專利名稱：作為選擇性雌激素的9α－取代的雌三烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物活性成分的新化合物，該化合物在體外對于從鼠前列腺得到的雌激素受體制劑比從鼠子宮得到的雌激素受體制劑具有更高的親和性，而且在體內(nèi)優(yōu)選對卵巢而不是對子宮具有優(yōu)先作用。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、其治療應(yīng)用以及包含該新化合物的藥物制劑。
本發(fā)明的化合物是新的、甾體性的、組織選擇性的雌激素。
背景技術(shù)：
雌激素在治療激素缺乏所誘發(fā)的癥狀如熱充血(Hitzewallungen)、雌激素目標器官的萎縮及失禁時的效力以及雌激素治療對于預防絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女中骨質(zhì)丟失的成功應(yīng)用，都有眾多文獻記載而且已被廣泛接受(Grady等人，1992，Ann Intern Med 1171016-1037)。還有文獻報道稱，在絕經(jīng)后婦女或者其他方式導致的卵巢功能障礙的婦女中雌激素替代治療與非雌激素治療的婦女相比降低了心血管疾病的風險(Grady等人，同上)。
在傳統(tǒng)的雌激素或激素替代治療(＝HRT)中，天然雌激素如雌二醇以及由馬尿組成的結(jié)合雌激素可單獨使用或者與孕激素組合使用。替代天然雌激素，也可使用通過酯化作用得到的衍生物如17β-雌二醇-戊酸酯。
因為所用雌激素對子宮內(nèi)膜具有刺激作用，導致子宮內(nèi)膜癌的風險增加(Harlap，S.1992，Am J Obstet Gynecol 1661986-1992)，所以雌激素/孕激素組合制劑優(yōu)選用于激素替代治療中。雌激素/孕激素組合制劑中的孕激素組分避免了子宮內(nèi)膜的肥大，但是非所希望的經(jīng)期內(nèi)月經(jīng)出血的發(fā)生仍與包含孕激素的組合有關(guān)。
選擇性雌激素近來代表了對雌激素/孕激素組合制劑的新替代。到目前為止，選擇性雌激素定義為那些由于抗向子宮性(抗雌激素性)的部分作用而對腦、骨和血管系統(tǒng)具有雌激素樣作用、但對子宮內(nèi)膜沒有增殖性作用的化合物。
部分符合選擇性雌激素的希望性質(zhì)的一類物質(zhì)就是所謂的“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)”(R.F.Kauffman，H.U.Bryant 1995，DNAP8(9)531-539)。在此情況下，它們是雌激素受體亞型“ERα”的部分激動劑。然而，該亞型對于治療急性絕經(jīng)后癥狀如熱充血是無效的。SERM的一個例子是雷洛昔芬，其是最近用于治療骨質(zhì)疏松的。
為治療婦女中通常由卵巢功能障礙導致的生育力紊亂，而該卵巢功能障礙是由手術(shù)、藥物等導致的，使用新的選擇性雌激素又開創(chuàng)了新的可能的治療方法。體外生育治療是一種已實行20多年的方法。已知有許多用外源性促性腺激素治療卵巢誘發(fā)的不育癥的方法。通過給藥促性腺激素如FSH(FSH＝卵泡刺激激素)，可對卵巢產(chǎn)生刺激，這有可能促使健康的卵泡成熟。
卵泡是卵巢的功能單位，而且具有兩種功能累積卵細胞并為后者提供發(fā)育和成熟的可能性。卵泡形成(folliculogenesis)包括卵巢卵泡由原始階段發(fā)育為連續(xù)增加的囊狀卵泡，該囊狀卵泡代表了排卵之前的最后階段。僅有一個最佳發(fā)育的囊狀卵泡可通過排卵釋放為成熟的卵母細胞。
罹患卵巢誘發(fā)的不育癥(PCOS＝多囊卵巢綜合癥)的患者患有受到干擾的卵泡成熟，這與激素和排卵混亂以及成熟不足的卵母細胞都有關(guān)。在此情況下，原始和次級卵泡的數(shù)量約為正常卵巢中的2倍(Hughesden等人，Obstet.Gynecol.Survey 37，1982，pp.59-77)。
有跡象表明，卵泡形成的早期發(fā)育(這涉及原始卵泡發(fā)育為囊狀卵泡)是非促性腺激素依賴性的。尚不能清楚地解釋已知的旁分泌和自分泌因素對早期的卵泡形成有多大的影響(Elvin等人.，Mol.Cell Endocrinol.13，1999，pp.1035-1048；McNatty等人，J.Reprod.Fertil.Suppl.54，1999，pp.3-16)。
促性腺激素如FSH主要參與卵泡成熟中的卵泡形成晚期發(fā)育階段，即、早期囊狀卵泡發(fā)育為可進行排卵的成熟卵泡。
體內(nèi)和體外不育癥優(yōu)選用促性腺激素(FSH和抗雌激素)進行治療(White等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.81，1996，pp.3821-3824)。在體外生育治療中，卵母細胞被從能夠在體外成熟為可受精的卵母細胞的排卵前囊狀卵泡中除去。在受精和胚胎前發(fā)育之后，1-3個胚胎被植入婦女的子宮中。
在許多方面，用外源性促性腺激素進行治療伴隨許多風險和副作用。最大的風險包括對卵巢的過度刺激，這在嚴重時可對生命產(chǎn)生嚴重的危險(OHSS＝卵巢過度刺激綜合癥)。其他的副作用是夫妻雙方必須支付的高昂的體外生育治療費用。諸如體重增加、氣脹、惡心以及尚未知曉的發(fā)展成癌癥的長期風險的陰性副作用也多歸因于促性腺激素治療。
在卵巢誘發(fā)的不育癥時，避免上述缺陷和風險的一種方法是在開始用外源性促性腺激素治療之前用合適的活性成分確保卵泡生長的成熟和體內(nèi)刺激。
雌激素受體β(ERβ)近來發(fā)現(xiàn)雌激素受體β(ERβ)是雌激素受體的第二個亞型(Kuiper等人(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.935925-5930；Mosselman，Dijkema(1996)Febs Letters 39249-53；Tremblay等人(1997)，MolecularEndocrinology 11353-365)。ERβ的表達形式不同于ERα的(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)。因此，在鼠前列腺中ERβ相對于ERα處于主導地位，而在鼠子宮中ERα相對于ERβ處于主導地位。在卵巢中存在最高濃度的ERβ mRNA(Couse等人，Endocrinology 138，1997，pp.4612-4613)。
具有相對較高的ERβ表達的其他器官系統(tǒng)包括骨(Onoe，Y.等人，1997，Endocrinology 1384509-4512)、血管系統(tǒng)(Register，T.C.；Adams，M.R.1998，J Steroid Molec Biol64187-191)、泌尿生殖道(Kuiper，G.J.M.等人1997，Endocrinology 138863-870)、胃腸道(Campbell-Thopson 1997，BBRC 240478-483)、以及睪丸(Mosselmann，S.等人1996 Febs Lett 39249-53)，其包括精細胞(Shugure等人1998，Steroids 63498-504)。組織分布表明雌激素是通過ERβ來調(diào)節(jié)器官功能。ERβ在該方面是功能性的事實也被以下在ERα-(ERKO)或者ERβ-(βERKO)-擊倒(knock-out)鼠中的研究所證實卵巢切除在ERKO-鼠中產(chǎn)生骨質(zhì)丟失，其可通過雌激素替代治療來消除(Kimbro等人1998，Abstract OR7-4，Endocrine Society Meeting New Orleans)。雌性ERKO鼠血管中的雌二醇也抑制血管介質(zhì)和平滑肌細胞的增殖(Iafrati，M.D.等人1997，NatureMedicine 3545-548)。雌二醇的這些保護作用在ERKO鼠中是通過ERβ來實現(xiàn)的。
在成功地制備出αERKO和βERKO小鼠后，證實了ERα和ERβ具有不同的功能作用。因此，ERα在成人子宮、在乳腺組織、在促性腺激素的陰性調(diào)節(jié)方面都扮演著重要的角色，而ERβ主要涉及卵巢的生理過程，特別是卵泡形成和排卵過程(Couse等人，Endocrine Reviews 20，1999，pp.358-417)。
βERKO鼠中的觀察結(jié)果表明了ERβ在前列腺和膀胱中的功能在老的雄性鼠中發(fā)生前列腺和膀胱增生的癥狀(Krege，J.H.等人1998，ProcNatl Acad Sci 9515677-15682)。另外，雌性ERKO鼠(Lubahn，D.B.等人1993，Proc Natl Acad Sci 9011162-11166)和雄性ERKO鼠(Hess，R.A.等人1997，Nature 390509-512)以及雌性β ERKO鼠(Krege，J.H.，1998)都發(fā)生生育力紊亂。其結(jié)果是證實了雌激素對于保持睪丸和卵巢功能以及生育力的重要作用。
根據(jù)兩種亞型ER的不同組織或者器官分布，用亞型特異性配體有可能實現(xiàn)對特異性目標器官的選擇性雌激素作用。Kuiper等人(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)描述了在體外受體結(jié)合實驗中與ER α相比優(yōu)選ER β的物質(zhì)。以前沒有顯示出雌激素受體的亞型特異性配體對雌激素敏感性參數(shù)的體內(nèi)選擇性作用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供在體外對于結(jié)合從鼠前列腺和鼠子宮得到的雌激素受體制劑具有解離作用。這些化合物在體外對從鼠前列腺得到的雌激素受體制劑的親和性高于對從鼠子宮中得到的雌激素受體制劑的親和性。
ERβ特異性的化合物可于體內(nèi)在卵巢中產(chǎn)生促生育(profertility)作用。同時，與對子宮的作用相比，該化合物在對卵巢的作用方面表現(xiàn)出解離作用。根據(jù)本發(fā)明的化合物與子宮刺激作用相比還具有某些保護作用，防止激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失。
在更寬的意義上講，本發(fā)明所提供的結(jié)構(gòu)-作用關(guān)系可以使化合物具有上述藥理學性質(zhì)在卵巢誘發(fā)的不育癥中，本發(fā)明的化合物在卵巢中起到卵巢改善作用，而且同時對子宮具有較小的作用。
根據(jù)本發(fā)明，上述目的是通過以下通式I的9α-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物來實現(xiàn)的 (I)
其中R3、R7、R7、R9、R13、R16以及R17和R17相互獨立地代表以下定義R3代表氫原子或基團R18，其中R18代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和、具有最多6個碳原子的烴基、三氟甲基、任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基、酰基COR19，其中R19是任選取代的直鏈或支鏈并具有最多10個碳原子的烴基，該烴基可以是飽和或者在最多三個位置中是不飽和的，而且可任選部分或完全鹵化，或者R18代表基團R20SO2，其中R20是R21R22N-基團，其中R21和R22相互獨立地代表氫原子、C1-C5烷基、基團C(O)R23，其中R23代表任選取代的直鏈或支鏈并具有最多10個碳原子的烴基，該烴基可以是飽和或者在最多三個位置中是不飽和的，而且可任選部分或完全鹵化，任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C4-C15環(huán)烷基烷基或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，或者R21和R22與N原子一起代表具有4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉基，R7和R7′相互獨立地是氫原子或鹵原子，R9是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基，它們可任選部分或者完全氟化，R13是甲基或乙基，R16是羥基或基團R18O-、R20SO2-或OC(O)R23，其中R18、R20和R23分別與R3中的定義相同，R17和R17′相互獨立地是氫原子或鹵原子。
R16可分別是處于α-或β-位。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，優(yōu)選為甾烷三烯(gonatriene)衍生物，其中R7和R7′是氫原子，R9是乙烯基、乙炔基或丙-1-炔基，R16是羥基，而R17和R17′分別是氫原子。
另外，在C-7和17位以下鹵素取代、優(yōu)選氟取代組合是優(yōu)選的7-單或7-二以及R17和R17′分別是氫，17-單或17-二以及R7和R7′分別是氫，及7-單/17-單、7-單/17-二、7-二/17-單、7-二/17-二。在單氟化合物中，優(yōu)選7α-位或17β-位。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，特別優(yōu)選的化合物是，其中R16代表基團R18O-或R20SO2-O-，而R18和R20分別與R3中的定義相同。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選以下化合物9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇9α-烯丙基-3-甲氧基-雌-l，3，5(10)-三烯-16α-醇18a-高-3-甲氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇18a-高-9α-烯丙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇9α-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯18a-高-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯18a-高-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯18a-高-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙?；?-氨基磺酸酯9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙?；?-氨基磺酸酯
18a-高-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙?；?-氨基磺酸酯18a-高-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙酰基)-氨基磺酸酯9α-(丙-(Z)-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-(n-丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-乙炔基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇-二乙酸酯18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇-二乙酸酯16α-戊酰基氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇16α-乙酰氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇18a-高-16α-乙酰氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇7α-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇7α-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇17β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇17β-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-7α-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-7α-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-17β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-17β-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
本發(fā)明的其他可能實施方案限定在從屬權(quán)利要求中。
烴基R18例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基。
通式I化合物中的烷氧基OR18可包含1-6個碳原子，其中優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
C1-C5烷基R21和R22的代表性例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和新戊基。
具有1-最多10個碳原子的直鏈或支鏈烴基R23的代表性例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、和癸基；其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基。
對于C3-C7環(huán)烷基，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
C4-C15環(huán)烷基烷基在環(huán)烷基部分具有3-7個碳原子，典型的代表例是如上所述的環(huán)烷基。烷基部分具有最多8個碳原子。C4-C15環(huán)烷基烷基的例子為環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基丙基等。
在本發(fā)明中，芳基為苯基、1-或2-萘基，其中優(yōu)選苯基。
芳基總是包括雜芳基。雜芳基的例子為2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，或者3-或4-噠嗪基。
作為芳基或雜芳基的取代基，例如有甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羥基、氨基、單(C1-8烷基)-或二(C1-8烷基)氨基(其中二個烷基可相同或不同)、二(芳烷基)氨基(其中二個芳烷基可相同或不同)、羧基、羧基烷氧基、C1-C20酰基或C1-C20酰基氧基。
芳烷基是在環(huán)中包含最多14、優(yōu)選6-10個碳原子、而在烷基鏈中包含1-8、優(yōu)選1-4個碳原子的基團。因此，作為芳烷基，例如有芐基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。
烷基或烴基可部分或者完全被1-5個鹵素原子、羥基或C1-C4烷氧基取代。
C2-C6烯基主要定義為乙烯基或烯丙基。
C2-C6炔基優(yōu)選定義為乙炔基或丙-1-炔基。
C1-10?；鐬橐阴；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己?；?、辛酰基、壬?；蚬秕；?。
在C-3和C-16原子處的一個或者兩個羥基可被脂族、直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C14單或多羧酸或者芳香羧酸酯化。
對于酯化而言，合適的羧酸例如是單羧酸甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、月桂酸、肉豆蔻酸、丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異丁烯酸、油酸、和反油酸。優(yōu)選用醋酸、戊酸或新戊酸進行酯化。
二羧酸草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、粘康酸、檸康酸、和中康酸。
芳香羧酸苯甲酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、萘甲酸、鄰甲苯甲酸、間甲苯甲酸、對甲苯甲酸、阿托酸、肉桂酸、煙酸、以及異煙酸。優(yōu)選用苯甲酸進行酯化。
作為前藥，根據(jù)本發(fā)明的9α-取代雌三烯的酯與未酯化的活性成分相比在它們的給藥方法、作用類型以及作用強度和持續(xù)時間方面都具有優(yōu)勢。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的9α-取代的雌三烯的氨基磺酸酯具有藥代動力學和藥物動力學優(yōu)勢。相關(guān)的效果已描述在其他的甾體氨基磺酸酯中(J.Steroid Biochem.Molec.Biol，55，395-403(1995)；Exp.Opinion Invest.Drugs 7，575-589(1998))。
在本發(fā)明專利申請中，基于9α-取代的雌-1，3，5(10)-三烯骨架的甾體化合物作為選擇性雌激素可用于治療雌激素受體β介導的疾病和病癥，其體外對于結(jié)合鼠前列腺和鼠子宮的雌激素受體制劑具有解離作用，而且在體內(nèi)優(yōu)選相對于卵巢作用而不是子宮作用具有解離作用。另外，這些化合物對激素缺乏誘導的骨質(zhì)丟失具有保護作用。
已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)通式I的9α-取代的雌-1，3，5(10)-三烯化合物作為選擇性雌激素適合于治療各種在相應(yīng)的靶組織或靶器官中雌激素受體β的含量高于雌激素受體α的病癥和疾病。
本發(fā)明還涉及包含至少一種通式I之化合物(或者其與有機和無機酸的生理相容性加成鹽)的藥物制劑，而且還涉及這些化合物在制備特別是用于以下適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用。
在此描述的新的選擇性雌激素可作為單獨成分用于藥物制劑中或者特別地與孕激素組合使用。特別優(yōu)選的是組合選擇性雌激素和ERα選擇性抗雌激素(其是周圍選擇活性的，即、不穿過血腦屏障)以及與選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)組合。根據(jù)本發(fā)明的ERβ選擇性化合物可特別地用于制備用于治療生育力紊亂、預防和治療前列腺增生、預防和治療女性和男性中激素缺乏所誘發(fā)的情緒波動、以及男性和女性中激素替代療法(HRT)的藥物。
在EP-A 0 346 014中已描述了包含雌激素和純的抗雌激素的治療藥物用于同時、順序或者單獨使用，作為絕經(jīng)期或者絕經(jīng)后病癥的選擇性雌激素治療。
因為其與子宮作用相比對卵巢的解離作用，本發(fā)明的物質(zhì)以及包含該物質(zhì)的藥物特別適合于治療由手術(shù)、藥物等導致的卵巢功能障礙，例如婦女不育癥，刺激卵泡形成本身可增強生育力而進行治療，與體內(nèi)治療聯(lián)合支持體外生育治療(IVF)，以及治療晚期(晚期生育)中由卵巢誘發(fā)的疾病和治療激素缺乏所誘發(fā)的癥狀。
本發(fā)明的物質(zhì)還適合于治療卵巢疾病，如多囊性卵巢綜合癥、POF(早熟性卵巢衰竭)綜合癥、以及排卵紊亂。
最后，通式I的化合物可與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)或雷洛昔芬聯(lián)合使用，特別是用于激素替代療法(HRT)以及治療婦科疾病。
所述物質(zhì)作為單獨成分還適合于治療絕經(jīng)期和絕經(jīng)后癥狀，特別是熱充血、睡眠障礙、易怒、情緒波動、失禁、陰道萎縮、以及激素缺乏所誘發(fā)的情感疾病。該物質(zhì)還適合用于激素替代或者治療手術(shù)、藥物等導致的卵巢功能障礙時的激素缺乏所誘發(fā)的癥狀。
另外，所述物質(zhì)可用于預防激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失及骨質(zhì)疏松，用于預防心血管疾病、特別是血管疾病如動脈硬化、高血壓，用于預防激素缺乏所誘發(fā)的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病，以及激素缺乏所誘發(fā)的記憶和學習能力損壞。
再者，所述物質(zhì)可在制劑中用作活性成分用于治療炎性疾病和免疫系統(tǒng)的疾病，特別是自體免疫疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、狼瘡、Crohn病以及其他炎性腸道疾病、皮膚的炎性疾病如牛皮癬，以及治療子宮內(nèi)膜異位。
另外，所述物質(zhì)對于呼吸系統(tǒng)、肺和支氣管的炎性疾病也是有效的，例如氣喘。
該藥物適合治療和預防婦女和男性中雌激素缺乏所誘發(fā)的疾病。
在男性中，該化合物特別適合于治療激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失及骨質(zhì)疏松，用于預防心血管疾病、特別是血管疾病如動脈硬化、高血壓，用于預防激素缺乏所誘發(fā)的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病，以及激素缺乏所誘發(fā)的記憶和學習能力損壞，并且適合預防和治療前列腺增生。
該物質(zhì)可用于預防和治療與年齡有關(guān)的男性功能障礙或疾病。具體而言，它們可用于預防和治療與年齡有關(guān)的雄激素(如睪酮和DHEA)和生長激素水平下降。
另外，該藥物可用于治療男性中的炎性疾病和免疫系統(tǒng)的疾病，特別是自體免疫疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、MS(多發(fā)性硬化)、和Crohn病以及其他炎性腸道疾病，以及呼吸系統(tǒng)、肺和支氣管的炎性疾病。通式I化合物的給藥量在寬的范圍內(nèi)變化，并可覆蓋任何有效的量。根據(jù)待治療的病癥以及給藥類型，化合物的給藥量每日為0.01μg/kg-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.04μg/kg-1mg/kg體重。
在人中，這相當于每日0.8μg-8g的劑量，優(yōu)選為3.2μg-80mg。
根據(jù)本發(fā)明，劑量單元包含1.6μg-2000mg的一種或多種通式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物以及酸加成鹽適合用于制備藥物組合物及制劑。藥物組合物或藥物包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物或其酸加成鹽作為活性成分，并任選地與其他藥理學或藥物學活性物質(zhì)混合。按照已知方式進行藥物的制備，由此可使用藥物學上已知并通常使用的輔劑以及其他通常使用的載體和稀釋劑。
對于所述載體和輔劑，例如在以下文獻中被推薦或者指明用于藥物、化妝品或相關(guān)領(lǐng)域的載體和輔劑是合適的Ullman化工詞典(UllmansEncyklopaedie der technishcen Chemie)，第4卷(1953)，1-39頁；Journalof Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，918頁，由Czetsch-Lindenwald出版，用于藥物及相關(guān)領(lǐng)域中的輔劑(Hilfssstoffe fuer Pharmazie undangrenzende Gebiete)；Pharm.Ind.，Issue 2，1961，第72頁；Dr.H.P. Fiedler，藥物、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域用輔劑詞典(Lexikon der Hilfsstoffe fuerPharmzie，Kosmetik und angrenzende Gebiete)，Cantor KG， Aulendorf inWuerttemberg 1971。
化合物可口服或非胃腸道給藥，例如腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或者經(jīng)皮給藥。化合物還可植入在組織中。
對于口服給藥，膠囊、丸劑、片劑或包衣片等是合適的。除活性成分外，劑量單元可包含藥物學上相容的載體，如淀粉、糖、山梨醇、明膠、潤滑劑、硅酸、滑石等。
對于非胃腸道給藥，活性成分可溶解或者懸浮于生理相容性稀釋劑中。作為稀釋劑，最經(jīng)常使用油，其中可添加或不添加穩(wěn)定劑、表面活性劑、懸浮劑或乳化劑?？墒褂玫挠偷睦影ㄩ蠙煊?、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物還可以緩釋注射劑或者植入劑的形式使用，其中可將活性成分配制成緩慢釋放。
作為惰性物質(zhì)，植入劑例如包含可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷如硅橡膠。另外，在經(jīng)皮給藥時，活性成分可添加在例如藥貼中。
在制備負載有用于局部給藥的通式I活性化合物的陰道內(nèi)系統(tǒng)(如陰道環(huán))或者子宮內(nèi)系統(tǒng)(如子宮環(huán)、圈、IUD、Mirena)時，各種聚合物都是合適的，例如硅氧烷聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯。
為使活性成分具有更高的生物利用度，化合物還可配制成環(huán)糊精包含物。為此目的，化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物還可用脂質(zhì)體包膠。
方法雌激素受體結(jié)合研究新的選擇性雌激素的結(jié)合親和性在使用3H-雌二醇作為鼠前列腺和鼠子宮的雌激素受體制劑的配體的競爭性實驗中進行測試。按照Testas等人的方法(1981)(Testas，J.等人，1981，Endocrinology 1091287-1289)進行前列腺胞液制劑以及使用前列腺胞液的雌激素受體測試。
鼠子宮胞液制劑以及使用包含ER的胞液的受體測試基本上如Stack和Gorski，1985所述(Stack，Gorski 1985，Endocrinology 117，2024-2032)進行，其改進部分如Fuhrmann等人(1995)(Fuhrmann，U.等人，1995，Contraception 5145-52)所述。
本發(fā)明中描述的物質(zhì)對鼠前列腺的雌激素受體的結(jié)合親和性比對鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合親和性高。在此情況下，假設(shè)ERβ在鼠前列腺中與ERα相比占主導地位，而ERα在鼠子宮中與ERβ相比占主導地位。表1顯示了對前列腺和子宮受體的結(jié)合的比，定量地與人ERβ和鼠ERα的相對結(jié)合親和性(RBA)的商一致(根據(jù)Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)(表1)。
表1 *引自Kuiper(1996)，Endocrinology 138863-870表2顯示了根據(jù)本發(fā)明的4種9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇衍生物(化合物1；2；4；5)的結(jié)果。
表9加入脯氨酰特異性內(nèi)切蛋白酶對草莓汁中混濁的影響

表9中的結(jié)果表明，在100ml草莓汁中加入5ul Endo-Pro A使果汁加熱測試后形成的混濁減少了25.7％。與5ul的實驗相比，向100ml草莓汁中加入10ul Endo-Pro A并不能改進混濁減少。
可能的是，酶作用在5ul下最大，加入更多的酶會得到更多的蛋白質(zhì)沉淀。
失活的酶仍能減少形成的混濁量，但是其效果是非常不明顯的。在加入PVPP后，幾乎沒有見到任何混濁，但是樣品的顏色也被除去了。加入PVPP防止混濁形成這一事實表明草莓汁中的混濁也可能是多酚-蛋白相互作用造成的。
實施例9從黃單胞菌屬物種中分離脯氨酸特異性羧肽酶盡管許多科學報導描述了能在肽鏈羧基末端脯氨酸殘基上起作用的外肽酶，但是這些羧肽酶對脯氨酸殘基的水解速率非常低。而且，這些羧肽酶中絕大多數(shù)不能從聚脯氨酸序列中釋放羧基末端脯氨酸。US 5,693,503描述了從黃單胞菌屬中純化的羧肽酶，其在釋放羧基末端脯氨酸殘基方面(即使是從聚脯氨酸序列中)顯示出出乎意料高的活性。我們從幾種黃單胞菌屬物種中分離了<p>卵巢研究在切除垂體的幼鼠上對本發(fā)明的物質(zhì)進行體內(nèi)測試。在改進的操作方法中，向所述動物給藥GnRH拮抗劑。檢查該物質(zhì)是否刺激卵巢中的卵泡增殖(成熟)。卵巢重量是其測量參數(shù)。
在各種情況下，隨機在多個治療組中分別分配5只雌性動物(體重40-50g)。在裝備空調(diào)的房間內(nèi)，這些動物在Makrolon籠子中飼以盡可能多的標準飲食，同時采取相應(yīng)的照明程序(10小時黑暗，14小時光明)，并給予經(jīng)酸化的自來水飲用。為進行s.c給藥，將測試物質(zhì)以及對照物質(zhì)(雌二醇E2)溶解在苯甲酸芐基酯/蓖麻油(1+4v/v)中。
在第0天時切除雌性幼鼠的垂體，并從第1天—第4天用雌二醇、根據(jù)本發(fā)明的化合物1或2進行皮下治療(每日給藥1次)，或者用載體(蓖麻油/苯甲酸芐基酯)進行皮下治療(每日給藥1次)。在改進的方法中，在4天的治療過程中，與化合物2或者載體以及對照物質(zhì)雌二醇同時向動物給藥劑量為0.5mg/動物/天的西曲瑞利克斯。在這兩種情況下，在最后一次給藥后24小時殺死動物，并測定卵巢重量。
在4天中同時給藥劑量為0.5mg/動物/天的化合物1在切除垂體的動物中產(chǎn)生卵巢重量增加，其增加量可以與劑量為0.1mg/動物/天的雌二醇相媲美。載體不產(chǎn)生任何作用。
與對子宮的作用以及垂體腺的作用相比，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)1由此對卵巢顯示出明顯的解離作用，而且由于其卵泡刺激作用，對于優(yōu)選的適應(yīng)癥——治療女性不育癥尤為合適。
在GnRH拮抗劑治療的動物中，卵巢中濃度為0.1和0.3mg/動物/天的化合物2也顯示出與劑量為1mg/動物/天的雌二醇相同的作用(

圖1)。甚至更低的劑量(0.01、0.03mg/動物/天)顯示出卵巢作用，并且可以消除西曲瑞利克斯的拮抗劑作用(圖2)。
圖1在用雌二醇(Sub3)或者各種劑量的化合物2治療時在GnRH拮抗劑影響下的卵巢重量的變化
圖2低劑量的化合物2在與GnRH拮抗劑西曲瑞利克斯組合治療時對卵巢重量的陽性作用根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)2也通過刺激卵泡成熟顯示出對卵巢的明顯陽性作用，并且因此也適合于治療雌性生育力不足或者不育癥。
本發(fā)明化合物的制備為制備根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物，使用通?？梢允褂玫闹饕獌煞N合成策略。
一方面，特別是雌-1，3，5(10)-三烯-3，16ζ-二醇的3，16-經(jīng)保護的衍生物，但也包括任選游離的二醇，都可用于改性甾體骨架的單獨位置。
另一方面，可按照已知方法大量得到的相應(yīng)改性的雌酮類似物(對于典型的合成方法，例如參見J.Chem.Soc.Perk.1，1973，2095 for C(9)；Steroids 54，1989，71 for C(7))包括通過氧官能團由C(17)至C(16)的換位合成本發(fā)明化合物的靈活方法(Z.Chem.1970，221)。
對于3-甲基醚，在酮簡單地通過與苯基磺?；碌姆磻?yīng)轉(zhuǎn)化為磺?；旰?，通過分解反應(yīng)，形成C(16)-C(17)烯烴(Z.Chem.1970，10，221ff； Liebigs Ann.Chem.1981，1973ff)，在該烯烴上以區(qū)域/立體受控方式儲存次溴化物(hypobromide)。還原性脫鹵素以及脫除C(3)處的保護基，產(chǎn)生16β-醇，其可用已知的方法轉(zhuǎn)化為16α-差向異構(gòu)體。
在碳原子16位處引入羥基的其他方法包括用立體精確性的硼烷對16(17)雙鍵進行硼氫化反應(yīng)。在該反應(yīng)中，已知可產(chǎn)生16-氧化的產(chǎn)物(Indian J.Chem.1971，9，287-8)。隨后，雌-1，3，5(10)，16-四烯與例如9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷的反應(yīng)，在用堿性過氧化氫氧化后，產(chǎn)生16α-羥基雌三烯。在該反應(yīng)中，形成少量的16β-羥基甾體差向異構(gòu)體。在斷裂3-甲氧基后，得到雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。例如通過Mitsunobu反應(yīng)(Synthesis 1980，1)，轉(zhuǎn)化C-16位處的構(gòu)型，由此又可得到16β-羥基雌三烯化合物。
對于C(16)-C(17)烯烴中間步驟的制備可能性，也可參見DE 199 06159 A1。
氟取代基的引入是通過羥基與氟胺試劑的親核取代反應(yīng)來進行的(Org.React.1974，21，158-173)。如果將所述羥基事先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲苯磺酸酯，則通過與四丁基氟化銨的反應(yīng)可得到氟代化合物(J.Chem.Res.(M)1979，pp.4728-4755)。通過相應(yīng)的醇化合物與二乙基氨基三氟化硫(DAST)的反應(yīng)也可得到氟化合物(US 3976691)。例如通過羰基化合物與四氟化硫(US 3413321)或與二乙基氨基三氟化硫(DAST)(US 3979691)的反應(yīng)，也可得到成對的二氟化合物。
對于合成根據(jù)本發(fā)明的9α-取代的17β-氟雌-1，3，5(10)-三烯-3，16-二醇，可將17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯轉(zhuǎn)化為17，17-二氟雌-1，3，5(10)-三烯化合物(US 3976691)。由此得到的17，17-二氟雌-1，3，5(10)-三烯化合物通過用氧化鋁處理被轉(zhuǎn)化為17-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯(US 3413321)。另一種制備氟烯烴的可能性是相應(yīng)的酮與二乙基氨基三氟化硫(DAST)在極性催化劑如發(fā)煙硫酸存在下反應(yīng)(US 4212815)。17-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯化合物與硼烷化合物反應(yīng)，隨后用堿性過氧化氫氧化，由此產(chǎn)生17β-氟雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇化合物(Org.React.1963，13，1-54)。
制備根據(jù)本發(fā)明的9α-烯基-或9α-炔基-取代的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇化合物首先由在3-和16-位被保護的3，16-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯化合物開始。在高氯酸鋰存在下與三甲基甲硅烷基氰化物反應(yīng)，由此可區(qū)域選擇性和立體選擇性地引入9α-氰基取代基(Synlett，1992，821-2)。在脫除保護基后，首先通過還原反應(yīng)將9α-氰基化合物轉(zhuǎn)化為9α-甲?；衔?，然后通過Wittig反應(yīng)(Org.React.Vol.14，270)轉(zhuǎn)化為9α-烯基-或9α-炔基-取代的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的雌三烯氨基磺酸酯可按照已知的方式由相應(yīng)的羥基甾體通過在堿存在下用氨磺酰氯進行酯化來制備(Z.Chem.15，270-272(1975)；Steroids 61，710-717(1996))。
氨磺?；碾S后?；a(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的(N-?；?氨基磺酸酯。對于(N-?；?氨基磺酸酯，檢測了該類物質(zhì)的藥代動力學優(yōu)勢(參見DE 19540233 A1)。
多羥基甾體用N-取代和N-未取代的氨磺酰氯進行區(qū)域選擇性酯化，其中仍未酯化的那些羥基進行部分保護。甲硅烷基醚證明是具有選擇反應(yīng)性的保護基，其適合于該目的，因為這些甲硅烷基醚在形成氨基磺酸酯的條件下是穩(wěn)定的，而且在重新斷裂甲硅烷基醚以再生分子中仍包含的殘留羥基時，氨基磺酸酯基保持完整(Steroids 61，710-717(1996))。
制備根據(jù)本發(fā)明在分子中有一個或者多個額外羥基的氨基磺酸酯，起始物是合適的羥基甾體骨架也是可行的。首先，取決于目的，所存在的一個或者多個羥基進行氨磺酰基化。接著，在堿存在下用所希望的酰氯任選地將氨基磺酸酯轉(zhuǎn)化為所希望的(N-?；?氨基磺酸酯?，F(xiàn)在形成的氧代氨基磺酸酯或者氧代-(N-酰基)氨基磺酸酯通過還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基氨基磺酸酯或者羥基(N-?；?氨基磺酸酯(Steroids 61，710-717(1996))。硼氫化鈉和硼烷-二甲基硫復合物是合適的還原劑。
以下實施例是用于更為詳細地說明本發(fā)明。類似于9α-乙烯基的分解，使用與實施例中所述的試劑類似的試劑，可得到通式I的其他化合物。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對游離羥基進行醚化和/或酯化。
實施例19α-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟19α-氰基3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基-乙酸酯在攪拌下將2.21g(9.73mmol)的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在80ml二氯甲烷中的溶液滴加至由2.13g(6.49mmol)的3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基-乙酸酯、2.07ml(16.54mmol)的三甲基甲硅烷基氰化物和0.14g的高氯酸鋰在100ml二氯甲烷中組成的懸浮液內(nèi)。反應(yīng)混合物為綠色。室溫下1小時后，使該混合物與碳酸氫鈉溶液混合。分離出的有機相用水洗滌，然后真空蒸發(fā)。產(chǎn)物混合物在硅膠上進行色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，6/1)。得到0.44g(21％)的9α-氰基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基-乙酸酯。
步驟29α-氰基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基-乙酸酯在氬氣氛下將7.51g(50.1mmol)的碘化鈉和8.87ml(70.14mmol)的三甲基氯硅烷添加至0.59g(1.67mmol)的9α-氰基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基-乙酸酯在30ml乙腈中的溶液內(nèi)，同時進行攪拌。在60-70℃下約3小時后，反應(yīng)完全。將反應(yīng)溶液添加至亞硫酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌數(shù)次，在MgSO4上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮至干。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，4/1)。得到0.43g(76％)的產(chǎn)物。
步驟33，16α-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈在室溫下，使0.43g(1.27mmol)的9α-氰基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-基-乙酸酯與1.0g(7.24mmol)的碳酸鉀在40ml的甲醇(1％水)中攪拌2小時。真空蒸餾出甲醇，然后將有機殘留物溶解在二氯甲烷中。有機相用水洗滌，并蒸發(fā)濃縮。得到3.5g(93％)的9α-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
步驟43，16α-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛在攪拌下使100mg(0.34mmol)的3，16α-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈在40ml甲苯中的懸浮液冷卻至約-20℃。添加0.9ml(1.35mmol)的二異丁基氫化鋁后，在約10分鐘后與碳酸氫鈉溶液混合，在Celite上過濾，然后用乙酸乙酯萃取過濾助劑。合并的有機相用水洗滌。真空蒸發(fā)濃縮溶液，由此得到84.6mg的亮黃色泡沫。以混合物形式得到的產(chǎn)物相應(yīng)于約理論值的52％，而且無需進一步的色譜純制即用于下一步中。
步驟59α-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在惰性氣體氛圍下，在超聲浴中于大約55℃下使3.1g(7.9mmol)的三苯基甲基碘化鏻和0.24g(8mmol)的氫化鈉(80％，在石蠟油中)在20ml的DMSO中反應(yīng)。10分鐘后，向該溶液中添加80mg(0.16mmol，約60％)的3，16α-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛，并使該混合物在約55℃下于超聲浴中再反應(yīng)60分鐘。添加水后，用乙酸乙酯萃取。收集的有機相用水洗滌，然后真空蒸發(fā)濃縮有機相。
粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，2/1)，隨后由氯仿中重結(jié)晶。產(chǎn)率24mg(50％)，熔點88-95℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)9.00(s，3-OH)；6.98(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.49(dd，J＝8.6/2.7Hz，H-2)；6.41(d，J＝2.7Hz，H-4)；6.25(dd，J＝17.2/10.5Hz，-CH＝CH2)；5.00(dd，10.5/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.47(d，4.69Hz，16α-OH)；4.45(dd，17.2/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.24(m，16β-H)；2.68(m，H-6)；0.69(s，H-18)實施例29α-乙烯基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈在惰性氣體中將1.03g(2.26mmol)的3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯、48.2mg(0.45mmol)的高氯酸鋰和0.71ml(5.66mmol)的三甲基甲硅烷基氰化物引入至10ml的二氯甲烷(分子篩)中并冷卻至約-70℃，同時進行攪拌。在1小時的時間內(nèi)滴加0.77g(3.39mmol)的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在65ml二氯甲烷中的溶液。約1小時后(加熱至室溫)，使反應(yīng)混合物與碳酸氫鈉溶液混合，然后用二氯甲烷萃取反應(yīng)產(chǎn)物。通過蒸發(fā)濃縮有機相而得到的粗產(chǎn)物通過色譜純制。在硅膠上進行色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，4/1)后，得到0.74g(理論值的68％)的產(chǎn)物。
步驟23，16α-二羥基18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛在室溫和惰性氣體氛圍下將1.3g(2.7mmol)的3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈溶解在40ml的甲苯中并與7.2ml(10.8mmol)的二異丁基氫化鋁溶液(1.5M甲苯溶液)混合。反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)溶液中添加30ml的甲醇和5ml的稀鹽酸(1/1)的混合物。真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。所得的有機相用水萃取，并用碳酸氫鈉溶液萃取。溶液干燥并真空蒸發(fā)濃縮后，得到0.73g(理論值的86％)的黃色晶體。
步驟39α-乙烯基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在惰性氣體氛圍和約50℃的溫度下，在超聲浴中使13.7g(34.8mmol)的三苯基甲基碘化鏻和1.0g(34.8mmol)的氫化鈉(約80％，在石蠟油中)在80ml的DMSO中反應(yīng)。30分鐘后，向反應(yīng)溶液中添加0.73g(2.3mmol)的3，16α-二羥基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛在10ml DMSO中的溶液，并使該混合物在超聲浴中再反應(yīng)60分鐘。添加水后，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，干燥，然后蒸發(fā)濃縮。
粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，2/1)，然后由氯仿中結(jié)晶。
產(chǎn)率色譜純制后得到0.59g(理論值的81％)熔點214-220℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)9.00(s，3-OH)；6.96(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.49(dd，J＝8.6/2.7Hz，H-2)；6.41(d，J＝2.7Hz，H-4)；6.29(dd，J＝17.2/10.5Hz，-CH＝CH2)；5.00(dd，J＝10.5/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.48(d，J＝4.7Hz，16α-OH)；4.43(dd，J＝17.2/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.18(m，16β-H)；2.68(m，H-6)；0.72(t，J＝6.8Hz，H-18a)
實施例39α-(2′，2′二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈類似于實施例1之步驟1，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈。
產(chǎn)率理論值的58％步驟23，16α-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛類似于實施例1之步驟2，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈反應(yīng)，產(chǎn)生3，16-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛。
產(chǎn)率理論值的83％步驟39α-(2，2-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇將1.5ml的二甲氧基乙烷(分子篩)、0.3ml的戊烷和0.13m1(0.77mmol)的二乙基(二氟甲基)-磷酸酯引入至呈惰性的反應(yīng)燒瓶中，然后冷卻至約-75℃。添加0.72ml(1.07mmol)的叔丁基鋰(1.5M戊烷溶液)并反應(yīng)30分鐘后，向反應(yīng)溶液中添加0.14g(0.31mmol)的3，16-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛在1.5ml二甲氧基乙烷/0.3ml戊烷中的溶液。反應(yīng)溶液回流至反應(yīng)完全。添加至冷卻的氯化銨溶液中后，用乙酸乙酯萃取。有機相真空蒸發(fā)濃縮，殘留物溶解在5ml甲醇中，然后與0.5ml的稀鹽酸(1/1)混合。向反應(yīng)溶液中添加乙酸乙酯，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上通過柱色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，2/1)。
產(chǎn)率22mg(理論值的21％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)9.08(s，3-OH)；7.10(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.51(dd，J＝8.6/2.3Hz，H-2)；6.41(d，J＝2.3Hz，H-4)；4.76(dd，J＝25.4/10.9Hz，-CH＝CF2)；4.51(d，J＝4.69Hz，16α-OH)；4.25(m，16β-H)；2.68(m，H-6)；0.68(s，H-18)實施例49α-(2′，2′-二氟乙烯基)-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈類似于實施例1之步驟1，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈。
產(chǎn)率理論值的58％。
步驟23，16α-二羥基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛類似于實施例1之步驟2，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二羥基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛。
產(chǎn)率理論值的87％步驟39α-(2，2-二氟乙烯基)-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在與9α-(2，2-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的第三步相同的反應(yīng)條件和摩爾比下，使3，16α-二羥基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛反應(yīng)。
粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，2/1)并由乙酸乙酯中結(jié)晶。
產(chǎn)率理論值的12％熔點225-232℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)9.06(s，3-OH)；7.08(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.50(dd，J＝8.6/2.7Hz，H-2)；6.41(d，J＝2.7Hz，H-4)；4.78(dd，J＝21.5/14.8Hz，-CH＝CF2)；4.47(d，J＝4.50Hz，16α-OH)；4.18(m，16β-H)；2.68(m，H-6)；0.72(t，J＝6.8Hz，H-18a)實施例517β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈類似于實施例2之步驟1，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈。
產(chǎn)率理論值的45％步驟23，16α-二羥基-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛類似于實施例2之步驟2，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二羥基-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛。
產(chǎn)率理論值的83％步驟317β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇類似于實施例2之步驟3，使3，16α-二羥基-17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛反應(yīng)，產(chǎn)生17β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，2/1)并由氯仿中結(jié)晶。
產(chǎn)率理論值的51％熔點94-98℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)9.02(s，3-OH)；6.97(d，J＝8.2Hz，H-1)；6.51(dd，J＝8.2/2.7Hz，H-2)；6.42(d，J＝2.7Hz，H-4)；6.22(dd，J＝17.2/10.5Hz，-CH＝CH2)；5.09(d，J＝5.5Hz，16α-OH)；5.01(dd，J＝10.5/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.45(dd，J＝17.2/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.35(dd，J＝55.1/4.7Hz，H-17α)；4.11(m，16β-H)；2.68(m，H-6)；0.79(d，J＝1.9Hz，H-18)實施例617，17-二氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17，17-二氟-雌1，3，5(10)-三烯-9-甲腈類似于實施例2之步驟1，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈。
產(chǎn)率理論值的46％步驟23，16α-二羥基-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛類似于實施例2之步驟2，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二羥基-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛。
產(chǎn)率理論值的88％步驟317，17-二氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇類似于實施例2之步驟3，使3，16α-二羥基-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛反應(yīng)，產(chǎn)生17，17-二氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
粗產(chǎn)物在硅膠上進行柱色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，2/1)并由氯仿中結(jié)晶。
產(chǎn)率理論值的75％1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.08(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.63(dd，J＝8.6/2.7Hz，H-2)；6.54(d，J＝2.7Hz，H-4)；6.23(dd，J＝17.2/10.5Hz，-CH＝CH2)；5.08(dd，J＝10.5/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.48(dd，J＝17.2/1.9Hz，-CH＝CH2)；4.44(m，16β-H)；2.79(m，H-6)；0.95(d，J＝1.9Hz，H-18)實施例79α-(己-1′-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈類似于實施例2之步驟1，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈。
產(chǎn)率理論值的61％步驟23，16α-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛類似于實施例2之步驟2，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛。
產(chǎn)率理論值的87％步驟39α-(己-1-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇將8.68g(20mmol)的戊基三苯基-溴化鏻+酰胺鈉(1g包含2.3mmol的戊基三苯基-溴化鏻)、0.2g(0.67mmol)的3，16α-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛和30ml DMSO引入至呈惰性的反應(yīng)燒瓶中。反應(yīng)混合物在超聲浴中于60℃下處理2小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)溶液中添加水。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機相，然后蒸發(fā)濃縮至干，由此分離粗產(chǎn)物。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上通過柱色譜進行純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，1/1)，并由乙酸乙酯中結(jié)晶。
產(chǎn)率色譜純制后得到0.18g(理論值的75％)熔點166-168℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)8.97(s，3-OH)；7.08(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.49(dd，J＝8.6/2.7Hz，H-2)；6.41(d，J＝2.7Hz，H-4)；5.73(d，J＝12.5Hz，-CH＝CH-CH2-)；5.20(dt，J＝12.5/7.4Hz，-CH＝CH-CH2-)；4.48(d，J＝4.7Hz，16α-OH)；4.24(m，16β-H)；2.66(m，H-6)；0.68(t，J＝7.0Hz，CH3-CH2-)；0.66(s，H-18)實施例89α-(丁-1′-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇步驟13，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈類似于實施例2之步驟1，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈。
產(chǎn)率理論值的52％步驟23，16α-二羥基雌1，3，5(10)-三烯-9-甲醛類似于實施例2之步驟2，使3，16α-二[(全氫吡喃-2-基)氧基]-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲腈反應(yīng)，產(chǎn)生3，16α-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛。
產(chǎn)率理論值的87％步驟39α-(丁-1-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇8.68g(20mmol)的丙基三苯基-溴化鏻+酰胺鈉(1g包含2.3mmol的丙基三苯基-溴化鏻)、0.2g(0.67mmol)的3，16α-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-9-甲醛和30ml的DMSO引入至呈惰性的燒瓶中。反應(yīng)混合物在超聲浴中于60℃下處理2小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)溶液中添加水。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機相，然后蒸發(fā)濃縮至干，由此分離粗產(chǎn)物。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上通過柱色譜進行純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯，1/1)。
產(chǎn)率色譜純制后得到0.16g(理論值的73％)熔點140-148℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)8.98(s，3-OH)；7.09(d，J＝8.6Hz，H-1)；6.49(dd，J＝8.6/2.7Hz，H-2)；6.41(d，J＝2.7Hz，H-4)；5.70(d，J＝12.5Hz，-CH＝CH-CH2-)；5.19(dt，J＝12.5/7.4Hz，-CH＝CH-CH2-)；4.47(d，J＝4.7Hz，16α-OH)；4.24(m，16β-H)；2.66(m，H-6)；0.66(s，H-18)；0.57(t，J＝7.2Hz，CH3-CH2-)
權(quán)利要求
1.以下通式I的9α-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物 其中R3、R7、R7′、R9、R13、R16以及R17和R17′相互獨立地代表以下定義R3代表氫原子或基團R18，其中R18代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和、具有最多6個碳原子的烴基、三氟甲基、任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基、酰基COR19，其中R19是任選取代的直鏈或支鏈并具有最多10個碳原子的烴基，該烴基可以是飽和或者在最多三個位置中是不飽和的，而且可任選部分或完全鹵化，或者R18代表基團R20SO2，其中R20是R21R22N-基團，其中R21和R22相互獨立地代表氫原子、C1-C5烷基、基團C(O)R23，其中R23代表任選取代的直鏈或支鏈并具有最多10個碳原子的烴基，該烴基可以是飽和或者在最多三個位置中是不飽和的，而且可任選部分或完全鹵化，任選取代的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C4-C15環(huán)烷基烷基或任選取代的芳基、雜芳基或芳烷基，或者R21和R22與N原子一起代表具有4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉基，R7和R7′相互獨立地是氫原子或鹵原子，R9是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基，它們可任選部分或者完全氟化，R13是甲基或乙基，R16是羥基或基團R18O-、R20SO2-或OC(O)R23，其中R18、R20和R23分別與R3中的定義相同，R17和R17′相互獨立地是氫原子或鹵原子。
2.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，其中R3是氫原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式I的化合物，其中R7和R7′是氫原子或α-位的氟原子，R9是乙烯基、乙炔基或丙-1-炔基，R16是羥基，而R17是氫原子或α-位的氟原子。
4.如權(quán)利要求1或2所述的通式I的化合物，其中R16代表基團R18O-或R20SO2-O-，而R18和R20分別與R3中的定義相同。
5.如權(quán)利要求1或2所述的通式I的化合物，其是9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇9α-烯丙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇18a-高-3-甲氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇18a-高-9α-烯丙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇9α-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯18a-高-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯18a-高-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-氨基磺酸酯9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯18a-高-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基-二氨基磺酸酯16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙酰基)-氨基磺酸酯9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙酰基)-氨基磺酸酯18a-高-16α-羥基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙?；?-氨基磺酸酯18a-高-9α-烯丙基-16α-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3基-(N-乙酰基)-氨基磺酸酯9α-(丙-(Z)-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-(n-丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-乙炔基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇-二乙酸酯18a-高-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇-二乙酸酯16α-戊?；趸?9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇16α-乙酰氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇18a-高-16α-乙酰氧基-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇7α-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇7α-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇17β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇17β-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-7α-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-7α-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-17β-氟-9α-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇18a-高-17β-氟-9α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
6.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-5之一所述的通式I的化合物以及藥物學上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求1-5之一所述的通式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于在女性和男性中治療雌激素缺乏所誘發(fā)的疾病和病癥。
9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于治療絕經(jīng)期和絕經(jīng)后癥狀。
10.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于體外治療女性不育癥。
11.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于體內(nèi)治療女性不育癥。
12.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于治療由于手術(shù)、藥物等導致的卵巢功能障礙中的激素缺乏誘發(fā)的癥狀。
13.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于激素替代療法(HRT)。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)如雷洛昔芬組合使用。
15.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于預防和治療激素缺乏所誘發(fā)的骨質(zhì)丟失。
16.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于預防和治療骨質(zhì)疏松癥。
17.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于預防和治療心血管疾病。
18.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于預防和治療前列腺增生。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中與抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)如雷洛昔芬組合使用用于預防和治療前列腺增生。
20.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其是用于治療免疫系統(tǒng)的疾病。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其是用于治療自體免疫性疾病。
22.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其是用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。
23.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其是用于治療多發(fā)性硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式I的9α－取代的新的雌三烯化合物，其中R
文檔編號A61K31/4523GK1659181SQ03813502
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者迪爾克·科澤蒙德, 格爾德·米勒, 亞歷山大·希利施, 卡爾-海因里?！じダ锊哌~爾, 彼得·穆恩 申請人:舍林股份公司