭索拉唑晶體被命名為蘭索拉唑的E晶型。
蘭索拉唑F晶型的制備實施例8將蘭索拉唑的A晶型(2克)溶于55毫升的甲醇溶液(甲醇∶水v/v＝50∶50)中。把甲醇溶液(14mL)放進(jìn)玻璃燒杯中，再把玻璃燒杯引入到包含有14mL水的更大的容器中(容器體積為125mL)。將容器在室溫下密閉保存2周。所得蘭索拉唑沉淀(濕)命名為蘭索拉唑的F晶型。
蘭索拉唑的藥物組合物除了活性成分之外，本發(fā)明的蘭索拉唑藥物組合物可以包含一種或多種賦形劑。加入到組合物中的賦形劑有各種各樣的目的。
稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，可以制備對于患者和護(hù)理人員來說更易操作的包含組合物的藥物劑型。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(例如Avicel7)，微細(xì)纖維素，乳糖，淀粉，預(yù)膠凝淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，糖，dextrates，糊精，葡萄糖，磷酸二鈣二水合物，磷酸三鈣，高嶺土，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit7)，氯化鉀，粉末纖維素，氯化鈉，山梨糖醇和滑石。
被壓縮為類似于片劑劑型的固體藥物組合物可以包含其功能包括有助于活性成分及其他賦形劑在壓縮后結(jié)合在一起的賦形劑。用于固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠，藻酸，卡波姆(例如聚羰乙烯)，羧甲基纖維素鈉，糊精，乙基纖維素，明膠，瓜爾膠，氫化植物油，羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素(例如Klucel7)，羥丙基甲基纖維素(例如Methocel7)，液狀葡萄糖，硅酸鎂鋁，麥芽糖糊精，甲基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚維酮(例如Kollidon7，Plasdone7)，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉和淀粉。
可以通過向組合物中加入崩解劑而增加壓緊的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括藻酸，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol7，Primellose7)，膠體二氧化硅，croscarmellose鈉，交聚維酮(例如Kollidon7，Polyplasdone7)，瓜爾膠，硅酸鎂鋁，甲基纖維素，微晶纖維素，Polacrilin鉀，粉末纖維素，預(yù)膠凝淀粉，海藻酸鈉，淀粉羥基乙酸鈉(例如Explotab7)和淀粉。
可以加入助流劑來提高未壓緊的固體組合物的流動性和提高劑量的精確度?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，粉末纖維素，淀粉，滑石和磷酸三鈣。
當(dāng)通過壓緊粉末組合物來制備諸如片劑的劑型時，組合物要用沖壓機和沖模擠壓。有一些賦形劑和活性成分具有附著于沖壓機和沖模表面上的傾向，這可能導(dǎo)致產(chǎn)物出現(xiàn)小孔和其他表面不規(guī)則度?？梢韵蚪M合物中加入潤滑劑來減少附著，并使產(chǎn)物容易從沖模中釋放出來。潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，單硬脂酸甘油酯，棕櫚酰硬脂酸甘油酯，氫化蓖麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，月桂基硫酸鈉，硬脂基富馬酸鈉，硬脂酸，滑石和硬脂酸鋅。
香料和香味增強劑使劑型對于患者來說更適口?？梢园ㄔ诒景l(fā)明的組合物中的常見的香料和香味增強劑包括麥芽酚，香草醛，乙基香蘭素，薄荷醇，檸檬酸，富馬酸，乙基麥芽酚，和酒石酸。
組合物還可以使用任何藥學(xué)上可接受的著色劑染色，以改善其外觀和/或方便病人對產(chǎn)品和單元劑量水平的識別。
賦形劑和用量的選擇可以很容易地由制劑專家根據(jù)其經(jīng)驗和標(biāo)準(zhǔn)方法以及本領(lǐng)域中工具書來確定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末，顆粒，聚結(jié)和壓緊物組合物。劑量包括適合于口服，口腔，直腸，腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、和靜脈內(nèi))，吸入和眼科給藥的劑量。盡管在任何給定的情況下，大多數(shù)適當(dāng)?shù)耐緩綄⑷Q于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。劑量可以很方便地存在于單元劑型中，并通過藥物領(lǐng)域公知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型如片劑、粉末、膠囊、栓劑、小袋、錠劑和losenge、以及液體漿劑、懸浮液和酏劑。本發(fā)明特別優(yōu)選的劑型是片劑。
已經(jīng)描述了本發(fā)明的很多實施方案。本發(fā)明在范圍上不應(yīng)受限于這里所述的特定實施方案。應(yīng)當(dāng)理解在不背離本發(fā)明精神的范圍的情況下可以進(jìn)行各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種蘭索拉唑的固體晶型，其特征在于具有選自以下所述的數(shù)據(jù)在2θ角為約20.7，23.8，24.8，25.2，25.6和29.9±0.2度處具有峰的X射線衍射圖和在1168，1186，1440，2975，3301及3452cm-1處具有吸收帶的FTIR光譜圖。
2.權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于X射線衍射圖基本上如圖1所描述。
3.權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于其在744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1處有FTIR吸收帶。
4.權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于其FTIR光譜基本上如圖4中描述。
5.一種蘭索拉唑固體晶型，其特征在于具有選自如下所述的數(shù)據(jù)在2θ角大約為18.5和19.8±0.2度處具有峰的X射線衍射圖，和在1168，1186，1440，2975，3301和3452cm-1處具有吸收帶的FTIR光譜圖。
6.權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于出現(xiàn)在2θ大約為5.9，9.0，17.7和26.1±0.2度處的X射線衍射圖峰。
7.權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于X射線衍射圖基本上如圖2所描述。
8.權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于其在744，825，859，917，980，1023，1083，1110，1260，1275，1299，1311，1460，1582，2810，2883和3014cm-1處具有FTIR吸收帶。
9.權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于其FTIR光譜基本上如圖5中描述。
10.一種蘭索拉唑固體晶型，其特征在于具有選自如下所述的數(shù)據(jù)在2θ角大約為11.4，14.4，17.1，22.9，28.7和34.7±0.2度處具有峰的X射線衍射圖和在922，1040，1117，1163，1266，1282，1402，1456，2931，2985及3235cm-1處具有吸收帶的FTIR光譜圖。
11.權(quán)利要求10的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于X射線衍射圖基本上如圖3所描述。
12.權(quán)利要求10的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于其FTIR光譜在750，801，813，857，972，1087，1172，1243，1254，1299，1308，1443，1476和1581cm-1處具有吸收帶。
13.權(quán)利要求10的蘭索拉唑固體晶型，進(jìn)一步的特征在于其FTIR光譜基本上如圖6中描述。
14.一種制備蘭索拉唑的A晶型的方法，其包括如下步驟a)在溶劑中制備蘭索拉唑溶液，其中所述溶劑選自甲醇，正丁醇，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，其任選與水的混合物；和b)分離蘭索拉唑的A晶型。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在步驟(a)中使用的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
16.權(quán)利要求14的方法，其中溶劑選自甲醇，正丁醇，丙酮，二甲亞砜，二甲基甲酰胺及其與水的混合物。
17.權(quán)利要求14的方法，其中制備步驟通過在高于環(huán)境溫度的溫度下加熱溶劑來進(jìn)行。
18.權(quán)利要求14的方法，其中溶劑被加熱到約55℃-80℃。
19.權(quán)利要求14的方法，其中分離步驟進(jìn)一步包括如下步驟c)沉淀蘭索拉唑；和d)干燥蘭索拉唑，得到蘭索拉唑的A晶型。
20.權(quán)利要求19的方法，其中沉淀步驟通過把溶劑冷卻到環(huán)境溫度下進(jìn)行。
21.一種制備權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型的方法，其包括如下步驟a)在包括2-丙醇和水的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；和b)分離出權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型。
22.權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)中使用的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
23.權(quán)利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的體積/體積比為約97.5∶約2.5。
24.權(quán)利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的體積/體積比為約95∶約5。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中制備步驟通過在高于環(huán)境溫度的溫度下加熱溶劑來進(jìn)行。
26.權(quán)利要求25的方法，其中溶劑被加熱到回流。
27.權(quán)利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的體積/體積比為約80∶約20。
28.權(quán)利要求21的方法，其中溶液中存在的2-丙醇和水的體積/體積比為約60∶約40。
29.權(quán)利要求27或28的方法，其中制備步驟通過在高于環(huán)境溫度的溫度下加熱溶劑來進(jìn)行。
30.權(quán)利要求29的方法，其中溶劑被加熱到約55℃-80℃。
31.權(quán)利要求21的方法，其中分離步驟進(jìn)一步包括冷卻溶液的步驟。
32.權(quán)利要求31的方法，其中沉淀步驟通過把溶劑冷卻到環(huán)境溫度下進(jìn)行。
33.權(quán)利要求21的方法，其中分離步驟通過真空過濾進(jìn)行。
34.一種制備權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型的方法，其包括如下步驟a)在包括2-丙醇和水的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；b)分離蘭索拉唑；和c)在低于約40℃的溫度下干燥分離出來的蘭索拉唑，得到權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型。
35.權(quán)利要求34的方法，其中步驟(a)中使用的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
36.權(quán)利要求34的方法，其中步驟(a)通過把溶液加熱到高于環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
37.權(quán)利要求34的方法，其中溶液被加熱到回流溫度。
38.權(quán)利要求34的方法，其中在步驟(b)中的蘭索拉唑是權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型。
39.權(quán)利要求34的方法，其中分離步驟進(jìn)一步包括冷卻蘭索拉唑的步驟。
40.權(quán)利要求39的方法，其中冷卻步驟通過把溶液冷卻到環(huán)境溫度下進(jìn)行。
41.權(quán)利要求34的方法，其中干燥步驟在減壓下進(jìn)行。
42.權(quán)利要求41的方法，其中干燥步驟在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
43.權(quán)利要求42的方法，其中干燥步驟進(jìn)行過夜。
44.權(quán)利要求41的方法，其中減壓大約為20毫米汞柱。
45.一種制備無定形蘭索拉唑的方法，其包括如下步驟a)在包括2-丙醇和水的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；b)分離蘭索拉唑；和c)在約40℃-50℃的溫度下干燥分離出來的蘭索拉唑，得到無定形的蘭索拉唑。
46.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(a)中使用的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
47.權(quán)利要求45的方法，其中制備步驟通過把溶液加熱到高于環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
48.權(quán)利要求47的方法，其中溶液被加熱到回流溫度。
49.權(quán)利要求45的方法，其中在步驟(b)中分離出的蘭索拉唑是權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型。
50.權(quán)利要求45的方法，其中分離步驟進(jìn)一步包括冷卻蘭索拉唑的步驟。
51.權(quán)利要求50的方法，其中冷卻步驟通過把溶液冷卻到環(huán)境溫度下進(jìn)行。
52.權(quán)利要求45的方法，其中分離步驟通過真空過濾進(jìn)行。
53.一種制備權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型與A晶型的混合物的方法，其包括如下步驟a)使蘭索拉唑在包括2-丙醇的溶劑中溶解或成漿；和b)分離出權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型與A晶型的混合物。
54.權(quán)利要求53的方法，其中步驟(a)中使用的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
55.權(quán)利要求53的方法，其中成漿步驟進(jìn)行約70小時。
56.權(quán)利要求53的方法，其中分離步驟通過真空過濾進(jìn)行。
57.權(quán)利要求53的方法，其中混合物包含約50重量％權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型和50重量％的蘭索拉唑A晶型。
58.一種制備權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型的方法，其包括研磨蘭索拉唑的步驟。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述蘭索拉唑是權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型。
60.權(quán)利要求58的方法，其中蘭索拉唑通過研缽和研棒研磨。
61.一種制備權(quán)利要求10的蘭索拉唑固體晶型的方法，其包括如下步驟a)在包括甲醇的溶劑中制備蘭索拉唑溶液；b)將該溶液暴露于飽和的甲醇/水蒸汽下；和c)分離出權(quán)利要求10的蘭索拉唑固體晶型。
62.權(quán)利要求61的方法，其中步驟(a)中使用的蘭索拉唑是蘭索拉唑的A晶型。
63.權(quán)利要求61的方法，其中暴露步驟在約25℃下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求61的方法，其中暴露步驟進(jìn)行約兩周。
65.一種制備權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型的方法，其包括在環(huán)境溫度下，真空干燥權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型的步驟。
66.權(quán)利要求65的方法，其中干燥步驟進(jìn)行過夜。
67.通過權(quán)利要求21的方法制備的蘭索拉唑固體晶型。
68.通過權(quán)利要求34的方法制備的蘭索拉唑固體晶型。
69.通過權(quán)利要求53的方法制備的蘭索拉唑固體晶型。
70.通過權(quán)利要求61的方法制備的蘭索拉唑固體晶型。
71.一種藥物組合物，其包括有效量的至少一種選自權(quán)利要求1、5和10的蘭索拉唑固體晶型的蘭索拉唑固體晶型；和藥物可接受的賦形劑。
72.權(quán)利要求71的藥物組合物，其中所述蘭索拉唑固體晶型是權(quán)利要求1的蘭索拉唑固體晶型。
73.權(quán)利要求71的藥物組合物，其中所述蘭索拉唑固體晶型是權(quán)利要求5的蘭索拉唑固體晶型。
74.權(quán)利要求71的藥物組合物，其中所述蘭索拉唑固體晶型是權(quán)利要求10的蘭索拉唑固體晶型。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)蘭索拉唑的三種固體晶型，分別命名為D、E和F型。也公開了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
文檔編號A61K31/4439GK1681802SQ03812037
公開日2005年10月12日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月27日
發(fā)明者N·芬克爾斯泰因, S·維澤爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司