專利名稱：輸精管吻合術(shù)用聚合物支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的醫(yī)療設(shè)備，該醫(yī)療設(shè)備用來(lái)促進(jìn)和輔助被稱為輸精管吻合術(shù)的泌尿科手術(shù)的進(jìn)行。輸精管吻合術(shù)是通常作為男性節(jié)育方法而施行的輸精管結(jié)扎術(shù)的逆轉(zhuǎn)手術(shù)。相對(duì)而言，輸精管結(jié)扎術(shù)比較簡(jiǎn)單，從20世紀(jì)20年代起就按照常規(guī)的原則來(lái)施行。在施行局部麻醉之后，在陰囊上一側(cè)睪丸的上方切開(kāi)一個(gè)小的切口，輸精管的一小部分于是被切除(圖1)，斷口端部打上結(jié)或灼合以阻止它們的再結(jié)合。手術(shù)是在兩側(cè)睪丸的上部進(jìn)行的。
輸精管結(jié)扎術(shù)在短期內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一些副作用(例如些許腫脹并且亦或可能發(fā)炎)，輸精管結(jié)扎術(shù)是一種流行并且非常有效的節(jié)育方法，其可靠性好、經(jīng)濟(jì)劃算、無(wú)需維護(hù)而且基本上不會(huì)有不適感。
如果由于某種原因，男性希望恢復(fù)其生育能力，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種被稱為輸精管吻合術(shù)的顯微外科手術(shù)可以對(duì)輸精管結(jié)扎進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。在大多數(shù)的病例中施行的輸精管吻合術(shù)還算是成功的，盡管比照初始狀況而言觀察到相當(dāng)程度的精子數(shù)量和質(zhì)量的下降。而且，長(zhǎng)期而言，例如由于輸精管在吻合部位緩慢縮窄的結(jié)果，精子的質(zhì)量會(huì)進(jìn)一步的下降。泌尿科醫(yī)師取得共識(shí)的是，原始輸精管結(jié)扎和輸精管吻合術(shù)的間隔時(shí)間是預(yù)估輸精管吻合手術(shù)成功性的一個(gè)重要指標(biāo)。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能夠使輸精管吻合術(shù)有效和快速地進(jìn)行的手段。
因此，本發(fā)明涉及一種用于哺乳動(dòng)物輸精管吻合術(shù)的可植入型管狀醫(yī)用器件。
該器件也被稱為“支架”(stent)，用來(lái)幫助輸精管的兩斷端的再結(jié)合，使得不發(fā)生在接合位置處的輸精管內(nèi)腔的縮窄。所述支架至少通過(guò)三處縫合固定到位，以防止精液泄漏和外部支架的脫位。每一處的縫合都連接輸精管睪丸側(cè)斷端和輸精管腹側(cè)斷端，支架這樣被固定到其位置。為了要在體內(nèi)植入這樣的一個(gè)器件，該器件應(yīng)該能為身體所接納。
因此優(yōu)選所述器件由生物相容性材料制成。這也將使不希望的副作用如發(fā)炎、排斥反應(yīng)、結(jié)疤和/或凝血的發(fā)生機(jī)會(huì)最小化。
為了使用所述支架幫助輸精管的兩斷端的再結(jié)合，使得不發(fā)生在接合位置處的輸精管的內(nèi)腔的縮窄，可以采用特定的形狀來(lái)提供這些特點(diǎn)。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述管狀醫(yī)用器件的兩端呈圓錐狀，如圖2B中所示。圖2B中的角α的合適值范圍在30-80°，優(yōu)選在40-70°，比如60°。
這樣具有如下的優(yōu)點(diǎn)，即該支架可以容易地插進(jìn)輸精管的兩斷端。
所述支架可以提供有能夠?qū)⑵涔潭ǖ轿坏脑O(shè)置。優(yōu)選采用脊的形式，所述脊可以設(shè)置在該器件的中間部位。所述脊的基本功能是防止支架從接合處移開(kāi)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述管狀醫(yī)用器件在器件的中間部位包含一個(gè)脊。因此任何可以使支架保持其位置的措施都可以視為本發(fā)明的一種實(shí)施方式。
泌尿科醫(yī)師們采用三處縫合，將所述支架固定到其位置。每一處的縫合都連接輸精管睪丸側(cè)斷端和輸精管腹側(cè)斷端，支架這樣被固定到其位置。
為將支架固定到位，制造支架的生物相容性材料最好具有某些特性。為將支架固定到位，如果材料在插入到輸精管時(shí)具有一定的硬度是有利的，而在插入并縫合后，又希望支架能夠較好地適合輸精管的組織特性。因此根據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)的材料在植入后由于吸收水分而膨脹。支架的構(gòu)造于是具有了比得上原有輸精管及其周圍組織的機(jī)械特性。
原則上，輸精管吻合術(shù)用支架可以由任何適當(dāng)?shù)木酆衔锊牧现圃?。所用材料可以具有相似的或稍微不同的膨脹特性。采用親水性成分不占有優(yōu)勢(shì)的聚合物材料可以得到能在更長(zhǎng)的時(shí)間范圍(time-window)內(nèi)操作處理的支架，從而使得輸精管吻合術(shù)更加容易進(jìn)行。然而，在例如為了提供不同的膨脹特性而改變聚合物材料的成分時(shí)，不應(yīng)該減損聚合物材料的生物相容性。
選擇聚合物材料的成分時(shí)，膨脹發(fā)生的時(shí)幀(time-frame)可以是變化的。如果手術(shù)快速進(jìn)行，支架膨脹的時(shí)幀為1-2分鐘之內(nèi)或更長(zhǎng)是合適的。
因此，優(yōu)選所述可植入的醫(yī)用器件所用的生物相容性材料在干燥狀態(tài)下具有硬挺性，在潤(rùn)濕狀態(tài)下具有橡膠狀力學(xué)性能。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于構(gòu)造所述支架的材料。本發(fā)明因此包括用于構(gòu)造所述支架的生物材料和該生物材料的合成方法。
本發(fā)明因此還涉及一種親水性生物相容性材料，其包含一種親水成分和一種疏水成分，所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.1到10之間，優(yōu)選在0.3到5之間，更優(yōu)選在0.5到3之間。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物相容性材料還包含不大于80重量％的交聯(lián)劑。
據(jù)認(rèn)為所述生物相容性材料中的親水成分在該材料插入輸精管后能夠提供彈性特征。不希望被任何理論所束縛，我們認(rèn)為生物相容性材料的膨脹是由于材料吸收水分引起的。這也是在選擇生物相容性材料中親水成分時(shí)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述親水材料選自其上帶有親水性側(cè)鏈的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羥乙酯，甲基丙烯酸2-N，N-二甲基氨基乙酯，或者是諸如N-乙烯基吡咯烷酮的化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所用親水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述疏水材料選自疏水的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，優(yōu)選甲基丙烯酸正丁酯。
所述生物相容性材料還包含一種能夠交聯(lián)所述親水和疏水成分的交聯(lián)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述交聯(lián)劑選自具有親水特性的甲基丙烯酸酯型雙官能反應(yīng)性單體，優(yōu)選四甘醇二甲基丙烯酸酯。
反應(yīng)性單體(親水和疏水成分)連同交聯(lián)劑一起發(fā)生聚合反應(yīng)。本發(fā)明因此還涉及到一種親水性生物相容性材料的制備方法，其包括其包括使親水成分、疏水成分和交聯(lián)劑聚合。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，聚合后得到的材料是一種親水性的三維聚合物網(wǎng)絡(luò)，其組成中包含N-乙烯基吡咯烷酮作為親水組分，其它的組分為甲基丙烯酸正丁酯(疏水部分)，和雙官能交聯(lián)劑分子四甘醇二甲基丙烯酸酯。
所述生物相容性材料可以被制成均質(zhì)的玻璃狀桿體，在保持材料無(wú)水的情況下，由這些桿體可以機(jī)械加工出所述的聚合物支架?？梢允褂糜?jì)算機(jī)控制的車床/軋制工具來(lái)制備所述的支架，也可以使用其它的可以使該材料成形的技術(shù)。
所述支架已經(jīng)使用兔子標(biāo)本作過(guò)輸精管吻合術(shù)試驗(yàn)。
手術(shù)操作的詳細(xì)資料在實(shí)施例2中敘述。


圖1表示輸精管結(jié)扎后和輸精管吻合前的情形，可見(jiàn)輸精管的兩端。
圖2A表示根據(jù)本發(fā)明的輸精管吻合術(shù)用支架的示意圖。
圖2B表示圖2A中的支架的示意圖，包括以mm表示的尺寸。
圖2C表示在顯微鏡(放大倍率為9倍；支架長(zhǎng)度為9mm)下觀察到的根據(jù)本發(fā)明的支架的圖像。該支架材料得自N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，使用四甘醇二甲基丙烯酸酯作為雙官能交聯(lián)劑。
圖3A輸精管吻合術(shù)用支架的橫斷面顯微圖片，所述支架在植入#3兔子體內(nèi)15周以后取出。
Figure 3B同一輸精管在接近支架近端大約1cm處的橫斷面顯微圖片。
實(shí)施例1親水性生物相容的輸精管吻合術(shù)用支架材料的制備。
輸精管吻合術(shù)用支架的構(gòu)造材料由N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，以及雙官能交聯(lián)劑四甘醇二甲基丙烯酸酯制得。采用AIBN作為自由基引發(fā)劑引發(fā)這些反應(yīng)性物質(zhì)之間的聚合。
典型的，混合N-乙烯基吡咯烷酮(25.83g，232mmol)、甲基丙烯酸正丁酯(14.17g，355mmol)和四甘醇二甲基丙烯酸酯(220mg，0.2mol％)以及AIBN(24mg，0.044mol％)，并轉(zhuǎn)移至特氟隆管中(長(zhǎng)20cm，內(nèi)徑8mm，外徑10mm)。這些管的一端用玻璃塞緊密封住，將管子置入恒溫油浴中，所述油浴連接著一個(gè)時(shí)間/溫度控制系統(tǒng)(PM Lauda，Kningshofen Germany)。隨后，運(yùn)行如下的時(shí)間/溫度曲線(i)初始60分鐘從環(huán)境溫度升溫至60℃；(ii)接著300分鐘恒溫60℃；(iii)接著60分鐘升溫至80℃；(iv)接著240分鐘恒溫80℃；(v)接著60分鐘升溫至100℃；(vi)接著240分鐘恒溫100℃；(vii)冷卻至環(huán)境溫度(非強(qiáng)制)。通過(guò)上述步驟可以制出期望的材料，小心打開(kāi)特氟隆管，得到硬質(zhì)透明玻璃狀的桿體。桿體的上下部分被切掉不要。通過(guò)機(jī)械加工由剩余的材料制出輸精管吻合術(shù)用支架。
實(shí)施例2
使用所述輸精管吻合術(shù)用支架再造兔子標(biāo)本輸精管的研究。
在研究中用26只新西蘭白兔來(lái)評(píng)價(jià)所述輸精管吻合術(shù)用支架的性能。切除動(dòng)物的輸精管(左和右)，并且或者采用支架方式(n＝13)或者采用單層顯微外科端對(duì)端吻合手術(shù)(n＝13)使之再接合。
精子細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示了該支架的功效。而且可以確定的是，手術(shù)操作顯著加快和簡(jiǎn)化了。精液分析的結(jié)果匯總在表1和2中。
表1.對(duì)帶有兩個(gè)植入微支架的兔子測(cè)得的精子細(xì)胞濃度

表2.對(duì)采取常規(guī)端對(duì)端輸精管吻合術(shù)的對(duì)照組兔子測(cè)得的精子細(xì)胞濃度

從表1和2的數(shù)據(jù)可以清楚的看到，與對(duì)照組相比較，采用本發(fā)明的支架的手術(shù)組動(dòng)物的術(shù)后精細(xì)胞濃度有提高。并且，手術(shù)時(shí)間，即手術(shù)的持續(xù)時(shí)間，大大縮減了，下面表3的數(shù)據(jù)明顯地表明了這一點(diǎn)，其表明通過(guò)采用本發(fā)明的支架，手術(shù)時(shí)間明顯縮減。
表3.采用支架的試驗(yàn)組和常規(guī)再造的試驗(yàn)組的手術(shù)時(shí)間(p＜0.001)

此外，通過(guò)支架的應(yīng)用，可以使人員和醫(yī)療設(shè)備的更加有效的利用。這個(gè)結(jié)果的意義是重要的，因?yàn)轱@微外科輸精管吻合術(shù)已經(jīng)被認(rèn)為是輸精管切除術(shù)引起的障礙性精子缺乏癥的首選治療方法，這強(qiáng)調(diào)了本發(fā)明的重要性。
手術(shù)后14-15周進(jìn)行了組織學(xué)的研究。將編號(hào)1、2和3的兔子的包含一個(gè)輸精管吻合術(shù)用支架的輸精管固定于福爾馬林中，制備多個(gè)橫斷面片斷，并用光學(xué)顯微鏡檢查。3只兔子中，沒(méi)有一只觀察到在圍繞輸精管吻合術(shù)用支架周圍的輸精管上的組織反應(yīng)。輸精管吻合術(shù)用支架內(nèi)腔在其整個(gè)長(zhǎng)度上是敞開(kāi)的，有利于精子通過(guò)接合處。
圖3表示了一個(gè)有代表性的輸精管吻合術(shù)用支架的橫斷面顯微圖片(蘇木精/曙紅染色)，所述支架在植入#3兔子體內(nèi)15周以后取出(圖3A)。圖3B表示同一輸精管在接近支架處的橫斷面顯微圖片。
從圖中可以清楚地看出根據(jù)本發(fā)明的支架適用于輸精管吻合術(shù)。
這個(gè)初步研究明顯表明了輸精管吻合術(shù)用支架的有效性。在兔子標(biāo)本試驗(yàn)中可以順利的完成輸精管吻合術(shù)，通過(guò)使用支架形成一個(gè)別致的支架管腔，而支架的生物-材料不產(chǎn)生不利的效果。而且，在將采用支架的試驗(yàn)組和常規(guī)再造的試驗(yàn)組相比較時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)縮窄現(xiàn)象。
所述醫(yī)用器件在吻合位置處對(duì)輸精管提供力學(xué)支撐，其對(duì)保持輸精管的開(kāi)放是有功效的。而且，所述輸精管吻合術(shù)用支架很好地輔助并加快輸精管吻合術(shù)的進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)替代實(shí)施方案中，所述支架可以做成封閉的栓的形狀，而不是中空的管狀器件。其外部形狀和材質(zhì)可以與上文所述相同。由于在該實(shí)施方案中的栓不是中空的，其可以用來(lái)在輸精管切斷后封閉輸精管睪丸側(cè)斷端。這樣可以密封住輸精管而達(dá)到有效的絕育，是常規(guī)的輸精管結(jié)扎的替代方案。這種絕育術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是，其逆轉(zhuǎn)手術(shù)相對(duì)容易進(jìn)行，用上文所述的中空的支架取代該栓即可。
權(quán)利要求
1.用于哺乳動(dòng)物輸精管吻合術(shù)的可植入型管狀醫(yī)用器件，其包含一種親水性生物相容性材料，所述材料包含一種親水成分和一種疏水成分，所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.1到10之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中所述器件由生物相容性材料制造。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中所述管狀醫(yī)用器件的兩端呈圓錐狀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中所述管狀醫(yī)用器件的中間部分包含一個(gè)脊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的可植入型醫(yī)用器件，其中所述生物相容性材料在干燥狀態(tài)下具有硬挺性，在潤(rùn)濕狀態(tài)下具有橡膠狀力學(xué)性能。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.3到5之間，優(yōu)選在0.5到3之間。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入型醫(yī)用器件，其還包含不大于80重量％的交聯(lián)劑。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述親水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述疏水材料是甲基丙烯酸正丁酯。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入型醫(yī)用器件，其中所述交聯(lián)劑是四甘醇二甲基丙烯酸酯。
11.制備根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的親水性生物相容性材料的方法，其包括使親水成分、疏水成分和交聯(lián)劑聚合，所述交聯(lián)劑優(yōu)選為一種雙官能交聯(lián)劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述交聯(lián)劑是四甘醇二甲基丙烯酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所述聚合是由自由基引發(fā)劑引發(fā)的，所述自由基引發(fā)劑優(yōu)選為AIBN。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10的任何一項(xiàng)所述的或根據(jù)權(quán)利要求11-13的任何一項(xiàng)方法制得的用于輸精管吻合術(shù)的支架。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的支架在制備輸精管吻合術(shù)器具中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的支架在連接哺乳動(dòng)物的生物管道中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于哺乳動(dòng)物輸精管吻合術(shù)的可植入型管狀醫(yī)用器件，其中該器件是由一種親水性生物相容性聚合物制成的，該聚合物包含一種親水成分，優(yōu)選為N－乙烯基吡咯烷酮；一種疏水成分，優(yōu)選為丙烯酸正丁酯；和一種交聯(lián)劑，優(yōu)選四甘醇二甲基丙烯酸酯。本發(fā)明還涉及一種通過(guò)聚合其組成物質(zhì)來(lái)制備所述聚合物的方法。
文檔編號(hào)A61F2/26GK1665456SQ03815215
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者亨里克斯·約瑟夫斯·伊麗莎白·約翰內(nèi)斯·弗里霍夫 申請(qǐng)人:烏羅實(shí)業(yè)股份有限公司