專利名稱：作為PPARα和γ調(diào)節(jié)劑的苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某種新的苯甲酸衍生物、制備該化合物的方法、治療與胰島素抵抗有關(guān)的臨床癥狀的用途、治療學(xué)用途的方法，以及包含該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
胰島素抵抗胰島素抵抗綜合征(IRS)包括2型糖尿病，其涉及包括伴隨高胰島素癥、可能的2型糖尿病、高動(dòng)脈壓、中樞(內(nèi)臟)肥胖癥、血脂障礙的胰島素抵抗的一些癥狀，這些癥狀表現(xiàn)為脂蛋白水平紊亂，其特征是VLDL(極低密度脂蛋白)和低密度LDL顆粒升高，HDL(高密度脂蛋白)濃度和纖維蛋白溶解降低。
最近的流行病學(xué)研究證明個(gè)體胰島素抵抗過(guò)強(qiáng)大大增加了心血管疾病發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)，特別是心肌梗死和中風(fēng)。2型糖尿病中的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)癥狀引發(fā)的死亡在死亡總數(shù)中高達(dá)80％。
在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，提高IRS患者胰島素敏感度的必要性是已知的，并由此調(diào)整血脂障礙，后者被認(rèn)為是加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的原因。然而，該疾病目前還不是一種得到普遍完全確認(rèn)的疾病。
過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPAR，關(guān)于PPARs綜述可參見(jiàn)T.M.Willson et al，J Med Chem 2000，Vol 43，527)調(diào)節(jié)劑化合物可有效治療胰島素抵抗相關(guān)的疾病。
令人吃驚的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一系列化合物，它們是PPARα和/或PPARγ活性調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了如式I化合物
其中R1表示任選的被一個(gè)雜環(huán)基取代的芳基或一個(gè)任選的被芳基取代的雜環(huán)基，其中每個(gè)芳基或雜環(huán)基可任選的被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代C1-6烷基；C1-6?；?；芳基C1-6烷基，其中烷基、芳基、或烷芳基被一個(gè)或多個(gè)Rb選擇性取代；鹵素，-CN和NO2，-NRcCOORa；-NRcCORa；-NRcRa；-NRcSO2Rd；-NRcCONRkRc；-NRcCSNRaRk；-ORa；-OSO2Rd；-SO2Rd；-SORd；-SRc；-SO2NRaRf；-SO2ORa；-CONRcRa；-OCONRfRa；其中Ra代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基、其中烷基、芳基或芳基C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)選擇性取代，其中Rb代表C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基、氰基、-NRcRd、＝O、鹵素、-OH、-SH、-OC1-4烷基、-O芳基、-OC1-4烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd、或者-SO2Rd，其中Rc代表H、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、Rd代表C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基；其中Rf代表H、C1-4烷基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基，Ra如上述定義；Rk代表C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基；-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-基團(tuán)連接在式I中標(biāo)注的苯環(huán)的3或4號(hào)位，代表選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)O(CH2)2、O(CH2)3、NC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH2N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2和CH2N(R6)C(O)CH2O；V代表O、S、NR8、或單鍵；q代表1、2或3；W代表O、S、N(R9)C(O)、NR10、或單鍵；R2代表鹵素，任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、C1-4?；⒎蓟?、芳基C1-4烷基、CN或NO2；r代表0、1、2或3；R3代表鹵素，任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基，任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、C1-4酰基、芳基、芳基C1-4烷基、或CN；s代表0、1、2或3；并且R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨(dú)立的代表H、C1-10烷基、芳基或芳基C1-4烷基，或者當(dāng)m是0并且T代表N(R6)C(O)基團(tuán)或(R5)NS(O2)時(shí)，R1和R6或R1和R5及與之相連的氮原子一起代表雜芳基基團(tuán)；及其藥物上可接受的鹽；條件是當(dāng)1)當(dāng)R1是任選的被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，這些基團(tuán)獨(dú)立的選自鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基；m是1；
T是N(R6)C(O)其中R6代表可任選被氧原子插入的C2-8烷基；n是1；U不存在或代表亞甲基；P是0；r是0；V是O或S；q是1；并且W是位于羧基鄰位的單鍵時(shí)；s不為0；并且2)當(dāng)R1是任選的被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，這些基團(tuán)獨(dú)立的選自鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基；m是1；T是N(R6)C(O)其中R6代表無(wú)支鏈C2-7烷基；n是1；U是O；p是0；r是0或1；并且當(dāng)r是1時(shí)，R2是連接在3位的OCH3；V是單鍵；q是2；并且W是位于羧基鄰位的O或S時(shí)；s不為0。
C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基，正-丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基和直鏈-及支鏈-戊基和己基，以及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示取代的或未取代的苯基，或稠環(huán)系列，例如萘基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是包含4-12個(gè)原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明，也可以連接碳或氮，其中-CH2-基團(tuán)可任選地被-C(O)-取代，環(huán)硫原子可任選地氧化為s-氧化物。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的例子和適宜的表達(dá)是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜基、1，3-dioxolanyl、噻唑二基、哌嗪基、異噻唑啉二基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-噁唑烷酮基、5-異唑酮基、苯-3-氮雜卓基、1，4-苯并二膦烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、同型哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、3-吡唑啉-5-酮基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、胺苯硫脲基、咪唑[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、二氫異對(duì)苯二酚-2(1H)-基、2，3-二氫-1，5-苯并噻氮卓-4(5H)-酮。優(yōu)選的“雜環(huán)基”是吡啶基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、噻吩基，1，3-苯并二氧雜基、1，3-dioxolanyl、異噻唑烷基、1，3，4-三唑基、四唑基、2-噁唑烷酮基、5-異唑酮基、苯-3-氮雜卓基、乙內(nèi)酰脲基、1，4-苯并二膦烷基、硫代嗎啉代、3-吡唑啉-5-酮基、苯并咪唑基、胺苯硫脲基、咪唑[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和2，3-二氫-1，5-苯并噻氮卓-4(5H)-酮。
式I化合物中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s的含義如下所述?？梢岳斫獾氖牵@些含義可貫串于上下文中任意的定義、權(quán)利要求或具體實(shí)施方式
中。
在第一個(gè)方面，R1代表任選的被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、苯甲氧基、C1-4烷基磺酰氧基、苯基或異芳香基、或者R1代表任選的被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的雜環(huán)基鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、或任選的被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基。特別是，R1代表任選的被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基、呋喃基、吡啶基或噻唑基鹵素(特別是氟)、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、甲烷磺酰氧基、羥基、苯甲氧基、咪唑基或苯基。
在第二個(gè)方面，-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)P基團(tuán)連接在苯環(huán)的4號(hào)位，如式I中標(biāo)記，即V基團(tuán)的對(duì)位。
在第三個(gè)方面，-V-(CH2)q-W-基團(tuán)選自一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2S或CH2CH2O。
在第四個(gè)方面-V-(CH2)q-W-基團(tuán)代表OCH2。
在第五個(gè)方面，-V-(CH2)qW-基團(tuán)連接在羧酸基團(tuán)的鄰位。
在第六個(gè)方面，R2是鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，并且r是0或1。
在第七個(gè)方面，s是0。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉式I中的某些化合物可能有一個(gè)旋光中心并因此可以對(duì)映異構(gòu)體形式存在，對(duì)映異構(gòu)體可根據(jù)下述說(shuō)明分離。式I化合物中的大多數(shù)，如果不是全部的話，其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體是有活性的可以是S或R對(duì)映異構(gòu)體，也可以是(+)或(-)對(duì)映異構(gòu)體。在下述的測(cè)試中活性更高的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)于本發(fā)明是優(yōu)選的。本發(fā)明包括所有的活性對(duì)映體和它們的對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。
活性對(duì)映體可通過(guò)分離外消旋混合物得到，例如分步結(jié)晶，拆分，或手性柱的HPLC(例如ChiralpakTMAD 250×50柱)。另外可選的，活性對(duì)映體可通過(guò)在一定條件下以手性原材料手性合成，所述一定條件是指不引起外消旋或差向異構(gòu)化；或者通過(guò)手性試劑衍生化生成。
式I化合物的前藥同樣是本發(fā)明的一部分。本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“前藥”包括羧酸基團(tuán)的衍生物，其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，尤其是人體內(nèi)，轉(zhuǎn)化為它的羧酸基團(tuán)或鹽或共軛化合物。不限于理論，可以確認(rèn)的是，絕大多數(shù)的前藥活性來(lái)源于其將轉(zhuǎn)化成的式I化合物的活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)其能力之內(nèi)的常規(guī)方法制備前藥。羧基的不同前藥在本領(lǐng)域是已知的。例如這些前藥衍生物，參見(jiàn)a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology.42309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5′Design andApplication of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard，etal.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；ande)N.Kakeya，etal.，Chem PHarm Bull，32692(1984).
上述文獻(xiàn)a至e全文引入作為參考。
體內(nèi)可裂解的酯類只是母體分子前藥的一種類型。
式I化合物具有可作為藥物的活性。特別地，式I化合物是PPARα或PPARγ，尤其是PPARα的選擇性激動(dòng)劑，或者是PPARα和PPARγ的激動(dòng)劑。此處應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)激動(dòng)劑包括部分激動(dòng)劑。
本發(fā)明提供了選自以下的一個(gè)或多個(gè)化合物3-{[(3-{[(1，1′-聯(lián)苯-4-基羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]甲基}苯甲酸；2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[(苯甲磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟代苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸；2-({4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}-苯氧基甲基]苯甲酸；
2-{[4-(2-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(3-{2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[3-(2-{-4[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-({3-[2-(4-羥苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-[(4-{3-[4-(苯甲氧基)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[4-(3-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-({4-[3-(4-羥苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸；2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；2-[(4-{2[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；2-{2-[4-(2-{異丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}-苯甲酸；和2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明某些化合物可為溶劑化物或非溶劑化物形式。本發(fā)明包含所有的這些溶劑化物形式。本發(fā)明某些化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包含所有的這些互變異構(gòu)體。
制備方法本發(fā)明化合物可以按照下縮略圖制備。然而，本發(fā)明不限于這些方法，化合物可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的制備方法制備?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)程序或者如試驗(yàn)部分所述的內(nèi)容進(jìn)行反應(yīng)。
式I化合物可通過(guò)式II化合物與去保護(hù)試劑相反應(yīng)而制備 其中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s如上述定義，PG代表羧基羥基的保護(hù)基團(tuán)，如″Protective Groups in OrganicSynthesis″所述，第2版(1991)Greene和Wuts。保護(hù)基團(tuán)也可以是樹(shù)脂，例如Wang樹(shù)脂或氯化2-氯三苯甲基樹(shù)脂。保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)移除。其中一種保護(hù)基團(tuán)是PG代表C1-6烷氧基或芳香氧基，例如苯甲氧基，以使COPG代表一種酯。這種酯可與水解試劑反應(yīng)，在0-200℃溫度下或經(jīng)過(guò)微波輻射得到式I化合物，該水解試劑的例子為存在于例如THF和水的混合的溶劑之中的氫氧化鋰，或者是溶于例如甲醇的C1-3醇中的氫氧化鉀。
式II化合物可根據(jù)下述1-5路線中的一種方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知曉與路線1-5類似的方法可用于制備式I化合物所需的中間體，其中R1是雜環(huán)基。同樣，與路線1-5類似的路線可用于制備式I的化合物，其中連接鏈上的氧原子被S或NR取代。
路線1 路線2 路線3
起始反應(yīng)的胺可以按照Ralph N Salvatore etal Tetrahedron，57，7785-7811，2001中記載的方法或以下述方法制備。
1.制備酰胺然后還原
2.還原胺化 3.N-烷基化 式II化合物確認(rèn)是新化合物并要求保護(hù)，此處作為制備式I化合物有用的中間體。
本發(fā)明化合物可通過(guò)常規(guī)技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，在其它的以及某些情況中為了獲得本發(fā)明的化合物，更加方便的做法是上文中提及的各個(gè)方法步驟可用于不同的順序，和/或在整個(gè)反應(yīng)路線中的不同階段進(jìn)行各個(gè)反應(yīng)(即根據(jù)上文中與特定反應(yīng)相關(guān)的中間體的不同來(lái)實(shí)施化學(xué)轉(zhuǎn)換)。
如″Protective Groups in Organic Synthesis″，第2版(1991)Greene和Wuts所述，在前述任一制備方法中，如果需要，羥基，氨基或其他反應(yīng)基團(tuán)可用保護(hù)基團(tuán)RP進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)基團(tuán)也可以是樹(shù)脂，例如Wang樹(shù)脂或氯化2-氯三苯甲基樹(shù)脂。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可在上文中所述的任意反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)除去保護(hù)基團(tuán)。
“惰性溶劑”是指不與原料，試劑，中間體或反應(yīng)產(chǎn)物以影響所需產(chǎn)物的產(chǎn)率的方式進(jìn)行反應(yīng)的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常由以下方式給藥口服、非腸道的、靜脈、肌內(nèi)、皮下、或其他注射方式、頰腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻部和/或吸入；并以藥物制劑的形式存在，該制劑在藥學(xué)可接受的劑型中含有以游離酸形式或藥物可接受的鹽的形式存在的活性成分。根據(jù)病癥、所需治療的患者和給藥途徑的情況，組合物可以以不同劑量給藥。
本發(fā)明化合物用于人體治療的適宜的每日劑量為大約0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選的0.001-10mg/kg體重。
口服制劑特別優(yōu)選片劑或膠囊，它們可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備，以提供活性化合物為0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的劑量。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面提供了一種藥物制劑，其包括與藥物可接受的輔料、稀釋劑和/或載體混合的本發(fā)明任意化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
藥理性質(zhì)本發(fā)明的式I化合物可用于預(yù)防和/或治療與固有的或誘導(dǎo)的胰島素敏感性降低(胰島素抵抗)的臨床癥狀以及相關(guān)的代謝性疾病(也稱作代謝綜合征)。這些臨床癥狀包括，但不限于，一般性肥胖癥、腹部肥胖癥、動(dòng)脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖、2型糖尿病和胰島素抵抗引起的血脂障礙。血脂障礙，也稱作致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白情況，其特征為與存在于小的、密集、低密度脂蛋白(LDL)顆粒、B表型中的低apoAI顆粒水平和高Apo B水平相關(guān)的非酯化脂肪酸中度升高、極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯富含顆粒升高、高載脂蛋白B水平和低高密度脂蛋白(HDL)水平。
本發(fā)明化合物期望可用于治療患有結(jié)合型或混合型高脂血癥或不同等級(jí)的高甘油三酯血癥、以及伴隨或不伴隨其他代謝綜合征表現(xiàn)的餐后血脂障礙。
由于其抗血脂障礙和抗炎作用，應(yīng)用目前的化合物的治療期望能夠降低伴隨動(dòng)脈粥樣硬化的心血管發(fā)病率和死亡率。心血管疾病狀況包括不同內(nèi)臟器官的大血管病變而引起的心肌梗死、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢外周動(dòng)脈機(jī)能不全。式I化合物因?yàn)槠湟葝u素致敏效應(yīng)，期望能預(yù)防或延緩2型糖尿病中的代謝綜合征和妊娠糖尿病的加深。因此期望能夠延緩伴有糖尿病中慢性高血糖的長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)展，例如引起腎臟病，視網(wǎng)膜損害和下肢外周血管性疾病的微血管病。進(jìn)而，化合物可用于治療不管是否伴有胰島素抵抗的心血管系統(tǒng)外的各種癥狀，像多囊卵巢綜合征、肥胖癥、癌癥和炎癥狀況，包括神經(jīng)變性紊亂例如輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默氏病、帕金森癥和多發(fā)性硬化癥。
本發(fā)明化合物期望可用于控制2型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防血脂障礙，胰島素抵抗綜合征和/或代謝性疾病(如上定義)的方法，包括向有需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)給予式I化合物。
本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，包括給予有需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人)有效量的式I化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物作為藥劑的用途。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了使用式I化合物在制備治療胰島素抵抗和/或代謝性疾病的藥物中的用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可與其他治療與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和惡化相關(guān)的疾病，例如高血壓、高脂血癥、血脂障礙、糖尿病和肥胖癥的藥劑聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明化合物可與其他可降低LDLHDL比例或降低LDL-膽固醇循環(huán)水平的治療藥劑聯(lián)合聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于糖尿病患者，本發(fā)明化合物還可與治療與微血管病相關(guān)的癥狀的藥劑聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可與其他療法共同用于治療代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，這些療法包括雙胍類藥物，例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍，胰島素(合成胰島素類似物，糊精)和口服抗高血糖藥(分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)。α-葡萄糖苷酶抑制劑的一個(gè)例子是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的一個(gè)例子是瑞格列奈或那格列奈。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，式I化合物、或其藥物可接受的鹽、溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥可與其他PPAR調(diào)制劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)制劑包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑，或藥物可接受的鹽、溶劑化物鹽的溶劑化物或前藥。適當(dāng)?shù)腜PARα和/或γ激動(dòng)劑、藥物可接受的鹽、溶劑化物鹽的溶劑化物或前藥在本領(lǐng)域是公知的。這些包括描述于專利WO 01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、J MedChem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是專利申請(qǐng)書(shū)634頁(yè)列舉的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中的化合物，在此全部引入作為參考。特別的，PPARα和/或γ激動(dòng)劑指的是BMS298585、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝奇和環(huán)丙貝特；GW 9578、吡格列酮、羅格列酮、rivoglitazone、balaglitazone、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041和GW2433。特別的，PPARα和/或γ激動(dòng)劑指的是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰氧-苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其藥物可接受的鹽。
此外，本發(fā)明聯(lián)合給藥體可與磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用，例如格列美脲、格列本脲(降糖靈)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯丙烷、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、氨磺丁唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。優(yōu)選的、磺酰脲類藥物是格列美脲或格列本脲(降糖靈)。更優(yōu)選的，磺酰脲類藥物是格列美脲。因此本發(fā)明包括將本發(fā)明的化合物與一個(gè)，兩個(gè)或更多的本段中描述的現(xiàn)有治療手段相結(jié)合聯(lián)合給藥。治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其他現(xiàn)有治療手段的用藥劑量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，并且被監(jiān)控單位諸如FDA批準(zhǔn)應(yīng)用，并且可在FDA出版的橙皮書(shū)中找到。
另外可選的，聯(lián)合用藥的好處在于使用的劑量小。本發(fā)明還包括所述化合物與膽固醇降低試劑聯(lián)合應(yīng)用。在本申請(qǐng)中所涉及的膽固醇降低試劑包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是一種選自包括阿伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、達(dá)伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、帕伐他汀和辛伐他汀、或其藥學(xué)可接受的鹽特別是鈉鹽或鈣鹽、或溶劑化物、或這些鹽的溶劑化物他丁類化合物。優(yōu)選的他丁類化合物是阿伐他汀、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。更優(yōu)選的他丁類化合物是阿伐他汀鈣鹽。然而，特別優(yōu)選的他丁類化合物是化合物化學(xué)命名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，[也稱作(E)-7.-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]或藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物。歐洲專利申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)EP-A-0521471和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444公開(kāi)了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸、及其鈣鹽和鈉鹽。后一個(gè)他丁類化合物現(xiàn)知的通用名為羅蘇伐他汀。
本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“膽固醇降低試劑”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)修飾物，諸如酯，前藥和代謝產(chǎn)物，不管是否具有活性。
本發(fā)明還包括所述化合物與一種膽汁酸隔離劑，例如降脂寧或考來(lái)烯胺或考來(lái)膠的聯(lián)合。
本發(fā)明還包括所述化合物與一種回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)的聯(lián)合應(yīng)用。
合適的具有IBAT抑制劑活性的化合物已經(jīng)被描述于并可作為例子參見(jiàn)于WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、W098/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 869 121、EP 864 582、和EP1 070 703，這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容，特別是權(quán)利要求1和命名實(shí)施例中記載的化合物，在此全文引入作為參考。
本發(fā)明中合適的IBAT抑制劑是苯并噻吩類化合物，以及專利WO 00/01687，WO 96/08484和WO 97/33882的權(quán)利要求，特別是權(quán)利要求1描述的化合物，在此引入作為參考。其他合適的IBAT抑制劑是1，2-苯并噻氮卓類、1，4-苯并噻氮卓類和1，5-苯并噻氮卓類。更合適的IBAT抑制劑是1，2，5-苯并噻二嗪類化合物。
一個(gè)特別適合的具有IBAT抑制劑活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氨卓-8-基β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(EP 864582)。其他合適的IBAT抑制劑包括1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-乙基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(5-羧基苯基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-pheyl-7-甲基硫代-8-(N{α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-2-fluorobenzyl}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨甲酰]-2-羥基乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{a-[N′-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-c-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N′-(2-甲基硫代-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨甲酰)-4-羥基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨甲酰)-4-羥基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺酰-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮卓；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫代-乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N((R)-1-羧基-2-甲基硫乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨甲酰]丙基}氨甲酰]苯甲基}氨甲酰乙氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰乙氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨甲酰}-4-羥基苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羥基己基)氨甲酰]-4-羥基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；和1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N{(R)-α-[N(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羥基己基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并噻二嗪；或藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明的另外一個(gè)方面提供了一種包括有效量的式I化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，任選的與藥物可接受的稀釋劑或載體共同的同時(shí)、連續(xù)或分開(kāi)給予一種或多種下述試劑的聯(lián)合治療方法CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如WO00/38725第7頁(yè)第22行-第10頁(yè)第17行公開(kāi)的內(nèi)容，在此引入作為參考；膽固醇吸收拮抗劑例如azetidinones，如SCH 58235和US 5,767,115所公開(kāi)，在此引入作為參考；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如Science，282，751-54，1998所公開(kāi)，在此引入作為參考；煙堿酸衍生物，包括緩釋和化合產(chǎn)物，例如，煙堿酸(煙酸)，阿普莫司和煙酸戊四醇酯；植物甾醇例如二氫睪酮；
普羅布卡；ω-3脂肪酸，例如復(fù)方ω-3不飽和脂肪酸；抗肥胖癥化合物，例如奧利斯特(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑例如美托洛爾、混合的α/β腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿食鹽排泄藥、利尿劑、或血管舒張藥；CB 1拮抗劑或反向激動(dòng)劑，例如WO 01/70700和EP 65635公開(kāi)；阿司匹林；黑色素濃縮激素(Melanin concentrating hormone)(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或者細(xì)胞核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR、和RORα；或藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或前藥，選擇性的與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體用于溫血?jiǎng)游?，例如人的治療?br> 特別的，ACE抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或前藥，包括活性代謝物，其可與式I化合物聯(lián)合應(yīng)用，包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫維普利鈣、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制肽、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普里拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西洛普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、恩納普利、依納普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福森普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、fosinoprilic acid、glycopril、血衍嗎啡-4、伊曲普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、加蘭他敏A、加蘭他敏B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muracein C、噴托普利、哌道普利、哌道普利特、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、斯哌普利特、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎比普利、扎普利拉、佐諾普利和佐芬普利拉。本發(fā)明中優(yōu)選的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、恩納普利和依那普利拉。更優(yōu)選的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，可與式I化合物聯(lián)合應(yīng)用，包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。本發(fā)明中特別優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療溫血?jiǎng)游铮缛说?型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，同時(shí)，連續(xù)或分開(kāi)給予有效量的其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療由此需要的溫血?jiǎng)游铮缛说母哐Y的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，同時(shí)，連續(xù)或分開(kāi)給予有效量的其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥物組合物，其包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，和其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，和藥物可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥盒，其包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，和其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥盒，其包括a)在第一個(gè)劑型單位中，含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥；b)在第二個(gè)劑型單位中，含有其他一種組合物部分所述的化合物，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或前藥；和c) 容納第一個(gè)劑型單位和第二個(gè)劑型單位的容器。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥盒，其包括a)在第一個(gè)劑型單位中，含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，及藥物可接受的稀釋劑或載體；b)在第二個(gè)劑型單位中，含有其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥；和c)容納第一個(gè)劑型單位和第二個(gè)劑型單位的容器。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，和其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在制備治療溫血?jiǎng)游?，例如人的代謝綜合征或2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，和其他一種組合物部分所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在制備治療溫血?jiǎng)游铮缛说母哐Y的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種聯(lián)合治療，該療法包括向需要治療的溫血?jiǎng)游?，例如人給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，以及任選的給予藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；同時(shí)，連續(xù)或分開(kāi)給予有效量的聯(lián)合療法中的另一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，以及任選的給予藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
操作實(shí)施例使用Varian Mercury 300或Varian UNITY plus 400、500或600光譜儀測(cè)量1H NMR和13C NMR，1H頻率分別為300、400、500和600 MHz，13C頻率分別為75、100、125和150 MHz。測(cè)定化學(xué)位移值(δ)。
除非另有說(shuō)明，化學(xué)位移單位為ppm，以溶劑作為內(nèi)標(biāo)。
縮寫(xiě)
IRS 胰島素抵抗綜合征TLC 薄層色譜法HOBtxH2O 1-羥基苯并三唑-水合物DIBAH 二異丁基鋁氫化物DMSO 二甲基亞砜EtOAc 乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃HPLC 高效液相色譜法MeCN 乙腈TFA 三氟乙酸Pd/C 鈀/碳HATU O-(7-氮雜苯并三唑基-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸DCM 二氯甲烷NH4OAc 醋酸銨MeOH 甲醇DIPEA N，N-二異丙基乙基胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶Trisamine 三(羥基甲基)氨基甲烷TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲EDC 鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺NH4Oac醋酸銨LC-MS 液相色譜-質(zhì)譜ISOLUTEFLASH Si是適于色譜用的硅膠柱。
聚合物載體上的硼氫化物是可以Amberlite IRA-400從Aldrich購(gòu)得的硼氫化物。
t 三重峰s 單峰
d 峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br 寬峰bs 寬單峰dm 多重峰的雙峰bt 寬三量峰dd 雙峰的雙峰實(shí)施例1a)四-丁基3-{[(1，1’-二苯基-4-基羰基)氨基]甲基}苯基氨基甲酸酯二苯基-4-羧酸(981mg，4.949mmol)和3-(氨基甲基)-1-N-boc-苯胺(1.0g，4.499mmol)在DMF(10ml)中混合。在攪拌條件下，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三-吡咯烷酮磷(2.343g，4.504mmol)，然后加入N，N-二異丙基乙基胺(1.164g，9.007mmol)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯。用水、碳酸氫鈉(sat.)和水(×2)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。移除溶劑。向殘留物中加入二乙醚。過(guò)濾固體產(chǎn)物，以少量二乙醚洗滌并干燥，得到1.44g產(chǎn)物。蒸發(fā)濾液至干燥。向殘留物中加入DCM。過(guò)濾得到大于0.12g的固體產(chǎn)物。共得到1.56g目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(s，9H)，4.66(d，2H)，6.43(s，br，1H)，6.50(s，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.61-7.64(m，2H)，7.67(d，2H)和7.88(2H)。b)N-(3-氨基苯甲基)-1，1’-二苯基-4-氨甲酰叔丁基-3-{[(1，1’-二苯基-4-基羰基)氨基]甲基}苯基氨基甲酸酯(250mg，0.6mmol)溶解于DCM(10ml)中。加入三氟乙酸(0.2ml)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜。HPLC顯示超過(guò)50％原料沒(méi)有參與反應(yīng)。加入更多的三氟乙酸(0.3ml)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜。在混合物中加入水。混合物混濁。真空蒸發(fā)DCM。向殘留物中加入乙酸乙酯。得到的有機(jī)相用水洗滌(×3)，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑。得到固體產(chǎn)物185mg，產(chǎn)率為99％。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.64(s，2H)，7.27(d，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.45-7.53(m，4H)，7.66(d，2H)，7.74(d，2H)和7.95(d，2H)。
c)3-{[(3-{[(1，1′-二苯基-4-基羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]甲基}苯甲酸將N-(3-氨基苯甲基)-1，1′-二苯基-4-氨甲酰(20mg，0.07mmol)溶解于醋酸(0.5ml)中。加入3-羧基苯甲醛(14mg，0.09mmol)，再加入四氫硼酸鈉(11mg，0.28mmol)?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時(shí)，蒸干。向殘留物中加入DCM?；旌衔镅b柱(ISOLUTESI，500mg/3ml)。用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫后再用MeOH/DCM(1∶99)洗脫。產(chǎn)物部分合并，移除溶劑。對(duì)殘留物再次進(jìn)行柱色譜法分離(ISOLUTESI，1g/6ml)，用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫之后用MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到9mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為31％。
′HNMR(500MHz，CD30D)δ4.37(s，2H)，4.46(d，2H)，6.53(d，1H)，6.59-6.61(m，2H)，7.04(t，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.46(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65-7.70(m，4H)，7.83(t，3H)，8.02(s，1H)和8.80(br，1H)。
實(shí)施例2a)甲基2-4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}-苯甲酸將(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(50mg，0.167mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入4-(三氟甲基)苯甲基胺(35mg，0.2mmol)，再加入EDC(38mg，0.2mmol)，再加入DMAP(24.4mg，0.2mmol)。
混合物室溫下攪拌過(guò)夜。向混合物中加入1％鹽酸(1ml)和水(1ml)。用華特門濾管將兩相分開(kāi)。得到的有機(jī)溶液真空蒸干，得到固體產(chǎn)物(72mg)，產(chǎn)率為95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.63(s，2H)，3.93(s，3H)，4.50(d，2H)，5.53(s，2H)，5.79(br，1H)，7.02(d，2H)，7.22(d，2H)，7.32(d，2H)，7.42(t，1H)，7.57-7.61(m，3H)，7.77(d，1H)和8.07(d，1H)。
b)2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基甲基 苯甲酸2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}-苯甲酸甲酯(71mg，0.155mmol)加入TUF(1.5ml)，冰浴冷卻。滴入氫氧化鋰(7.5mg，0.310mmol)的水(1.5ml)溶液。移去冰浴，混合物攪拌過(guò)夜。HPLC顯示反應(yīng)沒(méi)有進(jìn)行完全。加入更多氫氧化鋰(0.2M，0.5ml)。反應(yīng)混合物攪拌4天以上。真空蒸發(fā)除去THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3-4，然后用乙酸乙酯萃取。硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)使用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99，然后2∶98)作為洗脫劑，得到39mg白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為57％。
1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ3.50(s，2H)，4.42(d，2H)，5.47(s，2H)，6.94(d，2H)，7.22(d，2H)，7.37-7.40(m，3H)，7.53-7.58(m，3H)，7.69(d，1H)和8.01(d，1H)。
實(shí)施例3a)(3-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸將3-羥基苯基乙酸(760mg，(5mmol)溶解于乙醇(99.5％，20ml)中。加入氫氧化鉀(560mg，10mmol)。混合物攪拌30分鐘。滴入2-溴甲基苯甲酸甲基酯(1.144g，5mmol)。混合物加熱回流2小時(shí)，然后真空蒸干。像殘留物中加入水合乙酸乙酯，兩相分離。水相用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH～5，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥(硫酸鎂)后，在真空中蒸干。殘留物進(jìn)行柱色譜分離(ISOLUTESI，5g/25ml)，使用DCM、MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫劑，得到213mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為14％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.65(s，2H)，3.91(s，3H)，5.51(s，2H)，6.90-6.96(m，3H)，7.27(t，1H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.77(d，1H)和8.04(d，1H)。
b)2-[(3-(2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基)))]]]苯氧基]]甲基]]]苯甲酸甲酯(3-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(60mg，0.2mmol)溶解于DCM(2ml)中，加入N-己基苯甲基胺(46mg，0.24mmol)，再加入EDC(46mg，0.24mmol)和DMAP(29.3mg，0.24mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向混合物中加入1％鹽酸(1ml)和水(1ml)。使用華特門濾管將兩相分離。有機(jī)部分真空蒸干，得到59mg油性粗產(chǎn)物。直接用于下一步驟。
c)2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(59mg，0.125mmol)加入THF(1ml)，冰浴冷卻。滴入氫氧化鋰(6mg，0.249mmol)的水(1ml)溶液。撤去冰浴，混合物攪拌13天，然后真空蒸發(fā)除去THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～4，乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，lg/6ml)，用DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后1∶99)洗脫，得到7mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為8％(兩步)。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85-0.90(m，3H)，1.20-1.30(m，6H)，1.45-1.57(m，2H)，3.20，3.40(t，t，2H)，3.70，3.80(s，s，2H)，4.51，4.65(s，s，2H)，5.51，5.52(s，s，2H)，6.83-7.00(m，3H)，7.14-7.43(m，7H)，7.59(t，1H)，7.78(d，1H)和8.13(d，1H)。
實(shí)施例4a)2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟乙基)苯甲基]氨基}}乙基}苯氧基}甲基}苯甲酸甲酯(3-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(60mg，0.2mmol)溶解于DCM(2ml)中。加入4-(三氟甲基)苯甲基胺(42mg，0.24mmol)，再加入EDC(46mg，(0.24mmol)和DMAP(29.3mg，0.24mmol)。混合物室溫下攪拌過(guò)夜。混合物中加入1％鹽酸(1ml)和水(1ml)。使用華特門濾管將兩相分離。有機(jī)部分真空蒸發(fā)，得到82mg固體產(chǎn)物。直接用于下一步驟。
b)2-{[3-(2-Oxo-2-{[4-(三氟乙基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸
2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟乙基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(82mg，0.18mmol)加入THF(2ml)中，冰浴冷卻。滴入氫氧化鋰(8.6mg，0.36mmol)的水(1ml)溶液。撤去冰浴，混合物攪拌7天，真空蒸發(fā)除去THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～3，乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTLSI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99，然后2∶98)洗脫，得到20mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為22.5％(兩步)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.55(s，2H)，4.43(s，2H)，5.47(s，2H)，6.90(t，2H)，6.98(s，1H)，7.23(t，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.53-7.59(m，3H)，7.70(d，1H)和8.03(d，1H)。
實(shí)施例5a)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(4-羥基苯基)-N-甲基丙酰胺3-(4-羥基苯基)丙酸(166.2mg，1mmol)溶解于DMF(4ml)中。加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基胺(211mg，1.05mmol)?；旌衔锉±鋮s。加入TBTU(337mg，1.05mmol)，再加入DIPEA(0.37ml，2.1mmol)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，溫度升至室溫。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液(sat.)，分離兩相。水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESSI，5g/15ml)，以DCM洗脫，接著用MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到333mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為97％。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ2.35，2.59(t，t，2H)，2.71-2.80，2.90(m，t，4H)，2.84，2.97(s，s，3H)，3.45，3.58(t，t，2H)，3.84-3.86(m，6H)，6.61-6.83(m，4H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)和7.50，7.56(s，s，1H).
b)2-[(4-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基))苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯將N[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(4-羥基苯基)-N-甲基丙酰胺(198mg，0.577mmol)，2-溴甲基-苯甲酸甲酯(139mg，0.605mmol)和無(wú)水碳酸鉀(120mg，0.864mmol)加入乙腈(15ml)中?；旌衔锛訜峄亓鬟^(guò)夜，蒸干。加入水和乙酸乙酯，兩相分離。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，用庚烷/DCM(50∶50)洗脫，然后是DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫，得到172mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為61％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)2.34，2.58(t，t，2H)，2.70-2.97(m，7H)，3.44，3.53(t，t，2H)，3.84-3.92(m，9H)，5.49(s，br，2H)，6.61-6.82(m，3H)，6.92(t，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.38(t，1H)，7.55(t，1H)，7.74-7.77(m，1H)和8.03(d，1H)。
c) 2-[(4-[[2-{3-[[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸將氫氧化鋰(12mg，0.488mmol)水溶液(1ml)加入2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(120mg，0.244mmol)的THF(2ml)溶液中?；旌衔镌谖⒉t(SmithSynthesizer)中輻射7分鐘，溫度為150℃，然后蒸發(fā)除去THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～4，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到102mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為87.5％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ2.40，2.64(t，t，2H)，2.73-3.01(m，7H)，3.47，3.63(t，t，2H)，3.85-3.88(m，6H)，5.56，5.57(s，s，2H)，6.63-6.83(m，3H)，6.93-6.97(m，2H)，7.07(d，1H)，7.17(d，1H)，7.41(t，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.81(t，1H)和8.18(d，1H)。
實(shí)施例6a) 2-[4-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基]]]甲基]苯甲酸甲酯將叔-丁基2-(4-羥基苯基)乙基氨基甲酸酯(3.534g，14.9mmol)，2-溴甲基-苯甲酸甲基酯(3.582g，15.6mmol)和無(wú)水碳酸鉀(3.087g，22.3mmol)加入乙腈中(50ml)?；旌衔锛訜峄亓鬟^(guò)夜，然后蒸干。加入水和乙酸乙酯，兩相分離。有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，20g/70ml)，用DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到5.427g目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為94.5％。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.72(t，2H)，3.30-3.35(m，2H)，3.86(s，3H)，4.87(s，br，1H)，5.46(s，2H)，6.92(d，2H)，7.09(d，2H)，7.33(t，1H)，7.51(t，1H)，7.74(d，1H)和8.00(d，1H)。
b)鹽酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯將2-[(4-{2-[叔-丁氧基羰基]]氨基}乙基}苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯(5.1g，13.2mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)中，冰浴冷卻。加入鹽酸(二噁烷中4M，30ml，120mmol)。30分鐘后撤去冰浴。混合物攪拌3小時(shí)以上，期間產(chǎn)生白色沉淀。反應(yīng)物蒸干。向殘留物中加入乙酸乙酯(20ml)。然后過(guò)濾。得到白色固體產(chǎn)物(3.785g)，產(chǎn)率為89％。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ3.06(t，2H)，3.23(t，2H)，3.90(s，3H)，5.45(s，2H)，6.93(d，2H)，7.18(d，2H)，7.37(t，1H)，7.55(t，1H)，7.73(d，1H)，8.02(d，1H)和8.35(s，br，2H)。
c)2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟乙基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸(50mg，0.174mmol)和鹽酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(59mg，0.183mmol)加入DMF(4ml)中，混合物冰浴冷卻。加入TBTU(59mg，0.183mmol)和DIPEA(47.2mg，0.366mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液(sat.)。兩相分離。用水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫，得到59mg目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體，產(chǎn)率為61％。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，2.87(t，2H)，3.67(dt，2H)，3.89(s，3H)，5.49(s，2H)，5.86(t，1H)，6.97(d，2H)，7.15(d，2H)，7.36(t，1H)，7.54(t，1H)，7.67(d，2H)，7.74(d，2H)和7.99-8.03(m，3H)。
d)2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將氫氧化鋰(4mg，0.166mmol)水溶液(1ml)加入2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟乙基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(46mg，0.083mmol)THF溶液中(2ml)。混合物微波(SmithSynthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，然后蒸干THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～4，乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，用DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到38mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為85％。
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ2.65(s，3H)，2.85(t，2H)，3.54(dt，2H)，5.52(s，2H)，6.94(d，2H)，7.17(d，2H)，7.36(t，1H)，7.41(t，1H)，7.53(t，1H)，7.75-7.79(m，3H)，8.06(d，1H)和8.14(d，2H)。
實(shí)施例7a) 2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}-甲基)苯甲酸甲酯2，4-二氟苯基異腈酸酯(26.5mg，0.171mmol)和鹽酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(55mg，0.171mmol)加入DCM(4ml)中。加入PS-DEA(3.66mmol/g，140mg，0.512mmol)?；旌衔锸覝卣駬u過(guò)夜。沉淀出白色沉淀。蒸干混合物。殘留物(加入DCM，懸浮液)裝柱(ISOLUTESI，2g/6ml)，用DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫。得到51mg白色固體，產(chǎn)率為68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.65(t，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.79(s，3H)，5.36(s，2H)，6.49(t，1H)，6.88-6.97(m，3H，7.12-7.22(m，3H)，7.44(t，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.88(d，1H)，8.01-8.07(m，1H)和8.23(s，br，1H)。
b)2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸將氫氧化鋰(3.7mg，0.154mmol)水溶液(1ml)加入2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(34mg，0.077mmol)THF(2ml)溶液中?；旌衔镂⒉?Smith Synthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，蒸發(fā)移除THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～4，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，1g/6ml)，以MeOH/DCM(1∶99，2∶98，4∶96，然后是10∶90)洗脫，得到18mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為55％。
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ2.76(t，2H)，3.39-3.44(m，2H)，5.51(s，2H)，6.40(t，1H)，6.79-6.94(m，4H)，7.16(d，2H)，7.35(t，1H)，7.53(t，1H)，7.76(d，1H)，7.93(s，br，1H)，8.06(d，1H)和8.29-8.35(m，1H)。
實(shí)施例8a)2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-糠酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯將2-甲基-5-苯基呋喃-3-羰基氯化物(36.4mg，0.165mmol)和鹽酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(53mg，0.165mmol加入DCM(4ml)。加入PS-DIEA(3.66mmol/g，135mg，0.494mmol)。混合物室溫振搖過(guò)夜。LC-MS顯示只產(chǎn)生極少量的目標(biāo)產(chǎn)物，并且出現(xiàn)了一個(gè)大的2-甲基-5-苯基-3-糠酸峰。加入TBTU(55mg，0.17mmol)?；旌衔镎駬u2小時(shí)，過(guò)濾。蒸干濾液。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫，得到34mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為44％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，2.85(t，2H)，3.60-3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，5.49(s，2H)，5.82(t，1H)，6.55(s，1H)，6.96(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.36(t，3H)，7.52-7.63(m，3H)，7.75(d，1H)和8.02(d，1H)。
b)2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-糠酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將氫氧化鋰(3.3mg，0.136mmol)水溶液(1ml)加入2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-糠酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(32mg，0.068mmol)的THF(2ml)溶液中?；旌衔镂⒉?SmithSynthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，蒸發(fā)移除THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～4，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99和2∶98)洗脫，得到22mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，2.84(t，2H)，3.60-3.65(m，2H)，5.51(s，2H)，5.90(t，1H)，6.56(s，1H)，6.94(d，2H)，7.13(d，2H)，7.23(t，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.55-7.60(m，3H)，7.77(d，1H)and8.13(d，1H)。
實(shí)施例9a)2-[(4-[2-[(苯甲基磺酰)氨基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯將α-甲苯磺酰氯化物(38mg，0.199mmol)和鹽酸2-{[4-(2-氨基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(64mg，0.199mmol)加入DCM(3ml)中。加入PS-DIEA(3.66mmol/g，272mg，0.997mmol)?；旌衔锸覝卣駬u一個(gè)周末。裝柱(ISOLUTESI，1g/6ml)，以DCM洗脫。合并餾分，蒸干。得到油性產(chǎn)物(17mg)，產(chǎn)率為19％。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ2.74(t，2H)，3.19-3.23(m，2H)，3.92(s，3H)，4.12(t，1H)，4.21(s，2H)，5.50(s，2H)，6.94(d，2H)，7.07(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.57(t，1H)，7.75(d，1H)和8.05(d，1H)。
b)2-[(4-{2[(苯甲基磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸將氫氧化鋰(2mg，0.077mmol)水溶液(0.5ml)加入2-[(4-{2-[(苯甲基磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(17mg，0.038mmol)的THF(1ml)溶液中?；旌衔镂⒉?Smith Synthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，蒸發(fā)移除THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～4，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，500mg/3ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫，得到10mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為61％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(t，2H)，3.16-3.21(m，2H)，4.18(s，2H)，4.29(t，1H)，5.48(s，2H)，6.91(d，2H)，7.05(d，2H)，7.29-7.35(m，5H)，7.41(t，1H)，7.59(t，1H)，7.76(d，1H)和8.14(d，1H)。
實(shí)施例10a) N-苯甲基-2-(3-氟-4-羥基苯基)-N-己基乙酰胺3-氟-4-羥基苯基乙酸(170mg，0.999mmol)的DMF(3ml)溶液冰浴冷卻。加入N-己基苯甲基胺(201mg，1.049mmol)，再加入TBTU(337mg，1.049mmol)和DIPEA(407mg，3.147mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸干。向殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液(sat.)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿纱巍：喜⑤腿∫?，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，5g/15ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到265mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為77％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.83-0.89(m，3H)，1.22-1.29(m，6H)，1.48-1.58(m，2H)，3.21，3.40(t，t，2H)，3.58，3.68(s，s，2H)，4.54，4.63(s，s，2H)，6.72-6.97(m，3H)，7.15(d，1 H)，7.21-7.32(m，3H)和7.35-7.39(m，1H)。
b)2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯將N-苯甲基-2-(3-氟-4-羥基苯基)-N-己基乙酰胺(142mg，0.414mmol)，2-溴甲基苯甲酸甲基酯(99.4mg，0.434mmol)和無(wú)水碳酸鉀(86mg，0.620mmol)加入乙腈中(5ml)?；旌衔锛訜峄亓鬟^(guò)夜，蒸干。加入乙酸乙酯和水，兩相分離。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫，得到144mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為71％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.83-0.89(m，3H)，1.20-1.29(m，6H)，1.45-1.58(m，2H)，3.18，3.37(t，t，2H)，3.58，3.69(s，s，2H)，3.90(s，3H)，4.50，4.60(s，s，2H)，5.53，5.55(s，s，2H)，6.82-7.39(m，9H)，7.56(t，1H)，7.78-7.82(m，1H)和8.02(d，1H)。
c)2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸將2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(109mg，0.222mmol)溶解于THF(2ml)。加入氫氧化鋰(10.6mg，0.444mmol)的水(1ml)溶液。混合物微波(Smith Synthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，蒸發(fā)移除THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～3，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后是1∶99)洗脫，得到89mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為84％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ0.84-0.92(m，3H)，1.26(s，br，6H)，1.48-1.60(m，2H)，3.21，3.41(t，t，2H)，3.65，3.75(s，s，2H)，4.55，4.66(s，s，2H)，5.60(s，2H)，6.84-7.43(m，9H)，7.62(t，1H)，7.85(d，1H)和8.16。
實(shí)施例11a)N-苯甲基-N-己基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺高香草酸(182mg，0.999mmol)溶于DMF(3ml)中，冰浴冷卻。加入N-己基苯甲基胺(201mg，1.049mmol)，再順序加入TBTU(337mg，1.049mmol)和DIPEA(407mg，3.147mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸干。向殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液(sat.)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿纱巍：喜⑤腿∥?，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，5g/15ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到264mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為74％。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.83-0.89(m，3H)，1.20-1.29(m，6H)，1.44-1.56(m，2H)，3.18，3.37(t，t，2H)，3.60，3.71(s，s，2H)，3.81(s，br，3H)，4.50，4.61(s，s，2H)，5.98(s，br，1H)，6.62-6.85(m，3H)和7.11-7.36(m，5H)。
b) 2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯N-苯甲基-N-己基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(84mg，0.236mmol)，2-溴甲基苯甲酸甲基酯(57mg，0.248mmol)和無(wú)水碳酸鉀(49mg，0.355mmol)加入乙腈(5ml)中。混合物加熱回流過(guò)夜，蒸干。加入乙酸乙酯和水，兩相分離。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5)洗脫，得到102mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為86％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，3H)，1.18-1.28(m，6H)，1.43-1.55(m，2H)，3.17，3.35(t，t，2H)，3.61，3.71(s，s，2H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，4.48，4.60(s，s，2H)，5.55，5.56(s，s，2H)，6.61-7.35(m，9H)，7.52(t，1H)，7.78(d，1H)和8.01(d，1H)。
c)24(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸將2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(98mg，0.195mmol)溶于THF(2ml)中。加入氫氧化鋰(9.3mg，0.389mmol)水(1ml)溶液?；旌衔镂⒉?Smith Synthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，蒸發(fā)移除THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～3，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(0.5∶99.5，然后是1∶99)洗脫，得到43mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為45％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，3H)，1.18-1.28(m，6H)，1.44-1.57(m，2H)，3.18，3.37(t，t，2H)，3.64，3.74(s，s，2H)，3.86(s，3H)，4.50，4.62(s，s，2H)，5.57，5.58(s，s，2H)，6.63-7.39(m，9H)，7.56(t，1H)，7.80(d，1H)和8.12(d，1H)。
實(shí)施例12a)4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯酚3-(4-羥基苯基)丙酸(202mg，1.216mmol)加入DMF(3ml)中，冰浴冷卻。加入1，2，3，4-四氫異喹啉(170mg，1.276mmol)，再順序加入TBTU(410mg，1.276mmol)和DIPEA(330mg，2.553mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入碳酸氫鈉水溶液(sat.)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿纱巍：喜⑤腿∥?，干燥(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到303mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為89％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ2.72-2.77(m，2H)，2.83-2.90(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.63，3.88(t，t，2H)，4.57，4.79(s，s，2H)，6.85-6.90(m，2H)和7.07-7.26(m，6H)。
b)2-({4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)-苯甲酸甲酯將4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯酚(155mg，0.551mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入2-溴甲基苯甲酸甲基酯(126mg，0.551mmol)，再加入無(wú)水碳酸鉀(114mg，0.826mm0l)。混合物加熱回流過(guò)夜，蒸干。加入水和乙酸乙酯，兩相分離。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，蒸干。殘留物用硅膠柱色譜法分離，以乙酸乙酯/庚烷(40∶60)洗脫，得到135mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為57％。
1H NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ2.69-2.74(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.62，3.85(t，t，2H)，3.93(s，3H)，4.52，4.73(s，s，2H)，5.48，5.50(s，s，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.03-7.24(m，6H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.77(d，1H)和8.05(d，1H)。
c)2-({4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸氫氧化鋰(14.4mg，0.6mmol)水(1ml)溶液加入703772-({4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(129mg，0.3mmol)的THF(2ml)溶液中。混合物微波(Smith Synthesizer)輻射7分鐘，溫度為150℃，蒸發(fā)移除THF。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH～5，用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取物，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，以DCM和MeOH/DCM(1∶99)洗脫，得到111mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為89％。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ2.70-2.73(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.92-3.00(m，2H)，3.58，3.84(t，t，2H)，4.50，4.76(s，s，2H)，5.50，5.53(s，s，2H)，6.87-6.93(m，2H)，6.99-7.22(m，6H)，7.39(t，1H)，7.57(t，1H)，7.78(d，1H)和8.16(d，1H)。
實(shí)施例13a)4-(2-羥基乙基)苯酚(2g，14.48mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.48g，15.20mmol)溶解于乙腈(20ml)中。加入無(wú)水碳酸鉀(4.0g，28.95mmol)。60℃攪拌3小時(shí)，加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.2當(dāng)量)，混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸干乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌三次(3×10ml)。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，蒸除溶劑得到3.732g的2-{[4-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(bs，1H)，2.8(t，2H)，3.8(bm，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.55(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)b)2-{[4-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(1.2g，4.19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，溶液冰浴冷卻至-20℃。滴加三乙基胺(0.64g，6.29mmol)，然后滴加甲基磺酰氯化物(0.53g，4.61mmol)。撤去冰浴，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入二乙醚(5ml)，過(guò)濾沉淀。有機(jī)相用2部分鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用兩部分鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。得到0.703g的2-[(4-{2-[(甲基磺酰)氧]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.8(s，3H)，2.95(t，2H)，3.85(s，3H)，4.35(t，2H)，5.45(s，2H)，6.9(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.7(d，1H)，7.98(d，1H)c)2-[(4-{2-[(甲基磺酰)氧]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.55mmol)和4-(1H-咪唑-1-基)苯酚(0.11g，0.66mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入碳酸鉀(0.09g，0.66mmol)?；旌衔?5℃攪拌過(guò)夜。蒸除乙腈，用EtOAc(10ml)稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌三次，干燥(硫酸鎂)，蒸干。得到0.268g的2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲甲酸酯(產(chǎn)率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(t，2H)，3.9(s，3H)，4.05-4.2(bm，2H)，5.55(s，2H)，6.9-7.0(bm，4H)，7.1-7.4(bm，7H)，7.52(t，2H)，7.75(m，2H)，7.98(d，1H)d)2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.12g，0.28mmol)溶于THF/水(7/1，5ml)中，加入LiOH(0.03g，1.13mmol)。反應(yīng)在單節(jié)點(diǎn)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。加入HCl(1ml，1M)，兩次加入乙酸乙酯(5ml)萃取?；旌嫌袡C(jī)相，干燥(硫酸鎂)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用兩部分鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。得到6mg的2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}-苯氧基甲基))苯甲酸甲酯(產(chǎn)率4.7％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(t，2H)，4.18(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(d，2H)，7.05(m，3H)，7.25(d，2H)，7.3-7.45(bm，4H)，7.55(t，1H)，7.78(d，1H)，7.85(s，1H)，8.07(d，1H)。
實(shí)施例14a)4-(2-羥乙基)苯酚(2g，14.48mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.48g，15.20mmol)溶于乙腈(20ml)中。加入無(wú)水碳酸鉀(4.0g，28.95mmol)。60℃攪拌3小時(shí)，加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.2eq)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌三次(3×10ml)。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，蒸除溶劑，得到3.732g的2-{[4-(2-羥乙基)苯甲基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(bs，1H)，2.8(t，2H)，3.8(bm，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.55(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)將2-f[4-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(1g，3.49mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.7g，3.49mmol)和磷酸三苯酯(1.01g，3.84mmol)加入有隔板的干燥圓底燒瓶中。用N2沖洗燒瓶5分鐘，然后加入干燥的甲苯(30ml)和二乙丙二羧酸酯(0.78g，3.84mmol)。反應(yīng)混合物55℃攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.7g 2-[(4-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯，(產(chǎn)率42.8％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，)δ3.05(t，2H)，3.95(s，3H)，4.07(t，2H)，5.03(s，2H)，5.55(s，2H)，6.85(d，2H)，6.95(d，2H)，6.98(d，2H)，7.23(d，2H)，7.3-7.5(bm，6H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.07(d，1H)。
c)2-[(4-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.80g1.71mmol)，三氟化硼乙醚配合物(2.42g，17.09mmol)和二甲基硫化物(1.27g，20.51mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)。加入EtOAc(20ml)，用水洗滌混合物三次，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.0(t，2H)，3.9(s，3H)，4.1(t，2)，5.5(s，2H)，5.55(s，2H)，6.8(bm，4H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，d)2-({4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.547g，1.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，溶液冷卻至-20℃。滴加三乙基胺(0.22g，2.17mmol)，再滴加甲基磺酰氯化物(0.18g，1.59mmol)。撤去冰浴，混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入二乙醚(5ml)去除多余的三乙基胺，過(guò)濾沉淀。有機(jī)相用鹽水洗滌三次(10ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.317g 2-{[4-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率48％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.07(t，2H)，3.15(s，3H)，3.95(s，3H)，4.17(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(d，2H)，7.0(d，2H)，7.23(m，4H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.08(d，1H)。
e)2-{[4-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.18g，0.38mmol)溶于四氫呋喃和水7∶1的混合液中(5ml)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(150℃，7分鐘)。用HCl(2ml，1M)稀釋混合物，分離有機(jī)相。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到13mg 2-{[4-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸(產(chǎn)率7.7％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(t，2H)，3.15(s，3H)，4.17(t，2H)5.6(s，2H)，6.95(d，2H)，7.0(d，2H)，7.23(m，4H)，7.42(t，1H)，7.65(t，1H)，7.82(d，1H)，8.2(d，1H)。
實(shí)施例15a)3-(2-羥基乙基)苯酚(1.0g，7.24mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.74g，7.6mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入無(wú)水碳酸鉀(2.0g，14.48mmol)。60℃攪拌3小時(shí)，加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eq)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌三次(3×10ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到1.99g 2-{[3-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.95(t，2H)，3.45(s，1H)，3.9-4.0(bm，5H)，5.58(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.3(t，1H)，7.45(t，1H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)b)2-{[3-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.5g，1.75mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.35g，1.75mmol)和磷酸三苯酯(0.5g，1.92mmol)加入干燥有隔板的圓底燒瓶中。加入干燥甲苯(10ml)，用N2沖洗混合物5分鐘。滴加二異丙基(E)-diazene-1，2-二羧酸酯(0.39g，1.92mmol)，溶液室溫下攪拌。攪拌3小時(shí)，再加入等當(dāng)量的試劑，攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.319g 2-[(3-{2-[4-(苯甲基oxy)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率39％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.07(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，7H)，7.3-7.55(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)c)2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(20mg，0.043mmol)溶于THF/H2O(7/1，3ml)的混合液中，加入LiOH(4.1mg，0.17mmol)。反應(yīng)在單節(jié)點(diǎn)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)?；旌衔镎{(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(3×5ml)洗滌。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩t沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到19mg 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(產(chǎn)率98％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.1(t，2H)，4.15(t，2H)，5.03(s，2H)，5.57(s，2H)，6.8-7.0(bm，7H)，7.2-7.5(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.15(d，1H)實(shí)施例16a)3-(2-羥基乙基)苯酚(1.0g，7.24mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.74g，7.6mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入無(wú)水碳酸鉀(2.0g，14.48mmol)。60℃攪拌3小時(shí)，加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eq)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)層用水洗滌三次(3×10ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到1.99g 2-{[3-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率90％)。
1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.95(t，2H)，3.45(s，1H)，3.9-4.0(bm，5H)，5.58(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.3(t，1H)，7.45(t，1H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)b)2-{[3-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.5g，1.75mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.35g，1.75mmol)和三苯基磷酸酯(0.5g，1.92mmol)加入干燥的有隔板的圓底燒瓶中。加入干燥甲烷(10ml)，用N2沖洗混合物5分鐘。滴加二異丙基(E)-diazene-1，2-二羧酸酯(0.39g，1.92mmol)，溶液室溫下攪拌。攪拌三小時(shí)，再加入等當(dāng)量的試劑，攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.319g 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率39％)。
1HNMR (300 MHz，CDCl3)δ3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.07(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，7H)，7.3-7.55(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)c)2-[(3-{2-[4-(苯甲基oxy)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.275g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二甲基硫化物(0.44g，7.0mmol)和三氟化硼乙醚配合物(0.83g，5.87mmol)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌三次(3×10ml)，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.096g 2-({3-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(產(chǎn)率43.2％)。產(chǎn)物直接用于下一步驟。
d)2-({3-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.096g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷卻至-20℃。滴加三乙基胺(0.039g，0.38mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.032g，0.28mmol)。撤去冰浴，混合物加熱至室溫。加入二乙醚(5ml)，過(guò)濾沉淀。有機(jī)相用兩部分鹽水洗滌(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，得到0.109g 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}-乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率94.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.15(m，5H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，4H)，7.0(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(t，1H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)。
e)2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.109g，0.24mmol)溶于THF/水(7/1，2.5ml)混合物中。加入氫氧化鋰(23mg，0.96mmol)。反應(yīng)在單節(jié)點(diǎn)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)?；旌衔镎{(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(2×5ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到17mg 2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸(產(chǎn)率16％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.15(m，5H)，4.2(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，4H)，7.0(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(t，1H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)。
實(shí)施例17a)3-(2-羥基乙基)苯酚(1.0g，7.24mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.74g，7.6mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入無(wú)水碳酸鉀(2.0g，14.48mmol)。60℃攪拌3小時(shí)，加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eq)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)層用水洗滌(3×10ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到1.99g的2-{[3-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.95(t，2H)，3.45(s，1H)，3.9-4.0(bm，5H)，5.58(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(s，1H)，7.3(t，1H)，7.45(t，1H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)b)2-{[3-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.5g，1.75mmol)，4-(苯甲基氧)苯酚(0.35g，1.75mmol)和三苯基磷酸酯(0.5g，1.92mmol)加入干燥的有隔板的圓底燒瓶中。加入干燥甲苯(10ml)，用N2沖洗混合物5分鐘。滴加二異丙基(E)-diazene-1，2-二羧酸酯(0.39g，1.92mmol)，溶液在室溫下攪拌。攪拌3小時(shí)，再加入等當(dāng)量的試劑，攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.319g 2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率39％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.07(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，7H)，7.3-7.55(bm，7H)，7.6(t，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)c)將2-[(3-{2-[4-(苯甲基氧)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.275g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二甲基硫化物(0.44g，7.0mmol)和三氟化硼乙醚配合物(0.83g，5.87mmol)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌(3×10ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.096g 2-({3-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(產(chǎn)率43.2％)。產(chǎn)物直接用于下一步驟。
d)將2-({3-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.096g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷卻至-20℃。依次滴加三乙基胺(0.039g，0.38mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.032g，0.28mmol)。撤去冰浴，混合物升至室溫。加入二乙醚(5ml)，過(guò)濾沉淀，用兩部分鹽水洗滌有機(jī)相(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，得到0.109g的2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)-苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率94.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.15(m，5H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，5.55(s，2H)，6.95(s，4H)，7.0(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(t，1H)，7.42(t，1H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)。
f)將2-{[3-(2-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.109g，0.24mmol)溶于THF/水(7/1，2.5ml)的混合物中。加入氫氧化鋰(23mg，0.96mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)?；旌衔镎{(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到16mg 2-({3-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸(產(chǎn)率18％)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.0(t，2H)，4.1(t，2H)，5.55(s，2H)，6.7(m，4H)，6.8-6.95(bm，3H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.15(m，1H)。
實(shí)施例18a)將4-(3-羥基丙基)苯酚(1.0g，6.57mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.66g，7.23mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碳酸鉀(1.82g，13.14mmol)，60℃混合物攪拌3小時(shí)。加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eqv)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)層用水洗滌(3×10ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到1.66g 2-{[4-(3-羥基丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率84.2％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.9(m，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，1H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)將2-{[4-(3-羥基丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)和4-(苯甲基氧)苯酚(0.33g，1.66mmol)加入干燥的有隔板的圓底燒瓶中。加入干燥的甲苯(10ml)，用N2沖洗混合物5分鐘。滴加(三丁基亞膦基)乙腈(0.80g，3.33mmol)，反應(yīng)在單節(jié)點(diǎn)微微波爐中進(jìn)行。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.515g 2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]-丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率64.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.15(m，2H)，2.85(t，2H)，4.0(m，5H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，6H)，7.22(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.62(t，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)。
c)將2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.047g，0.097mmol)溶于THF/水(7/1，2ml)混合液中，加入氫氧化鋰(9.3mg，0.39mmol)。反應(yīng)在單節(jié)點(diǎn)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。混合物調(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(2×5ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到2mg 2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸(產(chǎn)率4.4％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，4.0(t，2H)，5.05(s，2H)，5.6(s，2H)，6.8-7.0(bm，6H)，7.15(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.15(d，1H)。
實(shí)施例19a)將4-(3-羥基丙基)苯酚(1.0g，6.57mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.66g，7.23mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碳酸鉀(1.82g，13.14mmol)，60℃混合物攪拌3小時(shí)。加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eqv)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)層用水洗滌(3×10ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到1.66g 2-{[4-(3-羥基丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率84.2％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.9(m，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，1H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)將2-{[4-(3-羥基丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)和4-(苯甲基氧)苯酚(0.33g，1.66mmol)加入干燥的有隔板的圓底燒瓶中。加入干燥的甲苯(10ml)，用N2沖洗混合物5分鐘。滴加(三丁基亞膦基)乙腈(0.80g，3.33mmol)，反應(yīng)在單節(jié)點(diǎn)微微波爐中進(jìn)行。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.515g 2-[(4-{3-[4-(苯甲基oxy)苯氧基]-丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率64.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.15(m，2H)，2.85(t，2H)，4.0(m，5H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，6H)，7.22(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.62(t，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)。
c)將2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.70g，1.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基硫化物(1.08g，17.4mmol)和三氟化硼乙醚配合物(2.06g，14.5mmol)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入EtOAc(10ml)，用水洗滌有機(jī)相(3×10ml)，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.328g 2-({4-[3-(4-羥基苯氧基)丙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(產(chǎn)率57.6％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.65-6.8(bm，4H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
d)將2-({4-[3-(4-羥基苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.81mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷卻至-20℃。依次滴加三乙基胺(0.123g，1.22mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.10g，0.89mmol)。撤去冰浴，混合物升至室溫。加入二乙醚(5ml)，過(guò)濾沉淀，用兩部分鹽水洗滌有機(jī)相(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，得到0.37g 2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]-苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率97.3％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.1(m，2H)，2.75(t，2H)，3.15(s，3H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.9-7.0(bm，4H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
e)將2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.38g，0.81mmol)溶于THF/水(7/1，4ml)混合液中，加入氫氧化鋰(9.3mg，0.39mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。混合物調(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(2×5ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到88mg的2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸(產(chǎn)率23.7％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.1(m，2H)，2.75(t，2H)，3.15(s，3H)，3.95(t，2H)，5.58(s，2H)，6.9-7.05(bm，4H)，7.15-7.25(bm，4H)，7.45(t，1H)，7.65(t，1H)，7.85(d，1H)，8.2(d，1H)。
實(shí)施例20a)4-(3-羥基丙基)苯酚(1.0g，6.57mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.66g，7.23mmol)溶于乙腈(10ml)中。加入碳酸鉀(1.82g，13.14mmol)，60℃混合物攪拌3小時(shí)。加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eqv)，溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾PS-三羥甲基氨基甲烷，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)層用水洗滌(3×10ml)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到1.66g 2-{[4-(3-羥基丙基)苯氧基]-甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率84.2％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.9(m，2H)，2.65(t，2H)，3.25(s，1H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，5.45(s，2H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H)。
b)將2-{[4-(3-羥基丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)和4-(苯甲基oxy)苯酚(0.33g，1.66mmol)加入干燥的有隔板的圓底燒瓶中。加入干燥的甲苯(10ml)，用N2沖洗混合物5分鐘。滴加(三丁基亞膦基)乙腈(0.80g，3.33mmol)，反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.515g 2-[(4-{3-[4-(苯甲氧基)苯氧基]-丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率64.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.15(m，2H)，2.85(t，2H)，4.0(m，5H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.1(bm，6H)，7.22(d，2H)，7.35-7.55(bm，6H)，7.62(t，1H)，7.9(d，1H)，8.15(d，1H)。
c)將2-[(4-{3-[4-(苯甲基氧)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.70g，1.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基硫化物(1.08g，17.4mmol)和三氟化硼乙醚配合物(2.06g，14.5mmol)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入EtOAc(10ml)，用水洗滌有機(jī)相(3×10ml)，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.328g 2-({4-[3-(4-羥基苯氧基)丙基]-苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(產(chǎn)率57.6％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.65-6.8(bm，4H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
d)將2-({4-[3-(4-羥基苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.81mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷卻至-20℃。依次滴加三乙基胺(0.123g，1.22mmol)和甲烷磺酰氯化物(0.10g，0.89mmol)。撤去冰浴，混合物升至室溫。加入二乙醚(5ml)，過(guò)濾沉淀，用兩部分鹽水洗滌有機(jī)相(5ml)，干燥(MgSO4)。蒸除溶劑，得到0.37g 2-{[4-(3-{4-[(甲基磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率97.3％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.1(m，2H)，2.75(t，2H)，3.15(s，3H)，3.9(m，5H)，5.5(s，2H)，6.9-7.0(bm，4H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)，7.4(t，1H)，7.55(t，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
e)將2-1[4-(3-14-[(甲基磺酰)氧]苯氧基)丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.38g，0.81mmol)溶于THF/水(7/1，4ml)混合液中，加入氫氧化鋰(9.3mg，0.39mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。混合物調(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(2×5ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到63mg 2-({4-[3-(4-羥基苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸(產(chǎn)率20.5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(t，2H)，5.58(s，2H)，6.65-6.8(bm，4H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.4(t，1H)，7.65(t，1H)，7.85(d，1H)，8.2(d，1H)。
實(shí)施例21a)將2-(2-乙氧基苯基)乙胺(0.55g，3.33mmol)和3-(4-羥基苯基)丙酸(0.50g，3.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(1.18g，3.66mmol)和二異丙基乙基胺(0.90g，7.0mmol)，溶液升至室溫，攪拌過(guò)夜。加入EtOAc(15ml)，有機(jī)相用兩部分碳酸氫鈉(水性，10ml)洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除EtOAc得到0.98g N[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(產(chǎn)率93.9％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H)，2.42(t，2H)，2.8-2.92(m，4H)，3.55(q，2H)，4.05(q，2H)，6.08(m，1H)，6.82-6.93(m，4H)，6.96-7.1(m，3H)，7.22(t，1H)。
b)將N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]-3-(4-羥基苯基)丙酰胺(0.35g，1。12mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.28g，1.23mmol)溶于乙腈(5ml)中。加入碳酸鉀(324mg，2.34mmol)，60℃混合物攪拌3小時(shí)。加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eqv)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾聚合物，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)層用水洗滌三次。干燥粗品(MgSO4)，蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到26mg 2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧基苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率50.4％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.35(t，2H)，2.76(t，2H)，2.85(t，2H)，3.45(q，2H)，3.86(s，3H)，3.99(q，2H)，5.44(s，2H)，5.84(m，1H)，6.78-6.9(m，4H)，6.96-7.03(m，3H)，7.15(t，1H)，7.32(t，1H)，7.5(t，1H)，7.72(d，1H)，8.0(d，1H)。
c)將2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧基苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}-苯甲酸甲酯(0.26g，0.56mmol)溶于THF/水(7/1，5ml)混合液中，加入氫氧化鋰(54mg，2.25mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。混合物調(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(2×5ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到136mg的2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧基苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸(產(chǎn)率53.9％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H)，2.38(t，2H)，2.8(t，2H)，2.9(t，2H)，3.42(q，2H)，3.99(q，2H)，5.55(s，2H)，6.81-6.95(m，4H)，7.05-7.17(m，4H)，7.38(t，1H)，7.55(m，1H)，7.81(d，1H)，8.11(d，1H)實(shí)施例22a)將N-乙基-N-(2-嘧啶-2-基乙基)胺(0.5g，3.32mmol)和3-(4-羥基苯基)-丙酸(0.50g，3.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(1.18g，3.66mmol)和二異丙基乙基胺(0.90g，7.0mmol)，溶液升至室溫，攪拌過(guò)夜。加入EtOAc(15ml)，有機(jī)相用兩部分碳酸氫鈉(水性，10ml)洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除EtOAc得到0.913gN-乙基-3-(4-羥基苯基)-N(2-嘧啶-2-基乙基)丙酰胺(產(chǎn)率91.9％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.97，1.05(t，t，3H)，2.41，2.52(t，t，2H)，2.75-3.0(m，4H)，3.09，3.33(q，q，2H)，3.54，3.61(t，t，2H)，6.74-6.82(m，2H)，6.93-7.2(m，4H)，7.58(m，1H)，8.48(m，1H)。
b)將N-乙基-3-(4-羥基苯基)-N(2-嘧啶-2-基乙基)丙酰胺(0.35g，1.17mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.30g，1.29mmol)溶于乙腈(5ml)中。加入碳酸鉀(324mg，2.34mmol)，60℃混合物攪拌3小時(shí)。加入PS-三羥甲基氨基甲烷(0.3eqv)，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾聚合物，蒸除溶劑。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用水洗滌三次。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到135mg的2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率25.8％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，600MHz，CDCl3)δ0.97，1.05(t，t，3H)，2.41，2.52(t，t，2H)，2.75-3.0(m，4H)，3.09，3.33(q，q，2H)，3.54，3.61(t，t，2H)，3.83(s，3H)，5.43(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)，6.93-7.2(m，4H)，7.3(t，1H)，5.42(m，2H)，7.7(d，1H)，7.97(d，1H)，8.48(m，1H)。
c)將2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.135g，0.30mmol)溶于THF/水(7/1，5ml)混合液中，加入氫氧化鋰(29mg，1.2mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)?；旌衔镎{(diào)節(jié)酸值(HCl，1ml，1M)，水相用兩部分EtOAc(2×5ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到27mg 2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(產(chǎn)率20.6％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.02，1.12(t，t，3H)，2.48，2.59(t，t，2H)，2.85-3.43(m，6H)，3.58，3.66(t，t，2H)，5.51，5.53(s，s，2H)，6.86-6.96(m，2H)，7.06-7.33(m，4H)，7.4(t，1H)，5.56(t，1H)，7.64-7.75(m，2H)，8.14(m，1H)，8.64(m，1H)實(shí)施例23a)1-(2-溴乙基)-3-叔-丁氧基苯將3-(2-溴乙基)苯酚(1.349g，6.709mmol)加入DCM(7ml)中，氬氣環(huán)境下冷卻至-78℃。在攪拌條件下，向混合物中通入異丁烯冒泡直至加入的量超過(guò)5ml。滴加三氟甲烷硫酸(50μl)。氬氣環(huán)境下-78℃混合物攪拌4.5小時(shí)。加入三乙基胺(120μl)。反應(yīng)混合物升至室溫，然后過(guò)濾。蒸干濾液，向殘留物中加入石油醚(25ml)。過(guò)濾，蒸干。將得到的油溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸干。將殘留物溶于CDCl3中，蒸干。得到1.223g目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率71％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，3.17(t，2H)，3.59(t，2H)，6.92-6.98(m，3H)和7.25(t，1H)。
h)2-{[2-(3-叔-丁氧基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯將1-(2-溴乙基)-3-叔-丁氧基苯(320mg，1.244mmol)溶于乙腈(15ml)中。加入硫柳酸甲酯(209mg，1.244mmol)和無(wú)水碳酸鉀(258mg，1.866mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，真空蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，5g/25ml)，用乙酸乙酯/庚烷(5∶95)洗脫，得到421mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為98％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)，3.00(t，2H)，3.21(t，2H)，3.96(s，3H)，6.90-6.93(m，2H)，7.01(d，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.38(d，1H)，7.48(t，1H)和8.00(d，1H)。
c)2-{[2-(3-羥基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯將2-{[2-(3-叔-丁氧基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯(402mg，1.167mmol)溶于DCM(3ml)中。加入三氟乙酸(3ml)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，用乙酸乙酯/庚烷(2.5∶97.5，然后是5∶95，然后是10∶90，然后是25∶75)洗脫，得到260mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為77％。
1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ2.94(t，2H)，3.17(t，2H)，3.95(s，3H)，6.18(s，1H)，6.77-6.83(m，3H)，7.18(t，2H)，7.34(d，1H)，7.44(t，1H)和7.99(d，1H)。
d)N-苯甲基-2-溴-N-己基乙酰胺將N-己基苯甲基胺(4.2g，21.953mmol)和三乙基胺(3.98ml，28.539mmol)加入DCM(20ml)，冰浴冷卻。加入溴乙?；然?3.455mg，21.953mmol)的DCM(5ml)溶液?；旌衔飻嚢枰恢芤陨?，溫度升至室溫?；旌衔镉没旌狭?％鹽酸的水(水相pH～4-5)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用硅膠柱色譜法分離，用乙酸乙酯/庚烷(10∶90，然后是20∶80)洗脫，得到4.0g目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率58％。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ0.85-0.92(m，3H)，1.28(s，br，6H)，1.53-1.62(m，2H)，3.25，3.39(t，t，2H)，4.05，4.16(s，s，2H)，4.61，4.63(s，s，2H)和7.19-7.42(m，5H)。
e)2-{[42-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯將2-{[2-(3-羥基苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯(129mg，0.447mmol)，N-苯甲基-2-溴-N-己基乙酰胺(154mg，0.492mmol)和無(wú)水碳酸鉀(93mg，0.671mmol)加入乙腈(10ml)中。混合物加熱回流過(guò)夜，蒸干。向殘留物中加入水和乙酸乙酯。兩相分離。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，用乙酸乙酯/庚烷(10∶90，然后是25∶75)洗脫，得到208mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率89.5％。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.86-0.91(m，3H)，1.24-1.32(m，6H)，1.53-1.64(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，3.29，3.41(t，t，2H)，3.93(s，3H)，4.64，4.65(s，s，2H)，4.71，4.81(s，s，2H)，6.75-6.77(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.17-7.39(m，8H)，7.46(t，1H)和7.99(d，1H)。
13CNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ13.85，13.86，22.39，26.38，27.03，28.27，31.31，31.37，33.28，34.51，34.57，46.34，48.13，50.33，51.94，67.13，67.38，112.33，112.39，114.84，114.96，121.48，121.56，123.79，125.49，126.40，127.24，127.54，127.64，127.89，128.42，128.74，129.48，129.57，131.17，132.22，136.51，137.03，141.30，141.74，141.87，158.06，158.15，166.75，167.74和167.88。
f)2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸冰浴冷卻2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸甲酯(80mg，0.154mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液。加入氫氧化鋰(7.4mg，0.308mmol)水(3ml)溶液。撤去冰浴，混合物攪拌12天，真空蒸除四氫呋喃。殘留物用1％鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，用乙酸乙酯萃取。硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸干。殘留物用柱色譜法分離(ISOLUTESI，2g/6ml)，用DCM，MeOH/DCM(1∶99，然后是2∶98)洗脫，得到27mg目標(biāo)混合物。對(duì)該混合物重新進(jìn)行柱色譜法分離(ISOLUTESI，1g/6ml)，用DCM，然后是MeOH/AcOH/DCM(0.25∶0.25∶99.5)洗脫，得到17mg目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率22％。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85-0.90(m，3H)，1.23-1.31(m，6H)，1.53-1.63(m，2H)，2.91-3.00(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，3.29，3.41(t，t，2H)，4.65，4.66(s，s，2H)，4.74，4.83(s，s，2H)，6.72-6.93(m，3H)，7.20-7.32(m，6H)，7.37(t，2H)，7.47(t，1H)和8.09(d，1H)。
13CNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，125MHz，CDCl3)δ13.98，22.51，26.51，27.11，28.36，31.42，31.49，34.16，34.60，34.66，46.52，48.35，50.52，67.20，67.47，112.60，115.15，115.29，121.66，121.75，124.46，126.54，126.80，127.42，127.70，128.04，128.56，128.89，129.59，129.67，132.13，132.79，136.46，136.98，141.16，141.75，141.89，158.08，158.17，168.25，168.37和169.60。
實(shí)施例24
AR-H072686a)將庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于DMP(10ml)中，加入(2-甲氧基苯基)乙酸(1.587g，9.547mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(lH-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(3.065，9.547mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(2.356g，18.226mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分NaHCO3(2×20ml，aq)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到2.00gN-庚基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(產(chǎn)率87.5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.75(t，3H)，1.10(m，8H)，1.28(m，2H)，3.02(q，2H)，3.39(s，2H)，3.45(s，3H)，6.2(bs，1H)，6.75(m，2H)，7.08(m，2H)。
b)將N-庚基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(2.00g，7.594mmol)溶于THF(10ml)中，氬氣環(huán)境下冷卻至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(1.442g，18.984mmol)，混合物回流5小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用K2CO3(2M，2×20ml)。粗品用閃爍色譜純化(起始為平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc濃度升至100％，(硅膠60 0.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到1.037g N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]庚烷-1-胺(產(chǎn)率54.8％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H)，1.07(s，1H)，1.13(m，8H)，1.43(m，2H)，2.57(m，2H)，2.80(s，4H)，3.72(s，3H)，6.8(bm，2H)，7.08(m，2H)。
c)將N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]庚烷-1-胺(0.091g，0.366mmol)溶于DMF(5ml)中，加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(0.100g，0.333mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.118g，0.366mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.090g，0.699mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分水(2×20ml，aq)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.094g的2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率53.1％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.13(m，8H)，1.43(m，2H)，2.7-3.75(m，8H)，3.77-3.95(bm，6H)，5.5(m，2H)，6.8-7.45(bm，9H)，7.55(q，1H)，7.73(q，1H)，8.03(3H)。
d)將2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸甲酯(0.094g，0.177mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.015g，0.265mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.011g 2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸(產(chǎn)率12％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.13(m，8H)，1.43(m，2H)，2.7-3.75(m，8H)，3.77-3.95(bm，3H)，5.5(m，2H)，6.8-7.45(bm，9H)，7.55(q，1H)，7.73(q，1H)，8.03(3H)。
實(shí)施例25AR-H072687a)將庚-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充滿N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二異丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)。混合物攪拌30分鐘，冷卻至0℃，加入(4-氯苯基)乙酰氯化物(1.969g，10.415mmol)。蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到1.045g 2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(產(chǎn)率45.0％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.2(m，8H)，1.39(m，2H)，3.12(t，2H)，3.43(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.15(d，2H)，7.23(d，2H)。
b)將2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(0.886g，3.797mmol)溶于THF(10ml)中，氬氣環(huán)境下冷卻至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.741g，9.755mmol)，混合物回流5小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用K2CO3(2M，2×20ml)。粗品用 閃爍色譜純化(起始為平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc濃度升至100％，(硅膠600.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到0.609gN-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(產(chǎn)率61.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，2.52(t，2H)，2.45-2.6(t，2H)，2.6-2.82(m，4H)，7.0-7.2(bm，2H)。
c)將N[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(0.093g，0.366mmol)溶于DMF(5ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(0.100g，0.333mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.118g，0.366mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.090g，0.699mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分水洗滌(2×20ml)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸干溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.112g的2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率62.7％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，2.62-3.7(bm，8H)，3.9(m，3H)，5.45-5.55(m，2H)，6.89-7.43(bm，9H)，7.52(m，1H)，7.75(t，1H)，8.02(t，1H)。
d)將2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基(庚基)氨基]-2-氧乙基]]苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.112g，0.209mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.018g，0.313mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.006g2-[(4-12-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸(產(chǎn)率5.5％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，2.62-3.7(bm，8H)，5.45-5.55(m，2H)，6.89-7.43(bm，9H)，7.52(m，1H)，7.78(t，1H)，8.13(t，1H)。
實(shí)施例26AR-H072688a)將庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充滿N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二異丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，冷卻至0℃，加入苯基乙?；然?1.610g，10.415mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。混合物通過(guò)一個(gè)NH2藥筒過(guò)濾去除過(guò)量的苯基乙?；然?。蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.886gN-庚基-2-苯基乙酰胺(產(chǎn)率43.7％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，3.12(t，2H)，3.45(s，2H)，6.45(bs，1H)，7.18-7.3(bm，5H)。
b)將N-庚基-2-苯基乙酰胺(0.886g，3.797mmol)溶于THF(10ml)中，氬氣環(huán)境下冷卻至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.721g，9.492mmol)，混合物回流5小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用K2CO3(2M，2×20ml)洗滌。粗品用閃爍色譜法純化(起始為平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc濃度升至100％，(硅膠60 0.004-0.063mm)。混合餾分，蒸除EtOAc。得到0.584gN-(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(產(chǎn)率70.1％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.25(m，8H)，1.43(m，2H)，2.6(t，2H)，2.7-2.95(bm，4H)，7.1-7.35(bm，5H)。
c)將N-(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(0.080g，0.366mmol)溶于DMF(5ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯甲基]氧}苯基)乙酸(0.100g，0.333mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.118g，0.366mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.090g，0.699mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分水洗滌(2×20ml)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸干溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.146g的2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率87.4％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.1-1.35(bm，8H)，1.4-1.6(bm，2H)，2.65-65(m，8H)，3.9(m，3H)，5.43-5.56(m，2H)，6.85-7.4(bm，10H)，7.52(m，1H)，7.73(t，1H)，8.02(t，1H)。
d)將2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(0.146g，0.291mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.025g，0.437mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.043g 2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸(產(chǎn)率30.3％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.1-1.35(bm，8H)，1.4-1.6(bm，2H)，2.65-65(m，8H)，5.43-5.56(m，2H)，6.9-7.45(bm，10H)，7.57(m，1H)，7.78(t，1H)，8.17(t，1H)。
實(shí)施例27AR-H075101a)將N-(2-氟苯甲基)乙胺(0.248g，0.993)溶于DMF(10ml)中。加入(4-羥基苯氧基)乙酸(0.150g，0.903mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.319g，0.993mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.245g，1.896mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分水洗滌(2×20ml，aq)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸干溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.177gN-乙基-N-(2-氟苯甲基)-2-(4-羥基苯氧基)乙酰胺(產(chǎn)率64.6％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ1.02-1.25(m，3H)，3.4(q，2H)，4.68(m，4H)，6.65-6.85(bm，4H)，6.95-7.4(m，4H)。
b)將N-乙基-N-(2-氟苯甲基)-2-(4-羥基苯氧基)乙酰胺(0.177g，0.586mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，0.642mmol)和碳酸鉀(0.161g，1.167mmol)。60℃溶液攪拌2小時(shí)。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分鹽水(2×20ml，aq)洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.242g的2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率91.9％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，300MHz，CDCl3)δ1.02-1.28(m，3H)，3.39(m，2H)，3.89(s，3H)4.6-4.75(m，4H)，5.42(d，2H)，6.75-7.42(bm，9H)，7.55(t，1H)，7.72(t，1H)，8.0(d，1H)。
c)將2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基-苯甲酸甲酯(0.242g，0.536mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.060g，1.072mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。粗品用閃爍色譜純化(起始為平衡DCM100％，然后MeOH濃度由0.5％上升至20％，(硅膠600.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到0.160g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸(產(chǎn)率68.2％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ1.07-1.28(m，3H)，3.42(m，2H)，4.62-4.78(m，4H)，5.48(d，2H)，6.78-7.37(bm，8H)，7.40(m，1H)，7.60(q，1H)，7.80(t，1H)，8.18(d，1H)。
實(shí)施例28AR-H075104a)將N-(2-氟苯甲基)乙胺(0.077g，0.500mmol)溶于DMF(10ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}苯基)乙酸(0.150g，0.500mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.176g，0.549mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.136g，1.049mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分Na2CO3洗滌(2×20ml，aq)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸干溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.146g的2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率67.1％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ1.02-1.15(m，3H)，3.25-3.5(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，3.88(s，3H)，4.5-4.7(bm，2H)，5.17(m，2H)，6.92-7.5(bm，11H)，7.8(m，2H)。
b)將2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(0.242g，0.555mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.062g，1.111mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。粗品用 閃爍色譜純化(起始為平衡DCM100％，然后MeOH濃度由0.5％上升至20％，(硅膠60 0.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到0.013g 2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸(產(chǎn)率5.6％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ1.1(t，3H)，3.3-3.5(bm，2H)，3.7-3.82(m，2H)，4.55-4.7(bm，2H)，5.23(d，2H)，6.95-7.45(bm，11H)，7.55(t，3H)，8.22(d，1H)。
實(shí)施例29AR-H075106a)將庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充滿N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二異丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)。混合物攪拌30分鐘，冷卻至0℃，加入苯基乙?；然?1.610g，10.415mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔锿ㄟ^(guò)一個(gè)NH2藥筒過(guò)濾去除過(guò)量的苯基乙酰基氯化物。蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.886gN-庚基-2-苯基乙酰胺(產(chǎn)率43.7％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.39(m，2H)，3.12(t，2H)，3.45(s，2H)，6.45(bs，1H)，7.18-7.3(bm，5H)。
b)將N-庚基-2-苯基乙酰胺(0.886g，3.797mmol)溶于THF(10ml)中，氬氣環(huán)境下冷卻至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.721g，9.492mmol)，混合物回流5小時(shí)。混合物冷卻至室溫后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用K2CO3(2M，2×20ml)洗滌。粗品用閃爍色譜純化(起始為平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc濃度升至100％，(硅膠60 0.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到0.584gN(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(產(chǎn)率70.1％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.25(m，8H)，1.43(m，2H)，2.6(t，2H)，2.7-2.95(bm，4H)，7.1-7.35(bm，5H)。
c)將N(2-苯基乙基)庚烷-1-胺(0.110g，0.500mmol)溶于DMF(10ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}苯基)乙酸(0.150g，0.500mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.176g，0.549mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.136g，1.049mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分Na2CO3洗滌(2×20ml，aq)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸干溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)。混合餾分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.229g的2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(產(chǎn)率91.4％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.85(m，3H)，1.25(m，8H)，1.40-1.6(m，2H)，2.75-3.7(bm，8H)，3.9(m，3H)，5.17(d，2H)，6.96-7.5(bm，12H)，7.8(t，1H)。
d)將2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸甲酯(0.229g，0.457mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.051g，0.913mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。粗品用 閃爍色譜純化(起始為平衡DCM100％，然后MeOH濃度由0.5％上升至20％，(硅膠60 0.004-0.063mm)。混合餾分，蒸除EtOAc。產(chǎn)物不純，因此需要用HPLC純化(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.025g2-[(4-{2-[庚基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸(產(chǎn)率11.2％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.85(m，3H)，1.25(m，8H)，1.40-1.62(m，2H)，2.75-3.7(bm，8H)，5.23(d，2H)，7.05-7.6(bm，12H)，8.2(t，1H)。
實(shí)施例30AR-H075107a)將庚烷-1-胺(1g，8.679mmol)溶于充滿N2的干THF中，加入N-苯甲基-N，N-二異丙胺聚合物(4.955g，26.038mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，冷卻至0℃，加入(4-氯苯基)乙酰氯化物(1.969g，10.415mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔锿ㄟ^(guò)一個(gè)NH2藥筒過(guò)濾去除過(guò)量的(4-氯苯基)乙酰氯化物。蒸除溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到1.045g2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(產(chǎn)率45.0％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.35(m，2H)，3.12(q，2H)，3.40(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.1-7.3(bm，4H)。
b)將2-(4-氯苯基)-N-庚基乙酰胺(1.045g，3.902mmol)溶于THF(10ml)中，氬氣環(huán)境下冷卻至0℃。加入(甲基硫)甲烷化合物和甲硼烷(1∶1)(0.741g，9.756mmol)，混合物回流5小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，逐滴加入5mlHCl(10％)，混合物攪拌過(guò)夜。蒸除溶劑。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用K2CO3(2M，2×20ml)洗滌。粗品用 閃爍色譜純化(起始為平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc濃度升至100％，(硅膠60 0.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到0.609gN-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-庚基胺(產(chǎn)率61.5％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，1.38(m，2H)，2.52(t，2H)，2.6-2.85(bm，4H)，7.0-7.3(bm，4H)。
c)將N-[2-(4-氨苯基)乙基]-N-庚基胺(0.127g，0.500mmol)溶于DMF(10ml)中。加入(4-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}苯基)乙酸(0.150g，0.500mmol)，混合物冷卻至0℃。加入四氟硼酸N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.176g，0.549mmol)和N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.136g，1.049mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc(20ml)，有機(jī)相用兩部分Na2CO3洗滌(2×20ml，aq)。干燥有機(jī)層(MgSO4)，蒸干溶劑。用HPLC純化粗品(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.154g 2-[(4-12-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]-苯甲酸(產(chǎn)率76.8％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.85(m，3H)，1.25(m，8H)，1.40-1.6(m，2H)，2.7-3.75(bm，8H)，3.9(m，3H)，5.17(d，2H)，6.96-7.5(bm，11H)，7.8(t，1H)。
d)將2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]-苯甲酸甲酯(0.224g，0.418mmol)溶于EtOH(5ml，95％)中，加入氫氧化鉀(0.047g，0.836mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(7分鐘，150℃)。蒸除溶劑，加入HCl(2ml，1M)。水相用兩部分EtOAc(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑。粗品用閃爍色譜純化(起始為平衡DCM100％，然后MeOH濃度由0.5％上升至20％，(硅膠600.004-0.063mm)。混合餾分，蒸除EtOAc。產(chǎn)物不純，因此需要用HPLC純化(起始為乙腈/緩沖液60/40，然后乙腈濃度升至100％，緩沖液是乙腈/水10/90和乙酸銨的混合物(0.1M，柱KR-100-7-C8，50mm×250mm，流速40ml/min)?；旌橡s分，蒸除乙腈。加入EtOAc(10ml)，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸除溶劑，得到0.154g 2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]-苯甲酸(產(chǎn)率76.8％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.85(m，3H)，1.25(m，11H)，1.40-1.62(m，2H)，2.7-3.7(bm，10H)，4.5(d，2H)，7-7.4(bm，8H)。
實(shí)施例31AR-H075135a)將N-異丁基-N-[4-(三氟甲基)苯甲基]胺(0.172g，0.746mmol)溶于充滿N2的干乙腈中，加入N-乙基-N，N-二異丙基胺(0.371g，2.867mmol)。混合物攪拌30分鐘，加入2-{2-[2-(2-氯-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}苯甲酸甲酯(0.200g，0.573mmol)。溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。粗品用閃爍色譜純化(起始為平衡庚烷/EtOAc50/50，然后EtOAc濃度升至100％，(硅膠60 0.004-0.063mm)?；旌橡s分，蒸除EtOAc。得到0.242g的2-{2-[4-(2-{異丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}苯甲酸甲酯(產(chǎn)率77.6％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，500MHz，CDCl3)δ0.82-0.97(bm，6H)，2.0(m，1H)，3.02-3.24(m，4H)，3.88(s，3H)，4.18(m，2H)，4.62-4.8(m，4H)，6.78-7.0(m，4H)，7.1-7.32(m，4H)7.35-7.62(m，3H)，7.78(d，1H)。
b)將2-{2-[4-(2-{異丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]-乙氧基}苯甲酸甲酯(0.242g，0.455mmol)溶于THF(新蒸餾的)/水(2/1，3ml)混合液中，加入氫氧化鋰(0.218g，0.909mmol)。反應(yīng)在單節(jié)微波爐中進(jìn)行(5分鐘，150℃)。蒸除THF。加入水(10ml)，堿性水相用二乙醚(2×10ml)洗滌。加入HCl(2ml，1M，pH1)。水相用兩部分DCM(20ml)萃取，干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸除溶劑，得到0.135g2-{2-[4-(2-{異丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}苯甲酸(產(chǎn)率57.3％)。
1HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，400MHz，CDCl3)δ0.82-0.97(bm，6H)，1.98(m，1H)，3.06-3.24(m，4H)，4.4(m，2H)，4.62-4.8(m，4H)，6.8(d，1H)，6.92(d，1H)，7.01(m，1H)，7.03-7.22(m，3H)，7.27(m，2H)，7.5(m，2H)，7.58(d，1H)，8.1(d，1H)。
生物活性配制品將化合物溶于DMSO中，得到16mM母液。進(jìn)行分析之前，用DMSO和培養(yǎng)基對(duì)母液進(jìn)一步稀釋。
通用藥物和試劑熒光素酶試劑購(gòu)自Packard，USA。限制性內(nèi)切酶的識(shí)別序列購(gòu)自Boehringer，Vent聚合酶購(gòu)自New England Biolabs。
細(xì)胞系和細(xì)胞培養(yǎng)條件U2-OS(骨肉瘤，人)購(gòu)自ATCC，USA。鋪展細(xì)菌并且重新冷凍同一批傳代數(shù)為6的細(xì)胞。細(xì)胞在Dulbecco′s改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，其中含有25mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺或4mML-丙氨酰-L谷氨酰胺、10％胎牛血清、5％CO2。使用沒(méi)有加鈣或鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。所有的細(xì)胞培養(yǎng)試劑購(gòu)自Gibco(USA)，96-孔細(xì)胞培養(yǎng)皿購(gòu)自Wallach。
異源表達(dá)的質(zhì)粒構(gòu)造如Ausubel所述(7)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)。熒光素酶指示載體、pGL5UAS(克隆由五份GAL4 DNA結(jié)合序列組成，5′-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3′，克隆至pGL3-啟動(dòng)子(Promega)的SacI/XhoI位點(diǎn)。攜帶UAS位點(diǎn)的SacI/XhoI片段由復(fù)性重疊的寡核苷酸構(gòu)成。
表達(dá)載體以pSG5(Stratagene)為基礎(chǔ)。所有的載體包括一個(gè)編碼GAL4的DNA結(jié)合區(qū)(數(shù)據(jù)庫(kù)增加號(hào)碼P04386的編碼氨基酸位置1-145)的EcoRI/NheI片段，其后與源自多瘤病毒T抗原的編碼核定位序列的片段進(jìn)行框內(nèi)融合。
核定位序列使用韌(annealed)重疊寡核苷酸構(gòu)建Nhel/KpnI粘性端(5′-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3′)而構(gòu)成。人和老鼠PPARα以及人和老鼠PPARγ中的配體結(jié)合域進(jìn)行PCR，放大作為Kpnl/BamHI片段，并在框架內(nèi)克隆為GAL4 DNA結(jié)合域和核定位序列。使用的所有的質(zhì)粒構(gòu)造的序列均經(jīng)序列測(cè)定確認(rèn)。
下列表達(dá)載體用于瞬時(shí)轉(zhuǎn)染
1指的是數(shù)據(jù)庫(kù)輸入的核苷酸位置通常用于表達(dá)配體結(jié)合域。
瞬時(shí)轉(zhuǎn)染融化冷凍的傳代數(shù)為6的母細(xì)胞，轉(zhuǎn)染前傳代至8。融合細(xì)胞離心沉淀270xg2分鐘經(jīng)胰蛋白酶作用，沖洗，壓制。細(xì)胞片狀沉淀物在冷PBS中再懸浮，達(dá)到菌體濃度為約18×106細(xì)胞/ml。加入DNA，230V電致孔作用前細(xì)胞懸液在冰中培養(yǎng)約5分鐘，在Biorad′s GenePulserTM中0.5ml有960μF。每一批0.5ml細(xì)胞中共加入50μgDNA，包括2.5μg表達(dá)載體，25μg指示載體和22.5μg不確定的DNA(pBluescript，Stratagene)。
電致孔作用后，稀釋細(xì)胞至濃度為320′000細(xì)胞/mlDMEM無(wú)苯酚紅，96-孔培養(yǎng)皿中種植大約25′000細(xì)胞/孔。為使細(xì)胞恢復(fù)，再加入試驗(yàn)化合物前，將種植了的培養(yǎng)皿在37℃培養(yǎng)3-4小時(shí)。測(cè)定PPARα?xí)r，用樹(shù)脂-木炭剝離的胎牛血清(FCS)補(bǔ)充細(xì)胞培養(yǎng)基以避免FCS的脂肪酸組分激活底物。樹(shù)脂-木炭剝離的胎牛血清FCS按以下方法制備；500ml熱滅活的FCS中，加入10g木炭和25g生物-放射性分析等級(jí)陰離子交換樹(shù)脂200-400目，溶液室溫下磁力攪拌過(guò)夜。第二天，離心FCS，重復(fù)剝離操作4-6小時(shí)。第二步處理后，F(xiàn)CS離心，過(guò)濾滅菌，去除殘留的木炭和樹(shù)脂。
測(cè)定步驟化合物在DMSO中的母液在主皿中稀釋至適當(dāng)濃度范圍。由主皿，化合物在培養(yǎng)基中稀釋得到測(cè)試化合物溶液的最終劑量。
每孔中細(xì)胞培養(yǎng)基量調(diào)節(jié)至75μl后，加入50μl測(cè)試化合物溶液。進(jìn)行熒光素酶檢測(cè)分析前，短暫轉(zhuǎn)染細(xì)胞與化合物作用約24小時(shí)。對(duì)于熒光素酶測(cè)定，每孔中加入100μl分析試劑，撤去培養(yǎng)器約20分鐘以達(dá)到溶胞的目的。溶胞后，以1420 Multiwell計(jì)數(shù)器(Victor，購(gòu)自Wallach)測(cè)定熒光素酶活性。
參考化合物TZD吡格列酮用作人和鼠類PPARγ活性的參考物。5，8，11，14-Eicosatetrayonic酸(ETYA)用作人PPARα的參考物。
計(jì)算和分析計(jì)算EC50值，確定濃度-效應(yīng)曲線。數(shù)值是兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的測(cè)量值的平均值(減去底物平均值后)，并表達(dá)為以參考化合物為計(jì)的最大活性百分比。所得數(shù)值以測(cè)試化合物濃度的對(duì)數(shù)值進(jìn)行標(biāo)繪。EC50值通過(guò)基準(zhǔn)點(diǎn)和達(dá)到50％參考化合物最大活性計(jì)算需要的濃度之間的線性插入進(jìn)行評(píng)估。
式I化合物的PPARα和/或PPARγEC50值低于50μmol/l。優(yōu)選的化合物的PPARα或PPARγEC50值低于5μmol/l。例如，實(shí)施例2人體PPARαEC50為2.96μmol/l，老鼠PPARγEC50為3.05μmol/l。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1表示任選的被一個(gè)雜環(huán)基取代的芳基或任選的被芳基取代的雜環(huán)基，其中每一芳基或雜環(huán)基可任選的被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代C1-6烷基；C1-6?；环蓟鵆1-6烷基，其中烷基、芳基、或烷芳基任選的被一個(gè)或多個(gè)Rb取代；鹵素，-CN和NO2，-NRcCOORa；-NRcCORa；-NRcRa；-NRcSO2Rd；-NRcCONRkRc；-NRcCSNRaRk；-ORa；-OSO2Rd；-SO2Rd；-SORd；-SRc；-SO2NRaRf；-SO2ORa；-CONRcRa；-OCONRfRa；其中Ra代表H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，其中烷基、芳基或芳基C1-6烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)Rb基團(tuán)取代，其中Rb代表C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基、氰基、-NRcRd、＝O、halo、-OH、-SH、-OC1-4烷基、-O芳基、-OC1-4烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd、或者-SO2Rd，其中Rc代表H、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基，Rd代表C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基；其中Rf代表H、C1-4烷基、C1-4?；?、芳基、芳基C1-4烷基，Ra如上述定義；且Rk代表鹵素、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基；-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)p-基團(tuán)連接在式I中標(biāo)注的苯環(huán)的3或4號(hào)位，代表一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)O(CH2)2、O(CH2)3、NC(O)NR4(CH2)2、CH2S(O2)NR5(CH2)2、CH2N(R6)C(O)CH2、(CH2)2N(R6)C(O)(CH2)2、C(O)NR7CH2、C(O)NR7(CH2)2和CH2N(R6)C(O)CH2O；V代表O、S、NR8、或單鍵；q代表1、2或3；W代表O、S、N(R9)C(O)、NR10、或單鍵；R2代表鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、C1-4?；?、芳基、芳基C1-4烷基、CN或NO2；r代表0、1、2或3；R3代表鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、C1-4?；?、芳基、芳基C1-4烷基、或CN；s代表0、1、2或3；并且R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨(dú)立的代表H、C1-10烷基、芳基或芳基C1-4烷基；或者當(dāng)m是0并且T代表N(R6)C(O)基團(tuán)或(R5)NS(O2)時(shí)，R1和R6或R1和R5一同與與之相連的氮原子代表雜芳基基團(tuán)；及其藥物上可接受的鹽；條件是當(dāng)1)當(dāng)R1任選的被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，這些基團(tuán)獨(dú)立的選自鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基；m是1；T是N(R6)C(O)，其中R6代表可被氧原子選擇性中斷的C2-8烷基；n是1；U不存在或代表亞甲基；P是0；r是0；V是O或S；q是1；并且W是位于羧基鄰位的單鍵時(shí)；s不為0；并且2)當(dāng)R1是任選的被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，這些基團(tuán)獨(dú)立的選自鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基；m是1；T是N(R6)C(O)，其中R6代表無(wú)支鏈C2-7烷基；n是1；U是O；p是0；r是0或1；并且當(dāng)r是1時(shí)，R2是連接在3位的OCH3；V是單鍵；q是2；并且W是位于羧基鄰位的O或S時(shí)；s不為0。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表任選的被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、苯甲氧基、C1-4烷基磺酰氧基、苯基或異芳香基、或者R1代表被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)選擇性取代的雜環(huán)基鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基、或任選的被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基鹵素、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基、任選的被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基。
3.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中-(CH2)m-T-(CH2)n-U-(CH2)P基團(tuán)連接在苯環(huán)的4號(hào)位，如式I中標(biāo)記，即V基團(tuán)的對(duì)位。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中-V-(CH2)q-W-基團(tuán)選自O(shè)CH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2S或CH2CH2O。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中-V-(CH2)q-W-基團(tuán)代表OCH2。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中-V-(CH2)qW-基團(tuán)連接在羧酸基團(tuán)的鄰位。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，并且r是0或1。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中s是0。
9.一種化合物，選自下述一個(gè)或多個(gè)3-{[(3-{[(1，1′-聯(lián)苯-4-基羰基)氨基]甲基}苯基)氨基]甲基}苯甲酸；2-{[4-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[3-(2-氧-2-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(4-{3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)-甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-l，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-({4-[2-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-[(4-{2-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃甲酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[(苯甲磺酰)氨基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-氟代苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酸；2-({4-[3-(3，4-二羥基異喹啉-2(1H)-基)-3-氧丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-[(4-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]乙基}-苯氧基甲基]苯甲酸；2-{[4-(2-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(3-{2-[4-(苯甲氧基)苯氧基]乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[3-(2-{-4[(甲磺酰)氧]苯氧基}乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-({3-[2-(4-羥苯氧基)乙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-[(4-{3-[4-(苯甲氧基)苯氧基]丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[4-(3-{4-[(甲磺酰)氧]苯氧基}丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-({4-[3-(4-羥苯氧基)丙基]苯氧基}甲基)苯甲酸；2-{[4-(3-{[2-(2-乙氧苯基)乙基]氨基}-3-氧丙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(4-{3-[乙基(2-嘧啶-2-基乙基)氨基]-3-氧丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-{[2-(3-{2-[苯甲基(己基)氨基]-2-氧乙氧基}苯基)乙基]硫}苯甲酸；2-{[4-(2-{庚基[2-(2-甲氧苯基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯氧基]甲基}苯甲酸；2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}-苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]-2-氧乙氧基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2-[(4-{2-[乙基(2-氟苯甲基)氨基]2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；2-[(4-{2[庚基(2-苯乙基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸；2-{2-[4-(2-{異丁基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-2-氧乙氧基)苯基]乙氧基}-苯甲酸；和2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯基)乙基](庚基)氨基]-2-氧乙基}苯甲基)氧]苯甲酸及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種藥物組合物，包括前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物和藥物可接受的輔料、稀釋劑和/或載體。
11.一種治療或預(yù)防胰島素抵抗的方法，包括向由此需要的哺乳動(dòng)物給予如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療胰島素抵抗的藥物中的用途。
13.一種制備式I化合物的方法，包括將式II化合物與去-保護(hù)試劑相反應(yīng)， 其中R1、T、U、V、W、R2、R3、m、n、p、q、r和s如上述定義，PG代表羧基羥基的保護(hù)基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求13所述的式II化合物。
全文摘要
一種式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽、制備這些化合物的方法、治療與胰島素抵抗相關(guān)的臨床疾病的用途、治療用途相關(guān)的方法以及包含這些化合物的藥物組合物，其中R
文檔編號(hào)A61P3/06GK1662230SQ03814319
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
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