專利名稱：鍶磷灰石骨水泥制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鈣和鍶的磷酸氫鈣鍶(鍶磷灰石)骨水泥制劑及其應(yīng)用。本發(fā)明還涉及由上述骨水泥制劑形成的鍶磷灰石骨水泥和其制備方法。上述的鍶磷灰石骨水泥適合在醫(yī)學領(lǐng)域中使用，特別是作為骨替代材料，符合臨床修復(fù)骨質(zhì)疏松癥引起的骨缺損的特殊要求。
人和動物的骨組織主要由羥基磷灰石組成，在大多數(shù)情況下不存在化學計量的羥基磷灰石，而是結(jié)合了鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鍶鹽的磷灰石結(jié)構(gòu)。此外在骨組織中還含有碳酸鹽，此碳酸鹽是在與磷酸鹽物質(zhì)交換后進入磷灰石結(jié)構(gòu)中的。
生理上出現(xiàn)的磷灰石是納米結(jié)晶質(zhì)，在X光衍射譜中呈線性擴展，但不能將此磷灰石結(jié)構(gòu)精確歸類，因為這更多牽扯到單個峰值的疊加。
磷酸鈣具有生物相容性和導(dǎo)骨性，就是說，新產(chǎn)生的骨組織在磷酸鈣上可直接分離出來。磷酸鈣又是可以被吸收的，因為它被認為是人體自生物質(zhì)，并在骨的自然新陳代謝和重建過程中被特殊的骨吸收細胞—破骨細胞—分解。在這種重建過程中磷酸鈣被分解，并被自體骨所替代。
自1970年以來，市場上就有磷酸鈣骨陶瓷，它主要以事先做好的模塑體或顆粒體被移植入人和動物的體內(nèi)。這些材料在臨床應(yīng)用中證明是有效的，，但是它們只能在很少情況下非嚙合地(kraftschluessig)植入到大多數(shù)情況下為不規(guī)則的骨缺損中。由于不能非嚙合地植入骨缺損中，所以經(jīng)常會發(fā)生顆粒體被沖刷掉或在骨缺損中生長出結(jié)締組織。
磷酸鈣骨陶瓷主要山羥基磷灰石或由兩相磷酸鈣骨陶瓷制成。羥基磷灰石是不能被人體吸收的。另外，兩相磷酸鈣骨陶瓷由β-磷酸三鈣(β-TCP)和羥基磷灰石按不同比例構(gòu)成。由于β-磷酸三鈣可被人體吸收，所以這種兩相磷酸鈣骨陶瓷按照其材料組成至少是可被部分吸收的。
磷酸鈣骨水泥自1985年以來第一次在文獻中提及。與骨陶瓷相比，磷酸鈣骨水泥的優(yōu)點在于，它能被非嚙合地植入人體中。(W.E.Brown和L.C.Chow，“一種新的可水固化的磷酸鈣骨水泥”，Chem..Res.Prog.1986，352-379；US4,612,053；US 5,149,368；US 4,518,430；WO 96/14265；EP 0 835 668A1).
這種骨水泥的特點是Ca/P之比≥1.5
加入碳酸鹽后此比例還可增大。對于此種材料的可吸收性有許多不同論點的報道，因為當最終反應(yīng)產(chǎn)物是羥基磷灰石時，這種骨水泥是不被吸收的，而當它的最終反應(yīng)產(chǎn)物是脫鈣羥基磷灰石(CDHA)時，則可以被破骨細胞吸收，并被由成骨細胞產(chǎn)生的新骨所代替。就此可認為，其被吸收速度是難以預(yù)測的，因為它與受體的細胞活性，植入部位的血流量和移植部位有關(guān)。
此骨水泥已經(jīng)成功推向市場(BoneSource，Norian SRS，Biobon，Calcibon)。從使用者方來看它主要的一個問題是不可預(yù)測的可吸收性。市場上需要這樣一種產(chǎn)品，它既能保證高的機械穩(wěn)定性，又應(yīng)該在一段時間后完全被吸收，并被自體骨所替代。出于這個原因，許多制造廠家在其骨替代材料中加入一些可溶性物質(zhì)，如CaHPO4、CaSO4、CaCO3或β-TCP，以把吸收速度提高到被動(passive)溶解度之上。然而，上述的問題僅得到了部分解決，因為其主要成分還是很難或不能被吸收。
受細胞現(xiàn)象控制的骨水泥吸收遵循Wolff定律。Wolff定律描述了穩(wěn)定的骨重建條件。其主要論點是，骨細胞從生物機械角度出發(fā)只存在于它被需要存在的地方。從這種論述中排出，人工骨替代材料的耐壓強度應(yīng)接近于骨小梁結(jié)構(gòu)的耐壓強度。
也就是說，高于40Mpa的耐壓強度是完全沒有必要的，因為較高的耐壓強度會使骨水泥產(chǎn)生一種“應(yīng)力屏障”現(xiàn)象，使得植入處周圍骨結(jié)構(gòu)松散，以至于使具有最低骨水泥生物機械強度的地方向植入地表面的位置移動，這是不希望被看到的。
人工替代骨主要應(yīng)用于填充干骺端的骨缺損和脊錐骨。骨病變主要形成于骨質(zhì)疏松過程中，骨質(zhì)疏松癥是一種整個器官的系統(tǒng)性疾病，這種疾病本質(zhì)上以骨代謝不平衡作為表現(xiàn)。骨細胞重建過程中的組成代謝和分解代謝主次顛倒，同過破骨細胞的活動分解吸收了比成骨細胞活動所產(chǎn)生的還要多的骨細胞。人們試著用各種系統(tǒng)有效的物質(zhì)來抵擋這種骨分解率與骨形成率的不平衡，其中有生物磷酸鹽制劑和激素制劑，但這也給整個器官帶來了負擔。因此在這方面最好存在一種骨替代材料，其特點不僅是一種純粹的骨替代材料以及填充物，而且這種材料激活它周圍的骨細胞，使不正常骨新陳代謝過程逆轉(zhuǎn)，過量的破骨細胞活動就此減弱，成骨細胞的活動(生成骨細胞)就此激活。這種事先設(shè)定的發(fā)展方向要避免的是，由于骨質(zhì)疏松一次性植入的骨替代材料被超過量的破骨活動而迅速分解，而同時由于骨質(zhì)疏松被抑制的成骨活動卻不生成新骨。
考慮到以當今技術(shù)還沒有解決以上問題。在WO 02/02478 A1文獻中公開了一種磷酸鈣骨水泥，此骨水泥含有以SrCO3形式的鍶離子。碳酸鍶僅用于影響這種以磷酸銨鎂為主要成分的骨水泥的膨張性。此外，碳酸鍶由于其潛在的可溶性很快會從骨水泥中溶解出來，所以碳酸鍶不能產(chǎn)生延遲效果，也不能影響骨的新陳代謝。
本發(fā)明的目的是提供一種物質(zhì)，它可用作骨替代材料，尤其適用作患骨質(zhì)疏松癥骨的替代材料。
上述的目的可通過權(quán)利要求1或11所述的骨水泥制劑(Zement-Zubereitung)、權(quán)利要求21和22所述的骨水泥制劑的應(yīng)用、權(quán)利要求23所述的鍶磷灰石骨水泥(Zement)的制備方法以及權(quán)利要求26所述的由上述骨水泥制劑形成的鍶磷灰石達到。
優(yōu)選的實施方式描述在上述權(quán)利要求的從屬權(quán)利要求中。
本發(fā)明的骨水泥制劑的特點是存在鈣離子和鍶離子。這些鈣離子和鍶離子可以以磷酸鹽或磷酸氫鹽形式，任選地以碳酸鹽形式加入到骨水泥制劑中。鎂離子最好不存在或者僅含有次要量，約為不可避免的微量。
按照組成，本發(fā)明的骨水泥制劑和它固化后形成的的鍶磷灰石具有延遲釋放鍶離子的功能。因此可以對患有骨質(zhì)疏松癥的骨中的骨代謝產(chǎn)生正面影響，尤其可以在患有骨質(zhì)疏松癥的骨中產(chǎn)生骨代謝中的組成代謝活性。在激活骨生成細胞活動的同時，抑制了骨質(zhì)疏松癥中增強的破骨細胞活動。
用上述的發(fā)明還可提供能剛性(formschlussig)填充骨缺損的骨水泥體系。所用的骨水泥制劑不僅能在室溫而且在人體溫下固化，而且使用者有充足的時間進行加工處理。本發(fā)明的骨水泥制劑固化后在人體和動物體內(nèi)顯示適當高的耐壓強度。由本發(fā)明的骨水泥制劑形成的磷酸氫鈣鍶(鍶磷灰石)是納米結(jié)晶，而且可在幾小時到幾天時間內(nèi)達到它的最大強度。
本發(fā)明的骨水泥制劑在生物環(huán)境中是可降解的或在體內(nèi)中可被吸收。本發(fā)明材料的特點是與體液接觸時具有良好的內(nèi)聚能力。本發(fā)明材料的水溶性比脫鈣羥基磷灰石高，因此有利于替代自體骨。
因此，本發(fā)明提供了一種物質(zhì)，根據(jù)其組成不僅可以填補骨缺損，還可以促進骨細胞的組成代謝，有利于骨的再生。
下面對本發(fā)明及其優(yōu)選實施方式作更詳細的介紹權(quán)利要求1所定義的本發(fā)明骨水泥制劑在其粉末混合物中的Ca./P和Sr/P摩爾比為1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5范圍內(nèi)，Sr/P比優(yōu)選為至少0.2，更優(yōu)選為至少0.5。
權(quán)利要求11定義的本發(fā)明骨水泥制劑由形成鍶磷灰石骨水泥的原料組分的化學組成確定。在上述的粉末混合物中除了α-和/或β-TCP形式存在的Ca3(PO4)2(TCP)以外，還含有SrHPO4和/或Sr3(PO4)2以及任選加入的SrCO3.
下面的描述涉及本發(fā)明的兩個主題磷酸的堿金屬鹽或銨鹽可分別作為制備粉末混合物和水和/或水溶液的原料存在。上述的鹽優(yōu)選存在于水溶液中。這種水溶液作為混合液體與干的粉末混合物混合形成骨水泥。為了控制反應(yīng)速度，還可在粉末混合物中加入干的堿金屬鹽或銨鹽。另外，上述的粉末混合物中最好含有NaH2PO4和/或Na2HPO4，KH2PO4和/或K2HPO4或上述磷酸鈉鹽和鉀鹽的混合物。
磷酸鈉鹽和/或鉀鹽，特別是其一價鹽或二價鹽和其混合物特別適用作上述混合液體的水溶液中的堿金屬鹽。磷酸堿金屬鹽優(yōu)選從如下一組化學物質(zhì)中選出一價磷酸鉀鹽(KH2PO4)、二價磷酸鉀鹽(K2HPO4)和其混合物，一價磷酸鈉鹽(NaH2PO4)、二價磷酸鈉鹽(Na2HPO4)和其混合物，和以上鉀鹽和鈉鹽的混合物?；旌弦后w的水溶液中的銨鹽最好是(NH4)2HPO4。
為了使鍶離子很好地結(jié)合到鍶磷灰石結(jié)構(gòu)中，鍶元素在上述粉末混合物中最好以磷酸鍶(Sr3(PO4)2)，或磷酸氫鍶(SrHPO4)或其混合物存在。SrHPO4和/或Sr3(PO4)2在上述粉末混合物中的含量較好為大于10重量％至60重量％，更好為大于15重量％，最好為大于20重量％。
上述粉末混合物中也可選用SrCO3，其含量例如為0.01-10重量％。
上述粉末混合物中也可根據(jù)需要加入一些合適的物質(zhì)，如碳酸金屬鹽、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鍶、硫酸鈉、硫酸鉀磷酸鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀，以及它們的氧化物和/或氫氧化物。
為了制備鍶磷灰石骨水泥，將上述的粉末組分和上述的水溶液成分(混合溶液)混合，然后將所得的混合物固化，形成鍶磷灰石反應(yīng)產(chǎn)物。上述的粉末混合物既可以用含有(NH4)2HPO4、K2HPO4和/或Na2HPO4的堿性溶液固化，也可以用含有NaH2PO4和/或KH2PO4的酸性溶液固化，或者用上述的一價磷酸鹽和二價磷酸鹽的合適混合溶液固化。水性溶液的PH值優(yōu)選在5-12之間。
混合后通常產(chǎn)生一種糊狀物，可將其灌入模型中，糊狀物固化后可以制備以該模型為陰模的模塑體。調(diào)節(jié)上述混合物的粘度和/或稠度，使其不僅可以糊狀物形式用工具移植到骨缺損中，也可以進行注射。
本發(fā)明的骨水泥制劑和鍶磷灰石骨水泥可用于醫(yī)學目的，可作骨替代材料、骨填充物、骨水泥、骨膠接劑、特別適用作治療骨質(zhì)疏松癥的治療劑。
此外，本發(fā)明的骨水泥制劑和鍶磷灰石骨水泥可作為生物或藥物有效成分的載體。為此，上述骨水泥制劑的粉末組分和/或水溶液組分中還可含有藥物和/或生物有效物質(zhì)，如抗生素、細胞生長抑制劑、止痛藥、消炎藥、生長因子、蛋白質(zhì)或生物高分子以及以上有效物質(zhì)的混合物。特別適用的有效物質(zhì)選自慶大霉素、托普霉素(Tobramycin)、林可霉素和萬古霉素，TGF-β-系列或BMPs系列中的高效物質(zhì)以及以上高效物質(zhì)的混合物。
另一種優(yōu)選的實施方式是在上述骨水泥制劑的粉末混合物中還含有顆粒狀物質(zhì)。此物質(zhì)可溶于水溶液組分中，例如是鹽、糖、可水解的合成聚合物。這些顆粒的大小在10-300微米之間，在混合后及在固化過程中能產(chǎn)生孔隙，從而增大了骨水泥的表面積，并增加了吸收速度。
接下來用非限制性的實施例詳細解釋本發(fā)明實施例實施例中使用以下縮寫P＝粉末混合物L＝液體L/P＝液/粉末比，毫升/克ti＝固化開始時間(按照ASTM C266-99)tf＝固化結(jié)束時間(按照ASTM C266-89)Cs(x小時/y天)＝在37℃的0.9％鹽水中放置x小時/y天后的耐壓強度，以MPa計。
Mpa兆帕制備鍶磷灰石骨水泥制劑及所形成的骨水泥如以下實施例1到7所示，將粉末組分P的所有成分稱量后放入一個球磨機中，相互碾磨均勻，接著按所述比例與水溶液L混合。固化一定時間后分別測出其耐壓強度。
實施例1P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2L＝3.5M(NH4)2HPO4L/P＝0.40Cs(48小時)＝30Mpa
Cs(10天)＝43.8Mpa實施例2P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2L＝4％Na2HPO4L/P＝0.35ti＝13’30”(13分30秒)實施例3P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2+3克SrCO3L＝3.5M(NH4)2HPO4L/P＝0.40Cs(10天)＝46.4Mpa實施例4P＝65克Ca3(PO4)2+10克Sr3(PO4)2+10克SrHPO4+3克SrCOO3L＝3M K2HPO4/1M KH2PO4L/P＝0.40Cs(2小時)＝3.8MpaCs(18小時)＝26.4Mpa實施例5P＝65克Ca3(PO4)2+16克SrHPO4+3克SrCO3L＝3M K2HPO4/1M KH2PO4L/P＝0.30Cs(5小時)＝18.4Mpa實施例6P＝65克Ca3(PO4)2+12克Sr3(PO4)2+14克SrHPO4+3克SrCO3L＝3.2M (NH4)2HPO4L/P＝0.35Cs(5小時)＝13.0Mpa
實施例7P＝30克Ca3(PO4)2+10克Sr3(PO4)2+10克SrHPO4+5克SrCO3+10克K2HPO4L＝3.0M K2HPO4/1M KH2PO4L/P＝0.22Cs(72小時)＝40Mpa
權(quán)利要求
1.磷酸氫鈣鍶骨水泥制劑，它包括-鈣(Ca)、鍶(Sr)和磷酸(P)組分的摩爾量介于1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5范圍內(nèi)的粉末混合物，-磷酸的堿金屬鹽或者銨鹽，-水和/或水溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的骨水泥制劑，其特征在于，所述的磷酸堿金屬鹽是鈉(Na)鹽和/或鉀(K)鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的骨水泥制劑，其特征在于，所述的磷酸堿金屬鹽從以下一組成分中選出一價磷酸鉀鹽、二價磷酸鉀鹽和其混合物，一價磷酸鈉鹽、二價磷酸鈉鹽和其混合物，以及所述的磷酸鉀鹽和鈉鹽的混合物。
4.如上述權(quán)利要求中任一項所述的骨水泥制劑，其特征在于，所述的磷酸堿金屬鹽或者磷酸銨鹽存在于以水溶液中。
5.如上述權(quán)利要求中任一項所述的骨水泥制劑，其特征在于所述水溶液的pH值介于7-12之間。
6.如上述權(quán)利要求中任一項所述的骨水泥制劑，其特征在于所述粉末混合物中的鍶是以磷酸鍶或磷酸氫鍶或者兩者混合物存在。
7.如權(quán)利要求6所述的骨水泥制劑，其特征在于所述磷酸鍶、磷酸氫鍶或者兩者混合物在所述粉末混合物中占大于10重量％至60重量％。
8.如權(quán)利要求6所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的粉末混合物還含有碳酸鍶。
9.如上述權(quán)利要求中任一項所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的粉末混合物含有以下成分-Ca3(PO4)2(TCP)-SrHPO4和/或Sr3(PO4)2-任選加入的SrCO3。
10.如權(quán)利要求9所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的粉末混合物含有NaH2PO4和/或Na2HPO4，KH2PO4和/或K2HPO4或者所述磷酸鉀鹽和鈉鹽的混合物。
11.鍶磷灰石骨水泥制劑，它包括粉末混合物和混合水溶液組分，其特征在于所述的粉末混合物組分含有以下成分-Ca3(PO4)2(TCP)-SrHPO4和/或Sr3(PO4)2-任選加入的SrCO3，所述的混合水溶液組分含有磷酸堿金屬鹽或者磷酸銨鹽的水溶液。
12.如權(quán)利要求11所述的鍶磷灰石骨水泥制劑，其特征在于，所述的混合水溶液組分含有(NH4)2HPO4水溶液或者一價和/或二價磷酸鈉鹽和/或磷酸鉀鹽的水溶液。
13.如權(quán)利要求11所述的鍶磷灰石骨水泥制劑，其特征在于，所述的混合水溶液組分含有一價鹽KH2PO4和/或NaH2PO4的混合物、二價鹽K2HPO4和/或Na2HPO4的水溶液、或者是一價鹽KH2PO4和/或NaH2PO4和二價鹽K2HPO4和/或Na2HPO4的混合物的水溶液。
14.如權(quán)利要求11所述的鍶磷灰石骨水泥制劑，其特征在于，所述的粉末混合物還含有NaH2PO4和/或Na2HPO4、KH2PO4和/或K2HPO4或所述磷酸鉀鹽和鈉鹽的混合物。
15.如權(quán)利要求11至14中任一項所述的鍶磷灰石骨水泥制劑，其特征在于SrHPO4和/或Sr3(PO4)2在所述粉末混合物中占大于10重量％至60重量％。
16.如權(quán)利要求11至15中任一項所述的鍶磷灰石骨水泥制劑，其特征在于所述粉末混合物中SrCO3的含量為0.01-10重量％。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的粉末混合物和/或混合水溶液組分中還含有藥物和/或生物有效的物質(zhì)。
18.如權(quán)利要求17所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的藥物和/或生物有效物質(zhì)指抗生素、細胞生長抑制劑、止痛藥、消炎藥、生長因子、蛋白質(zhì)和/或生物高分子。
19.如權(quán)利要求18所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的藥物和/或生物有效物質(zhì)選自如下一組物質(zhì)慶大霉素、托普霉素、林可霉素、萬古霉素、TGF-β-系列物質(zhì)或BMP系列物質(zhì)。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的骨水泥制劑，其特征在于所述的粉末混合物還含有可溶解于混合水溶液組分的顆粒物質(zhì)。
21.如權(quán)利要求1-20中任一項所述的骨水泥制劑在醫(yī)學上的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求1-20中任一項所述骨水泥制劑作為骨替代材料、骨填充物、骨水泥或者作為骨膠粘劑或者骨質(zhì)疏松癥治療劑的應(yīng)用。
23.鍶磷灰石骨水泥的制備方法，它包括如下步驟-混合如權(quán)利要求1-19中任一項所述的粉末組分和水溶液成分。-使所得的混合物固化，形成的鍶磷灰石反應(yīng)最終產(chǎn)物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于將混合后產(chǎn)生的糊狀物灌入模型中，糊狀物固化后，產(chǎn)生以此模型為陰模的模塑體。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述混合物在混合后和固化前形成可注射的糊狀物。
26.以權(quán)利要求1-20中任一項所述的骨水泥制劑為主要成分的鍶磷灰石。
全文摘要
本申請描述磷酸氫鈣鍶(鍶磷灰石)骨水泥制劑，它包括鈣(Ca)、鍶(Sr)和磷酸(P)成分的摩爾量在1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5范圍內(nèi)的粉末混合物，磷酸堿金屬鹽或者磷酸銨鹽，以及水和/或水溶液。上述的粉末混合物優(yōu)選含有Ca
文檔編號A61K33/42GK1658913SQ03813148
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月7日
發(fā)明者R·溫斯 申請人:凱豐股份有限公司