專利名稱：三環(huán)凝血酶受體拮抗劑的制作方法
本申請(qǐng)根據(jù)35USC第119(e)部分要求于2002年4月16日遞交的美國(guó)申請(qǐng)60/373,072的優(yōu)先權(quán)，其全文、權(quán)利要求書(shū)和附圖
合并于此作參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及經(jīng)取代的三環(huán)凝血酶受體拮抗劑、含這些化合物的醫(yī)藥組合物及其在治療血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、大腦局部缺血、中風(fēng)、發(fā)炎疾病、神經(jīng)變性疾病及癌癥相關(guān)疾病方面的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明新穎化合物與其他心血管疾病藥物的組合。
已知凝血酶在不同類型的細(xì)胞中具有多種不同的活性，且凝血酶受體存在于如人類的血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及纖維母細(xì)胞等細(xì)胞類型中。因此，也稱為蛋白酶活化受體(PAR)拮抗劑的凝血酶受體拮抗劑將可用于治療血栓形成、發(fā)炎疾病、動(dòng)脈粥狀硬化及纖維增生性疾病以及凝血酶及其受體在其中起重要病理作用的其他疾病。
根據(jù)在凝血酶受體上胺基酸的取代作用的結(jié)構(gòu)-活性研究，已鑒別出凝血酶受體拮抗劑肽。布納特威茲(Bernatowicz)等人，在醫(yī)學(xué)化學(xué)，39冊(cè)，4879-4887頁(yè)(1996)中揭示四肽及五肽是有效的凝血酶受體拮抗劑，舉例而言，N-反-肉桂?；?對(duì)-氟-苯丙胺酸-對(duì)-胍并苯丙胺酸-白胺酸-精胺酸-NH2及N-反-肉桂酰基-對(duì)-氟苯丙胺酸-對(duì)-胍并苯丙胺酸-白胺酸-精胺酸-精胺酸-NH2。1994年2月17日公開(kāi)的WO 94/03479也揭示了肽凝血酶受體拮抗劑。
美國(guó)專利第6,063,847及6,326,380號(hào)以及序列號(hào)為09/880222(WO01/96330)和10/271715的美國(guó)專利申請(qǐng)案揭示了經(jīng)取代的三環(huán)凝血酶受體拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及以式I代表的凝血酶受體拮抗劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物
其中單虛線代表一可選擇單鍵； 代表一可選擇雙鍵；n為0-2；Q是 R1獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基-、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R3是H、羥基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C2-C6)烯基-、羥基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-；Het是一具有5至10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其包括1至9個(gè)碳原子及1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O及S的雜原子，其中一環(huán)中氮可形成一氮氧化物或一帶有C1-C4烷基的四價(jià)基團(tuán)，其中Het通過(guò)環(huán)上碳原子連接到B上，及其中Het基團(tuán)經(jīng)W取代；W是1至4個(gè)獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-NR4R5，-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相鄰碳形成一包含亞甲基二氧基的環(huán))及R21-雜芳基；R4及R5獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基及(C3-C6)環(huán)烷基，或R4與R5共同成為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并與其所連接的氮形成一環(huán)；R6是H、(C1-C6)烷基或苯基；R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17；當(dāng)存在可選擇的雙鍵和不存在R10時(shí)，R8、R10及R11獨(dú)立選自R1及-OR1；R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；B是-(CH2)n3-、順式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4及n5獨(dú)立為0-2，且R12及R12a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基及鹵素；若虛線代表一單鍵時(shí)，則X是-O-或-NR6-；或當(dāng)該鍵結(jié)不存在時(shí)，則X是-OH或-NHR20；若虛線代表一單鍵時(shí)，則Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；或當(dāng)該鍵結(jié)不存在時(shí)，則Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一R13均獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵烷基及鹵素，其中，n6為0-4；
每一R14均獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b-、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(cH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵素及鹵烷基，其中n6為0-4；或R13及R14共同形成一具有3-6個(gè)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)；其中，R13或R14中至少有一個(gè)選自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6為0-4；若虛線代表一單鍵，則R15不存在，當(dāng)該鍵結(jié)不存在時(shí)，則R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17；R16獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、苯基及芐基；R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、鹵烷基、烯基、鹵素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R21-雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜環(huán)基烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；R17、R18及R19獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、苯基及芐基；R20是H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1至3個(gè)獨(dú)立選自H、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基胺基-、二-((C1-C6)烷基)胺基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基；R22是H或(C1-C6)烷基；
R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-CONHR24或-SO2NHR24；R24是(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或NR25R26-((C1-C6)烷基)-；R25及R26獨(dú)立選自H及(C1-C6)烷基；R27是1、2或3個(gè)獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素及-OH的取代基；及R28及R29獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及鹵烷基；或R28及R29共同形成一具有3-6個(gè)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)。
本發(fā)明的凝血酶受體拮抗劑化合物具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗動(dòng)脈粥狀硬化、抗再狹窄癥及/或抗凝血的活性。以本發(fā)明化合物所治療的與血栓形成相關(guān)疾病包括血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)和血栓栓塞性中風(fēng)、周邊血管疾病、其他心血管疾病、大腦局部缺血、發(fā)炎疾病及癌癥以及凝血酶及其受體在其中起重要病理作用的其他疾病。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及組合使用至少一種式I化合物與一或多種其他心血管藥物的方法，其是用以治療血栓形成、血小板凝集、凝血癥、癌癥，發(fā)炎疾病或呼吸性疾病，該方法包括投與需要這類治療的哺乳類動(dòng)物至少一種式I化合物與至少一種其他心血管疾病藥物的組合。具體而言，本發(fā)明涉及一種使用所述組合以治療血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、周邊血管疾病、大腦局部缺血、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、腦中風(fēng)、大腦局部缺血、腎炎、肺及胃腸道炎性疾病、可逆性氣道阻塞、慢性哮喘或支氣管炎的方法。預(yù)期本發(fā)明的組合可用以治療上述所列一種以上的疾病。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及一醫(yī)藥組合物，其是在醫(yī)藥上可接受的載劑中包括至少一種有效劑量的式I化合物與至少一種心血管疾病藥劑的組合。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及US 6,063,847及US 6,326,380、序列號(hào)為09/880222及10/271715所揭示的凝血酶受體拮抗劑的應(yīng)用，這些合并于此作參考，它們與一或多種其他心血管疾病藥物的組合，以治療血栓形成、血小板凝集、凝血癥、癌癥、發(fā)炎疾病或呼吸性疾病。具體而言，本發(fā)明涉及以所述組合治療血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、周邊血管疾病、大腦局部缺血、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、腦中風(fēng)、大腦局部缺血、腎炎、肺及胃腸道炎性疾病、可逆性氣道阻塞、慢性哮喘或支氣管炎的方法。
本發(fā)明另外涵蓋本發(fā)明的組合以一套藥盒提供，該套藥盒包括在單一的包裝中的至少有一種含于醫(yī)藥組合物中的式I化合物，及至少一種包括心血管藥物的另一個(gè)別醫(yī)藥組合物。
詳細(xì)說(shuō)明以式I化合物而言，其中變數(shù)的優(yōu)選定義如下變數(shù)n優(yōu)選為0-2，更優(yōu)選為0?？蛇x擇雙鍵以不存在為優(yōu)選(即，該鍵結(jié)是一單鍵)。
Q優(yōu)選為 或 其更優(yōu)選為六元Q環(huán)。R13優(yōu)選為H或-CH3。R14優(yōu)選為H或-CH3。以五元Q環(huán)而言，優(yōu)選含有不超過(guò)2個(gè)非氫的R13及R14取代基。以六元Q環(huán)而言，優(yōu)選含有不超過(guò)4個(gè)非氫的R13及R14取代基，更優(yōu)選含有不超過(guò)2個(gè)非氫的R13及R14取代基。
特別優(yōu)選的Q環(huán)為
和 優(yōu)選分別以 和 表示。
在前述優(yōu)選Q環(huán)中，R優(yōu)選是-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5，其中n6是0-2，且R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基，R5是H。更優(yōu)選的式I化合物中的R是-NHC(O)ORR16b、-NHC(O)R16b、-NHC(O)NR4R5、-NHSO2R16或-NHSO2NR4R5，其中，R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基，且R5是H。特別優(yōu)選的式I化合物中的R是-NHC(O)OR16b、-NHC(O)R16b或-NHC(O)NR4R5，其中，R16b及R4是(C1-C6)烷基，且R5是H。
R1及R2優(yōu)選獨(dú)立選自H及(C1-C6)烷基；更優(yōu)選地，R1是(C1-C6)烷基，且R2是H；其中R1是-CH3，且R2是H的化合物特別優(yōu)選。
R3優(yōu)選是H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)OR17或-NR22R23；更優(yōu)選地，R3是H或(C1-C6)烷基。
Het優(yōu)選是以一環(huán)碳原子連接到B上的吡啶基，且其優(yōu)選經(jīng)1或2個(gè)選自W的取代基取代，更優(yōu)選地，其經(jīng)1個(gè)取代基取代。W優(yōu)選是R21-芳基或R21-雜芳基。芳基優(yōu)選是苯基。雜芳基優(yōu)選是吡啶基。R21優(yōu)選是H、鹵素或-CN、或-CF3，尤其是F，-CN或-CF3。
R8、R10及R11優(yōu)選各為獨(dú)立的H或(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為H或-CH3；其中R8、R10及R11各為H的式I化合物特別優(yōu)選。
優(yōu)選地，R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；更優(yōu)選地，R9是H。
優(yōu)選地，B是順式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中，n4、n5、R12及R12a如前定義；更優(yōu)選地，R12及R12a各為H，且n4及n5各為零。其中B是反式-烯基(尤其是-CH＝CH-)的化合物特別優(yōu)選。
一組優(yōu)選的化合物是其中具有可選擇單鍵，X是-O-，Y是＝O，而R15不存在。另一組優(yōu)選的化合物是其中的可選擇單鍵不存在，X是-OH，Y是(H，OH)，而R15是H者。更優(yōu)選的化合物是具有可選擇單鍵，X是-O-，Y是＝O，且R15不存在。
其中R是-HC(O)OR16b的特別優(yōu)選的式I化合物中，其中R16b是(C1-C6)烷基。R16b優(yōu)選是甲基或乙基。其中的R基團(tuán)連接到Q環(huán)的C-7位置的化合物也優(yōu)選，如后文式IA所示。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是式IA化合物 其中，R1、R2、R3、R8、R10、R11、B及Het是如上文中優(yōu)選的定義。優(yōu)選地，至少一個(gè)第5-8位置的環(huán)碳原子經(jīng)-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHCOR16b、-(CH2)n6NHCONR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5取代，其中n6是0-2，R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基，且R5是H。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案是式IB化合物 其中，Het是經(jīng)一R21-芳基基團(tuán)取代的吡啶基，優(yōu)選為一R21-苯基，其中，R21優(yōu)選是F或-CF3。
特別優(yōu)選的式IA或IB化合物的第5-8位置環(huán)碳原子上至少有一個(gè)是-NHC(O)OR16b，其中，R16b是(C1-C6)烷基。R16b優(yōu)選是甲基或乙基。
除非另有說(shuō)明，本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中所用的下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有下列含義“受試者”包括哺乳類動(dòng)物及非哺乳類動(dòng)物兩者。
“哺乳類動(dòng)物”包括人及其它哺乳類動(dòng)物。
術(shù)語(yǔ)“視情況可經(jīng)取代”是指經(jīng)特定基團(tuán)、官能團(tuán)或部分的可選擇性取代作用。應(yīng)注意的是，對(duì)于本說(shuō)明書(shū)的文字說(shuō)明、圖式、實(shí)施例及表格中的任何具有不飽和化合價(jià)的原子，均假定其利用氫原子使該化合價(jià)達(dá)到飽和。
除非另有說(shuō)明，否則，無(wú)論一術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)使用或與其他術(shù)語(yǔ)組合使用，下列定義均適用。故，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥烷基”、“鹵烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指一碳鏈上包含1至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選烷基的碳鏈上包含1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷基的碳鏈上包含1至約6個(gè)碳原子?！爸ф湣笔侵敢恢辨溚榛线B接一或多個(gè)低碳數(shù)烷基，諸如，甲基、乙基或丙基。烷基可經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2(其中的烷基可相同，或不同)、羧基及-C(O)O-烷基的基團(tuán)取代。適當(dāng)烷基的非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及環(huán)丙基甲基。
“烯基”是指一碳鏈上包含經(jīng)共軛或非共軛的一或多個(gè)雙鍵的脂肪族烴基(直鏈或支鏈)。有用的烯基碳鏈上包含2至約15個(gè)碳原子，優(yōu)選為碳鏈上包含2至約12個(gè)碳原子，且更優(yōu)選為碳鏈上包含2至約6個(gè)碳原子。烯基可經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自由鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基及烷氧基的取代基取代。適當(dāng)烯基的非限制性實(shí)施例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁烯基及正-戊烯基。
若烷基或烯基鏈可連接兩個(gè)其他可變基團(tuán)時(shí)，其則為二價(jià)基，應(yīng)分別使用術(shù)語(yǔ)亞烷基及亞烯基。
“烷氧基”是指烷基-氧-基團(tuán)，其中烷基是如上文的定義?？捎玫耐檠趸?至約12個(gè)碳原子，優(yōu)選為1至約6個(gè)碳原子。適當(dāng)烷氧基的非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。烷氧基的烷基是以醚氧連接于相鄰的部分。
“炔基”是指一包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族烴基，其為碳鏈上包含約2至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。優(yōu)選炔基碳鏈上包含約2至約12個(gè)碳原子，且更優(yōu)選為碳鏈上包含約2至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵溉不辨溕蠋в幸换蚨鄠€(gè)低碳數(shù)烷基，例如，甲基、乙基或丙基。適當(dāng)炔基的非限制性實(shí)施例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基及癸炔基。炔基可經(jīng)一或多個(gè)相同或不同的取代基取代，該每一取代基獨(dú)立選自烷基、芳基及環(huán)烷基。
“芳基”是指芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀體系，其包含約5至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。所述芳基可經(jīng)一或多個(gè)相同或不同的取代基取代，如上文中的定義。適當(dāng)芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)施例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基及二氫茚基?！皝喎蓟笔侵付r(jià)苯基，其包括鄰位、間位及對(duì)位-取代。
術(shù)語(yǔ)“Boc”是指N-第三-丁氧基羰基。
“環(huán)烷基”是指非芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀體系，其包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選包含約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)碳原子。環(huán)烷基可經(jīng)一或多個(gè)相同或不同的取代基取代，如上文的定義。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及類似基團(tuán)。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包括1-萘烷基、降冰片基、金鋼烷基及類似基團(tuán)?！碍h(huán)亞烷基”是指所對(duì)應(yīng)的二價(jià)環(huán)，其中，與其他基團(tuán)的連接點(diǎn)包括其所有位置異構(gòu)體。
“二羥基(C1-C6)烷基”是指在2個(gè)不同碳原子上經(jīng)2個(gè)羥基取代的烷基鏈。
“氟烷基”、“二氟烷基”及“三氟烷基”分別指其末端碳原子上各經(jīng)1、2或3個(gè)氟原子取代的烷基鏈，例如，-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F。
“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘官能團(tuán)。優(yōu)選為氟、氮或溴，更優(yōu)選為氟或氯。
“雜芳基”是指環(huán)上具有5至14個(gè)原子(優(yōu)選約5至10個(gè)原子)的單環(huán)、雙環(huán)或苯并雜芳基，其包含1至13個(gè)碳原子及1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O及S的雜原子，其限制條件為，這些環(huán)中不包括相鄰的氧及/或硫原子。也包括環(huán)中氮形成的氮-氧化物，及其中的環(huán)中氮經(jīng)(C1-C4)烷基取代而形成四級(jí)胺的化合物。舉例而言，單環(huán)雜芳基可為吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三唑基。舉例而言，雙環(huán)雜芳基可為二氮雜萘基(例如，1，5或1，7位置)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基及7-氮雜吲哚基。舉例而言，苯并雜芳基可為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噻吩基(例如，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基及苯并呋咱基。本發(fā)明涵蓋所有位置異構(gòu)體，例如，2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。
術(shù)語(yǔ)“Het”的實(shí)施例包括上段所定義的單環(huán)、雙環(huán)及苯并雜芳基。Het基團(tuán)通過(guò)環(huán)碳原子連接至基團(tuán)B，例如，Het可為2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het環(huán)上任一環(huán)中碳上可經(jīng)基團(tuán)W取代；Het環(huán)上可帶有1至4個(gè)W取代基。
“雜環(huán)基烷基”是指環(huán)上包含3至5個(gè)碳原子及1或2個(gè)獨(dú)立選自N、S及O的雜原子的4至6元飽和環(huán)，其限制條件為，這些雜原子彼此不相鄰。舉例而言，雜環(huán)基烷基環(huán)可為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基及四氫噻喃基。
術(shù)語(yǔ)“雜螺環(huán)”是指一包含3至5個(gè)碳原子及1或2個(gè)獨(dú)立選自N、S及O的雜原子的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其限制條件為，這些雜原子彼此不相鄰。
術(shù)語(yǔ)“可選擇單鍵”是指在式I結(jié)構(gòu)中X與連接Y及R15的碳原子之間以虛線表示的化學(xué)鍵。以 表示的可選擇雙鍵意指其中必須至少為一單鍵，但也可為一雙鍵；當(dāng)為雙鍵時(shí)，R10不存在。
當(dāng)R4及R5與其所連接的氮形成一環(huán)時(shí)，所形成的環(huán)為1-吡咯烷基、1-哌啶基及1-哌嗪基，其中，哌嗪基環(huán)亦可在4-位置氮上經(jīng)基團(tuán)R7取代。
在上述說(shuō)明中，其中，舉例而言，R4及R5如上所述是獨(dú)立選自所述取代基，其意指當(dāng)R4及R5連接在同一氮原子時(shí)，可獨(dú)立選擇，也指可變基團(tuán)R4或R5在分子中出現(xiàn)多次時(shí)，所述出現(xiàn)也可任意選擇。類似地，R13或R14每一次出現(xiàn)與同一Q環(huán)上的其他任一R13或R14無(wú)關(guān)。熟悉該項(xiàng)技術(shù)的人理解，取代基的大小及性質(zhì)將影響可存在取代基的數(shù)量。
本發(fā)明化合物至少包含一個(gè)不對(duì)稱碳原子，故式(I)化合物的所有異構(gòu)體，包括對(duì)映像異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及外消旋異構(gòu)體(若存在)，均為本發(fā)明所涵蓋的部分。本發(fā)明包括純凈物及混合物(包括外消旋混合物)形式的d及l(fā)異構(gòu)體。異構(gòu)體可使用傳統(tǒng)技術(shù)加以制備，既可通過(guò)反應(yīng)旋光純化物或富含旋光起始原料，也可通過(guò)分離式I化合物而制備。異構(gòu)體也包括幾何異構(gòu)體，例如，當(dāng)存在一雙鍵時(shí)。式(I)化合物的多晶型物，無(wú)論其為晶型態(tài)或無(wú)定型，也為本發(fā)明所涵蓋的部分。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人理解，對(duì)于某些式I化合物，其一種異構(gòu)體所表現(xiàn)的藥理活性大于其他異構(gòu)體。
本發(fā)明典型優(yōu)選化合物具有如下的立體化學(xué)式 更優(yōu)選為具有此絕對(duì)立體化學(xué)式的化合物。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人理解，對(duì)于某些式I化合物，其一種異構(gòu)體所表現(xiàn)的藥理活性大于其他異構(gòu)體。
具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成醫(yī)藥上可接受的鹽類。舉例而言，鹽類形成所需的適當(dāng)酸的實(shí)施例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸及熟悉本技術(shù)的人所熟知的其他礦物酸及羧酸。優(yōu)選的實(shí)施方案包括酸式硫酸鹽。將游離堿與足量所需的酸反應(yīng)可制備鹽類。將鹽類與適當(dāng)稀釋堿水溶液(諸如稀釋碳酸氫鈉水溶液)反應(yīng)后可再生出游離堿形式。該游離堿形式與其相應(yīng)鹽類形式在某些物理性質(zhì)(例如，在極性溶劑中的溶解度)上有所不同，但就本發(fā)明的目的而言，該鹽等同于其相應(yīng)游離堿。本發(fā)明化合物也可形成醫(yī)藥上可接受的溶劑合物，包括水合物。
本發(fā)明的某些化合物(例如，具有羧基的化合物)呈酸性。這些化合物可與無(wú)機(jī)堿及有機(jī)堿形成醫(yī)藥上可接受的鹽類，舉例而言，其可為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰鹽，金鹽及銀鹽。本發(fā)明也包括與醫(yī)藥上可接受的胺(例如胺、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡萄糖胺及類似化合物)所形成的鹽類。
“溶劑合物”是指根據(jù)本發(fā)明的化合物與一或多種溶劑分子之間的物理締合。該物理締合涉及不同程度的離子鍵結(jié)及共價(jià)鍵結(jié)(包括氫鍵)。在某些狀況下，溶劑合物能夠分離，舉例而言，當(dāng)一或多種溶劑分子并入晶狀固體的晶格中之時(shí)?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗉翱煞蛛x媒合物兩者。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實(shí)施例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的劑合物。
通過(guò)本技術(shù)中所熟知的方法可制備其中n6為0的本發(fā)明化合物，舉例而言，可通過(guò)第6,063,847號(hào)美國(guó)專利所述的方法(其以引用方式并入本文中參考)及下文所例示的方法制備。
一般而言，n6為1或2的本發(fā)明化合物可根據(jù)下述一般方法制備
酮4經(jīng)過(guò)威悌希反應(yīng)生成乙烯基醚5，其在酸性條件下水解生成醛6，醛經(jīng)還原生成醇7，繼而經(jīng)其甲磺酸化轉(zhuǎn)化為疊氮化物8，以Me3P還原疊氮基生成胺9，其通過(guò)不同的親電子試劑處理而生成不同的類似物。
下文為制備式I化合物的實(shí)施例。在這些實(shí)施例中，使用下列縮寫Et(乙基)；Me(甲基)；Pr(丙基)；Ac(乙酰基)；rt(室溫)；PTLC(制備型薄層層析法)；THF(四氫呋喃)；TBAF(氟化四正丁基胺)；Tips(三異丙基甲硅烷基)；及Tf(三氟甲烷磺?；?。
實(shí)施例1 步驟1 將第6,063,847號(hào)美國(guó)專利所述的化合物1(1.95克，4.2毫摩爾)溶解于EtOH(40毫升)及CH2Cl2(10毫升)中，繼而在該溶液中通入NH3(氣體)5分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入Ti(OiPr)4(1.89毫升，6.3毫摩爾)，0℃下攪拌1小時(shí)后，加入1摩爾/升的TiCl4(6.3毫升，6.3毫摩爾)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌45分鐘，并在低壓下濃縮至干。將殘留物溶解于CH3OH(10毫升)中，并加入NaBH3CN(510毫克，8毫摩爾)，將所得的懸浮液在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物倒入1當(dāng)量/升的NaOH(100毫升)中，并用EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)層，并用Na2SO4干燥，除去溶劑后，得到產(chǎn)物2(1.2克，62％)。用PTLC(5％2摩爾/升NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)進(jìn)一步分離，得到比例為1∶2的β-2(斑點(diǎn)1)與α-2(斑點(diǎn)2)。β-21HNMR(CDCl3)δ0.81-1.15(m，2H)，1.11-1.38(m，4H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.82-2.01(m，3H)，2.37(m，2H)，2.45(br m，1H)，2.65(m，1H)，2.81(m，1H)，4.75(m，1H)，6.61(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)。α-21HNMR(CDCl3)δ0.95(m，1H)，1.10-1.40(m，5H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.52-1.65(m，2H)，1.75(m，1H)，1.84-2.0(m，2H)，2.37(m，1H)，2.45(m，1H)，2.65(m，1H)，3.42(br s，1H)，4.70(m，1H)，6.61(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)。
步驟2將溶解于CH2Cl2(6毫升)中的化合物α-2(110毫克)、氯甲酸乙酯(0.4毫升)及Et3N(0.5毫升)攪拌2小時(shí)。以PTLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分離反應(yīng)混合物，可得到標(biāo)題化合物(100毫克，79％)。MS m/z 543(M+1)。C30H34N2O4F3(M+1)的HRMS計(jì)算值543.2471；實(shí)際觀測(cè)值543.2467。
實(shí)施例1A用于比較的N-甲基化合物 步驟1 將化合物1(646毫克，1.38毫摩爾)溶解于溶在CH3OH中的2.0摩爾/升CH3NH2(15毫升，30毫摩爾)溶液中，并在室溫下攪拌5分鐘，繼而加入NaCNBH3(173毫克，2.75毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，并在低壓下濃縮至干。除去溶劑，繼而用PTLC分離(7％1摩爾/升NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)，得到β-4(斑點(diǎn)1，76毫克，11％)及α-4(斑點(diǎn)2，100毫克，15％)。β-41HNMR(CDCl3)δ1.15-1.24(m，5H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.42-1.61(m，2H)，1.71-1.95(m，4H)，2.21(m，1H)，2.38(s，3H)，2.45(m，1H)，2.71(m，1H)，2.84(m，1H)，4.75(m，1H)，6.51-6.63(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)。α-41HNMR(CDCl3)δ0.95(m，2H)，1.10-1.40(m，5H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.82-1.95(m，5H)，2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.65(m，1H)，4.79(m，1 H)，6.51-6.63(m，2H)，7.26(m，2H)，7.75-7.85(m，4H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)。
步驟2將溶解于CH2Cl2(5毫升)的化合物α-4(50毫克)、氯甲酸乙酯(0.15毫升)及Et3N(0.3毫升)攪拌2小時(shí)。通過(guò)PTLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分離反應(yīng)混合物，可得到標(biāo)題化合物(48毫克，84％)。MS m/z 557(M+1)。C31H36N2O4F3(M+1)的HRMS計(jì)算值557.2627；實(shí)際觀測(cè)值557.2620。
實(shí)施例2
步驟1 將第6,063,847號(hào)美國(guó)專利中所述的膦酸酯7(3.27克，8.1毫摩爾)溶解于THF(12毫升)中，并冷卻至0℃，繼而加入2.5摩爾/升的n-BuLi(3.2毫升，8.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，并加熱至室溫。將第6,063,847號(hào)美國(guó)專利中所述的醛6 THF(12毫升)溶液加入至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，以標(biāo)準(zhǔn)水溶液處理，繼而進(jìn)行柱層析(30-50％EtOAc的己烷溶液)得到產(chǎn)物8。1HNMR(CDCl3)δ0.92-1.38(m，31H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.40-1.55(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.36(m，2H)，2.69(m，1H)，3.89(m，4H)，4.75(m，1H)，6.28-6.41(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，8.19(br s，1H)。
步驟2 將化合物8(2.64克，4.8毫摩爾)溶解于THF(48毫升)中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，繼而加入1摩爾/升的TBAF(4.8毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，繼而以標(biāo)準(zhǔn)水溶液處理，進(jìn)行柱層析(50％EtOAc/己烷)，可得到產(chǎn)物9(1.9克，100％)。1HNMR(CDCl3)δ1.15-1.55(m，6H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.70-1.82(m，3H)，1.85-1.90(m，1H)，2.36(m，2H)，2.69(m，1H)，3.91(m，4H)，4.75(m，1H)，6.18-6.45(m，2H)，7.19(br s，2H)，8.19(br s，1H)。
步驟3 將化合物9(250毫克，0.65毫摩爾)的吡啶(5毫升)溶液冷卻至0℃，加入Tf2O(295微升，2.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。以標(biāo)準(zhǔn)水溶液處理，繼而通過(guò)管柱層析法得到產(chǎn)物10(270毫克，80％)。1HNMR(CDCl3)δ1.15-1.55(m，6H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.70-1.82(m，3H)，1.85-1.90(m，1H)，2.36(m，2H)，2.69(m，1H)，3.91(m，4H)，4.75(m，1H)，6.42-6.68(m，2H)，7.25(m，1H)，7.55(m，1H)，8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
步驟4 將化合物10(560毫克，1.1毫摩爾)、3-氟苯基硼酸(180毫克，1.3毫摩爾)及K2CO3(500毫克，3.6毫摩爾)在一密封試管內(nèi)與甲苯(4.4毫升)、H2O(1.5毫升)及EtOH(0.7毫升)混合。在氮?dú)庀录尤隤d(Ph3P)4(110毫克，0.13毫摩爾)。在氮?dú)饧?00℃下將反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入EtQAc(30毫升)中，并用水洗滌(2×20毫升)。在低壓下以NaHCO3干燥及濃縮EtOAc溶液，得到殘留物。以制備型TLC分離殘留物(50％EtOAc的己烷溶液)，得到產(chǎn)物11(445毫克，89％)。1HNMR(CDCl3)δ1.15-1.59(m，6H)，1.43(d，J＝6Hz，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.82(m，1H)，1.91(m，2H)，2.41(m，2H)，2.69(m，1H)，3.91(m，4H)，4.75(m，1H)，6.52-6.68(m，2H)，7.15(m，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，7.81(m，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
步驟5 將化合物11(445毫克，0.96毫摩爾)溶解于丙酮(10毫升)與1當(dāng)量/升的HCl(10毫升)的混合液中。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱1小時(shí)。以標(biāo)準(zhǔn)水溶液處理，繼而以制備型TLC(50％EtOAc的己烷溶液)分離，得到產(chǎn)物12(356毫克，89％)。1HNMR(CDCl3)δ1.21-1.45(m，2H)，1.47(d，J＝5.6Hz，3H)，1.58-1.65(m，2H)，2.15(m，1H)，2.18-2.28(m，2H)，2.35-2.51(m，5H)，2.71(m，1H)，4.79(m，1H)，6.52-6.68(m，2H)，7.15(m，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，7.81(m，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)。
步驟6 將化合物12(500毫克，4.2毫摩爾)溶解于EtOH(40毫升)及CH2Cl2(15毫升)中，在溶液中通NH3(氣體)5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，繼而加入Ti(OiPr)4(1.89毫升，6.3毫摩爾)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，加入1摩爾/升的TiCl4(6.3毫升，6.3毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，并在低壓下濃縮至干。將殘留物溶解于CH3OH(10毫升)中，并加入NaBH3CN(510毫克，8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物倒入1當(dāng)量/升的NaOH(100毫升)溶液中，并以EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有機(jī)層，并用NaHCO3干燥。除去溶劑，并以PTLC(5％2M NH3的CH3OH/CH2Cl2溶液)分離得到β-13(斑點(diǎn)1，30毫克，6％)及α-13(斑點(diǎn)2，98毫克，20％)。β-131HNMR(CDCl3)δ1.50-1.38(m，5H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.51-1.75(m，5H)，1.84(m，2H)，2.38(m，1H)，2.45(m，1H)，3.38(br s，1H)，4.78(m，1H)，6.59(m，2H)，7.15(m，1H)，7.26(m，2H)，7.36(m，1H)，7.42(m，1H)，7.82(m，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)。α-131HNMR(CDCl3)δ0.95(m，2H)，1.02-1.35(m，6H)，1.41(d，J＝6Hz，3H)，1.82-1.95(m，4H)，2.37(m，2H)，2.69(m，2H)，4.71(m，1H)，6.71(m，2H)，7.11(m，1H)，7.25(m，2H)，7.38(m，1H)，7.42(m，1H)，7.80(m，1H)，8.76(d，J＝1.6Hz，1H)。
步驟7將化合物α-13(300毫克，0.71毫摩爾)溶解于CH2Cl2(10毫升)中，繼而加入Et3N(0.9毫升)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入氯甲酸乙酯(0.5毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。以制備型TLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分離反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(14)(300毫克，86％)。MS m/z 493(M+1)。C29H34N2O4F(M+1)的HRMS計(jì)算值493.2503；實(shí)際觀測(cè)值493.2509。
實(shí)施例2A用于比較的N-甲基化合物
步驟1 將化合物12(130毫克，0.31毫摩爾)溶解于溶在CH3OH中的2.0摩爾/升CH3NH2溶液(5毫升，10毫摩爾)中。在室溫下攪拌5分鐘后，加入NaCNBH3(40毫克，0.62毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。除去溶劑，繼而以PTLC(溶于CH3OH/CH2Cl2的7％1摩爾/升NH3溶液)分離得到β-15(斑點(diǎn)1，20毫克，15％)及α-15(斑點(diǎn)2，25毫克，19％)。β-151HNMR(CDCl3)δ1.15-1.25(m，5H)，1.42(m，3H)，1.42-1.61(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，2.25-2.45(m，2H)，2.41(s，3H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，4.75(m，1H)，6.51-6.61(m，2H)，7.11(m，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.35(m，1H)，7.45(m，1H)，7.80(m，1H)，8.76(d，J＝2.4 Hz，1H)。α-151HNMR(CDCl3)δ0.90(m，2H)，1.10-1.35(m，5H)，1.41(d，J＝5.6Hz，3H)，1.82-2.01(m，4H)，2.36(m，2H)，2.39(s，3H)，2.55-2.65(br s，1H)，2.71(m，1H)，4.79(m，1H)，6.51-6.63(m，2H)，7.08(m，1H)，7.26(m，2H)，7.34(m，1H)，7.42(m，1H)，7.81(m，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)。
步驟2將化合物α-15(25毫克，0.06毫摩爾)溶解于CH2Cl2(5毫升)中，繼而加入Et3N(0.2毫升)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入氯甲酸乙酯(0.1毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。以制備型TLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分離反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(25毫克，85％)。MS m/z 507(M+1)。C30H36N2O4F(M+1)的HRMS計(jì)算值507.2659；實(shí)際觀測(cè)值507.2652。
實(shí)施例3 將化合物α-13(10毫克，0.02毫摩爾)溶解于CH2Cl2(3毫升)中，繼而加入Et3N(0.5毫升)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入CH3SO2Cl(0.2毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。以由制備型TLC(EtOAc/己烷，1∶1)直接分離反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(10毫克，84％)。MS m/z 499(M+1)。C27H32N2O4FS(M+1)的HRMS計(jì)算值499.2067；實(shí)際觀測(cè)值499.2071。
實(shí)施例4 將化合物α-13(50毫克，0.1毫摩爾)溶解于CH2Cl2(5毫升)中，繼而加入CH3NCO(250毫克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。以制備型TLC(CH3OH/CH2Cl2，7％)直接分離反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(60毫克的HCl鹽，98％)。MS m/z 478(M+1)。C28H33N3O3F(M+1)的HRMS計(jì)算值478.2506；實(shí)際觀測(cè)值478.2516。
實(shí)施例5 將化合物α-13(50毫克，0.1毫摩爾)溶解于CH2Cl2(3毫升)中，繼而加入Et3N(0.5毫升)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入醋酸酐(0.2毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。以制備型TLC(CH3OH/CH2Cl2，8％)直接分離反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(52毫克，94％)。MS m/z 463(M+1)。C28H32N2O3F(M+1)的HRMS計(jì)算值463.2397；實(shí)際觀測(cè)值463.2399。
利用上述方法可制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R21及R具有如表1中的定義
表1
*比較實(shí)施例用喹啉基取代化合物1的吡啶基，可制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物， 其中R及Ar具有如表2中的定義
表2 進(jìn)一步改變W可制備下列類似物，W是選自經(jīng)取代的苯基及雜芳基
其中R及Ar具有如表3中的定義表3

實(shí)施例69 步驟1 在室溫下及氮?dú)庵?，將根?jù)第6,063,847號(hào)美國(guó)專利制備的化合物17(100毫克，0.239毫摩爾)與醋酸銨(1.84克，23.9毫摩爾)及NaCNBH3(24毫克，0.38毫摩爾)在CH3OH(7毫升)中攪拌16小時(shí)。用NH4OH(10毫升，29％水溶液)處理混合物，并用CH2Cl2(75毫升)稀釋，后用NaHCO3(飽和)溶液洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4)及真空濃縮。以2.0摩爾NH3/CH3OH-CH2Cl2(5-95)作洗堤液殘留物經(jīng)PTLC分離，得到18A(43毫克，43％，Rf較低)，MS(ESI)m/z 421(MH+)，及18B(17毫克，17％，Rf較高)，MS(ESI)m/z 421(MH+)。
步驟2在0℃下將化合物18A(0.100克，0.238毫摩爾)與氯甲酸乙酯(0.195毫升，2.38毫摩爾)及Et3N(0.5毫升，3.6毫摩爾)在CH2Cl2(10毫升)中攪拌10分鐘，再在室溫下攪拌1小時(shí)。用EtOAc(50毫升)稀釋混合物并用NaHCO3(飽和)洗滌溶液。干燥有機(jī)層(MgSO4)及真空濃縮。以EtOAc-己烷(50-50)作洗堤液，通過(guò)硅膠柱快速層析法分離殘留物，得到實(shí)施例69A化合物(100毫克，85％)。MS(ESI)m/z 493(MH+)?；衔?2B可類似地以18B制備。MS(ESI)m/z 493(MH+)。
實(shí)施例70 步驟1 使用實(shí)施例32步驟1的方法，以化合物19(參見(jiàn)第6,063,847號(hào)美國(guó)專利)為起始反應(yīng)物制備20A(Rf較低)，MS(FAB)m/z 421(MH+)；及20B(Rf較高)，MS(FAB)m/z 421(MH+)。
步驟2使用實(shí)施例69步驟2的方法，以化合物20A制備實(shí)施例70A化合物MS(ESI)m/z 493(MH+)。使用實(shí)施例69步驟2的方法，以化合物20B制備實(shí)施例70B化合物MS(ESI)m/z 493(MH+)。
實(shí)施例71 步驟1 將第6,063,847號(hào)美國(guó)專利中所述的內(nèi)酯21(10克，0.0251摩爾)溶解于丙酮中，加入1當(dāng)量/升的HCl，并將混合物在55℃下加熱4小時(shí)。讓混合物冷卻至室溫，用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。干燥萃取物并減壓加以濃縮，得到油狀產(chǎn)物22(7.35克)。MS m/z 355(M+1)。
步驟2 將酮22(7.35克，0.0207摩爾)溶解于THF中并冷卻至0℃。加入叔丁醇鉀(2.55克，1.1當(dāng)量)。攪拌10分鐘后，加入CH3l(2.58毫升，2當(dāng)量)。將混合物攪拌2.5小時(shí)。用NH4Cl飽和水溶液處理，繼而通過(guò)柱層析(30-50％EtOAc的己烷溶液)得到產(chǎn)物23(1.63克)。MS m/z383(M+1)。
步驟3 將酮23(1.634克，0.00426摩爾)溶解于CH3OH中，加入NH4OAc及NaCNBH3。將混合物攪拌2小時(shí)。用NH4OH使反應(yīng)停止，并用CH2Cl2萃取所得混合物。干燥有機(jī)萃取物及濃縮，得到一油狀產(chǎn)物。MS m/z 383(M+1)。
將該油狀物溶解于CH2Cl2中，加入Et3N，并將所得混合物冷卻至0℃。加入氯甲酸乙酯，并將該混合物攪拌一整夜。用NH4Cl飽和水溶液處理，繼而柱層析(30％EtOAc的己烷溶液)得到0.797克α-24與β-24的比例為3∶1的不可分離混合物。MS m/z 456(M+1)。
步驟4 將步驟3所得的混合產(chǎn)物(330毫克，0.724毫摩爾)溶解于EtOAc(14毫升)中，并加入Pd(C)(10％，按重量計(jì))。將混合物在氫氣(1大氣壓)下攪拌2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過(guò)濾、濃縮，并溶解于CH3OH(15毫升)中。加入PtO2(10％，按重量計(jì))，將混合物置于氫氣(50帕斯卡)下，并在帕爾搖動(dòng)器中攪拌3天。過(guò)濾及濃縮所得混合物，得到280毫克酸25。MS m/z 368(M+1)。
步驟5 將粗制酸25(0.724毫摩爾)溶解于CH2Cl2中。加入(COCl)2(0.1毫升，1.5當(dāng)量)及一滴DMF。將該混合物攪拌30分鐘，此時(shí)1HNMR顯示轉(zhuǎn)化完全。用甲苯代替CH2Cl2，并將所得的溶液冷卻至0℃。加入Pd(Ph3P)4，繼而滴加入Bu3SnH。在0℃下攪拌30分鐘后，TLC顯示完全反應(yīng)。通過(guò)柱層析(20-50％EtOAc的己烷溶液)得到248毫克醛26。MS m/z 352(M+1)。
步驟6 將膦酸酯27(248毫克，0.768毫摩爾，3當(dāng)量)(參見(jiàn)第6,063,847號(hào)美國(guó)專利)溶解于THF(4毫升)中，并將該混合物冷卻至0℃。加入LHMDS(0.768毫升，3當(dāng)量的1摩爾/升LHMDS的THF溶液)，并將所得的混合物攪拌30分鐘。加入Ti(i-OPr)4(0.227毫升，3當(dāng)量)，并在5分鐘后加入醛26(90毫克，0.256摩爾)的THF(4毫升)溶液。將混合物攪拌1.5小時(shí)，此時(shí)TLC顯示轉(zhuǎn)化完全。加入飽和酒石酸鉀鈉溶液，并在真空下去除THF。用EtOAc萃取殘留物，將其干燥、濃縮，并通過(guò)PTLC(1∶1的EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(80毫克)。MS m/z 521(M+1)。
實(shí)施例72步驟1
在60℃下，在1.35克(2.75毫摩爾)起始反應(yīng)物、0.57毫升Et3N(4.13毫摩爾，1.5當(dāng)量)及70毫克DMAP(0.57毫摩爾，0.2當(dāng)量)的20毫升CH3CN溶液中加入2當(dāng)量(Boc)2O。隨后，在5小時(shí)內(nèi)加入5當(dāng)量(Boc)2O。冷卻溶液、濃縮并通過(guò)管柱層析法分離得到0.86克產(chǎn)物。
MS593.1(MH+)步驟2 在0℃下在280毫克(0.47毫摩爾)起始反應(yīng)物的5毫升THF溶液中加入0.95毫升(0.95毫摩爾，2當(dāng)量)1摩爾/升的LHMDS的THF溶液。將混合物攪拌30分鐘并通過(guò)氣球?qū)胙鯕狻嚢?小時(shí)后，加入50毫升Na2SO3水溶液，并再攪拌1小時(shí)后使反應(yīng)停止。用3×25毫升乙酸乙酯萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，后利用30％EtOAc-己烷進(jìn)行層析，得到125毫克羥基化產(chǎn)物。
MS609.1(MH+)步驟3 在室溫下，在125毫克的起始反應(yīng)物的1毫升CH2Cl2溶液中加入1毫升三氟醋酸，攪拌1小時(shí)并濃縮。在該溶液中加入50毫升Na2CO3水溶液，并用3×10毫升CH2Cl2萃取。用10毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層、后用MgSO4干燥、過(guò)濾、濃縮，并利用50％EtOAc-己烷進(jìn)行層析，得到90毫克產(chǎn)物。
HRMS509.2459(MH+)實(shí)施例73
在500毫克(0.84毫摩爾)起始反應(yīng)物的THF(8毫升)溶液中加入1.7毫升(1.7毫摩爾，2當(dāng)量)1摩爾/升的LHMDS的THF溶液。將溶液攪拌30分鐘，并冷凍至-78℃，再加入390毫克(1.7毫摩爾，2當(dāng)量)偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)的THF(2毫升)溶液。經(jīng)3小時(shí)將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，將其倒?00毫升NH4Cl水溶液中，并用3×30毫升EtOAc萃取。用30毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾及濃縮，得到粗制產(chǎn)物。
在室溫下將該產(chǎn)物與15毫升1∶1的TFA-DCM一起攪拌1小時(shí)，濃縮并以100毫升Na2CO3水溶液堿化。用3×25毫升的DCM萃取水層，并用25毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗制酰肼。
將該粗制酰肼溶解于10毫升冰醋酸中，并分次少量加入2克鋅粉，攪拌約1.5小時(shí)。以硅藻土過(guò)濾，并用100毫升DCM漂洗。分別用2×50毫升H2O、2×50毫升NaHCO3水溶液、50毫升鹽水洗滌DCM溶液，用MgSO4干燥，過(guò)濾、濃縮，并利用87∶10∶3的DCM-丙酮-MeOH進(jìn)行層析，得到105毫克產(chǎn)物。
HRMS508.2607(MH+)實(shí)施例74
步驟1 在0℃下在氯化(甲氧甲基)三苯基鏻(3.20克，9.34毫摩爾)的THF(30毫升)懸浮液中加入1摩爾/升tBuOK的THF溶液(10.3毫升，10.3毫摩爾)，并攪拌30分鐘。在該溶液中加入酮(1.95克，4.65毫摩爾)的THF(25毫升)與DMF(10毫升)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，繼而倒入300毫升NH4Cl水溶液中，并用3×75毫升EtOAc加以萃取。將用75毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾、濃縮，并利用40％EtOAc-己烷進(jìn)行層析，得到1.67克產(chǎn)物。
MS448.1(MH+)步驟2 在室溫下將1.67克乙烯基醚在4當(dāng)量/升HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(15毫升)與H2O(1.5毫升)中攪拌1.5小時(shí)，后倒入250毫升Na2CO3水溶液中，并用3×50毫升DCM加以萃取。用50毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾、濃縮并利用40％EtOAc-己烷進(jìn)行層析，得到1.36克醛。
在0℃下，在該醛的MeOH(20毫升)與THF(10毫升)溶液中加入120毫克NaBH4，并攪拌10分鐘。將其倒入150毫升NH4Cl水溶液中，并用3×50毫升EtOAc萃取。用50毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1.27克白色固體狀的醇。
HRMS436.2275(MH+)步驟3 在約-40℃下，在該醇(1.27克，2.92毫摩爾)的DCM(20毫升)溶液中加入0.63毫升Et3N及0.27毫升MeSO2Cl，并經(jīng)1小時(shí)將溶液升溫至0℃。繼而另加入0.16毫升Et3N及0.07毫升MeSO2Cl，并在0℃下再攪拌1小時(shí)。用100毫升EtOAc稀釋該混合液并分別用2(30毫升水溶液、NaHCO3、30毫升鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1.6克甲磺酸鹽化合物。
在65℃下將上述甲磺鹽酸與950毫克NaN3(14.6毫摩爾，5當(dāng)量)的10毫升DMSO溶液一起攪拌1.5小時(shí)。用150毫升EtOAc稀釋該混合液，并分別用3×50毫升H2O、50毫升鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1.3克疊氮化物。
在0℃下在該疊氮化物的EtQAc(15毫升)與H2O(0.2毫升)溶液中加入1摩爾/升Me3P的THF溶液，并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合液加以濃縮，并利用4％MeOH-DCM進(jìn)行層析，得到1.06克胺。
HRMS435.2445(MH+)實(shí)施例75-84 通過(guò)上述方法，所得的胺用不同的親電子試劑處理，可制備出具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R具有如表4所定義
表4
實(shí)施例85-92 步驟1 在醛(2.19克，4.53毫摩爾)的CH3CN(40毫升)及DCM(5毫升)溶液中加入NaH2PO4(135毫克，1.13毫摩爾，0.25當(dāng)量)溶液及溶解于8毫升H2O中的30％H2O2(0.51毫升，4.99毫摩爾，1.1當(dāng)量)水溶液。在該混合液中加入溶解于5毫升H2O中的80％NaClO2(0.72克，6.37毫摩爾，1.4當(dāng)量)溶液，并在室溫下將該混合液攪拌2小時(shí)。用150毫升H2O稀釋該混合液，用1當(dāng)量/升的HCl將其pH值調(diào)節(jié)至約為3，并用3×50毫升DCM萃取。用50毫升鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2.2克固體狀的羧酸。
HRMS450.2077(MH+)
步驟2 一般方法在該酸及胺(3當(dāng)量)的DMF-DCM混合物的溶液中加入HATU(2當(dāng)量)，并在室溫下攪拌一整夜。用EtOAc稀釋該混合物，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并過(guò)濾、濃縮后，進(jìn)行層析法，得到酰胺。
通過(guò)上述方法可制備具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中NRR′具有如表5所定義
表5 制備本發(fā)明所述化合物的醫(yī)藥組合物所用的惰性、醫(yī)藥上可接受的載劑可為固態(tài)或液態(tài)。固態(tài)形式的制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒、膠囊、藥丸及栓劑。粉劑及片劑可包含約5％至約95％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載劑是本技術(shù)領(lǐng)域熟知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、藥丸及膠囊為適于口服用的固態(tài)劑型。醫(yī)藥上可接受的載劑及各種組合物的制造方法的實(shí)施例可參見(jiàn)A.吉納羅(Gennaro)出版的藥劑學(xué)科學(xué)及實(shí)務(wù)，第二十版，利皮恩可特威廉(Lippincott Williams)及威金斯(Wilkins)，巴爾地墨爾(Baltimore)，MD，(2000)。
液態(tài)形式的制劑包括溶液、懸浮液及乳液，其實(shí)施例為非經(jīng)腸注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味劑及造影劑的口服溶液、懸浮液及乳液。液態(tài)形式的制劑也包括經(jīng)鼻用藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及粉末狀的固體，其可與醫(yī)藥上可接受的載劑(例如，惰性壓縮氣體(舉例而言，氮?dú)?)組合。
也包括為便口服或非經(jīng)腸給藥時(shí)，將其在使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)形式制劑的固態(tài)制劑，這種液態(tài)形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮給藥的組合物可采用乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液的形式，并包含在本技術(shù)領(lǐng)域中為達(dá)該目的所慣用的基質(zhì)或儲(chǔ)層型經(jīng)皮貼片中。
優(yōu)選，該化合物以口服形式給藥。
優(yōu)選，該藥物制劑采用單位劑型。采用此形式時(shí)，該制劑細(xì)分成含有適量(例如，可達(dá)到預(yù)期目的的有效量)的活性組分的適當(dāng)規(guī)格的單位劑量。
用于治療上文所述的疾病或狀況的式I化合物的日劑量為約0.001至約100毫克/公斤體重/日，優(yōu)選為約0.001至約10毫克/公斤。故，對(duì)于平均體重70公斤而言，每日給藥劑量范圍介于約0.1至約700毫克之間，可單次劑量給藥或分2-4次劑量給藥。
臨床主治醫(yī)師將考量患者年齡及狀況、體重以及欲治療病癥的嚴(yán)重程度等因素，判斷后加以調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物及/或其醫(yī)藥上可接受的鹽類的給藥劑量及頻率。
本發(fā)明另一實(shí)施方案包括組合投用式I化合物與至少一種其它心血管疾病藥物。所涵蓋的其它心血管疾病藥物的原子組成或結(jié)構(gòu)均異于式I化合物?？膳c本發(fā)明新穎化合物組合使用的其它心血管疾病藥物包括具有抗血栓形成、抗血小板凝聚、抗動(dòng)脈粥狀硬化、抗再狹窄癥及/或抗凝血活性的藥物。這些藥物可用于治療與血栓形成相關(guān)的疾病，其包括血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、周邊血管疾病、其他心血管疾病、大腦局部缺血、發(fā)炎疾病及癌癥，以及凝血酶及其受體在其中起病理作用的其他疾病。適當(dāng)?shù)男难芗膊∷幬镞x自凝血噁烷A2生物合成抑制劑(例如，阿斯匹林)、凝血噁烷拮抗劑(例如，塞曲司特、吡考他胺(Picotamide)及雷馬曲班(Ramatroban))、二磷酸腺苷抑制劑(ADP)(例如，氯吡格雷)、環(huán)氧合酶抑制劑(例如，阿斯匹林、美洛昔康、羅非西卜(Rofecoxib)及塞利西卜(Celecoxib))、血管緊張素拮抗劑(例如，纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦(Candesartran)、厄貝沙坦(Irbesartran)、氯沙坦及依普羅沙坦(Eprosartan))、內(nèi)皮素拮抗劑(例如，特澤辛坦(tezosentan))、磷酸二酯酶抑制劑(例如，米力農(nóng)及依諾昔酮)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫昔普利及貝那普利)、中性內(nèi)肽酶抑制劑(例如，坎沙曲及依卡曲爾)、抗凝血?jiǎng)?例如，西米拉戈蘭(ximelagatran)、芳得帕利(fondaparin)及依諾肝素)、利尿劑(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利)、血小板凝聚抑制劑(例如，阿昔單抗及依飛巴肽(eptifibatide))及GP IIb/IIIa拮抗劑。
與本發(fā)明新穎化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選藥物是凝血噁烷A2生物合成抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑及ADP拮抗劑。適用于聯(lián)合投與的特別優(yōu)選藥物是阿斯匹林及氯吡格雷硫酸氫鹽。
當(dāng)本發(fā)明包括式I化合物與另一心血管疾病治療藥劑的組合時(shí)，該兩種活性組分可同時(shí)或依次投與，或者，可投與包含含于一醫(yī)藥上可接受載劑的式I化合物及另一心血管藥劑的單一醫(yī)藥組合物該組合的成分可以以傳統(tǒng)劑型(例如膠囊、片劑、粉劑、藥丸、懸浮液、溶液、栓劑、鼻腔噴劑等)單獨(dú)用藥或共同施用。心血管疾病藥物的劑量可依據(jù)已發(fā)表的資料決定，每一劑量范圍介于1至1000毫克之間。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“至少一種式I化合物”是指在一醫(yī)藥組合物或治療方法中可使用一至三種不同的式I化合物。優(yōu)選使用一種式I化合物。與此類似，術(shù)語(yǔ)“一或多種心血管疾病藥物”是指一至三種其它藥物可與式I化合物聯(lián)合施用；優(yōu)選為一種其它化合物與式I化合物聯(lián)合施用。其它心血管疾病藥物可與式I化合物依次或同時(shí)施用。
當(dāng)式I的個(gè)別化合物與其他心血管疾病藥物以獨(dú)立組合物投與時(shí)，可提供單一包裝的套組，其中一個(gè)容器包括含于醫(yī)藥可接受載劑的式I化合物，及另一個(gè)容器包括含于醫(yī)藥上可接受載劑中的另一心血管疾病藥物，其中式I化合物與其他心血管疾病藥物的含量使該組合具有效治療效果。例如，當(dāng)各成分在不同時(shí)間間隔投用或其采用不同的劑型時(shí)，對(duì)組合用藥而言，套組是有優(yōu)點(diǎn)的。
式I化合物的活性可通過(guò)以下方法測(cè)定。
凝血梅受體拮抗劑的活體外測(cè)定方法[3H]haTRAP的制備將A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03毫克)及10％Pd/C(5.07毫克)懸浮于DMF(250微升)及二異丙基乙基胺(10微升)中。將容器連接至氚氣管線，在液態(tài)氮中冷凍并抽真空。將氚氣(342mCi)加入該燒瓶中，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，除去過(guò)量的氚氣，并用DMF(0.5毫升)稀釋反應(yīng)所得的肽溶液，并過(guò)濾除去催化劑。用水稀釋所收集粗肽的DMF溶液并冷凍干燥，以除去不穩(wěn)定的氚。將固態(tài)肽再溶解于水中，并重復(fù)冷凍干燥步驟。將氚標(biāo)記的肽([3H]haTRAP)溶解于0.5毫升的0.1％TFA水溶液中，并以HPLC純化，條件為層析柱，Vydac C18，25厘米×9.4毫米內(nèi)徑；移動(dòng)相，(A)0.1％TFA水溶液，(B)0.1％TFA的CH3CN溶液；梯度(A/B)在30分鐘內(nèi)從100/0至40/60；流速5毫升/分鐘；偵測(cè)方法215納米UV。以HPLC分析的[3H]haTRAP的放射化學(xué)純度為99％。得到14.9mCl專一活性為18.4Ci/mmol的[3H]haTRAP。
血小板膜的制備以Natarajan等人的方法(Natarajan等人，國(guó)際肽蛋白質(zhì)研究雜志，45冊(cè)，145-151頁(yè)(1995))的改良方法，自48小時(shí)內(nèi)收集的20單位血小板濃縮物(獲自北澤西血液中心(East Orange，N.J.))制備血小板膜。所有步驟均在4℃下且獲準(zhǔn)的生物危害安全條件下進(jìn)行。血小板以100×g速度在4℃離心20分鐘去除紅血球細(xì)胞。丟棄上清液，并以3000×g速度離心15分鐘沉淀血小板。將血小板重新懸浮于10毫摩爾/升的Tris-HCl(pH 7.5)、150毫摩爾/升的NaCl、5毫摩爾/升EDTA中，其總體積為200毫升，并以4400×g速度離心10分鐘，此步驟再重復(fù)兩次。將血小板重新懸浮于5毫摩爾/升的Tris-HCl(pH7.5)、5毫摩爾/升的EDTA中，形成最終體積約為30毫升的懸浮液，并在當(dāng)斯(Dounce)均質(zhì)器中均質(zhì)化20次。以41,000×g速度沉淀血小板膜，重新懸浮于40-50毫升20毫摩爾/升的Tris-HCl(pH7.5)、1毫摩爾/升的EDTA、0.1毫摩爾/升的二硫蘇糖醇中，將10毫升樣液冷凍于液態(tài)N2中，并在-80℃下儲(chǔ)存。為完成膜制備，需樣液解凍、合并、并在當(dāng)斯均質(zhì)器中均質(zhì)化5次。沉淀血小板膜，并在10毫摩爾/升的三乙醇胺-HCl(pH7.4)、5毫摩爾/升的EDTA中洗滌3次，然后重新懸浮于20-25毫升50毫摩爾/升的Tris-HCl(pH7.5)、10毫摩爾/升的MgCl2、1毫摩爾EGTA及1％DMSO中。膜樣液冷凍在液態(tài)N2中，并在-80℃下儲(chǔ)存。所得血小板膜可至少可穩(wěn)定3個(gè)月。20單位的血小板濃縮物典型地可得到250毫克膜蛋白。蛋白濃度是以羅利((Lowry)分析法測(cè)定(羅利等人，生物化學(xué)雜志，193冊(cè)，265-275頁(yè)(1951))。
高通量凝血酶受體放射性配位體鍵結(jié)分析以阿恩(Ahn)等人的凝血酶受體放射性配位體鍵結(jié)分析法(阿恩等人，分子藥學(xué)，51冊(cè)，350-356頁(yè)，(1997))的改良方法篩選凝血酶受體拮抗劑。該分析法在96孔納克((Nunc)盤(目錄分類號(hào)269620)內(nèi)進(jìn)行，最終分析體積為200微升。以鍵結(jié)緩沖液(50毫摩爾/升的Tris-HCl(pH7.5)、10毫摩爾/升的MgCl2、1毫摩爾/升的EGTA、0.1％BSA)分別將血小板膜及[3H]haTRAP稀釋至0.4毫克/毫升及22.2納摩爾/升。在100％DMSO中進(jìn)一步稀釋試驗(yàn)化合物的儲(chǔ)備原液(10毫摩爾/升，溶于100％DMSO中)。除非另有說(shuō)明，否則，每一孔內(nèi)加入10微升經(jīng)稀釋的化合物溶液及90微升放射性配位體(最終濃度為10納摩爾/升，溶于5％DMSO中)，并加入100微升膜(40微克蛋白/孔)開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)，該鍵結(jié)未明顯受到5％DMSO的抑制。測(cè)試三種不同濃度(0.1、1及10微摩爾/升)化合物。將該盤加蓋，并置于室溫下實(shí)驗(yàn)室管線滴定板振湯器上緩慢地蝸流式混合1小時(shí)。將帕卡優(yōu)尼濾片(PackardUniFilter)GF/C在0.1％聚亞乙基亞胺中至少浸泡1小時(shí)。以帕卡過(guò)濾用(Packard FilterMate)萬(wàn)用收集器收集經(jīng)處理的膜，并用300微升冰冷的50毫摩爾/升的Tris-HCl(pH7.5)、10毫摩爾/升的MgCl2、1毫摩爾/升的EGTA的混合液快速洗滌四次。在每一孔內(nèi)加入MicroScint20閃爍混合劑(25微升)，并在帕卡桌上型微板閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)盤中的放射線。特異性鍵結(jié)定義為總鍵結(jié)減去過(guò)量(50微摩爾/升)未標(biāo)記的haTRAP存在下所測(cè)得的非特異性鍵結(jié)。從下列的關(guān)系式計(jì)算出化合物[3H]HaRAP鍵結(jié)至凝血酶受體后的抑制百分?jǐn)?shù)比 然后可利用下列的公式計(jì)算出親和力數(shù)值(Ki)
Ki較低時(shí)表示鍵結(jié)親和力較強(qiáng)。
材料A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2及A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2是由阿納斯貝克公司斯(AnaSpec Inc)(圣喬斯城，CA)合成。這些肽的純度大于95％。氚氣(97％)是購(gòu)自EG&G茂德公司，邁阿米斯伯格城，俄亥俄州。隨后將該氣體充裝并存儲(chǔ)于IN/US系統(tǒng)公司的Trisorber上。MicroScint 20閃爍混合劑是購(gòu)自帕卡儀器公司。
獼猴全血生物活體外血小板凝集方法給藥及血液采集將意識(shí)清醒捆綁在椅子上的獼猴安定30分鐘。將一針管插入肱靜脈中以便輸注測(cè)定藥物。將另一針管插入另一肱靜脈或隱靜脈，用以采集血樣。在經(jīng)口投用化合物的彼等實(shí)驗(yàn)中，僅使用一支針管。將基準(zhǔn)線血樣(1-2毫升)收集于內(nèi)含有一作為抗凝血?jiǎng)┑哪敢种苿〤VS 2139(100微克/0.1毫升鹽水)的真空試管中，將藥物在30分鐘內(nèi)以靜脈注入，在輸注藥物期間的第5、10、20、30分鐘的時(shí)刻及藥物輸注結(jié)束后的第30、60、90分鐘的時(shí)刻各采集血樣(1毫升)。在PO實(shí)驗(yàn)中，以胃管將藥物投與動(dòng)物。在用藥后的第0、30、60、90、120、180、240、300、360分鐘各采集一次血樣。將其中的0.5毫升血液用于全血凝聚測(cè)定，另外0.5毫升用于測(cè)定藥物或其代謝物的血漿濃度。收集血樣后，立即以下所述進(jìn)行凝聚實(shí)驗(yàn)。
全血凝集將0.5毫升的血樣中加入0.5毫升鹽水中，并在克羅諾格(Chronolog)全血凝聚器中加熱至37℃。同時(shí)，將阻抗電極在鹽水中加熱至37℃。將包括攪拌石的血樣置于加熱板孔上，將阻抗電極置于血樣中，并啟動(dòng)收集軟體。令軟體運(yùn)行，直至基線穩(wěn)定，繼而以20歐姆校正檢查。20歐姆相當(dāng)于電腦軟體生成的圖形的4個(gè)方塊。以體積可調(diào)的移液吸管(5-25微升)加入促進(jìn)劑(haTRAP)，記錄10分鐘凝聚曲線。加入促進(jìn)劑6分鐘時(shí)記錄到最大凝集值。
試管內(nèi)血小板凝集方法血小板凝聚研究根據(jù)皮納(Bednar)等人的方法(皮納，B.，克卓拉(Condra)，C.，高爾德(Gould)R.J.，及古諾利(Connolly)T.M.，血栓形成研究，77冊(cè)，453-463頁(yè)(1995))。利用靜脈穿刺法以ACD為抗凝血?jiǎng)?，自健康的人類受試?其須至少7天內(nèi)不服用阿斯匹靈)取得血液。在15℃下，以100×g速度離心15分鐘制備富含血小板的血漿。以3000×g離心速度沉淀血小板，并以含1毫摩爾/升的EGTA及20微克/毫升的腺苷三磷酸雙磷酸酶的緩沖鹽水洗滌兩次，以抑制凝集作用。凝集作用是在室溫下于加入0.2毫克/毫升的人類纖維蛋白原的緩沖鹽水中進(jìn)行。試驗(yàn)化合物及血小板在96-孔平底盤中預(yù)先培養(yǎng)60分鐘。加入0.3微摩爾/升的haTRAP或0.1U/毫升的凝血酶開(kāi)始凝集反應(yīng)，并迅速用實(shí)驗(yàn)室管線滴定板振湯器(7速)旋轉(zhuǎn)該混合物。以Spectromax平板讀數(shù)器在405奈米處所增加的透光率監(jiān)測(cè)出凝集百分比。
生物活體內(nèi)抗腫瘤的方法根據(jù)S.伊凡-雷姆(Even-Ram)等人于自然醫(yī)藥，4，8，909-914頁(yè)(1988)所報(bào)導(dǎo)的方法，以裸鼠中的人類乳腺癌模型進(jìn)行測(cè)試。
本發(fā)明化合物在生物活體外(ex-vivo)血小板凝集測(cè)定模型中具有令人驚訝的活性。在此等研究中，經(jīng)口投用0.1毫克/公斤的本發(fā)明實(shí)施例2化合物后，能夠在24小時(shí)期間完全抑制因外源加入的凝血酶受體活化肽所引發(fā)的血小板凝集作用，甚至經(jīng)48小時(shí)后，仍可維持約65％的血小板凝集抑制能力。與此相對(duì)照，使用0.5毫克/公斤(其為實(shí)施例2化合物所用劑量的5倍)的N-烷基胺基甲酸脂類似物(第6,063,847號(hào)美國(guó)專利的實(shí)施例1A、2A及13中所揭示的化合物)于類似條件下進(jìn)行研究，在此等條件下，N-烷基化合物在各時(shí)間點(diǎn)均未表現(xiàn)出明顯的血小板凝集抑制能力。
雖然并以上述具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但其多種替代方案、改良方案及變更方案對(duì)熟悉本技術(shù)的人而言是顯而易見(jiàn)的。所有這些替代方案、改良方案及變更方案均涵蓋于本發(fā)明的目的及范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種以結(jié)構(gòu)式I代表的化合物 或其一醫(yī)藥上可接受的鹽類或溶劑合物，其中單虛線代表一可選擇單鍵； 代表一可選擇雙鍵；n是0-2；Q是 或 R1獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基-、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基；R3是H、羥基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C2-C6)烯基-、羥基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-；Het是一具有5至10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其包含1至9個(gè)碳原子及1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O及S的雜原子，其中環(huán)中氮可形成氮-氧化物或帶有(C1-C4)烷基的四價(jià)基團(tuán)，其中Het通過(guò)環(huán)碳原子連接到B上，且其中Het基團(tuán)經(jīng)W取代；W是1至4個(gè)獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-NR4R3、-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相鄰碳形成包含亞甲基二氧基的環(huán))及R21-雜芳基；R4及R5獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基及(C3-C6)環(huán)烷基，或R4與R5可共同形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-，并與其所連接的氮形成一環(huán)；R6是H、(C1-C6)烷基或苯基；R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17；R8、R10及R11獨(dú)立選自R1及-OR1，其限制條件為存在可選擇雙鍵，而R10不存在；R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基；B是-(CH2)n3-、順式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3是0-5，n4及n5是0-2，而R12及R12a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基及鹵素；當(dāng)虛線代表一單鍵時(shí)，則X是-O-或-NR6-；或當(dāng)該鍵不存在時(shí)，則X是-OH或-NHR20；當(dāng)虛線代表一單鍵時(shí)，則Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；或當(dāng)該鍵不存在時(shí)，則Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C1-C6)烷氧基)；每一R13獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2N4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵烷基及鹵素，其中，n6是0-4；每一R14獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵素及鹵烷基，其中n6是0-4；或R13與R14共同形成一具有3-6個(gè)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)；其中，至少R13或R14中之一獨(dú)立選自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；當(dāng)虛線代表一單鍵時(shí)，則R15不存在，當(dāng)鍵結(jié)不存在時(shí)，R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17；R16獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、苯基及芐基；R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、鹵烷基、烯基、鹵素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R21-雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜環(huán)基烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；R17、R18及R19獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、苯基及芐基所組成的群；R20是H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6；R21是1至3個(gè)獨(dú)立選自H、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基胺-、二-((C1-C6)烷基)胺基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-C(O)R17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基；R22是H或(C1-C6)烷基；R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NHR24或-SO2NHR24；R24是(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或NR25R26-((C1-C6)烷基)-；R25及R26獨(dú)立選自H及(C1-C6)烷基；R27是1、2或3個(gè)選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素及-OH的取代基；及R28及R29獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及鹵烷基；或R28與R29共同形成一具有3-6個(gè)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中可選擇雙鍵不存在。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1及R2獨(dú)立選自H及(C1-C6)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基，而R2是H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C3-C6)環(huán)烷基、-C(O)OR17或-NR22R23。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是H或(C1-C6)烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Het是通過(guò)環(huán)碳原子連接到B上的吡啶基，且其經(jīng)1或2個(gè)選自W的取代基取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中W是R21-苯基或R21-吡啶基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R8、R10及R11是獨(dú)立選自H及(C1-C6)烷基，而R9是H。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中B是-CH＝CH-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中可選擇單鍵是存在的，X是-O-，Y是＝O，而R15不存在。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是 或 其中，至少R13及R14的一是R。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Q是 或
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHCOR16b、-(CH2)m6NHC(O)NR4R5、-(CH2)m6NHSO2R16或-(CH2)n6NHSO2NR4R5；R16b、R16及R4是(C1-C6)烷基；而R5是H，其中n6是0-4。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R是-NHC(O)OR16b、-NHC(O)R16b或-NHC(O)NR4R5，R16b及R4是(C1-C6)烷基，而R5是H。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R是-NHC(O)OR16b，其中R16b是(C1-C6)烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0，可選擇單鍵是存在的，X是-O-，Y是＝O，且不存在R15。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R2、R3、R8、R9、R10及R11各為氫，R1是-CH3，B是-CH＝CH-，Het是W-吡啶基，W是R21-苯基或R21-吡啶基，且R21是-CF3或F。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R是-NHC(O)OR16b，且R6b是-CH3或-CH2CH3。
21.權(quán)利要求1的化合物，其是選自下列的化合物 和
22.權(quán)利要求1的化合物，其中鹽類是硫酸氫鹽。
23.一種醫(yī)藥組合物，其包含有效劑量的權(quán)利要求1的化合物及一醫(yī)藥上可接受的載體。
24.一種抑制凝血酶受體的方法，其包含投與需此治療哺乳類動(dòng)物有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
25.一種治療血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、周邊血管疾病、發(fā)炎疾病、大腦局部缺血或癌癥的方法，其包含投與需此治療哺乳類動(dòng)物有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種治療血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓、心絞痛、心律不整、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、周邊血管疾病、發(fā)炎疾病、大腦局部缺血或癌癥的方法，其包含組合投與需此治療哺乳類動(dòng)物有效劑量的權(quán)利要求1的化合物及其它心血管疾病藥物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中其它心血管疾病藥物選自凝血噁烷A2生物合成抑制劑、GP IIb/IIIa拮抗劑、凝血噁烷拮抗劑、二磷酸腺苷抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑、血管緊張素拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、利尿劑及血小板凝集抑制劑?br> 28.權(quán)利要求27的方法，其中其它心血管疾病藥物為阿斯匹林或氯吡格雷硫酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)雜環(huán)取代的式I三環(huán)化合物或其一醫(yī)藥上可接受的鹽，其中虛線代表一可選擇的單鍵；代表一可選擇雙鍵；n為0－2；Q是環(huán)烷基，視情況可經(jīng)R
文檔編號(hào)A61P9/04GK1659162SQ03813112
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月16日
發(fā)明者S·查卡拉曼尼爾, M·C·克拉斯比, W·J·格林李, Y·王, Y·夏, E·P·維爾特里, M·切利亞, W·吳 申請(qǐng)人:先靈公司