專利名稱：重癥膿毒病預防治療藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)烯衍生物作為預防或治療膿毒病特別是重癥膿毒病的藥物的新用途，所述環(huán)烯衍生物具有誘導性一氧化氮(NO)合成酶(引起一氧化氮的生成)抑制效應和/或?qū)ρ装Y性細胞因子如TNF-、IL-1和IL-6等的產(chǎn)生有抑制效應。本發(fā)明還涉及包含環(huán)烯衍生物的非肽化合物的TLR信號抑制作用和該化合物基于其作用作為預防或治療各種疾病的藥物的新用途。
背景技術(shù)：
已知一氧化氮(NO)在哺乳動物體內(nèi)生理活性中具有多種重要性。NO主要通過NO合成酶(NOS)由L-精氨酸產(chǎn)生，目前已知存在三種演變的異構(gòu)產(chǎn)物，即神經(jīng)元NO、內(nèi)皮NO和誘導性NOS(iNOS)[Cell，Vol.70，第705-707頁(1992)]。
其中，iNOS在巨噬細胞和中性白細胞中被各種細胞因子和細菌脂多糖(LPS)誘導連續(xù)產(chǎn)生大量NO。因此，iNOS被認為不僅具有上述藥理學效應，而且還在產(chǎn)生位點具有細胞和組織損壞效應[Immunol.Today，Vol.13，第157-160頁(1992)]。在表達iNOS的細胞和組織中產(chǎn)生的NO被認為與各種疾病和病狀有關(guān)。因此，通過iNOS誘導性細胞抑制NO產(chǎn)生的物質(zhì)被認為可有效作為預防或治療各種疾病的藥物。
另一方面，細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6分泌自各種細胞如單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、中性白細胞、成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞，并廣泛參與炎癥相關(guān)的生物防御和免疫機制[The Cytokine Handbook，第2版，Academic Press Limited(1994)，Advances Immunol.，Vol.62，第257-304頁(1996)]，因此被稱為炎癥性細胞因子。但是，一旦被過度產(chǎn)生或在錯誤的地點或在錯誤的時間被產(chǎn)生，這些細胞因子顯示非所希望的生物學作用，并且被證實參與各種疾病如由原生動物、細菌、真菌、病毒和腫瘤引起的惡病質(zhì)、過敏性疾病、慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎、膿腫、移植排斥、貧血、動脈硬化、自身免疫性疾病、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥性腸疾病、心力衰竭、肝炎、肝硬化、腎炎、骨質(zhì)疏松、牛皮癬、膿毒性休克等。另外，對這些細胞因子產(chǎn)生有抑制效應或拮抗效應的物質(zhì)被報道期望用作上述疾病的治療藥物。[Eur.J.Immunol.，Vol.18，第951-956頁(1991)，Immunol.，Vol.83，第262-267頁(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.93，第3967-3971頁(1997)，J.Immunol.，Vol.147，第1530-1536頁(1991)，Immunol.Today，Vol.12，第404-410頁(1991)]。
WO99/46242描述了(i)下式表示的化合物或其鹽或前藥 其中R表示任選具有取代基的脂肪族烴基、任選具有取代基的芳烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、式-OR1(其中R1表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)表示的基團或下式表示的基團 (其中R1b表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，R1c與R1b相同或不同，為氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R1和R0表示彼此的鍵，環(huán)A為被選自下列基團的1至4個取代基取代的環(huán)烯(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR11(其中R11表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)表示的基團和(4)鹵原子，Ar表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團
并且n表示1至4的整數(shù)，和(ii)下式表示的化合物 其中Ra表示任選具有取代基的脂肪族烴基、任選具有取代基的芳烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、式-OR1a(其中R1a表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)表示的基團或下式表示的基團 (其中R4a和R5a相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)，R0a表示氫原子或脂肪族烴基，或Ra和R0a一起形成鍵，Ara表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 并且n表示1至4的整數(shù)；和WO01/10826描述了下式表示的化合物 其中R1表示任選具有取代基的脂肪族烴基、任選具有取代基的芳烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、式-OR1a(其中R1a表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)表示的基團或下式表示的基團 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，X表示亞甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任選具有取代基的亞甲基或任選具有取代基的NH，環(huán)A表示任選具有選自下列基團的1至4個取代基的5至8元環(huán)(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR2(其中R2表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)表示的基團和(4)鹵原子，Ar表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 m表示0至2的整數(shù)，n表示1至3的整數(shù)，并且m和n的和不超過4；當X為亞甲基時，Y表示任選具有取代基的亞甲基，其鹽和其前藥具有一氧化氮(NO)產(chǎn)生抑制效應并對炎癥性細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等的產(chǎn)生有抑制效應，并能用作預防或治療疾病包含心臟病、自身免疫性疾病、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、膿毒病、膿毒性休克等的藥物。但是，還未表明這些化合物是否對發(fā)作后相當長時間的膿毒病有治療效應，特別地，并沒有提及這些化合物對與器官衰竭、灌注不足、低血壓等有關(guān)的重癥膿毒病發(fā)作是否有治療效應。另外，還不清楚這些化合物作用機理的細節(jié)。
近年來，正在進行與炎癥介質(zhì)如NO和細胞因子相關(guān)的信息的積累，并闡明了生物現(xiàn)象中復雜網(wǎng)絡的作用。已闡明各種介質(zhì)也在對侵入的響應中扮演關(guān)鍵角色。已逐漸認識到炎癥介質(zhì)也參與到與膿毒性休克和膿毒病有關(guān)的器官衰竭的發(fā)生，這通常被認為是由微生物及其毒素引起，對膿毒病、膿毒性休克和器官衰竭的認識正發(fā)生劇烈變化。膿毒病被定義為一種由感染性疾病引起的全身性炎癥反應綜合癥(Chest，第101卷，第1644-1655頁(1992))，并且主要病狀被認為由炎癥介質(zhì)如NO和細胞因子的過量產(chǎn)生引起。事實上，有很多關(guān)于抗炎癥介質(zhì)治療對動物模型初始階段中的個別炎癥介質(zhì)的作用的報道。另外，關(guān)于抑制上述炎癥介質(zhì)的物質(zhì)，正在進行以與器官衰竭、灌注不足、低血壓等有關(guān)的膿毒病(重癥膿毒病)患者為對象的大量臨床試驗。
如上所述，盡管已在動物模型水平上顯示出抑制炎癥介質(zhì)的物質(zhì)在膿毒病上的效力，但至今在美國和歐洲抗炎癥介質(zhì)治療用于重癥膿毒病患者的臨床試驗還未顯示出任何預期的效果(British Medical Bulletin，第55卷，第212-225頁(1999))。為此的一個原因被認為是這樣一個事實，即動物模型中的效應評價是通過在膿毒病發(fā)作前施用藥物來進行，但在臨床試驗中，是在膿毒病特別是與器官衰竭、灌注不足、低血壓等有關(guān)的膿毒病(重癥膿毒病)發(fā)作后施用藥物。還認為能抑制每一種復雜纏結(jié)的炎癥介質(zhì)的藥物表現(xiàn)出高效力是困難的。
同時，活體生物具有天然的免疫系統(tǒng)作為抵抗微生物感染等侵入的防御機制。天然的免疫系統(tǒng)識別致病微生物獨有的分子結(jié)構(gòu)(與病原體有關(guān)的分子模式，PAMPs)，并誘導生物防御應答(Nature Reviews Immunology，第1卷，第135-145頁))。識別PAMPs的分子被稱為模式識別受體，其分布在細胞表面和宿主的血流中，并由于天然免疫的激活導致炎癥細胞因子從免疫活性細胞中分泌、補體系統(tǒng)的激活和噬菌作用等產(chǎn)生從而誘導感染保護性反應。近年來，Toll樣受體(TLR)族已被發(fā)現(xiàn)作為在PAMPs識別中起重要作用的膜蛋白受體并正引起注意。直到今天，在數(shù)據(jù)庫中已登記了10種命名為TLR1-TLR10的Toll樣受體。每種TLR識別用致病微生物的細胞壁組分表示的PAMPs，并誘導宿主的免疫反應。例如，據(jù)認為TLR4傳遞脂多糖(LPS)的信號，脂多糖為構(gòu)成革蘭氏陰性細菌細胞壁的成分，(Nature Immunology，第2卷，第675-680頁(2001))；TLR2從細胞外部傳遞肽多糖(為構(gòu)成細菌細胞壁的成分)、來自酵母的酵母聚糖等的信號到宿主細胞，并且TLR9對細菌DNA的識別是必需的。
但是，盡管已證實了每種TLR能識別PAMPs，但TLR在各種疾病和病狀中的真實作用還未被闡明。這是因為TLR能識別的PAMPs的鑒定都依賴于基因缺失的小鼠的使用，至今還未研究在各種疾病模型中使用TLR信號選擇性抑制劑的效應。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供不僅對膿毒病的預防和輕度膿毒病的治療有效而且對重癥膿毒病的預防或治療有效的藥物。另外，本發(fā)明的另一個目的是發(fā)現(xiàn)TLR選擇性抑制劑并提供用于預防和治療各種疾病如器官機能失調(diào)的藥物。
鑒于上述情況，本發(fā)明人進行了用于預防和治療重癥膿毒病的藥物的調(diào)查研究，該藥物抑制NO和/或細胞因子的產(chǎn)生，而且甚至在膿毒病發(fā)作后施用也是有效的，并進行了深入的研究。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)上述環(huán)烯化合物對重癥膿毒病的預防或治療也是有效的。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)包含這些環(huán)烯化合物的非肽化合物通過抑制TLR信號抑制NO和/或細胞因子的產(chǎn)生，并因此對由TLR信號變化引起的各種疾病特別是器官機能失調(diào)等疾病的預防或治療是有效的。本發(fā)明人基于所述發(fā)現(xiàn)進行了更多的研究，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及[1]用于預防或治療重癥膿毒病的藥物，該藥物包含環(huán)烯化合物作為活性成分，[2]用于預防或治療重癥膿毒病的藥物，該藥物包含式(I)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1表示的基團，其中R1表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中
R1b和R1c相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0聯(lián)合形成一個鍵，環(huán)A1表示被選自下列基團的1至4個取代基任選地取代的環(huán)烯(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR11表示的基團，其中R11表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 n表示1至4的整數(shù)；或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R1′表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1a′表示的基團，其中R1a′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b′和R1c′相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，
X表示亞甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任選具有取代基的亞甲基或任選具有取代基的NH，環(huán)A′表示任選具有選自下列基團的1至4個取代基的5至8元環(huán)(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR2′表示的基團，其中R2′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar′表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 s表示0至2的整數(shù)，t表示1至3的整數(shù)，并且s和t的總數(shù)不超過4；當X為亞甲基時，Y表示任選具有取代基的亞甲基，[3]上述[2]的藥物，其中式(I)為式(Ia) 其中R1a表示C1-6烷基，R2a表示氫原子或C1-6烷基，Ara表示被1或2個鹵原子取代的苯基；式(II)為式(IIa) 其中R1a″表示C1-6烷基，Xa表示亞甲基或氧原子，Ya表示亞甲基或-NH-，Ara′表示任選具有選自鹵原子和C1-6烷氧基的1或2個取代基的苯基。
上述[2]的藥物，還包含至少一種選自抗菌藥、抗真菌藥、非甾體抗炎藥、甾體藥物和抗凝血劑中的藥物，[5]一種預防或治療重癥膿毒病的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的如上述[2]中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥，[6]上述[2]中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥的用途，為生產(chǎn)用于預防或治療重癥膿毒病的藥物，[7]一種TLR信號抑制劑，包含非肽化合物作為活性成分，[8]上述[7]的藥物，其中非肽化合物為分子量不超過約1000的非肽化合物，[9]上述[7]的藥物，其中非肽化合物為式(I)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1表示的基團，其中R1表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0聯(lián)合形成一個鍵，環(huán)A1表示被選自下列基團的1至4個取代基任選地取代的環(huán)烯(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR11表示的基團，其中R11表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團
代表下式基團 并且n表示1至4的整數(shù)；或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R1′表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1a′表示的基團，其中R1a′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b′和R1c′相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，X表示亞甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任選具有取代基的亞甲基或任選具有取代基的NH，環(huán)A′表示任選具有選自下列基團的1至4個取代基的5至8元環(huán)(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR2′表示的基團，其中R2′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar′表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團
s表示0至2的整數(shù)，t表示1至3的整數(shù)，并且s和t的總數(shù)不超過4；當X為亞甲基時，Y表示任選具有取代基的亞甲基，[10]上述[7]的藥物，其中TLR為TLR4，[11]用于預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的藥物，該藥物包含上述[7]的藥物，[12]上述[11]的藥物，其中由TLR信號變化引起的疾病為器官機能失調(diào)，[13]上述[12]的藥物，其中器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或腎和泌尿系統(tǒng)的器官，[14]一種抑制TLR信號的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的非肽化合物，[15]一種預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的非肽化合物，[16]非肽化合物的用途，用于生產(chǎn)TLR信號抑制劑，[17]非肽化合物的用途，用于生產(chǎn)用于預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的藥物，[18]預防或治療器官機能失調(diào)的藥物，該藥物包含TLR信號抑制物質(zhì)，[19]上述[18]的藥物，其中器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或腎和泌尿系統(tǒng)的器官，[20]一種預防或治療重癥膿毒病或器官機能失調(diào)的方法，該方法包括抑制TLR信號。
附圖簡述

圖1表示在不同時間施用了受檢物質(zhì)(參考實施例B1)的接種LPS的小鼠的存活率隨時間流逝的變化，其中橫軸表示接種LPS后的時間，縱軸表示小鼠的存活率(存活率(％)，●表示未施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，△表示在接種LPS前1小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，□表示在接種LPS后立即施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，○表示在接種LPS后0.5小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，表示在接種LPS后1小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果。
圖2表示接種LPS后小鼠中白細胞計數(shù)隨時間流逝的變化，其中橫軸表示接種LPS后的時間，縱軸表示白細胞計數(shù)(×102/μL)。
圖3表示接種LPS后小鼠中血小板計數(shù)隨時間流逝的變化，其中橫軸表示接種LPS后的時間，縱軸表示血小板計數(shù)(×104/μL)。
圖4表示在不同時間施用了受檢物質(zhì)(參考實施例B66)的接種LPS的小鼠的存活率隨時間流逝的變化，其中橫軸表示接種LPS后的時間，縱軸表示小鼠的存活率比例(存活率(％)，●表示在接種LPS后立即施用不含受檢物質(zhì)的乳液的結(jié)果，○表示在接種LPS后立即施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，□表示在接種LPS后1小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，表示在接種LPS后2小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，△表示在接種LPS后4小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，◇表示在接種LPS后6小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果。
圖5表示在不同時間施用了受檢物質(zhì)(參考實施例B26)的負荷了半乳糖胺的小鼠大腸桿菌接種模型的存活率隨時間流逝的變化，其中橫軸表示接種大腸桿菌后的時間，縱軸表示小鼠的存活率(存活率(％)，●表示在接種大腸桿菌后立即施用不含受檢物質(zhì)的溶劑的結(jié)果，○表示在接種大腸桿菌后立即施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，表示在接種大腸桿菌后0.5小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，□表示在接種大腸桿菌后1小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，△表示在接種LPS后2小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果，表示在接種LPS后4小時施用受檢物質(zhì)的結(jié)果。
圖6表示受檢物質(zhì)(參考實施例B3)對由于氣球(balloon)損傷引起的大鼠血管增厚的影響，其中縱軸表示DNA含量(μg/cm)，“正?！北硎久庥跉馇驌p傷手術(shù)的大鼠，“受傷”表示氣球損傷手術(shù)大鼠，“差異”表示這兩者之間的差異，柱用于對照，參考實施例B3的化合物，30mg/kg/天和100mg/kg/天，從左起。(**p＜0.01)發(fā)明的最佳實施方式重癥膿毒病為包含環(huán)烯化合物的本發(fā)明用于預防或治療重癥膿毒病的藥物的目標疾病，與其它由感染引起的全身性炎癥反應綜合癥相比，該病嚴重程度水平高，并滿足以下項目中的至少二個，例如，體溫不低于38℃或低于36℃，心率不低于90bpm/min，呼吸率不低于20次/分鐘，白細胞計數(shù)不低于12000個白細胞/mm3或低于4000個白細胞/mm3，表現(xiàn)出低血壓病狀(收縮壓不超過90mmHg)，半意識，含義模糊的話語和行為，每1小時的尿少于0.5mL/Kg，血小板少于80000血小板/mm3等，并典型地伴隨癥狀如器官衰竭、灌注不足、低血壓等。
用于本發(fā)明的預防或治療重癥膿毒病藥物的環(huán)烯化合物(后文中簡單地稱為環(huán)烯化合物)沒有任何特殊限制，只要它能表現(xiàn)出對預防和/或治療重癥膿毒病有效即可。對于環(huán)烯化合物，上述式(I)和式(II)表示的化合物及其鹽和其前藥是優(yōu)選的。
下面詳細介紹上述化合物。
在本說明書中，R表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1表示的基團(其中R1表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)，或下式表示的基團 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或R和R0聯(lián)合形成一個鍵，特別優(yōu)選式-OR1表示的基團(其中R1如上述所定義)。
當R和R0聯(lián)合形成一個鍵時，可下式代表式(I)表示的化合物 其中每個符號如上述所定義，并可具體地由下式表示 其中每個符號如上述所定義，或 其中每個符號如上述所定義。
當R為式-OR1(其中R1如上述所定義)表示的基團時，可用下式代表式(I)表示的化合物 其中R2為氫原子或脂肪族烴基，其它符號如上述所定義，并可具體地由下式表示 其中每個符號如上述所定義，或式 其中每個符號如上述所定義。
對于式(I)表示的化合物，式(Icc)或式(Inn)表示的化合物是優(yōu)選的。
對于用R、R1、R11、R1b和R1c表示的“任選具有取代基的脂肪族烴基”中的“脂肪族烴基”和用R0和R2表示的“脂肪族烴基”，例如，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基等是優(yōu)選的。
對于烷基，例如，優(yōu)選具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等)等，并特別優(yōu)選例如具有1至6個碳原子的低級烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)等。
對于環(huán)烷基，例如，優(yōu)選具有3至10個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)等，并特別優(yōu)選例如具有3至6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)等。
對于環(huán)烷基烷基，例如，優(yōu)選具有4至12個碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基等)等，并特別優(yōu)選例如具有4至8個(尤其是4至7個)碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等)等。
對于烯基，例如，優(yōu)選具有3至6個碳原子的低級烯基(例如丙烯基、丁烯基、戊烯基等)等，并特別優(yōu)選例如具有3或4個碳原子的低級烯基(例如丙烯基、丁烯基等)等。
對于炔基，例如，優(yōu)選具有3至6個碳原子的低級炔基(例如丙炔基、丁炔基、戊炔基等)等，并特別優(yōu)選例如具有3或4個碳原子的低級炔基(例如丙炔基、丁炔基等)等。
對于上述“任選具有取代基的脂肪族烴基”中的“取代基”，可使用例如雜環(huán)基、橋氧基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10(尤其是C3-6)環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19(尤其是C7-12)芳烷氧基、雜環(huán)氧基、C1-6烷硫基(硫原子可被氧化)、C3-10(尤其是C3-6)環(huán)烷硫基(硫原子可被氧化)、C6-10芳硫基(硫原子可被氧化)、C7-19(尤其是C7-12)芳烷硫基(硫原子可被氧化)、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞磺?；?、雜環(huán)磺酰基、硝基、鹵原子、氰基、羧基、C1-10(尤其是C1-6)烷氧羰基、C3-6環(huán)烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C7-19(尤其是C7-12)芳烷氧基羰基、雜環(huán)氧羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷酰基、C3-5烯?；?、C6-10芳基羰氧基、C2-6烷酰氧基、C3-5烯酰氧基、任選具有取代基的氨甲?；⑷芜x具有取代基的硫代氨甲?；⑷芜x具有取代基的氨甲酰氧基、C1-6烷?；被6-10芳基羰基氨基、C1-10(尤其是C1-6)烷氧基酰胺基、C6-10芳氧基酰胺基、C7-19(尤其是C7-12)芳烷氧基酰胺基、C1-10(尤其是C1-6)烷氧基羰氧基、C6-10芳氧基羰氧基、C7-19(尤其是C7-12)芳烷氧基羰氧基、C3-10(尤其是C3-6)環(huán)烷氧基羰氧基、任選具有取代基的脲基、任選具有取代基的C6-10芳基等。
這些取代基在上述“脂肪族烴基”中的可取代位取代，其中取代基不限于單個取代基，而是可為相同或不同的多個(優(yōu)選2至4個)取代基。
對于“C1-6烷氧基”，例如，可使用甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，對于“C3-10環(huán)烷氧基”，例如，可使用環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等，對于“C6-10芳氧基”，例如，可使用苯氧基、萘氧基等，對于“C7-19芳烷氧基”，例如，可使用芐氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、二苯甲氧基、1-萘甲氧基等，對于“C1-6烷硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基等，對于“C3-10環(huán)烷硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用環(huán)丙硫基、環(huán)己硫基、環(huán)戊基亞磺?；?、環(huán)己基磺?；?，對于“C6-10芳硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用苯硫基、萘硫基、苯基亞磺?；⒈交酋；龋瑢τ凇癈7-19芳烷基硫基”(硫原子可被氧化)，例如，可使用芐基硫基、苯基乙基硫基、二苯甲硫基、芐基亞磺?；推S基磺酰基等，對于“鹵原子”，可使用氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，對于“C1-10烷氧基羰基”，例如，可使用甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等，對于“C3-6環(huán)烷氧基羰基”，例如，可使用環(huán)丙氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基和環(huán)己氧基羰基等，對于“C6-10芳氧基羰基”，例如，可使用苯氧基羰基和萘氧基羰基等，對于“C7-19芳烷氧基羰基”，例如，可使用芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基和2-苯基乙氧基羰基等，對于“C6-10芳基羰基”，例如，可使用苯甲?；洼良柞；?，對于“C1-6烷?；?，例如，可使用甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁?；⑽祯；托挛祯；?，對于“C3-5烯?；保?，可使用丙烯酰基和丁烯?；?，對于“C6-10芳基羰氧基”，例如，可使用苯酰氧基、萘酰氧基等，對于“C2-6烷酰氧基”，例如，可使用乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和新戊酰氧基等，對于“C3-5烯酰氧基”，例如，可使用丙烯酰氧基和丁烯酰氧基等。
對于“任選具有取代基的氨甲酰基”，例如，可使用氨甲?；颦h(huán)氨基(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等)羰基，其可被選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基、C1-7?；?如乙?；?、丙?；?、苯甲酰基等)、C1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基等)等的1或2個取代基取代，并具體地使用例如氨甲?；?、N-甲基氨甲?；?、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二-乙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基、N-乙?；奔柞；-苯甲?；奔柞；-(對甲氧基苯基)氨甲?；?、1-吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、嗎啉基羰基等。對于“任選具有取代基的硫代氨甲?；保?，可使用可被選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等的1或2個取代基取代的硫代氨甲?；?，并具體地使用例如硫代氨甲?；?、N-甲基硫代氨甲酰基、N-苯基硫代氨甲?；?。對于“任選具有取代基的氨甲酰氧基”，例如，可使用被選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等的1或2個取代基取代的氨甲酰氧基，并具體地使用例如氨甲酰氧基、N-甲基氨甲酰氧基、N，N-二甲基氨甲酰氧基、N-乙基氨甲酰氧基、N-苯基氨甲酰氧基等。
對于“C1-6烷酰基氨基”，例如，可使用乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基等，對于“C6-10芳基羰基氨基”，例如，可使用苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、苯二甲酰亞氨基等，對于“C1-10烷氧基酰胺基”，例如，可使用甲氧基酰胺基(CH3OCONH-)、乙氧基酰胺基、叔丁氧基酰胺基等，對于“C6-10芳氧基酰胺基”，例如，可使用苯氧基酰胺基(C6H5OCONH-)等，對于“C7-19芳烷氧基酰胺基”，例如，可使用芐氧基酰胺基(C6H5CH2OCONH-)、二甲苯氧基酰胺基等，對于“C1-10烷氧基羰氧基”，例如，可使用甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、正丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、正戊氧基羰氧基、正己氧基羰氧基等，對于“C6-10芳氧基羰氧基”，例如，可使用苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等，對于“C7-19芳烷氧基羰氧基”，例如，可使用芐氧基羰氧基、1-苯基乙氧基羰氧基、2-苯基乙氧基羰氧基、二甲苯氧基羰氧基等，對于“C3-10環(huán)烷氧基羰氧基”，例如，可使用環(huán)丙氧基羰氧基、環(huán)己氧基羰氧基等。
對于“任選具有取代基的脲基”，例如，可使用被選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等的1至3個(優(yōu)選1或2個)取代基任選取代的脲基，并使用例如脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基、1，3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。
當雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞磺?；?、雜環(huán)磺酰基或雜環(huán)氧羰基用作“任選具有取代基的脂肪族烴基”中的“取代基”時，雜環(huán)基表示通過排除一個與雜環(huán)連接的氫原子形成的基團。它表示例如包含1至幾個優(yōu)選1至4個雜原子如氮原子(任選地被氧化)、氧原子、硫原子等的5至8元環(huán)(優(yōu)選5或6元環(huán))或其稠合環(huán)基。對于這些雜環(huán)基，例如，可使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二氧芑基(dioxinyl)、間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基等。
這些雜環(huán)基可在可取代位被選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、羥基、氧代、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)等的1至3個取代基取代。
對于“任選具有取代基的C6-10芳基”中的“C6-10芳基”，例如，可使用苯基、萘基等。C1-6芳基可在可取代位被選自那些作為上述“任選具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”(除了“任選具有取代基的C1-6芳基”外)例子的取代基取代。這種取代基不限于單個取代基，而是可相同或不同，可使用1個以上(優(yōu)選2至4個)的取代基。
在“任選具有取代基的脂肪族烴基”中，取代基與脂肪族烴基一起可形成任選取代的稠環(huán)基團，對于這種稠環(huán)基團，可使用茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基等。這種稠環(huán)基團可在可取代位被選自那些作為上述“任選具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”例子的取代基取代。這種取代基在稠環(huán)基團的可取代位被取代，其中取代基不限于單個取代基，而是可相同或不同的1個以上(優(yōu)選2至4個)的取代基。
對于上述R、R1、R11、R1b和R1c的“任選具有取代基的脂肪族烴基”的優(yōu)選例子，例如，可使用任選具有取代基的具有1至6個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁氧基羰基甲基、羥乙基等)等。在這些中間，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基是優(yōu)選的。例如，甲基、乙基、正丙基等是更優(yōu)選的，并特別優(yōu)選乙基等。
對于用R表示的“任選具有取代基的芳烴基”中的“芳烴基”，優(yōu)選具有6至14個碳原子的芳烴基(如苯基、萘基、蒽基、茚基等)等，并特別優(yōu)選例如具有6至10個碳原子的芳基(如苯基、萘基等)等，在這些中間，特別優(yōu)選苯基等。
對于用R表示的“任選具有取代基的芳烴基”中的“取代基”，例如，可使用鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、酰氨基(如具有1至4個碳原子的烷酰氨基例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)戊基等)、具有6至10個碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)、鹵代低級(C1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、鹵代低級(C1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、低級(C1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低級(C1-4)鏈烷磺?；?如甲烷磺酰基、乙烷磺?；⒈榛酋；?、低級(C1-4)烷酰基(如甲?；⒁阴；⒈；?、5元芳雜環(huán)基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、氨甲?；?、低級(C1-4)烷基氨甲?；?如甲基氨甲酰基、二甲基氨甲?；⒈奔柞；?、低級(C1-4)烷氧基羰基低級(C1-4)烷基氨甲?；?如丁氧基羰基甲基氨甲?；?、乙氧基羰基甲基氨甲?；?、1，3-二?；一图?C1-4)烷基(如1，3-二乙?；一谆?、1，3-雙(叔丁氧基羰基)胍基甲基等)等，并優(yōu)選使用鹵原子(氟、氯、溴、碘原子)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，并更優(yōu)選使用氟原子、氯原子和甲基。
這些取代基在芳烴基的可取代位處取代，取代基的數(shù)目優(yōu)選為1至5，更優(yōu)選為1至3，最優(yōu)選為1或2。當存在兩個或多個這些取代基時，它們可相同或不同。
用R表示的“任選具有取代基的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”為例如包含1至幾個優(yōu)選1至4個雜原子如氮原子(任選地被氧化)、氧原子、硫原子等的5至8元環(huán)(優(yōu)選5或6元環(huán))和其稠合環(huán)基。對于這些雜環(huán)基，例如，可使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二氧芑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、二噁烷基等。
這些雜環(huán)基在可取代位任選地被選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、羥基、氧、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)等的1至3個取代基取代。
對于用Ar表示的“任選具有取代基的芳烴基”中的“芳烴基”優(yōu)選具有6至14個碳原子的芳烴基(如苯基、萘基、蒽基、茚基等)等，并特別優(yōu)選例如具有6至10個碳原子的芳基(如苯基、萘基等)等，在這些中間，特別優(yōu)選苯基等。
對于用Ar和Ara表示的“任選具有取代基的芳烴基”中的“取代基”，例如，可使用鹵原子(氟、氯、溴、碘原子)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)、低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、酰氨基(如具有1至4個碳原子的烷酰氨基例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)戊基等)、具有6至10個碳原子的芳基(如苯基、萘基、茚基等)、鹵代低級(C1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、鹵代低級(C1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、低級(C1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低級(C1-4)鏈烷磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；⒈榛酋；?、低級(C1-4)烷?；?如甲?；?、乙?；?、丙?；?、5元芳雜環(huán)基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、氨甲?；?、低級(C1-4)烷基氨甲?；?如甲基氨甲?；?、二甲基氨甲酰基、丙?；奔柞；?、低級(C1-4)烷氧基羰基低級(C1-4)烷基氨甲?；?如丁氧基羰基甲基氨甲?；?、叔丁氧基羰基甲基氨甲酰基、乙氧基羰基甲基氨甲?；?、1，3-二?；一图?C1-4)烷基(如1，3-二乙?；一谆?、1，3-雙(叔丁氧基羰基)胍基甲基等)等，并優(yōu)選使用鹵原子(氟、氯、溴、碘原子)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，并更優(yōu)選使用氟原子、氯原子和甲基。
這些取代基在芳烴基的可取代位處取代，取代基的數(shù)目優(yōu)選為1至5，更優(yōu)選為1至3，最優(yōu)選為1或2。當存在兩個或多個這些取代基時，它們可相同或不同。
典型地，對于Ar，可使用苯基、鹵代苯基、低級(C1-4)烷基苯基、低級(C1-4)烷氧基苯基、低級(C1-4)烷氧基羰基苯基、羧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、鹵代低級(C1-4)烷基苯基、鹵代低級(C1-4)烷氧基苯基、低級(C1-4)烷?；交?、5元芳雜環(huán)取代的苯基、低級(C1-4)烷氧基羰基低級(C1-4)烷基氨甲?；交?、1，3-二?；一图?C1-4)烷基苯基、鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基、鹵素和低級(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基、鹵素和氰基取代的苯基、鹵素和5元芳雜環(huán)取代的苯基、鹵素和低級(C1-4)烷氧基羰基低級(C1-4)烷基氨甲酰基取代的苯基等。
對于Ar，任選具有取代基的苯基是優(yōu)選的。在這些中間，優(yōu)選使用鹵代苯基、低級(C1-4)烷基苯基、鹵素和低級(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基、鹵素和低級(C1-4)烷基取代的苯基等。
對于Ar，更優(yōu)選下式表示的基團
其中R4和R5相同或不同，并各自表示鹵原子或低級(C1-4)烷基，n為0至2的整數(shù)，其中又更優(yōu)選R4和R5中至少一個為鹵原子的基團。
對于用R4和R5表示的鹵原子，氟原子或氯原子是優(yōu)選的。
對于鹵代苯基，例如，可使用2，3-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氟代苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氟代苯基、2，5-二氯代苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3，5-二氟代苯基、3，5-二氯代苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氯-2-氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基、4-溴-2-氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基、2，4，6-三氟代苯基等。
對于低級(C1-4)烷基苯基，例如，優(yōu)選使用2-乙基苯基、2，6-二異丙基苯基等，對于低級(C1-4)烷氧基苯基，例如，優(yōu)選使用4-甲氧基苯基等。
對于低級(C1-4)烷氧基羰基苯基，例如，優(yōu)選使用2-乙氧基羰基苯基、2-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基等，對于鹵代低級(C1-4)烷基苯基，例如，優(yōu)選使用2-三氟甲基苯基等，對于鹵代低級(C1-4)烷氧基苯基，例如，優(yōu)選使用2-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。
對于低級(C1-4)烷?；交?，例如，優(yōu)選使用2-乙酰基苯基等，對于5元芳雜環(huán)取代的苯基，例如，優(yōu)選使用4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，對于低級(C1-4)烷氧基羰基低級(C1-4)烷基氨甲酰基苯基，例如，優(yōu)選使用4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲?；?苯基等，對于1，3-二?；一图?C1-4)烷基苯基，例如，優(yōu)選使用4-(1，3-雙叔丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。
對于被鹵原子和低級(C1-4)烷基取代的苯基，例如，優(yōu)選使用2-氟-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等，對于被鹵原子和低級(C1-4)烷氧基羰基取代的苯基，例如，優(yōu)選使用2-氯-4-甲氧基羰基苯基等，對于被鹵原子和氰基取代的苯基，優(yōu)選使用2-氯-4-氰基苯基等，對于被鹵原子和5元芳雜環(huán)基取代的苯基，例如，優(yōu)選使用2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，對于被鹵原子和低級(C1-4)烷氧基羰基低級(C1-4)烷基氨甲酰基取代的苯基，例如，優(yōu)選使用2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲?；?苯基、2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲酰基)苯基等。
更具體地說，對于Ar，特別優(yōu)選苯基、被1至3個(尤其是1或2個)鹵原子取代的苯基(如2，3-二氟代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氟代苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氟代苯基、2，5-二氯代苯基、2，6-二氟代苯基、2，6-二氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3，5-二氟代苯基、3，5-二氯代苯基、4-溴-2-氟代苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、2-氟-4-氯代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2，3，4-三氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基等)、被鹵原子和低級(C1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)。在這些中間，優(yōu)選被1至3個(尤其是1或2個)鹵原子取代的苯基(如2，3-二氯代苯基、2，4-二氟代苯基、2，4-二氯代苯基、2，6-二氯代苯基、2-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2，4，5-三氟代苯基等)、被鹵原子和低級(C1-4)烷基取代的苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)。尤其是優(yōu)選2，4-二氟代苯基、2-氯代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-氯-4-甲基苯基等，并優(yōu)選2，4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基等。
在本說明書中，環(huán)A1表示被選自下列基團的1至4個取代基任選地取代的環(huán)烯(i)任選具有取代基的脂肪族烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基，(iii)式-OR11(其中R11為氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基)表示的基團和(iv)鹵原子，并優(yōu)選被選自下列基團的1至4個取代基任選地取代的環(huán)烯(i)任選具有取代基的脂肪族烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基和(iv)鹵原子。
這些取代基(i)-(iv)在環(huán)A1中可取代的碳原子上取代，當環(huán)A1被兩個或多個這種取代基取代時，取代基可相同或不同。單個碳原子可被兩個取代基取代，不同的碳原子可被兩個或多個取代基取代。
對于作為環(huán)A1上取代基的“任選具有取代基的脂肪族烴基”，例如，可使用與上述R等表示的“任選具有取代基的脂肪族烴基”的那些相同的取代基。
對于作為環(huán)A1上取代基的“任選具有取代基的芳烴基”，例如，可使用與上述Ar表示的“任選具有取代基的芳烴基”的那些相同的取代基。
對于作為環(huán)A1上取代基的“任選具有取代基的雜環(huán)基”，例如，可使用與屬于上述R等表示的“任選具有取代基的脂肪族烴基”上“取代基”的“雜環(huán)基”相同的那些。
對于環(huán)A1的取代基，優(yōu)選使用1或2個C1-6烷基(例如C1-4烷基，如甲基、叔丁基等)、苯基、鹵原子(氟、氯、溴、碘原子)等。
對于用n表示的1至4的整數(shù)，優(yōu)選為1至3，并特別優(yōu)選2。
對于式(I)表示的化合物，優(yōu)選式(Ibb′)表示的化合物，更優(yōu)選式(Inn)表示的化合物。
對于式(Ibb′)或式(Imm)表示的化合物，優(yōu)選其中R1為任選具有取代基的低級烷基(更優(yōu)選R1為C1-6烷基)、R2為氫原子或低級(C1-6)烷基、Ar為任選具有取代基的苯基(更優(yōu)選Ar為被1或2個鹵原子取代的苯基)和n為1、2或3(更優(yōu)選n為2)的化合物。
對于式(I)表示的化合物，優(yōu)選式(Ia)表示的化合物 其中R1a表示C1-6烷基，R2a表示氫原子或C1-6烷基，Ara表示被1或2個鹵原子取代的苯基。
具體地說，對于式(I)表示的化合物，使用將在下面提到的參考實施例B中得到的化合物等。其中，優(yōu)選下列化合物和它們的鹽(i)6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸-d-乙酯，(ii)6-[N-(2-氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯，(iii)6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯，和(iiii)(6R)-6-[(2-氯-4-氟代苯胺基)磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯等。
下面詳細說明式(II)的化合物。
對于用R1′表示的“任選具有取代基的脂肪族烴基”、“任選具有取代基的芳烴基”和“任選具有取代基的雜環(huán)基”，可使用與R的這些取代基類似的那些。
對于用R1a′表示的“任選具有取代基的脂肪族烴基”，例如，可使用與R表示的上述“任選具有取代基的脂肪族烴基”類似的那些。對于R1a′，例如，優(yōu)選使用任選具有取代基的具有1至6個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁氧基羰基甲基、羥乙基等)等。在這些中間，例如，優(yōu)選使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。特別優(yōu)選例如甲基、乙基、正丙基等，并更具體地優(yōu)選乙基等。
對于用R1b′和R1c′表示的“任選具有取代基的脂肪族烴基”，例如，可使用與R表示的上述“任選具有取代基的脂肪族烴基”類似的那些1對于R1b′和R1c′，例如，優(yōu)選使用任選具有取代基的具有1至6個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁氧基羰基甲基、羥乙基等)等。在這些中間，例如，優(yōu)選使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。特別優(yōu)選例如甲基、乙基、正丙基等，并更具體地優(yōu)選乙基等。
對于R1′，例如，優(yōu)選使用任選具有取代基的具有1至6個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁氧基羰基甲基、羥乙基等)等。在這些中間，例如，優(yōu)選使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。特別優(yōu)選例如甲基、乙基、正丙基等，并更具體地優(yōu)選乙基等。
對于用Y表示的“任選具有取代基的亞甲基”中的“取代基”，例如，可列出C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等)、羥基取代的C1-6烷基(如羥甲基、羥乙基等)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基(如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基等)等。在這些中間，甲基是優(yōu)選的。特別優(yōu)選未取代的亞甲基。
對于用Y表示的“任選具有取代基的NH”中的“取代基”，例如，可列出C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等)、羥基取代的C1-6烷基(如羥甲基、羥乙基等)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基(如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基等)等。在這些中間，甲基是優(yōu)選的。特別優(yōu)選未取代的NH。
在用Ar′表示的“任選具有取代基的芳烴基”中，可使用類似于Ar的“任選具有取代基的芳烴基”的那些。
對于Ar′，特別優(yōu)選類似于Ar的那些。其中，優(yōu)選式(c)表示的基團 其中R3′表示鹵原子或低級烷基，并且環(huán)B′還任選地被1至4個鹵原子取代，和更優(yōu)選式(c1)表示的基團 其中R3a′和R3b′相同或不同，并各自表示鹵原子。
對于式(c)中用R3′表示的鹵原子、式(c)中環(huán)B′的取代基的鹵原子和式(c1)中用R3a′和R3b′表示的鹵原子，氟原子和氯原子是優(yōu)選的。對于式(c)中用R3′表示的低級烷基，例如，可列出C1-4烷基如甲基、乙基、丙基等。在式(c)表示的基團中，優(yōu)選2，4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-甲基-4-氯代苯基等。式(c1)表示的基團中，優(yōu)選2，4-二氟代苯基、2-氯-4-氟代苯基等。
X表示亞甲基、NH、硫原子或氧原子，其中亞甲基和氧原子是優(yōu)選的。
環(huán)A′為被式-CO-R1′表示的基團(其中R1′如上面定義)和式-SO2-Y-Ar′表示的基團(其中Y和Ar′如上面定義)取代的5至8元環(huán)，并還任選地被選自下列基團的1至4個取代基取代(i)任選具有取代基的脂肪族烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基，(iii)式-OR2′(其中R2′如上面定義)表示的基團和(iv)鹵原子，并優(yōu)選被選自下列基團的1至4個取代基任選地取代的5至8元環(huán)(i)任選具有取代基的脂肪族烴基，(ii)任選具有取代基的芳烴基和(iv)鹵原子。
這些取代基在環(huán)A′上的可取代位處是可取代的。當構(gòu)成環(huán)的X為NH或亞甲基時，它們可取代NH或亞甲基。當環(huán)A′被多個取代基取代時，這些取代基的種類可相同或不同。另外，兩個取代基可在同一碳原子上取代。
對于為環(huán)A′取代基的“任選具有取代基的脂肪族烴基”和“任選具有取代基的芳烴基”，例如，可列出與R的上述基團類似的那些。
對于R2′的“任選具有取代基的脂肪族烴基”，例如，可列出與R的上述基團類似的那些。
對于環(huán)A′的取代基，優(yōu)選使用1或2個C1-6烷基(例如C1-4烷基，如甲基、叔丁基等)、苯基、鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)等。
“s”為0至2的整數(shù)，“t”為1至3的整數(shù)，“s”和“t”的總數(shù)不超過4，優(yōu)選“s”為1和“t”為1。
下式表示的基團
代表下式基團 對于式(II)表示的化合物，例如，優(yōu)選下列化合物等。(1)化合物(II)，其中R1′為式-OR1a′表示的基團(R1a′表示C1-6烷基)，下式表示的基團 代表下式基團 X為亞甲基或氧原子，Y為亞甲基或-NH-，和Ar′為任選具有選自鹵原子和C1-6烷氧基的1或2個取代基的苯基，于是，式(IIa)表示的化合物 其中R1a″表示C1-6烷基、Xa表示亞甲基或氧原子，Ya表示亞甲基或-NH-，Ara′表示任選具有選自鹵原子和C1-6烷氧基的1或2個取代基的苯基。
(2)化合物(II)，其中R1′為式-OR1a′表示的基團(R1a′表示C1-6烷基)，下式表示的基團 為下式表示的基團
X和Y各自為亞甲基，或X為氧原子和Y為-NH-，和Ar′為任選具有兩個鹵原子的苯基(如2-氯-4-氟代苯基等)。
(3)6-(芐基磺?；?-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物1)，6-[(4-甲氧基芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物2)，6-[(2，4-二氟代芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物3)，6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(-)-6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物5)，(+)-6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，3-[(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物7)，和3-[(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8)。
(4)6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(+)-6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，和3-[(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8)。
當式(I)和(II)表示的化合物具有立體異構(gòu)體時，每種立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體的混合物也包含在本發(fā)明中。
另外，當式(I)表示的化合物為式(Icc)或(Inn)表示的化合物時，并且式(II)表示的化合物的式(b)為式(b1)且s和t為1時，每種都基于環(huán)烯或環(huán)己烯環(huán)中的不對稱碳而具有光學異構(gòu)體。這種光學異構(gòu)體和這種光學異構(gòu)體的混合物都包含在本發(fā)明中。
可用無機堿、有機堿、無機酸、有機酸、堿性或酸性氨基酸等將用于本發(fā)明的預防或治療重癥膿毒病的藥物的化合物(I)和(II)(下文中簡單地稱為化合物A)轉(zhuǎn)化成鹽。用無機堿的鹽可使用例如堿金屬鹽如鈉和鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。用有機堿的鹽可使用例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N′-二芐基乙二胺等的鹽。用無機酸的鹽可使用例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。用有機酸的鹽可使用例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。用堿性氨基酸的鹽可使用例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。用酸性氨基酸的鹽可使用例如天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
化合物A或其鹽的前藥為在體內(nèi)生理條件下由于與酶、胃酸等反應而轉(zhuǎn)化成化合物A的化合物。因此，這種化合物通過酶性氧化、還原、水解等，通過由于胃酸等引起的水解而被轉(zhuǎn)化成化合物A。化合物A的前藥可為通過使化合物A的?；⑼榛蛄姿峄玫降幕衔?例如通過使化合物A的二十烷?；?、丙氨?；?、戊基氨基羰基化、2-羥基丙?；?-乙酰氧基丙?；?、(5-甲基-2-氧-1，3-dioxolen-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧甲基化、叔丁基化等得到的化合物)；通過使化合物A的羥基進行?；⑼榛?、磷酸化和硼酸化得到的化合物(例如通過使化合物A的羥基進行乙酰化、棕櫚酰化、丙?；?、新戊酰化、琥珀?；?、富馬?；⒈滨；⒍谆被谆驶鹊玫降幕衔?；通過使化合物A的羧基進行酯化或酰胺化得到的化合物(例如使化合物A的羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧-1，3-dioxolen-4-基)甲基酯化、環(huán)己基氧羰基乙基酯化和甲基酰胺化等得到的化合物)等?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法由化合物A生產(chǎn)這些化合物中的任一種。
化合物A的前藥還可為在下列文獻中描述的那些生理條件下被轉(zhuǎn)化成化合物A的這一類型，所述文獻為“IYAKUHIN no KAIHATSU(Developmentof Pharmaceuticals)”，Vol.7，Design of Molecules，第163-198頁，Published byHIROKAWA SHOTEN(1990)。
可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)化合物(I)、其鹽和其前藥，例如，WO99/46242中描述的生產(chǎn)方法或類似其的方法?？筛鶕?jù)WO01/10826中描述的生產(chǎn)方法或類似其的方法生產(chǎn)化合物(II)、其鹽和其前藥。
當旋光化合物或其鹽包含對映體時，可應用常規(guī)分離手段，如非對映體鹽方法，其中用旋光酸(如樟腦磺酸等)或旋光堿(如1-甲基芐基胺等)形成鹽，使用旋光主分子(如1，6-雙(2-氯代苯基)-1，6-二苯基六-2，4-二炔基-1，6-二醇)的包合物方法，各種色譜法(例如使用手性柱的液相色譜法等)，分步重結(jié)晶等，借此可得到光學純的化合物。
化合物A、其鹽和其前藥(下文中廣泛地稱為化合物A)可為水合物或非水合物。
可用同位素(如3H、14C、35S、125I等)等標記化合物A。
本發(fā)明的環(huán)烯化合物和化合物A對人類是高度安全的，并可用于哺乳動物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、豬、人等)作為藥物(如預防或治療各種疾病的藥物)、獸用藥等。
由于本發(fā)明的環(huán)烯化合物和化合物A具有低毒性、一氧化氮(NO)產(chǎn)生抑制效應和對炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的產(chǎn)生有抑制效應，因此環(huán)烯化合物和化合物A能用作預防或治療哺乳動物(如貓、牛、狗、馬、羊、猴、人等)的疾病例如心臟病、自身免疫性疾病、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染疾病、膿毒性休克、免疫機能失調(diào)等的藥物，所述疾病的例子包括敗血病、內(nèi)毒素休克、外毒素休克、全身炎癥反應綜合癥(SIRS)、代償性抗炎癥反應綜合癥(CARS)、熱傷、外傷、手術(shù)后并發(fā)癥、心臟機能不全、休克、低血壓、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應激性胃潰瘍、Crohn疾病、自身免疫性疾病、移植后組織損傷和排斥反應、缺血再灌注損傷、急性冠狀動脈微血管栓塞、休克引起的血管栓塞(彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)等)、缺血性腦失調(diào)、動脈硬化、惡性貧血、Fanconi貧血、鐮刀型貧血、胰腺炎、腎病綜合征、腎炎、腎衰竭、胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、肝性卟啉癥、酒精中毒、帕金森病、慢性白血病、急性白血病、腫瘤、骨髓瘤、小兒和成人呼吸窘迫綜合癥、肺氣腫、癡呆、阿爾茨海默(Alzheimer)病、多發(fā)性硬化、維生素E缺乏、老化、曬斑、肌肉萎縮癥、心肌炎、心肌癥、心肌梗塞、心肌梗塞后遺癥、骨質(zhì)疏松、肺炎、肝炎、牛皮癬、疼痛、白內(nèi)障、流感、瘧疾、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、輻射危害、燒傷、體外受精效率、高鈣血癥、強直性脊椎炎、骨質(zhì)稀少、骨Paget病、骨軟化、骨折、急性細菌性腦膜炎、幽門螺桿菌感染、侵入性葡萄球菌感染、肺結(jié)核、全身性真菌感染病、單純皰疹病毒感染、水痘帶狀皰疹病毒感染、人乳頭瘤病毒感染、急性病毒性腦炎、腦炎、腦(脊)膜炎、由感染引起的免疫機能失調(diào)、哮喘、特異性皮炎、過敏性鼻炎、反流性食管炎、發(fā)燒、高膽固醇血癥、高血糖癥、高脂血癥、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎炎、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、痛風、胃張力缺乏、痔瘡、全身性紅斑狼瘡、脊髓損傷、失眠、精神分裂癥、癲癇癥、肝硬化、肝衰竭、不穩(wěn)定心絞痛、心辨膜疾病、透析引起的血小板減少或低血壓、急性缺血性腦中風、急性腦血栓、癌轉(zhuǎn)移、膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、惡性黑色素瘤、Hodgkin病、非Hodgkin淋巴瘤、由施用抗癌藥或免疫抑制劑引起的副作用等。因此，包含環(huán)烯化合物或化合物A的本發(fā)明的重癥膿毒病預防或治療藥物能用作患有重癥膿毒病且同時發(fā)生上述疾病的患者的治療藥物。
環(huán)烯化合物或化合物A可與其它藥物同時使用。對于聯(lián)合藥物，例如，可列出抗菌藥、抗真菌藥、非甾體抗炎藥、甾體藥物、抗凝血劑、抗血栓形成藥、溶解血栓藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗原蟲藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、抗麻醉藥、抗?jié)兯?、高脂血癥治療藥、動脈硬化治療藥、HDL增加劑、不穩(wěn)定血小板穩(wěn)定劑、心肌保護藥、甲狀腺機能低下治療藥、腎病綜合征治療藥、慢性腎衰竭治療藥、利尿劑、高血壓治療藥、心力衰竭治療藥、肌肉松弛劑、抗驚厥藥、強心劑、血管擴張劑、血管收縮劑、抗心律失常藥、抗糖尿病藥、增壓劑、安定藥、抗精神病藥、阿爾茨海默病治療藥、抗帕金森病藥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化治療藥、神經(jīng)營養(yǎng)性因子、抗抑郁藥、精神分裂癥治療藥、抗腫瘤藥、維生素、維生素衍生物、關(guān)節(jié)炎治療藥、抗風濕藥、抗過敏藥、平喘藥、特異性皮炎治療藥、過敏性鼻炎治療藥、尿頻/尿失禁治療藥、蛋白酶藥物、蛋白酶抑制劑、抗SIDS藥、抗膿毒病藥、抗膿毒性休克藥、內(nèi)毒素拮抗劑或抗體、信號轉(zhuǎn)導抑制劑、炎癥介質(zhì)活性抑制劑、抑制炎癥介質(zhì)活性的抗體、炎癥介質(zhì)產(chǎn)生抑制劑、抗炎癥介質(zhì)活性抑制劑、抑制抗炎癥介質(zhì)活性的抗體、抗炎癥介質(zhì)產(chǎn)生抑制劑、α1-腎上腺素刺激劑等。在這些中間，抗菌藥、抗真菌藥、非甾體抗炎藥、甾體藥物、抗凝血劑是優(yōu)選的。下面包含它們的具體例子。
(1)抗菌藥(A)磺胺類藥磺胺甲二唑、磺胺異噁唑、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶銀等。
(B)喹啉類抗菌藥萘啶酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、對甲苯磺酸托氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸洛美沙星、司氟沙星、氟羅沙星等。
(C)抗結(jié)核藥異煙肼、乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)、對氨基水楊酸(對氨基水楊酸鈣)、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利福平、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、環(huán)絲氨酸等。
(D)抗耐酸菌藥氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平等。
(E)抗病毒藥瘡疹凈、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋等。
(F)抗HIV藥齊多夫定、去羥肌苷、扎西他賓、乙醇酸硫酸印地那韋、利托那韋等。
(G)抗螺旋體病藥(antispirocheteles)(H)抗生素鹽酸四環(huán)素、氨芐青霉素、哌拉西林、慶大霉素、地貝卡星、硫酸卡那霉素B、青紫霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、弗氏霉素、紫蘇霉素、四環(huán)素、土霉素、羅利環(huán)素、強力霉素、氨芐青霉素、哌拉西林、替卡西林、頭孢金素、頭孢菌素、頭孢利定、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢沙定、頭孢羥氨芐、羥芐四唑頭孢菌素、cefotoam、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢替安酯、頭孢呋新乙酰氧乙酯、頭孢地尼、頭孢妥侖匹酯、頭孢噻甲羧肟、頭孢匹胺、磺吡下頭孢霉素、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢泊肟酯、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢西丁、頭孢布宗、拉他頭孢、氟莫頭孢、頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、莫沙頭孢、硫霉素、sulfazecin、噻肟單酰胺菌素或其鹽、灰黃霉素、蘭卡殺菌素系列[Journal of Antibiotics，38，877-885(1985)]等。
(2)抗真菌藥(A)聚乙烯類抗生素(如兩性霉素B、制霉菌素、曲古霉素)(B)灰黃霉素、硝吡咯菌素等。
(C)胞嘧啶新陳代謝拮抗劑(如氟胞嘧啶)，(D)咪唑衍生物(如益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、聯(lián)苯芐唑、氯康唑)。
(E)三唑衍生物(如氟康唑、伊曲康唑、吡咯化合物[2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟代苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮])。
(F)硫代氨基甲酸衍生物(如三奈酚)。
(G)棘白菌素衍生物(如卡泊芬凈(caspofungin)、micafungin、阿尼芬凈(anidulafungin))等。
(3)非甾體抗炎藥醋氨酚、非那西丁、乙柳酰胺、斯路匹靈(sulpyrine)、安替比林、米格來寧(migrenin)、阿司匹林、甲滅酸、氟滅酸、雙氯芬酸鈉、環(huán)氧洛芬鈉、保泰松、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噁丙嗪、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、氟喹氨苯酯、依匹唑、鹽酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加貝酯、甲磺酸卡莫司他、尿抑制素、秋水仙堿、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、別嘌呤醇、硫代蘋果酸金鈉、透明質(zhì)酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、東莨菪堿、嗎啡、哌替啶、羥甲左嗎喃、酮洛芬、萘普生、氧嗎啡酮或它們的鹽等。
(4)甾體藥物地塞米松、己雌酚、甲硫咪唑、倍他米松、去炎松、去炎舒松、氟輕松醋酸酯、氟輕松、強的松龍、甲基強的松龍、醋酸可的松、氫化可的松、氟甲龍、丙酸倍氯米松、雌甾三醇等。
(5)抗凝血劑肝素鈉、檸檬酸鈉、活性蛋白C、組織因子通道抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉、殺鼠靈鉀、阿加曲班(argatroban)、加貝酯、檸檬酸鈉等。
(6)抗血栓形成藥奧扎格雷鈉、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉、前列地爾、鹽酸噻氯匹定、己酮可可堿、潘生丁等。
(7)溶解血栓藥組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(tisokinase)、尿激酶、鏈激酶等。
(8)免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢菌素、他克莫司、古派立莫(gusperimus)、咪唑硫嘌呤、抗淋巴細胞血清、干磺化免疫球蛋白、促紅細胞生成素、菌落刺激因子、白細胞間介素、干擾素等。
(9)抗原蟲藥滅滴靈、替硝唑、海群生、鹽酸奎寧、硫酸奎寧等。
(10)鎮(zhèn)咳祛痰藥鹽酸麻黃素、鹽酸那可汀、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙基腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸甲基麻黃素、鹽酸那可汀、阿洛拉胺、氯苯達諾、哌吡苯胺(picoperidamine)、咳平、胡椒喘定、異丙基腎上腺素、舒喘靈、特布他林、oximetebanol、鹽酸嗎啡、氫溴酸美沙芬、鹽酸氧可酮、磷酸dimemorphan、羥苯酰苯酸(hibenzate)、檸檬酸噴托維林、鹽酸敵退咳、苯佐那酯、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸溴已新、鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、鹽酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。
(11)鎮(zhèn)靜劑鹽酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、異戊巴比妥、戊巴比妥、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥鈉、硝基安定、三唑氯安定、氟胺安定、鹵噁唑侖、三唑侖、氟硝西泮、溴異戊酰脲、水合氯醛、磷酸三氯乙酯鈉等。
(12)麻醉劑(12-1)局部麻醉劑鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸丁哌卡因、鹽酸奧布卡因、氨基苯酸乙酯、羥乙卡因等。
(12-2)全身麻醉劑(A)吸入麻醉劑(如乙醚、氟烷、笑氣、異氟烷、安氟醚)，(B)靜脈內(nèi)麻醉劑(如鹽酸克他命、氟哌利多、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥鈉、戊巴比妥)等。
(13)抗麻醉藥烯丙左嗎喃、烯丙嗎啡、納洛酮或它們的鹽等。
(14)抗?jié)兯巑etoclopromide、鹽酸組胺酸、蘭索拉唑、滅吐靈、哌侖西平、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃激素、奧昔卡因(oxethazaine)、丙谷胺、奧美拉唑、硫糖鋁、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素鋁、替普瑞酮、前列腺素等。
(15)高脂血癥治療藥HMG-CoA還原酶抑制劑(如氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀等)、貝特類(如semifibrate、安妥明鋁鹽、克利貝特、非諾貝特等)、膽汁酸吸收劑(如消膽胺等)、煙酸制劑(如尼可莫爾、戊四煙酯、煙酸生育酚等)、普羅布可及其衍生物、多價不飽和脂肪酸衍生物(如二十碳五烯酸乙酯、多烯磷脂酰膽堿、甲亞油酰胺等)、植物甾醇(如γ-谷維素、豆固醇等)、彈性蛋白酶、硫酸葡聚糖鈉、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、CETP抑制劑、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.，38，2792，2796(1990)]、LDL受體促進藥、膽固醇吸收抑制劑(Ezetimibe等)、MTP抑制劑、回腸膽汁酸傳送器抑制劑、SCAP配體、FXR配體等。
(16)動脈硬化治療藥MMP抑制劑、糜酶抑制劑、ACAT抑制劑(Avasimibe、Eflucimibe等)、apoAI Milano及其類似物、清除劑(scavenger)受體抑制劑、15-脂氧合酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、ABCA1激活劑、LXR配體、鞘磷脂酶抑制劑、血清對氧磷脂酶(paraoxonase)激活劑、雌激素受體激動劑等。
(17)HDL增加劑角鯊烯合成酶抑制劑、CETP抑制劑、LPL激活劑等。
(18)不穩(wěn)定蝕斑(plaque)穩(wěn)定劑MMP抑制劑、激酶抑制劑、ACAT抑制劑、富脂血小板退化藥等。
(19)心肌保護藥心臟ATP-K口服制劑、內(nèi)絲氨酸拮抗劑、尿壓素拮抗劑等。
(20)甲狀腺機能減退治療藥干甲狀腺(甲狀腺)、左旋甲狀腺素鈉(thyradin S)、碘甲腺氨酸(liothyronidin)鈉(甲腺原氨酸、thyromin)等(21)腎病綜合征治療藥強的松龍(Predonine)、強的松龍琥珀酸鈉(Predonine)、甲基強的松龍琥珀酸鈉(Solu medrol)、倍他米松(β-類松)等。
(22)慢性腎衰竭治療藥利尿劑[如速尿靈(lasix)、布美他尼(lunetron)、阿佐酰胺(diart)]、降血壓藥(如ACE抑制劑、(馬來酸依那普利(renivase)和Ca拮抗劑(馬尼地平)、α-受體阻滯劑、AII拮抗劑(坎地沙坦)]等。
(23)利尿劑噻嗪類利尿劑(芐基雙氫氯噻嗪、環(huán)戊甲噻嗉、乙噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、五氟利多(penfluthiazide)、多噻嗪、三氯噻嗪等)、襻性利尿藥(clortharidone)、氯非那胺、茚磺苯酰胺、美夫西特、美替克侖、sotolazone、曲帕胺、喹乙宗、美托拉宗、速尿靈等)、鉀保留利尿劑(安體舒通、氨苯蝶啶等)。
(24)高血壓治療藥(i)交感神經(jīng)抑制劑
α2興奮劑(如可樂定、胍那芐、胍法新、甲基多巴等)、神經(jīng)節(jié)阻滯劑(如六甲銨、三甲噻方等)、突觸前阻滯劑(如阿舍西隆、二甲基氨基利血平酸酯、利血胺(rescinnamine)、利血平、昔可平等)、神經(jīng)元阻滯劑(如二甲芐胍、胍乙啶等)、α1阻滯劑(如氨基乙酸布那唑嗪、doxazocin、哌唑嗪、特拉唑嗪、呱胺甲尿啶等)、β阻滯劑(如心得安、納多洛爾、噻嗎洛爾、尼普洛爾、布尼洛爾、茚諾洛爾、噴布洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、心得靜、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾等)。
(ii)血管擴張劑鈣通道拮抗劑(如馬尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、貝尼地平、氨氯地平、阿雷地平等)、酞嗪衍生物(如布酞嗪、卡屈嗪、乙肼苯噠嗪、肼酞嗪、托酞嗪等)等。
(iii)ACE抑制劑阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、賴諾普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、米達普利、苯那普利、培哚普利等。
(iv)AII拮抗劑氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦(termisartan)、依貝沙坦、福拉沙坦(forasartan)等。
(v)利尿劑(例如上述利尿劑)(25)心竭治療藥強心藥(如洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花洋地黃苷C、次海蔥定等)、α，β-刺激劑(如腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙基腎上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明等)、磷酸二酯酶抑制劑(如氨力農(nóng)、米力農(nóng)、鹽酸奧普力農(nóng)等)、鈣通道靈敏促進劑(如匹莫苯坦等)、硝酸藥物(如硝化甘油、硝酸異山梨醇等)、ACE抑制劑(如上述ACE抑制劑)、利尿劑(例如上述利尿劑)、卡培立肽、泛癸利酮、維斯利酮、氨茶堿等。
(26)肌肉松弛藥二苯哌丙醇、管箭毒堿、巴夫龍、鹽酸托哌松、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、嘜酚生、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定等。
(27)抗驚厥藥苯妥英、乙琥胺、醋唑磺胺、利眠寧、三甲雙酮、卡馬西平、苯巴比妥、撲癇酮、舒噻嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮、安定、硝基安定等。
(28)強心劑反-pi-氧化樟腦、吡西卡尼、氨茶堿、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明、氨茶堿、bencirin、氨利酮、匹莫苯坦、泛癸利酮、洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花洋地黃苷C、G-毒毛旋花苷等。
(29)血管擴張劑安蒙痛、地爾硫卓、妥拉唑林、克冠二胺、丁酚胺、可樂定、甲基多巴、胍那芐等。
(30)血管收縮劑多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明等。
(31)抗心律失常藥(A)鈉通道阻滯劑(如奎尼丁、普魯卡因胺、達舒平、阿馬林、西苯唑啉、利多卡因、苯妥英、脈律定、普羅帕酮、氟卡胺、吡西卡尼、苯妥英鈉(phenitoin)等)，(B)β阻滯劑(如心得安、心得舒、布非洛爾、心得平、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、比索洛爾、心得靜、卡替洛爾、阿羅洛爾等)，(C)鉀通道阻滯劑(如乙胺碘呋酮等)，(D)鈣通道阻滯劑(如戊脈安、地爾硫卓等)等。
(32)升壓藥多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明、洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花洋地黃苷C、G-毒毛旋花苷等。
(33)抗糖尿病藥磺酰脲類(如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、優(yōu)降糖、格列丁唑等)、雙胍類(如鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁雙胍等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(如保格糖、阿卡波糖等)、胰島素抵抗促進劑(如吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮等)、胰島素、高血糖素、治療糖尿病并發(fā)癥的藥物(如依帕司他等)等。
(34)安定藥安定、氯羥安定、去甲羥安定、利眠寧、美達西泮、噁唑侖、氯噁唑侖、氯噻西泮、溴西泮、依替唑侖、氟地西泮、羥嗪等。
(35)抗精神病藥鹽酸氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、鹽酸甲硫噠嗪、馬來酸奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、馬來酸丙氯拉嗪、馬來酸左美丙嗪、鹽酸異丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺哌隆、利血平、鹽酸氯卡帕明、舒必利、佐替平等。
(36)阿爾茨海默病治療藥(i)膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、利斯的明、雪花蓮胺、TAK-147等。
(ii)腦功能激活劑如艾地苯醌、美金剛、長春西汀等。
(37)抗帕金森病藥L-多巴、丙炔苯丙胺、卡比多巴+左旋多巴、培高利特、羅匹尼羅、卡麥角林、普拉克索、恩他卡朋(Entacapone)、拉扎貝胺等。
(38)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化治療藥利魯唑(riluzole)、美卡舍明、卡巴番定(Gabapentin)等。
(39)抗抑郁藥丙咪嗪、氯米帕明、諾昔替林、苯乙肼、鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林、阿莫沙平、鹽酸米安舍林、鹽酸馬普替林、舒必利、鹽酸伏氟沙明(fluvoxamine)、鹽酸曲拉唑酮等。
(40)精神分裂癥治療藥奧氮平(olanzapine)、利培酮、喹硫平、伊潘立酮等。
(41)抗腫瘤藥6-O-(N-氯乙酰氨甲?；?煙曲霉醇、博來霉素、氨甲蝶呤、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、阿霉素、新制癌菌素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶鏈菌(picibanil)、香菇多糖、左旋咪唑、貝他定、疊氮美克(azimexon)、甘草甜素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿克拉霉素、鹽酸博來霉素、硫酸匹來霉素、硫酸長春新堿、硫酸長春堿、鹽酸伊立替康、環(huán)磷酰胺、美法侖、馬利蘭、硫涕巴、鹽酸甲基芐肼、順氯氨鉑、咪唑硫嘌呤、巰嘌呤、喃氟啶、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睪丸素、丙酸睪丸素、庚酸睪丸素、美雄烷、磷雌酚(fosfestol)、醋酸氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、醋酸布舍瑞林等。
(42)維生素藥物(A)維生素A類維生素A1、維生素A2和棕櫚酸維生素A等(B)維生素D類維生素D1、D2、D3、D4和D5(C)維生素E類α-維生素E、β-維生素E、γ-維生素E、δ-維生素E、煙酸-d1-α-維生素E(D)維生素K類維生素K1、K2、K3和K4
(E)葉酸(維生素M)(F)維生素B類維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6和維生素B12(G)維生素H類(維生素H)等。
(43)維生素衍生物、各種維生素衍生物，例如，維生素D3衍生物如5，6-反-維生素D3、2，5-羥基維生素D3、1-α-羥基維生素D3等，維生素D2衍生物如5，6-反-維生素D2等。
(44)抗過敏藥苯海拉明、氯屈米、芐吡二胺、metodilamine、克立咪唑、雙苯拉林、喘咳寧、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、氨來占諾.、異丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪(mequitazaine)、氮卓斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷、水合普倫司特(pranlkast)、塞曲司特等。
(45)平喘藥鹽酸喘息定、硫酸舒喘靈、鹽酸丙卡特羅、硫酸特布他林、鹽酸曲托喹酚(trimetoquinol)、鹽酸妥布特羅、硫酸奧西那林、氫溴酸非諾特羅、鹽酸麻黃堿、異丙托溴銨(iprotropium bromide)、氧托溴銨、氟托溴胺、茶堿、氨茶堿、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、anrexanone、異丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷、水合普倫司特、塞曲司特、地塞米松、強的松龍、氫化可的松、二丙酸倍氯米松等。
(46)特異性皮炎治療藥色甘酸鈉等。
(47)過敏性鼻炎治療藥色甘酸鈉、馬來酸氯屈米、酒石酸阿利馬嗪、富馬酸克立馬丁、鹽酸高氯環(huán)嗪、特非那定、美喹他嗪等。
(48)尿頻/尿失禁治療藥鹽酸黃酮哌酯等。
(49)抗膿毒病藥肽化合物如rBPI-21(殺菌滲透性增高蛋白)、BI-51017(抗凝血酶III)、SC-59735(rTFPI)、r-PAF乙?；浮Y-203638(r-激活蛋白C)、抗TNF-α抗體等，和非肽化合物如JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(西維來司)、GW-273629、RWJ-67657等。
(50)其它藥物羥喜樹堿(hydroxycam)、diaserine、醋酸甲地孕酮、nicerogolin、前列腺素等。
環(huán)烯化合物或化合物A與其它藥物的聯(lián)合使用提供以下效應。
(1)上述環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物的劑量可比單獨施用這些化合物時低。
(2)可獲得對上述膿毒病尤其是重癥膿毒病、膿毒性休克、炎癥、傳染病等的協(xié)同治療效應。
(3)可獲得對與病毒性感染有關(guān)而發(fā)生的各種疾病的寬范圍治療效應。
對于聯(lián)合使用，環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物不受施用時間的任何限制?？蓪κ┯脤ο笸瑫r施用環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物和聯(lián)合藥物或其藥物組合物，或可間隔施用。聯(lián)合藥物的劑量遵循臨床劑量，并可根據(jù)施用對象、施用途徑、病癥、聯(lián)合等適當?shù)卮_定。
對聯(lián)合藥物的施用方式?jīng)]有特殊限制，只要環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物聯(lián)合施用即可。對于這種施用方式，例如，(1)施用通過同時加入環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物和聯(lián)合藥物得到的單一制劑，(2)通過單一施用途徑同時施用通過獨立制備環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物和聯(lián)合藥物或其藥物組合物得到的兩種制劑，(3)通過相同施用途徑間隔施用通過獨立制備環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物和聯(lián)合藥物或其藥物組合物得到的兩種制劑，(4)通過不同施用途徑同時施用通過獨立制備環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物和聯(lián)合藥物或其藥物組合物得到的兩種制劑，(5)通過不同施用途徑間隔施用通過獨立制備環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物和聯(lián)合藥物或其藥物組合物得到的兩種制劑，例如以先環(huán)烯化合物或化合物A或其藥物組合物然后聯(lián)合藥物或其藥物組合物的順序或以相反的順序等施用。
可根據(jù)施用對象、施用途徑、病癥等適當?shù)卮_定本發(fā)明聯(lián)合藥物中環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物的聯(lián)合比例。
本發(fā)明聯(lián)合藥物中環(huán)烯化合物或化合物A的含量隨制劑形式而變化。以整個制劑為基準，通常為約0.01-100wt％，優(yōu)選約0.1-50wt％，更優(yōu)選約0 5-20wt％。
本發(fā)明聯(lián)合藥物中聯(lián)合藥物的含量隨制劑形式而變化。以整個制劑為基準，通常為約0.01-100wt％，優(yōu)選約0.1-50wt％，更優(yōu)選約0.5-20wt％。
本發(fā)明聯(lián)合藥物中添加劑如載體的含量隨制劑形式而變化。以整個制劑為基準，通常為約1-99.99wt％，優(yōu)選約10-90wt％。
當將環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物制備成單獨的藥物制劑時，可使用上述含量。
當對人施用環(huán)烯化合物或化合物A時，可安全地將其單獨方式以口服或胃腸外途徑施用，或者將其在藥物組合物中與適當?shù)乃幬锟山邮茌d體、賦形劑和稀釋劑混合安全地說口服或腸胃外施用，其中藥物組合物如口服制劑(如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊等)、腸胃外制劑(如注射劑、外用制劑(如鼻制劑、經(jīng)皮制劑等)和栓劑(如直腸栓劑和陰道栓劑等)。
可通過任何平常用于生產(chǎn)藥物制劑的本來已知的方法生產(chǎn)這些藥物制劑中的任何一種。摻入到制劑中的環(huán)烯化合物或化合物A的量可隨劑型變化而變化，并在上述口服制劑中優(yōu)選為約10-95wt％，在上述腸胃外制劑中優(yōu)選為約0.001-約95wt％。
例如，可將環(huán)烯化合物或化合物A與增溶劑(如β-環(huán)糊精等)、分散劑(如吐溫80(ATLASPOWDER USA生產(chǎn))、HCO 60(NIKKO CHEMICALS生產(chǎn))、羧甲基纖維素、精氨酸鈉等)、防腐劑(如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、芐醇氯丁醇等)、等滲劑(如氯化鈉、甘油、山梨糖醇、葡萄糖等)等制備成水溶性注射劑，或通過使用植物油(如橄欖油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)和丙二醇等溶解、懸浮或乳化制成油基注射劑。
可通過本來已知的方法生產(chǎn)口服制劑，例如，將環(huán)烯化合物或化合物A與賦形劑(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解劑(如淀粉、碳酸鈣等)、粘合劑(如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)、潤滑劑(如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等一起壓縮，必要時，為了掩蔽味道以本領(lǐng)域已知的包衣方法形成腸衣或?qū)崿F(xiàn)緩釋?？墒褂眠@類包衣，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、吐溫80、Pluronic F68、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥甲基纖維素、Eudragit(德國ROHM生產(chǎn)，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)、染料(如鐵丹、二氧化鈦等)等。
還可將環(huán)烯化合物或化合物A用作固體、半固體或液體的外用制劑。
例如，固體外用制劑可為單獨的環(huán)烯化合物或化合物A或其與賦形劑(如乙二醇、甘露醇、淀粉、微結(jié)晶纖維素等)、增稠劑(如天然膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)混合后被轉(zhuǎn)變成粉末組合物?？赏ㄟ^標準方法生產(chǎn)半固體外用制劑，并優(yōu)選以水溶性或油性凝膠或軟膏的形式使用。可通過用生產(chǎn)注射制劑的方法或類似方法來生產(chǎn)油性或水溶性懸浮液形式的液體外用制劑。
在適當時，還可用pH調(diào)節(jié)劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、潔而滅等)等加入到固體、半固體或液體外用制劑中。典型地，使用凡士林或羊毛脂作為制劑基礎(chǔ)成分，在每1g基礎(chǔ)成分中包含約0.1-100mg的環(huán)烯化合物或化合物A形成軟膏。
還可通過本來已知的方法將環(huán)烯化合物或化合物A制成油性或水溶性、固體或半固體或液體栓劑。對于油基礎(chǔ)成分，例如，可適當?shù)厥褂酶呒壷舅岣视王?如可可油、WITEPSOL(德國DYNAMIT NOBEL生產(chǎn))等)、中鏈脂肪酸(如MYGLYOL(德國DYNAMIT NOBEL生產(chǎn))等)、植物油(如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基礎(chǔ)成分可為例如聚乙二醇或丙二醇，水溶性膠基礎(chǔ)成分可為例如天然膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
盡管環(huán)烯化合物或化合物A的劑量隨患者的年齡、體重和身體狀況、劑型、治療方式和周期而變化，但就患有重癥膿毒病的患者(成人體重約60kg)每天化合物A的用量而言，環(huán)烯化合物或化合物A的劑量通常為例如約0.01-約1000mg/kg，優(yōu)選約0.01-約100mg/kg，更優(yōu)選約0.1-約100mg/kg，最優(yōu)選約0.1-約50mg/kg，并尤其為約1.5-約30mg/kg，每日一次或分成幾次口服或腸胃外給予所述日劑量。當然，由于劑量隨如上所述的各種因素而變化，因此較低的日劑量可能是足夠的，或可能需要過量的劑量。
盡管本發(fā)明聯(lián)合藥物的劑量隨化合物的種類、患者的年齡、體重和身體狀況、劑型、治療方式和治療時間而變化，但就患有重癥膿毒病的患者(成人體重約60kg)每天環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物的數(shù)量而言，聯(lián)合藥物的劑量通常為例如約0.01-約1000mg/kg，優(yōu)選約0.01-約100mg/kg，更優(yōu)選約0.1-約100mg/kg，最優(yōu)選約0.1-約50mg/kg，并尤其為約1.5-約30mg/kg，每日一次或分成幾次靜脈內(nèi)給予所述日劑量。當然，由于劑量隨如上所述的各種因素而變化，因此較低的日劑量可能是足夠的，或可能需要過量的劑量。
可包含任意數(shù)量的聯(lián)合藥物，只要副作用不引起問題即可。盡管聯(lián)合藥物的日劑量可隨施用對象的病狀、年齡、性別、體重和敏感性差異、施用的時限和間隔、藥物制劑的特性、配制和種類、活性成分的種類等而變化，但不受特殊限制，但通過口服施用時每1kg哺乳動物體重的藥物數(shù)量通常為約0.001-2000mg，優(yōu)選約0.01-500mg，更優(yōu)選約0.1-100mg，并通常在一天內(nèi)1次或分成2-4次施用。
當施用本發(fā)明的聯(lián)合藥物時，可同時施用環(huán)烯化合物或化合物A和聯(lián)合藥物，或可首先施用聯(lián)合藥物，然后再施用環(huán)烯化合物或化合物A。或者，可首先施用環(huán)烯化合物或化合物A，然后再施用聯(lián)合藥物。對于間隔施用，時間差隨要施用的活性成分、劑型和施用途徑而變化。例如，當首先施用聯(lián)合藥物時，在施用聯(lián)合藥物后1分鐘-3天內(nèi)，優(yōu)選10分鐘-1天內(nèi)，更優(yōu)選15分鐘-1小時內(nèi)施用環(huán)烯化合物或化合物A。當首先施用環(huán)烯化合物或化合物A時，在施用環(huán)烯化合物或化合物A后，在1分鐘-1天內(nèi)，優(yōu)選10分鐘-6小時內(nèi)，更優(yōu)選15分鐘-1小時內(nèi)施用聯(lián)合藥物。
本發(fā)明還提供包含非肽化合物的TLR信號抑制劑。術(shù)語“TLR信號”是指信號轉(zhuǎn)導，利用它任何Toll樣受體能識別微生物的細菌成分等并誘導生物防御反應，例如，可列出通過已知的TLR1-TLR10的信號轉(zhuǎn)導。
對為本發(fā)明TLR信號抑制劑(下文中有時稱為本發(fā)明的抑制劑)的活性成分的非肽化合物沒有任何特殊限制，只要它能抑制經(jīng)由任何一個上述TLR的信號轉(zhuǎn)導并能抑制炎癥介質(zhì)如NO和/或細胞因子的產(chǎn)生即可。盡管能特定地抑制經(jīng)由TLR4的信號轉(zhuǎn)導的一種是優(yōu)選的，但特定地抑制其它TLR信號的那種和能抑制多種TLR的那種也是優(yōu)選的。例如，使用分子量不超過約1000、優(yōu)選不超過約500的低分子非肽化合物，并特別優(yōu)選使用環(huán)烯化合物或上述化合物A。
這些非肽化合物對人類是高度安全的，并可用于哺乳動物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、豬、人等)作為藥物(如預防或治療各種疾病的藥物)、獸用藥等。
由于本發(fā)明的非肽化合物具有低毒性、TLR信號抑制作用和對炎癥介質(zhì)如NO和/或細胞因子的產(chǎn)生有抑制效應，因此非肽化合物可用于預防和治療由信號變化引起的疾病，如器官機能失調(diào)等。對于這里的器官，可列出中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或腎和泌尿系統(tǒng)的各種器官。本發(fā)明的包含非肽化合物的TLR信號抑制劑對于預防和/或治療由TLR信號變化引起的疾病尤其有用，例如(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[(i)神經(jīng)變性病(如老年性癡呆、阿爾茨海默病、Down綜合癥、帕金森綜合癥、Creutzfeldt-Jakob病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、糖尿病性神經(jīng)病等)，(ii)腦血管疾病中的神經(jīng)病(如基于腦梗塞的腦血流損害、腦出血、腦多發(fā)性硬化等)、腦外傷、螺旋索損傷、大腦炎后遺癥和大腦性麻痹，(iii)記憶障礙(如老年性癡呆、健忘癥等)等]，尤其是阿爾茨海默病，(2)循環(huán)系統(tǒng)疾病[(i)冠狀動脈綜合癥如急性心肌梗塞和不穩(wěn)定心絞痛，(ii)外周阻塞，(iii)冠狀動脈干涉(經(jīng)皮透內(nèi)腔(transluminal)的冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)、動脈切除術(shù)(DCA)、stenting等)后再狹窄，(iv)冠狀動脈架搭橋術(shù)后再狹窄，(v)其它外周動脈干涉(血管成形術(shù)、動脈切除術(shù)、stenting等)和架搭橋術(shù)后再狹窄，(vi)缺血性心臟病如心肌梗塞和心絞痛，(vii)間歇性跛行，(viii)中風(腦梗塞、腦栓塞、腦出血等)，(ix)陷窩性梗塞，(x)腦血管性癡呆，(xi)動脈硬化(如動脈粥樣硬化等)和由此引起的疾病(例如缺血性心臟病如心肌梗塞，腦血管性疾病如腦梗塞.中風等)，(xii)心力衰竭，(xiii)心律失常，(xiv)動脈硬化病灶發(fā)展，(xv)血栓形成，(xvi)低血壓，(xvii)休克，(xviii)休克引起的血管栓塞(散布的血管內(nèi)凝血(DIC)等)]，尤其是動脈硬化，(3)呼吸系統(tǒng)疾病[呼吸窘迫綜合癥、呼吸衰竭、肺氣腫、肺炎、支氣管炎、毛細支氣管炎等]，(4)骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病[類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨軟化、骨質(zhì)減少、骨Paget病、骨軟化等]，尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎，(5)消化·肝臟、膽道和胰腺系統(tǒng)疾病[潰瘍性結(jié)腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬化、肝功能衰竭、肝炎、膽囊炎、胰腺炎等]，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎，(6)腎和泌尿系統(tǒng)疾病[腎炎、腎衰竭、膀胱炎等]或這些這些疾病的組合(多器官衰竭等)等。此外，本發(fā)明的包含非肽化合物的TLR信號抑制劑能用于預防和/或治療由TLR信號變化引起的感染性疾病，尤其是伴有器官機能失調(diào)的膿毒病(重癥膿毒病)。
因此，本發(fā)明還提供用于預防或治療由TLR信號變化引起的疾病(如上述疾病)的包含TLR信號抑制劑的藥物，其中TLR信號抑制劑包含非肽化合物(優(yōu)選分子量不超過約1000)、優(yōu)選環(huán)烯化合物或上述化合物A作為活性成分。
可通過類似于上述環(huán)烯化合物或化合物A方法的方法將本發(fā)明的非肽化合物制成TLR信號抑制劑或用于預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的藥物，其包含所述化合物，并可按照與上述那些相同的施用途徑、劑量等給哺乳動物施用。
本發(fā)明的非肽化合物可與上述環(huán)烯化合物或化合物A的聯(lián)合藥物聯(lián)合使用，用于預防和/或治療上述疾病。尤其是對于預防和/或治療重癥膿毒病，該化合物可與選自抗菌藥、抗真菌藥、非甾體抗炎藥、甾體藥物和抗凝血劑中的至少一種藥物聯(lián)合使用。另外，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病的預防和/或治療，該化合物可與選自阿爾茨海默病治療藥、抗帕金森病藥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化治療藥、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗抑郁藥和精神分裂癥治療藥中的至少一種藥物聯(lián)合使用。對于循環(huán)系統(tǒng)疾病如動脈硬化的預防和/或治療，該化合物可與選自高脂血癥治療藥、動脈硬化治療藥、利尿劑、高血壓治療藥、心力衰竭治療藥、抗心律失常藥、抗凝血劑、抗血栓形成藥、抗糖尿病藥、HDL增加劑和不穩(wěn)定血小板穩(wěn)定劑中的至少一種藥物聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的非肽化合物，尤其是環(huán)烯化合物、其中的化合物A，已被發(fā)現(xiàn)作為TLR信號選擇性抑制物質(zhì)。此外，還發(fā)現(xiàn)上述各種器官機能失調(diào)、感染性疾病如重癥膿毒病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、循環(huán)系統(tǒng)疾病如動脈硬化、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、消化系統(tǒng)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎等可通過這些TLR信號抑制物質(zhì)的作用得到改善。因此，本發(fā)明還提供包含TLR信號抑制物質(zhì)的藥物，所述藥物用于預防或治療器官機能失調(diào)、感染性疾病如重癥膿毒病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、循環(huán)系統(tǒng)疾病如動脈硬化、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎和消化系統(tǒng)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎。
對于TLR信號抑制物質(zhì)，例如，可列出肽化合物(如抗TLR抗體、TLR抑制肽、MIF(移行抑制因子)等)和上述非肽化合物。在這些中間，環(huán)烯化合物或化合物A是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的TLR信號抑制物質(zhì)具有低毒性并優(yōu)選用于哺乳動物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、牛、狗、豬、人等)中器官機能失調(diào)等的預防和治療。
可通過類似于上述非肽化合物方法的方法加工TLR信號抑制物質(zhì)得到制劑，可按照與上述相同的施用途徑、劑量等被施用于哺乳動物。
預防或治療器官機能失調(diào)等的藥物可與類似于任何上述聯(lián)合藥物的聯(lián)合藥物聯(lián)合使用，并可按照與上述相同的施用途徑、劑量等施用于哺乳動物。
本發(fā)明還提供通過用TLR信號抑制物質(zhì)抑制TLR信號來預防或治療重癥膿毒病或上述器官機能失調(diào)的方法，或其它方法(如通過放在低溫室中的體溫過低治療，或利用催眠術(shù)或施用催眠藥的催眠療法等)。
實施例下面結(jié)合參考實施例、實施例和試驗實施例進一步描述本發(fā)明，但這些實施例不旨在限制本發(fā)明。
利用VARIAN GEMINI 200(200MHz)型光譜計并使用四甲基硅烷作為內(nèi)標物測定1H-NMR光譜，并以ppm表示全部δ值。當使用混合溶劑時括號內(nèi)的值為每種溶劑的體積比，其中％表示重量％，除非另外指明。溶劑在硅膠色譜法中的比例表示要被混合的溶劑的體積比。
當用正相薄層色譜法在相同條件(例如使用乙酸乙酯/己烷等作為洗脫液)下測定時，極性較高的非對映體表示具有較小Rf值的非對映體，極性較低的非對映體表示具有較大Rf值的非對映體。
使用熔點測量裝置(Yanako制造)測量熔點。使用RINT2500(RigakuIndustrial Corporation)并使用Cu-Kα1射線作為射線源測量粉末X-射線衍射的數(shù)據(jù)。
實施例中的各種符號表示以下含義s單峰；d雙峰；t三重峰；q四重峰dd雙重雙峰；tt三重三重峰；m多重峰；br寬峰；J耦合常數(shù)可根據(jù)WO99/46242的參考實施例生產(chǎn)下面的參考實施例A，可根據(jù)WO99/46242的實施例生產(chǎn)參考實施例B，可根據(jù)WO01/10826的參考實施例生產(chǎn)下面的參考實施例C，可根據(jù)WO01/10826的實施例生產(chǎn)下面的參考實施例D。
參考實施例A1 2-磺基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A2 2-氯代磺?；?1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A3 2-氯代磺?；?1-環(huán)戊烯-1-甲酸乙酯參考實施例A4 2-氯代磺?；?1-環(huán)庚烯-1-甲酸乙酯參考實施例A5 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸鈉參考實施例A6 1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑參考實施例A7 1-(4-氨基-3-氟代苯基)-1H-1，2，4-三唑參考實施例A8 4-(芐氧基羰基氨基)-3-氯代苯甲酸甲酯參考實施例A9 4-(芐氧基羰基氨基)-3-氯代苯甲酸參考實施例A10 N-(4-芐氧基羰基氨基-3-氯代苯甲?；?甘氨酸叔丁酯參考實施例A11 N-(4-氨基-3-氯代苯甲?；?甘氨酸叔丁酯參考實施例A12 6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸參考實施例A13 2-巰基-5-苯基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A14 2-氯代磺?；?5-苯基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A15 5-叔丁基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A16 5-叔丁基-2-氯代磺?；?1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A17 5，5-二甲基-2-巰基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例A18 2-氯代磺?；?5，5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯[參考實施例B]參考實施例B1 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物1)參考實施例B2 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)-N-甲基氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物2)參考實施例B3 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物3)參考實施例B4 6-[N-(2，6-二異丙基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)參考實施例B5 6-[N-(4-硝基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物5)參考實施例B6 6-(N-苯基氨磺酰)-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)2-(N-苯基氨磺酰)-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物7)參考實施例B7 2-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物9)參考實施例B8 2-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物67)
2-[N-(4-甲氧基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物8)參考實施例B9 6-[N-(2-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物10)參考實施例B10 6-[N-(3-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物11)參考實施例B11 2-(4-氟代苯基)-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物68)6-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物12)2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物18)參考實施例B12 6-[N-(2，6-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物13)參考實施例B13 6-[N-(2，3-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物14)參考實施例B14 6-[N-(2，5-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物15)參考實施例B15 6-[N-(3，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物16)參考實施例B16 6-[N-(3，5-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物17)參考實施例B17 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸-1-乙酯(化合物19)6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸-d-乙酯(化合物20)參考實施例B18 6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物21)參考實施例B19 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸甲酯(化合物22)參考實施例B20 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸丙酯(化合物23)參考實施例B21 6-[N-(4-氯-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸甲酯(化合物24)參考實施例B22 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸異丙酯(化合物25)參考實施例B23 6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物26)參考實施例B24 6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物27)參考實施例B25 6-[N-(2-氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物28)參考實施例B26 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物29)參考實施例B27 6-[N-(4-氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物30)參考實施例B28 6-[N-(2，3，4-三氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物31)參考實施例B29 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸異丁酯(化合物32)參考實施例B30 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸丁酯(化合物33)參考實施例B31 6-[N-(4-溴-2-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物34)參考實施例B32 6-[N-(2，4-二氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物35)參考實施例B33 6-[N-(2-乙酰氧基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物36)參考實施例B34 6-[N-(3-氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物37)參考實施例B35 6-[N-(2，3-二氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物38)參考實施例B36 6-[N-(2-乙基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物39)參考實施例B37 6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物40)
參考實施例B38 6-[N-(2，5-二氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物41)參考實施例B39 6-[N-(2-三氟代甲氧基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物42)參考實施例B40 6-[N-(2，4，5-三氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物43)參考實施例B41 6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物44)參考實施例B42 6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物45)參考實施例B43 6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物46)參考實施例B44 6-[N-(2，6-二氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物47)參考實施例B45 6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物48)參考實施例B46 6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物49)參考實施例B47 6-[N-(2-三氟代甲基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物50)參考實施例B48 6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物51)參考實施例B49 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸芐酯(化合物52)參考實施例B50 6-[N-[4-[2，3-雙(叔丁氧基羰基)胍基甲基]苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物53)參考實施例B51 6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物54)參考實施例B52 6-[N-(2-氯-4-氰基苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物55)參考實施例B53 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸-2-羥乙酯(化合物56)參考實施例B54 6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物57)參考實施例B55 2-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(化合物66)5-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(化合物58)參考實施例B56 [6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-基]羰氧基乙酸叔丁酯(化合物59)參考實施例B57 [6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-基]羰氧基乙酸(化合物60)參考實施例B58 7-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)庚烯-1-甲酸乙酯(化合物61)參考實施例B59 6-[N-[2-氯-4-(N-叔丁氧基羰基甲基氨甲?；?苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物62)參考實施例B60 6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基氨甲?；?苯基]氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物63)參考實施例B61 5-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸乙酯(化合物64)參考實施例B62 2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物69)參考實施例B63 7-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)庚烯-1-甲酸乙酯(化合物65)參考實施例B64 2-(2，4-二氟代苯基)-5，6，7，7a-四氫-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物70)參考實施例B65 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物29)參考實施例B66 (6S)-6-[(2-氯-4-氟代苯胺基)磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸-1-乙酯)(化合物71)(6R)-6-[(2-氯-4-氟代苯胺基)磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸-d-乙酯)(化合物72)參考實施例B67 6-[N-(2-溴-4-氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物73)參考實施例B68 6-[N-(4-溴-2-氯代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物74)參考實施例B69 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3-苯基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯的極性較高的非對映體(化合物75)和極性較低的非對映體(化合物76)參考實施例B70 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3-苯基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯的極性較高的非對映體(化合物77)和極性較低的非對映體(化合物78)參考實施例B71 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3-叔丁基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯的極性較高的非對映體(化合物79)和極性較低的非對映體(化合物80)參考實施例B72 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3-叔丁基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯的極性較高的非對映體(化合物81)和極性較低的非對映體(化合物82)參考實施例B73 6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3，3-二甲基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物83)參考實施例B74 6-[N-(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，3-二甲基-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物84)參考實施例B75 3-溴-6-[N-(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物85)化合物1-85的化學結(jié)構(gòu)示于表1-12。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11 表12 [參考實施例C]參考實施例C1 6-(芐基硫基(sulfanyl))-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例C2 6-[(4-甲氧基芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例C3 6-[(2，4-二氟代芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例C4 6-[(2-氯-4-氟代芐基)硫基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯參考實施例C5 5-羥基-3-6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯參考實施例C6 5-硫基-3-6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯參考實施例C7 4-(乙氧基羰基)-5，6-二氫-2H-吡喃-3-磺酸參考實施例C8 5-(氯代磺?；?-3，6-二氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯[參考實施例D]參考實施例D1 6-(芐基磺?；?-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物1′)參考實施例D2 6-[(4-甲氧基芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物2′)參考實施例D3 6-[(2，4-二氟代芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物3′)參考實施例D4 6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺酰基]-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物4′)參考實施例D5 (-)-6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物5′)(+)-6-[(2-氯-4-氟代芐基)磺?；鵠-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯(化合物6′)參考實施例D6 3-[(2，4-二氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物7′)參考實施例D7 3-[(2-氯-4-氟代苯基)氨磺酰]-3，6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8′)化合物1′-8′的化學結(jié)構(gòu)示于表13和表14。
表13
表14 實施例(制劑實施例)1(1)參考實施例B66的化合物7210mg(2)乳糖 60mg(3)玉米淀粉 35mg(4)明膠 3mg(5)硬脂酸鎂 2mg使用10％明膠水溶液(0.03ml)(3mg明膠)將參考實施例B66的化合物72(10mg)、乳糖(60mg)和玉米淀粉(35mg)的混合物制粒，并通過1mm網(wǎng)篩，在40℃下干燥并再次通過篩。使這樣得到的顆粒與硬脂酸鎂(2mg)混合并壓縮。通過用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸浮液對得到的芯片包糖衣，并用蜂蠟上光得到包衣片劑。
實施例(制劑實施例)2(1)參考實施例B66的化合物7210mg(2)乳糖 70mg
(3)玉米淀粉 50mg(4)可溶性淀粉7mg(5)硬脂酸鎂 3mg使用可溶性淀粉(7mg可溶淀粉)的水溶液(0.07ml)將參考實施例B66的化合物72(10mg)和硬脂酸鎂(3mg)制粒，干燥并與乳糖(70mg)和玉米淀粉(50mg)混合。壓縮混合物得到片劑。
實施例(制劑實施例)3(1)參考實施例B65的化合物2910mg(2)乳糖 60mg(3)玉米淀粉 35mg(4)明膠 3mg(5)硬脂酸鎂 2mg使用10％明膠水溶液(0.03ml)(3mg明膠)將參考實施例B65的化合物29(10mg)、乳糖(60mg)和玉米淀粉(35mg)的混合物制粒，并通過1mm網(wǎng)篩，在40℃下干燥并再次通過篩。使這樣得到的顆粒與硬脂酸鎂(2mg)混合并壓縮。通過用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸浮液為得到的芯片包糖衣，并用蜂蠟上光得到包衣片劑。
實施例(制劑實施例)4(1)參考實施例B65的化合物2910mg(2)乳糖 70mg(3)玉米淀粉 50mg(4)可溶性淀粉 7mg(5)硬脂酸鎂 3mg使用可溶淀粉(7mg可溶淀粉)的水溶液(0.07ml)將參考實施例B65的化合物29(10mg)和硬脂酸鎂(3mg)制粒，干燥并與乳糖(70mg)和玉米淀粉(50mg)混合。壓縮混合物得到片劑。
試驗實施例1在內(nèi)毒素休克模型(1)中接種LPS后施用的效果為了研究膿毒病發(fā)作后在向晚期程度發(fā)展過程中的治療效果，研究了通過在內(nèi)毒素休克模型中接種LPS后施用受檢物質(zhì)(參考實施例B1)的效果。更具體地說，腹膜內(nèi)接種LPS(10mg/kg)到雌性BALB/c小鼠(7周齡)(n＝7)，并觀察小鼠一周的存活率。將受檢物質(zhì)懸浮到0.5％甲基纖維素水溶液中，并在接種LPS前1小時、接種LPS后立即、接種LPS30分鐘后和接種LPS1小時后腹膜內(nèi)接種(30mg/kg)。在接種LPS前1小時為對照組給予溶劑。結(jié)果示于圖1。
發(fā)現(xiàn)受檢物質(zhì)顯示出可明顯看出的救命效果，即使通過在接種LPS后1小時時施用。換句話說，通過在重癥膿毒病狀態(tài)時施用，受檢物質(zhì)應能預期顯示出可明顯看出的救命效果(參見參考試驗實施例1)。
參考試驗實施例1白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)的測量為小鼠腹膜內(nèi)施用LPS(10mg/kg)，并在給定時間后抽血?；旌嫌眯饰乒艹槿〉难?約45μL)和1.5％EDTA-2Na(4.5μL)，使用自動細胞計數(shù)儀(F-800，Sysmex)測量白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)。結(jié)果示于圖2和3。白細胞計數(shù)(圖2)和血小板計數(shù)(圖3)在接種LPS后30分鐘到1小時內(nèi)降低，從而表明了在從接種LPS的30-1小時內(nèi)誘導重癥膿毒病患者病狀的可能性。
試驗實施例2在內(nèi)毒素休克模型(2)中接種LPS后施用的效果為了研究膿毒病發(fā)作后在向晚期程度發(fā)展過程中的治療效果，研究了通過在內(nèi)毒素休克模型中接種LPS后施用受檢物質(zhì)(參考實施例B66)的效果。更具體地說，腹膜內(nèi)接種LPS(4mg/kg)到雌性BALB/c小鼠(7周齡)(n＝10)，并觀察小鼠5天的存活率。將受檢物質(zhì)制備成大豆油的乳液，并在接種LPS后立即、接種LPS后1、2、4和6小時時靜脈內(nèi)施用(10mg/kg)。在接種LPS后立即為對照組靜脈內(nèi)施用沒有藥物的乳液。結(jié)果示于圖4。
發(fā)現(xiàn)受檢物質(zhì)顯示出可明顯看出的救命效果，即使通過在接種LPS后4小時時施用。換句話說，通過在重癥膿毒病狀態(tài)時施用，受檢物質(zhì)應能顯示出可明顯看出的救命效果(參見參考試驗實施例1)。
試驗實施例3負荷半乳糖胺的小鼠大腸桿菌接種致死模型由于膿毒病為一種由感染引起的全身炎癥反應，所以研究在感染模型中接種細菌后施用受檢物質(zhì)(參考實施例B26)的效果。也就是說，腹膜內(nèi)接種大腸桿菌O111(5.9×105CFU)以及半乳糖胺(1g/kg)(其為肝病誘導物質(zhì))到雌性BALB/c小鼠(7周齡)(n＝8)內(nèi)，并觀察小鼠6天的存活率。將受檢物質(zhì)懸浮到0.5％甲基纖維素水溶液中，并在接種細菌后立即、30分鐘和1、2和4小時時口服施用(30mg/kg)。在接種細菌后立即為對照組口服施用溶劑。結(jié)果示于圖5。
發(fā)現(xiàn)受檢物質(zhì)顯示出可明顯看出的救命效果，即使在患有由接種半乳糖胺誘導的肝病的小鼠中通過接種細菌后1小時時施用。換句話說，受檢物質(zhì)能預期顯示出改善伴發(fā)有器官機能失調(diào)的重癥膿毒病病狀的效果。
試驗實施例4TLR選擇性激動劑對NO產(chǎn)生的效果使用小鼠巨噬細胞細胞系RAW264.7，研究受檢物質(zhì)對由TLR選擇性激動劑對細胞因子產(chǎn)生作用的抑制效果。在試驗前一天，將細胞懸浮到補充有10％滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中，至5×105細胞/mL，并以0.2mL/孔接種到96孔微孔板(microplate)上。在37℃和5％CO2/95％空氣氣氛下保溫過夜后，將培養(yǎng)液變?yōu)檠a充有1％滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液，并加入受檢物質(zhì)、各種TLR激動劑和干擾素-γ(終濃度0.1ng/mL)。再次保溫過夜后，使用2，3-二氨基萘(dimaminonaphthalene)通過熒光方法定量培養(yǎng)上清液中亞硝酸根離子(NO的穩(wěn)定代謝物)的濃度。加入LPS作為TLR4選擇性激動劑。加入肽多糖(PGN)，作為TLR2選擇性激動劑，對于TLR9選擇性激動劑，(CPG)作為GPG寡DNA物質(zhì)，并分別達到5ng/mL、1μg/mL和75nmol/L的終濃度。另外，將受檢物質(zhì)以10mM溶解到N，N-二甲基甲酰胺中，用補充有1％滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液稀釋至0.1mM的濃度，然后用培養(yǎng)液稀釋至終濃度的10倍濃度，并加入1/10。結(jié)果示于表15。
表15

受檢物質(zhì)在數(shù)量級為10-8mol/L的IC50下抑制由LPS(其為TLR4激動劑)引起的NO產(chǎn)生，但很少抑制由PGN和CPG引起的NO產(chǎn)生，PGN和CPG分別是TLR2和TLR9激動劑。因此，受檢物質(zhì)可被認為是TLR4信號選擇性抑制劑。
試驗實施例5對由β-淀粉質(zhì)肽引起的細胞因子產(chǎn)生的影響使用小鼠巨噬細胞細胞系RAW264.7，研究受檢物質(zhì)(參考實施例B1、參考實施例B26和參考實施例B3)對由β-淀粉狀肽(1-40)引起的細胞因子產(chǎn)生的抑制效果，其中β-淀粉質(zhì)肽(1-40)被認為涉及到阿爾茨海默病的發(fā)作。在試驗前一天，將細胞懸浮到補充有10％滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中，至5×105細胞/mL，并以0.2mL/孔接種到96孔微孔板上。在37℃和5％CO2/95％空氣下保溫過夜后，將培養(yǎng)液變?yōu)檠a充有1％滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液，并加入受檢物質(zhì)、β-淀粉質(zhì)肽(1-40)(終濃度10μM)和干擾素-γ(終濃度10U/mL)。再次保溫過夜后，使用Amersham生產(chǎn)的酶免疫分析試劑盒測量培養(yǎng)上清液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6的濃度。將受檢物質(zhì)以10mM溶解到N，N-二甲基甲酰胺中，用補充有1％滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液稀釋至0.1mM的濃度，然后用培養(yǎng)液稀釋至終濃度的10倍濃度，并加入1/10。抑制率示于表16。
表16

受檢物質(zhì)顯著地抑制巨噬細胞中由于β-淀粉質(zhì)肽刺激引起的細胞因子產(chǎn)生。
試驗實施例6在大鼠氣球損傷模型中的效果使用雄性Sprague-Dawley大鼠，在戊巴比妥鈉(45mg/kg ip)麻醉下切割頸部暴露出左頸動脈。從股動脈將Forgaty導管(2F，Baxtar生產(chǎn))插入到左頸動脈的內(nèi)和外頸動脈的分叉區(qū)，吹入氣球，并磨損至主動脈弓分叉。重復該操作三次以損傷公共頸動脈。損傷后，取出導管，縫合切口，并在普通飼養(yǎng)籠中獨立喂養(yǎng)大鼠。損傷2周后，在麻醉下給大鼠放血，在心臟側(cè)移開頸動脈的左(受傷)側(cè)和右(未受傷)側(cè)5mm，在離內(nèi)和外頸動脈的分叉區(qū)5mm處，并測量DNA含量。將藥物(參考實施例B3)懸浮到0.5％的甲基纖維素中，從氣球損傷手術(shù)到頸動脈摘出，每天腹膜內(nèi)施用1次。當進行氣球損傷手術(shù)時，在麻醉前30分鐘施用藥物，并產(chǎn)生氣球損傷。
如圖6所示，受檢物質(zhì)以劑量相關(guān)的方式抑制由于氣球損傷引起的血管增厚。
試驗實施例7對硫酸葡聚糖誘導的結(jié)腸炎模型的效果將5％的硫酸葡聚糖(DSS)溶液放在供水器中以允許雌性CBA/J小鼠(8周齡)自由飲用5天，在第6天將溶液換為1％的DSS溶液，并允許自由飲用7天。將藥物(參考實施例B3)(10-30mg/kg)懸浮到0.5％的甲基纖維素(MC)中，并在飲用1％DSS溶液情況下從第6天口服施用，每天1次，連續(xù)7天。飲用DSS 12天后，測量體重并觀察大便(濃血性便GBS)。抽取血液，并使用自動細胞計數(shù)儀(Sysmex)測量白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白濃度(Hb)和血細胞比容值(Ht)。結(jié)果示于表17。
表17


數(shù)據(jù)表示為6只小鼠的平均±SE。
*，p≤0.05；**，p≤0.01(Student檢驗)對正常。
+，p≤0.05(Student檢驗)對賦形劑。
由于受檢物質(zhì)顯著地抑制由DSS誘導的WBC、RBC、Hb和Ht的變化，因此發(fā)現(xiàn)其能用于潰瘍性結(jié)腸炎等的治療。
試驗實施例8對膠原誘導的關(guān)節(jié)炎模型的效果將來自牛的II型膠原溶解到0.05％的乙酸溶液中，并在其中混合等量的Freund完全佐劑得到乳液。以100μg/0.1mL的量將膠原乳液皮內(nèi)施用到雄性DBA/1小鼠(6周)(n＝10-12)的尾根(tail head)以誘導關(guān)節(jié)炎。在關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中用目測四肢的紅腫和浮腫水平。將藥物(參考實施例B3)(30mg/kg)懸浮到0.5％MC中，并從膠原免疫開始連續(xù)8周內(nèi)每天口服施用1次(星期日除外)。每周評價關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，并用(患有關(guān)節(jié)炎的肢數(shù)/一個組中小鼠的肢數(shù)×100)表示發(fā)作比例。至于關(guān)節(jié)炎指數(shù)，對于每一個肢，沒有變化為0，一個手指或多個手指的腫脹為1，在全部中看到紅腫和腫脹為2，在全部中看到強烈腫脹為3，關(guān)節(jié)的痙攣性為4，全部四肢為16，用(發(fā)作小鼠所有得分的總和/一個組中小鼠的肢數(shù))表示關(guān)節(jié)炎，其中4為一個肢的最高值。結(jié)果示于表18。
表18

由于受檢物質(zhì)降低了關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和指數(shù)，因此發(fā)現(xiàn)其能用于關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎等的治療。
工業(yè)實用性包含環(huán)烯化合物的本發(fā)明的藥物能用作膿毒病特別是重癥膿毒病的預防·治療藥物。另外，包含非肽化合物的本發(fā)明的TLR信號抑制劑能用作預防或治療各種器官機能失調(diào)、重癥膿毒病、阿爾茨海默病、動脈硬化、潰瘍性結(jié)腸炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的藥物。
權(quán)利要求
1.用于預防或治療重癥膿毒病的藥物，該藥物包含環(huán)烯化合物作為活性成分。
2.用于預防或治療重癥膿毒病的藥物，該藥物包含式(I)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1表示的基團，其中R1表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0聯(lián)合形成一個鍵，環(huán)A1表示被1至4個選自下列基團的取代基任選地取代的環(huán)烯(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR11表示的基團，其中R11表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 或 并且n表示1至4的整數(shù)；或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R1′表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1a′表示的基團，其中R1a′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b′和R1c′相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，X表示亞甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任選具有取代基的亞甲基或任選具有取代基的NH，環(huán)A′表示任選具有1至4個選自下列基團的取代基的5至8元環(huán)(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR2′表示的基團，其中R2′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar′表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 或 s表示0至2的整數(shù)，t表示1至3的整數(shù)，并且s和t的總數(shù)不超過4；當X為亞甲基時，Y表示任選具有取代基的亞甲基。
3.權(quán)利要求2所述的藥物，其中式(I)為式(Ia) 其中R1a表示C1-6烷基，R2a表示氫原子或C1-6烷基，Ara表示被1或2個鹵原子取代的苯基，式(II)為式(IIa) 其中R1a″表示C1-6烷基，Xa表示亞甲基或氧原子，Ya表示亞甲基或-NH-，Ara′表示任選具有1或2個選自鹵原子和C1-6烷氧基的取代基的苯基。
4.權(quán)利要求2所述的藥物，其還包含選自抗菌藥、抗真菌藥、非甾體抗炎藥、甾體藥物和抗凝血劑中的至少一種藥物。
5.一種預防或治療重癥膿毒病的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求2中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥。
6.權(quán)利要求2中所述的式(I)或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥的用途，用于生產(chǎn)預防或治療重癥膿毒病的藥物。
7.一種TLR信號抑制劑，包含非肽化合物作為活性成分。
8.權(quán)利要求7所述的藥物，其中非肽化合物為分子量不超過約1000的非肽化合物。
9.權(quán)利要求8所述的藥物，其中非肽化合物為式(I)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1表示的基團，其中R1表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b和R1c相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，R0表示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0聯(lián)合形成一個鍵，環(huán)A1表示被選自下列基團的1至4個取代基任選地取代的環(huán)烯(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR11表示的基團，其中R11表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 或 并且n表示1至4的整數(shù)；或式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥 其中R1′表示任選具有取代基的脂肪族烴基，任選具有取代基的芳烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基，式-OR1a′表示的基團，其中R1a′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基團 其中R1b′和R1c′相同或不同，并各自表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基，X表示亞甲基、NH、硫原子或氧原子，Y表示任選具有取代基的亞甲基或任選具有取代基的NH，環(huán)A′表示任選具有選自下列基團的1至4個取代基的5至8元環(huán)(1)任選具有取代基的脂肪族烴基，(2)任選具有取代基的芳烴基，(3)式-OR2′表示的基團，其中R2′表示氫原子或任選具有取代基的脂肪族烴基和(4)鹵原子，Ar′表示任選具有取代基的芳烴基，下式表示的基團 代表下式基團 或 s表示0至2的整數(shù)，t表示1至3的整數(shù)，并且s和t的總數(shù)不超過4；當X為亞甲基時，Y表示任選具有取代基的亞甲基。
10.權(quán)利要求7所述的藥物，其中TLR為TLR4。
11.用于預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的藥物，該藥物包含權(quán)利要求7所述的藥物。
12.權(quán)利要求11所述的藥物，其中由TLR信號變化引起的疾病為器官機能失調(diào)。
13.權(quán)利要求12所述的藥物，其中器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或腎和泌尿系統(tǒng)的器官。
14.一種抑制TLR信號的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的非肽化合物。
15.一種預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的非肽化合物。
16.非肽化合物的用途，用于生產(chǎn)TLR信號抑制劑。
17.非肽化合物的用途，用于生產(chǎn)預防或治療由TLR信號變化引起的疾病的藥物。
18.預防或治療器官機能失調(diào)的藥物，該藥物包含TLR信號抑制物質(zhì)。
19.權(quán)利要求18所述的藥物，其中器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或腎和泌尿系統(tǒng)的器官。
20.一種預防或治療重癥膿毒病或器官機能失調(diào)的方法，該方法包括抑制TLR信號。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預防或治療重癥膿毒病的藥物，該藥物包含式(I)表示的化合物或其鹽或其前藥、式(II)表示的化合物或其鹽或其前藥，包含非肽化合物的TLR信號抑制劑，和用于預防或治療器官機能失調(diào)等的藥物，該藥物包含TLR信號抑制物質(zhì)。
文檔編號A61K31/4196GK1658863SQ0381327
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月8日
發(fā)明者伊井雅幸, 飯澤佑史, 北崎智幸, 久保一樹 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社