專利名稱：含有acat抑制劑和胰島素抵抗性改善劑的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用組合物，該組合物通過將脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(以下簡稱為ACAT)抑制劑與胰島素抵抗性降低劑同時或隔時分別給藥，以預(yù)防或治療動脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環(huán)不全等由動脈硬化引起的疾病。
本發(fā)明還涉及動脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動脈硬化引起的疾病的預(yù)防或治療方法，所述方法通過將藥理學(xué)有效量的包含ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的藥用組合物同時或隔時分別給予溫血動物(特別是人)而進行。
背景技術(shù)：
伴隨著飲食的歐美化和人口的老齡化，動脈粥樣硬化有不斷增加的趨勢。動脈粥樣硬化是局部缺血性心臟病(心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、缺血性猝死)、局部缺血性腦病(腦梗塞、大腦卒中等)、末梢循環(huán)不全等的主要病因。而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素除了高脂血癥(特別是血膽固醇過多癥)外，還有高血壓、基于胰島素抵抗性的糖代謝異常。這些危險因素多以綜合征(X綜合征)的形式發(fā)病，例如，高脂血癥不僅是引發(fā)動脈硬化的病因，而且是引發(fā)黃瘤病的危險因素，在動脈硬化進行情況下，多出現(xiàn)黃瘤病，或發(fā)生心肌梗塞等血管并發(fā)癥，有人認為它們互相為病因[Diabetes，第37卷，第1595頁(1988年)]，人們尋求它們的有效預(yù)防方法和治療方法。
迄今已公開了將曲格列酮、吡格列酮等胰島素抵抗性降低劑與ACAT抑制劑聯(lián)合用藥，可有效治療早老性癡呆(WO99/38498號公報)，但沒有報道ACAT抑制劑與胰島素抵抗性降低劑聯(lián)合用藥對抑制動脈硬化發(fā)展的效果、對在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃瘤病的發(fā)病抑制效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對動脈硬化等治療藥物進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的藥用組合物，將所述兩種制劑同時或隔時分別給藥比單獨給予各藥劑具有更優(yōu)良的抑制動脈硬化發(fā)展的效果和在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃瘤病的發(fā)病抑制效果，并且因為毒性小，可用作溫血動物(特別是人)的動脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動脈硬化引起的疾病的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)將ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑同時或隔時分別給藥的，以預(yù)防或治療動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病的藥用組合物。
上述藥用組合物中，優(yōu)選(2)其中ACAT抑制劑為FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物；(3)其中ACAT抑制劑為CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物；(4)其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物；
(5)其中胰島素抵抗性降低劑為吡格列酮、羅格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物；(6)其中胰島素抵抗性降低劑為吡格列酮、羅格列酮或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物；或者(7)其中胰島素抵抗性降低劑為5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
此外，有效成分ACAT抑制劑從(2)-(4)中選擇，有效成分胰島素抵抗性降低劑從(5)-(7)中選擇，將這些制劑任意組合得到的藥用組合物也是優(yōu)選的，例如有下述組合物。
(8)一種藥用組合物，其中作為有效成分的ACAT抑制劑為FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，作為有效成分的胰島素抵抗性降低劑為吡格列酮、羅格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽；(9)一種藥用組合物，其中作為有效成分的ACAT抑制劑為CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，作為有效成分的胰島素抵抗性降低劑為吡格列酮、羅格列酮或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽；
(10)一種藥用組合物，其中作為有效成分的ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，作為有效成分的胰島素抵抗性降低劑為5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
作為本發(fā)明藥用組合物的有效成分之一的“ACAT抑制劑”是抑制脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的藥物，其結(jié)果不僅使膽固醇降低，而且直接作用于血管壁的動脈硬化病變，抑制巨噬細胞泡沫細胞的形成(膽固醇在細胞內(nèi)的積聚)，原本作為動脈硬化的治療藥物或預(yù)防藥物使用。這樣的ACAT抑制劑有例如WO92/09561號公報記載的具有通式(I)的化合物[優(yōu)選FR-129169，其化學(xué)名為N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺。]；日本特表平8-510256號公報(WO94/26702號公報或美國專利第5,491,172號公報)記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選CI-1011，其化學(xué)名為2，6-二異丙基苯基-N-[(2，4，6-三異丙基苯基)乙?；鵠氨基磺酸酯，本發(fā)明的CI-1011也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；歐洲專利第421441號公報(美國專利第5,120,738號公報)記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選F-1394，其化學(xué)名為3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]環(huán)己烷-1-基酯，本發(fā)明的F-1349也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特表2000-500771號公報(WO97/19918號公報或美國專利第5,990,173號公報)記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選F-12511，其化學(xué)名為(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羥基-α-十二烷基硫代-α-苯基-N-乙酰苯胺，本發(fā)明的F-12511也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開平10-195037號公報(歐洲專利第790240號公報或美國專利第5,849,732號公報)記載的具有通式(1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選T-2591，其化學(xué)名為1-(3-叔丁基-2-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，本發(fā)明的T-2591也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；WO96/26948號公報記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選FCE-28654，其化學(xué)名為1-(2，6-二異丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-膦?；交?-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基]脲，本發(fā)明的FCE-28654也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鈉鹽等)。}；WO98/54153號公報(歐洲專利第987254號公報)記載的具有通式(I)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選K-10085，其化學(xué)名為N-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，本發(fā)明的K-10085也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；WO92/09572號公報(歐洲專利第559898號公報或美國專利第5,475,130號公報)記載的具有通式(I)的化合物{優(yōu)選HL-004，其化學(xué)名為N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷基硫代乙酰胺。}；日本特開平7-82232號公報(歐洲專利第718281號公報)記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選NTE-122，其化學(xué)名為反-1，4-雙[1-環(huán)己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基甲基]環(huán)己烷，本發(fā)明的NTE-122也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}日本特表平10-510512號公報(WO96/10599號公報)記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選FR-186054，其化學(xué)名為1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，6-雙(甲硫基)4-甲基吡啶-3-基]脲，本發(fā)明的FR-186054也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；WO96/09287號公報(歐洲專利第0782986號公報或美國專利第5,990,150號公報)所記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽[優(yōu)選N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本發(fā)明也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。]；WO97/12860號公報(歐洲專利第0866059號公報或美國專利第6,063,806號公報)所記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽[優(yōu)選N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本發(fā)明也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽、硫酸鹽等)，優(yōu)選N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·半硫酸鹽。
這樣的ACAT抑制劑優(yōu)選FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，更優(yōu)選CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，最優(yōu)選N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
下面給出優(yōu)選的ACAT抑制劑的平面化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分之一的“胰島素抵抗性降低劑”是一種改善胰島素抵抗性的藥物，一直作為糖尿病藥物使用，其作用機理是通過增強負責(zé)胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的酪氨酸激酶的活性，提高胰島素作用的敏感性，彌補胰島素的不足。這樣的胰島素抵抗性降低劑有例如日本特開昭61-267580號公報(歐洲專利第193,256號公報或美國專利第4,687,777號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選吡格列酮，其化學(xué)名為5-[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮，本發(fā)明的吡格列酮還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；日本特表平9-512249號公報(WO95/21608號公報或美國專利第5,002,953號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選羅格列酮，其化學(xué)名為5-[4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基氨基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮，本發(fā)明的羅格列酮還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(馬來酸鹽等)。}；WO 00/8002號公報中記載的具有通式(I)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選GI-262570，其化學(xué)名為2(S)-(2-苯甲?；交被?-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基]丙酸，本發(fā)明的GI-262570還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；WO 95/18125號公報(歐洲專利公開第684,242號公報或美國專利第5,728,720號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選JTT-501，其化學(xué)名為4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]芐基-3，5-異噁唑烷二酮，本發(fā)明的JTT-501還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；WO 99/62872號公報(歐洲專利公開第1,084,103號公報或美國專利第6,258,850號公報)中記載的具有通式(I)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選AZ-242，其化學(xué)名為2-乙氧基-3-[4-[2-(4-甲基磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基]丙酸，本發(fā)明的AZ-242還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鈉鹽等)。}；日本特開平6-247945號公報(歐洲專利公開第604,983號公報或美國專利第5,594,016號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選MCC-555，其化學(xué)名為5-[6-(2-氟代芐氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，本發(fā)明的MCC-555還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；WO 94/25448號公報(歐洲專利第696,585號公報或美國專利第5,643,931號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選YM-440，其化學(xué)名為(Z)-1，4-二[4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基]-2-丁烯，本發(fā)明的YM-440還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開平10-87641號公報(美國專利第5,948,803號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選KRP-297，其化學(xué)名為5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺，本發(fā)明的KRP-297還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開昭64-56675號公報(歐洲專利第283035號公報或美國專利第4,897,393號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選T-174，其化學(xué)名為5-[2-(2-萘基甲基)-5-苯并噁唑基甲基]-2，4-噻唑烷二酮，本發(fā)明的T-174還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；日本特開平9-100280號公報(歐洲專利公開第787725號公報或美國專利第5,693,651號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選NC-2100，其化學(xué)名為5-(7-芐氧基-3-喹啉基甲基)-2，4-噻唑烷二酮，本發(fā)明的NC-2100還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；WO99/19313號公報(美國專利6,054,453號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選NN-622，其化學(xué)名為(S)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸，本發(fā)明的NN-622還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鈉鹽等)。}；WO01/21602號公報中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選BMS-298585，其化學(xué)名為N-(4-甲氧基苯氧基羰基)-N-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]芐基]甘氨酸，本發(fā)明的BMS-298585還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鈉鹽等)。}；日本特開平9-295970號公報(美國專利第5,886,014號公報)中記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)-芐基]噻唑烷-2，4-二酮，還包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}等各種噁唑化合物、噁二唑烷化合物、噻唑烷化合物或吩噁嗪化合物，優(yōu)選吡格列酮、羅格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮，更優(yōu)選吡格列酮、羅格列酮和5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]-噻唑烷-2，4-二酮，最優(yōu)選5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮。
下面給出優(yōu)選的胰島素抵抗性降低劑的平面化學(xué)結(jié)構(gòu)式。


5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮上文中，“藥理學(xué)上可接受的鹽”是指作為有效成分的ACAT抑制劑和/或胰島素抵抗性降低劑在具有氨基之類堿性基團的情況下，通過與酸反應(yīng)，或者在具有羧基之類酸性基團的情況下，通過與堿反應(yīng)，可以形成鹽。
基于堿性基團的鹽例如有氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
另一方面，基于酸性基團的鹽例如有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。更優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽。
上文中，“溶劑合物”是指有效成分ACAT抑制劑和/或胰島素抵抗性降低劑中加成了在制備、純化等時使用的溶劑，例如水、醇等后形成的物質(zhì)，只要對ACAT抑制劑和/或胰島素抵抗性降低劑沒有不良影響，則對其沒有特別限制。上述“溶劑合物”還包括ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑放置于大氣中，通過吸收水分、附著吸附水而形成的水合物。溶劑合物優(yōu)選為水合物。
作為本發(fā)明藥用組合物有效成分的ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑，當(dāng)其分子內(nèi)存在不對稱碳原子時，具有各種異構(gòu)體。對于本發(fā)明的化合物，這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物全部都用單一的式表示。因此，本發(fā)明也包括所有這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的任何比例的混合物。
本發(fā)明的包含ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的藥用組合物是用于將ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑同時或者隔時分別給藥的藥用組合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過將ACAT抑制劑與胰島素抵抗性降低劑聯(lián)合用藥，與各單劑相比具有優(yōu)異的效果。而且并非一定要ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑同時存在于體內(nèi)才產(chǎn)生這樣的效果。即，ACAT抑制劑與胰島素抵抗性降低劑即使不同時具有一定程度以上的血藥濃度，也能顯示出效果。臨床上將ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑同時給藥比較方便，因此可將ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑以混合制劑形式給藥。當(dāng)制劑技術(shù)方面不優(yōu)選將兩種制劑同時進行物理混合時，可將各單劑同時給藥。因為ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑即使不同時給藥也顯示出優(yōu)良的效果，所以可將各單劑以適當(dāng)時間相隔先后給藥。
也就是說，本發(fā)明中的同時給藥，只要是能在大致同一時間給藥的給藥方式即可，對其沒有特別限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
本發(fā)明中，隔時分別給藥是指只要是能在不同時間分別給藥的給藥方式即可，對其沒有特別限定，例如最初給予ACAT抑制劑，然后在規(guī)定的時間后給予胰島素抵抗性降低劑，或者最初給予胰島素抵抗性降低劑，然后在規(guī)定的時間后給予ACAT抑制劑。本發(fā)明中，ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑能產(chǎn)生優(yōu)良效果所允許的最大限度的這兩類制劑之間的給藥間隔，可通過臨床或動物實驗確定。
作為本發(fā)明藥物中有效成分的ACAT抑制劑可以按照例如WO92/09561號公報、日本特表平8-510256號公報(WO 94/26702號公報、美國專利第5,491,172號公報)、歐洲專利公開第421441號公報(美國專利第5,120,738號公報)、日本特表2000-50771號公報(WO 97/19918號公報、美國專利第5,990,173號公報)、日本特開平10-195037號公報(歐洲專利第790240號公報、美國專利第5,849,732號公報)、WO96/26948號公報、WO 98/54153號公報(歐洲專利第987254號公報)、WO 92/09572號公報(歐洲專利第559898號公報、美國專利第5,475,130號公報)、日本特開平7-82232號公報(歐洲專利第718281號公報)、日本特表平10-510512號公報(WO 96/10559號公報)、WO96/09287號公報(歐洲專利第0782986號公報、美國專利第5,990,150號公報)、WO 97/12860號公報(歐洲專利第0866059號公報、美國專利第6,063,806號公報)中所記載的方法容易地制備。
作為本發(fā)明藥物中有效成分的胰島素抵抗性降低劑可以按照例如日本特開昭61-267580(歐洲專利第193,256號公報、美國專利第4,687,777號公報)、日本特表平9-512249號公報(WO 95/21608號公報、美國專利第5,002,953號公報)、WO 00/8002號公報、WO 95/18125號公報(歐洲專利第684,242號公報、美國專利第5,728,720號公報)、WO 99/62872號公報(歐洲專利第1,084,103號公報、美國專利第6,258,850號公報)、日本特開平6-247945號公報(歐洲專利公開第604,983號公報、美國專利第5,594,016號公報)、WO 94/25448號公報(歐洲專利第696,585號公報、美國專利第5,643,931號公報)、日本特開平10-87641號公報(美國專利第5,948,803號公報)、日本特開昭64-56675號公報(歐洲專利第283035號公報、美國專利第4,897,393號公報)、日本特開平9-100280號公報(歐洲專利第787725號公報、美國專利第5,693,651號公報)、WO 99/19313號公報(美國專利第6,054,453號公報)、WO 01/21602號公報和日本特開平9-295970號公報(美國專利第5,886,014號公報)中所記載的方法容易地制備。
實施發(fā)明的最佳方式下面，給出實施例和制劑例，對本發(fā)明作更為詳細的說明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
實施例1主動脈病變面積的測定將12周齡雄性載脂蛋白E缺損小鼠分成如下四組(每組10只)對照組；給予5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮·鹽酸鹽(0.0001％重量混合飼料。以下簡稱為化合物B)的組；給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·半硫酸鹽(0.03％重量混合飼料。以下簡稱為化合物A)的組；聯(lián)合給予化合物B(0.0001％重量混合飼料)/化合物A(0.03％重量混合飼料)的組。將藥物與飼料混合給予12周。在第12周解剖動物，求出主動脈瓣部位的動脈硬化病變面積和巨噬細胞(抗MOMA-2染色陽性部位)面積率。
(1)動脈硬化病變面積在主動脈瓣部位進行彈性膜masson染色，測定動脈硬化病變面積。
動脈硬化病變面積越小，抗動脈硬化作用越強，越具有抑制動脈硬化發(fā)展的作用。
(2)巨噬細胞面積率在主動脈瓣部位進行抗MOMA-2染色，測定巨噬細胞面積(抗MOMA-2染色陽性部位面積)，算出相對于動脈硬化病變部面積的面積率。
因為巨噬細胞是使病變(斑塊)變得不穩(wěn)定的因素，所以巨噬細胞的減少與斑塊的穩(wěn)定有關(guān)，認為其參與了抗動脈硬化作用。因此，巨噬細胞面積率越小，則對斑塊的穩(wěn)定作用以及抗動脈硬化作用越強，越具有抑制動脈硬化發(fā)展的效果。
(1)和(2)的結(jié)果如表1所示。表1中的實測值用平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。
表1

*)通過Dunnett氏多重比較檢驗得到的相對于對照組的顯著性差異為p≤0.05。
**)通過Dunnett氏多重比較檢驗得到的相對于對照組的顯著性差異為p≤0.01。
制劑例1片劑化合物B 50.0mg化合物A 10.0mg乳糖113.0mg玉米淀粉25.0mg硬脂酸鎂2.0mg200mg將上述配方的粉末混合，通過壓片機壓片，制成1片200mg的片劑。
在上述配方中，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·半硫酸鹽，化合物B表示5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮·鹽酸鹽。
產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的含有ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的藥用組合物，具有優(yōu)異的抑制動脈硬化發(fā)展的效果和抑制在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃瘤病發(fā)病的效果，并且因為毒性小，可用作溫血動物(特別是人)的動脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動脈硬化引起的疾病的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)。
作為本發(fā)明藥周組合物中有效成分的ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑，可以如上所述制成分別各自單獨的單位劑型，或者混合成物理上的一個單位劑型的形式。
當(dāng)將本發(fā)明的藥用組合物作為上述疾病的預(yù)防藥物或治療藥物使用時，可以將作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑以其各自本身給藥，或者與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上接受的賦形劑、稀釋劑等混合，制成例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥或者制成注射劑或栓劑等經(jīng)腸胃外給藥。
這些制劑可用賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯蘭等有機賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無機類賦形劑。)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；膠體二氧化硅；V字膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉·纖維素類。)、穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。)、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味劑、酸味劑、香料等。)、稀釋劑等添加劑，通過普遍已知的方法進行制造。
作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的給藥量及給藥比率可隨各藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而變化。
其給藥量隨癥狀、年齡等不同而不同，對于成人，經(jīng)口給藥時每次給藥的下限為0.1mg(優(yōu)選0.5mg)，上限為1000mg(優(yōu)選500mg)，經(jīng)胃腸外給藥時，每次給藥的下限為0.01mg(優(yōu)選0.05mg)，上限為100mg(優(yōu)選50mg)，一日1次至6次根據(jù)癥狀同時或隔時分別給藥。
作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的給藥量的比率也可大幅變化，例如ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑的給藥量比率以重量計可在1∶500至500∶1范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病的藥用組合物，該組合物將ACAT抑制劑和胰島素抵抗性降低劑同時或隔時分別給藥。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為CI-1011、F-12511、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的藥用組合物，其中胰島素抵抗性降低劑為吡格列酮、羅格列酮、GI-262570、JTT-501、AZ-242、MCC-555、YM-440、KRP-297、T-174、NC-2100、NN-622、BMS-298585或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的藥用組合物，其中胰島素抵抗性降低劑為吡格列酮、羅格列酮或5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的藥用組合物，其中胰島素抵抗性降低劑為5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
8.用于預(yù)防或治療動脈硬化的權(quán)利要求1-7中任一項的藥用組合物。
9.用于預(yù)防或治療由動脈硬化引起的疾病的權(quán)利要求1-7中任一項的藥用組合物。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中由動脈硬化引起的疾病為局部缺血性心臟病。
11.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中由動脈硬化引起的疾病為局部缺血性腦病。
12.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中由動脈硬化引起的疾病為末梢循環(huán)不全。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病的藥用組合物，該組合物包含ACAT抑制劑和胰島素抵抗性改善劑。
文檔編號A61K31/421GK1655822SQ0381256
公開日2005年8月17日 申請日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月5日
發(fā)明者稻葉壽守, 藤原俊彥 申請人:三共株式會社