專利名稱：含有?；撬岬母鼓ね肝鲆旱闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于腹膜透析的灌注液制劑，其包括用于連續(xù)流動式腹膜透析(CAPD)的腹膜透析液。
背景技術：
腹膜透析是一種被設計為幫助患者在腎衰竭末期通過腹膜處理廢物并以此保持體液中的各種成分的平衡的過程。腹膜透析通過使用已知的腹膜透析液溶液來進行。這種溶液的一個例子就是用于CAPD而設計的一種灌注液。比較典型的CAPD灌注液包含有電解質例如氯化鈉，氯化鈣，以及氯化鎂，也有乳酸鹽或者碳酸氫鹽用作堿化劑。其同時含有葡萄糖用作滲透劑，其用作保持灌注液的高滲性，并由此保證灌注液的超濾作用。
葡萄糖因為其較易在體內代謝且能有效地去除水分而且并不昂貴而長期被用作灌注液中的滲透劑以建立預期的滲透壓。然而較高的葡萄糖濃度對機體以及其新陳代謝的潛在影響現在已愈來愈得到人們的重視。例如，一個正在遭受著腹膜透析的患者的腹膜會經常暴露于高葡萄糖濃度的溶液中。這樣，經過長時期的透析腹膜將最終變質并逐漸喪失其去水的功能。在一些案例中，終止治療只是唯一的選擇，此外，通過腹膜進入血液的大量的葡萄糖，會提高血液的葡萄糖濃度，這不僅將會使得糖尿病性腎病變患者血糖濃度難以控制而且將會導致非糖尿病患者得高胰島素血癥。高血糖濃度也會伴隨著高血脂癥。
盡管腹膜透析液具有理想的近似于生理學pH值的6.0以上的中性pH值，在滲透液的生產和存儲過程中葡萄糖傾向于在中性或弱堿性pH值范圍內分解。結果，葡萄糖的pH值會隨著時間的推移降低，導致溶液著色或提高分解物例如5-羥甲基糠醛(5-HMF)，甲酸以及醛的量。不僅僅是這些分解產物的細胞毒素，同時據報道其可以加速高級糖基化末端產品(AGE)的形成，其懷疑涉及于淀粉樣變性病或其他并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，出于此原因，腹膜透析液一般被設計為弱酸性pH，然而這樣其刺激了腹膜并加速了其惡化。
為了解決上述問題，一種技術其使用具有兩個分離室的容器以至于葡萄糖可被分別從促使其分解的成份中得到儲藏，而另一種技術其提供一種小體積但高濃度的葡萄糖溶液(參見，例如，日本專利公開出版物，特開平Hei 3-195561，日本專利公開出版物，特開平2000-51348，JapaneseNational Publication No.Hei 7-500992，以及國際專利公開號WO99/09953)。這些技術都使用到了兩個分離室的容器，但是卻是很復雜因為其需要通過移去一個分離器或打開一個CLIP而使得兩種組份的混合。同樣，該技術還涉及到高葡萄糖濃度溶液的使用以及高葡萄糖濃度溶液對機體以及代謝的無法預測的影響的問題。
同時，更多的努力已被投入以發(fā)現一種葡萄糖的替代品其可以用作理想的滲透劑。在幾種迄今已被指出的潛在的替代品中氨基酸以及多肽，其分別描述于日本專利3065352以及日本專利公開出版物Hei 7-504351。這些技術的一個缺點是血液尿素氮(BUN)水平傾向于升高。同樣，氨基酸和多肽也很昂貴，且在一些病例中，在這些技術中與使用葡萄糖相比較僅有小部分體積的水被移出。另一種類型的顯示于日本專利出版物1824784，2120679，以及2106222中的腹膜透析液用到了葡萄糖聚合物或其類似物。盡管以很小的數量，這些聚合物通過機體被吸收以及聚合物以及其分解產物在機體中的累積導致一嚴重的問題例如變態(tài)反應。
因此，本發(fā)明的一個目的就是通過提供一穩(wěn)定的中性的含有葡萄糖以外的物質用作滲透劑的腹膜透析液來解決傳統(tǒng)技術所帶來的問題。
為了找到一種能解決上述問題的方法，本發(fā)明者發(fā)現，通過使用牛磺酸化合物用作葡萄糖的替代物作為滲透劑而提供一種穩(wěn)定的中性的腹膜透析液，該發(fā)現最終導致本發(fā)明者完成本發(fā)明。
正如上所用到的，術語″?；撬峄衔铩灏?，除牛磺酸自身以外，任一?；撬岬那绑w例如次?；撬嵋约傲虼；撬?。
?；撬幔卜Q為2-氨基乙磺酸，其用作滲透劑可以幫助細胞保持預期的滲透平衡以抵抗在腎臟尿濃度中由尿素和電介質所產生的高滲性的胞外環(huán)境。?；撬嵩隗w內很豐富且能在體內從甲硫氨酸通過半胱氨酸合成。已經有一些報道表明?；撬嵩谠馐蹸APD的患者體內是被抑制的且?；撬嵩谶@些患者血漿以及肌肉中的濃度保持很低。
這表明含有?；撬峄衔锏娜芤嚎梢宰鳛橐挥行У母鼓ね肝鲆浩鋵C體以及其代謝有很小的影響。
發(fā)明公開本發(fā)明提供了(1)一種含有?；撬峄衔镆约半娊赓|和堿化劑的腹膜透析液；(2)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于?；撬峄衔锏暮渴?.01至5w/v％；(3)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至3.5w/v％；(4)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于?；撬峄衔锏暮渴?.01至1.5w/v％；(5)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于堿化劑是乳酸鹽，檸檬酸鹽，或碳酸氫鹽，且電解質是鈉離子，鈣離子，鎂離子或者氯離子；(6)如上述(1)或(5)所述的腹膜透析液，其具有的滲透壓是280至680mOsm；(7)如上述(1)或(5)所述的腹膜透析液，其具有的滲透壓是280至510mOsm；(8)如上述(1)至(7)所述的腹膜透析液，其特征在于在使用時pH值被調整至6.0至7.5；(9)如(1)至(8)所述的腹膜透析液，其在單室容器中提供；(10)一種腹膜透析液，其含有0.01至5w/v％的牛磺酸，25至45mEq/L的乳酸鈉，80至150mEq/L的鈉離子，0至3mEq/L的鉀離子，0.5至5mEq/L的鈣離子，0.1至2.0mEq/L的鎂離子，80至110mEq/L的氯離子，以及0至4w/v％的葡萄糖且在使用時具有pH6.0至7.5；(11)如上述(10)所述的腹膜透析液，其特征在于?；撬峄衔锏暮渴?.01至3.5w/v％；(12)如上述(10)所述的腹膜透析液，其特征在于?；撬峄衔锏暮渴?.01至1.5w/v％；
(13)一種腹膜透析液，其含有0.01至5w/v％的?；撬?，25至45mEq/L的乳酸鈉，80至150mEq/L的鈉離子，0至3mEq/L的鉀離子，0.5至5mEq/L的鈣離子，0.1至2.0mEq/L的鎂離子以及80至110mEq/L的氯離子且具有pH值6.0至7.5；(14)如上述(13)所述的腹膜透析液，其特征在于?；撬峄衔锏暮渴?.01至3.5w/v％；(15)且上述(13)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至1.5w/v％。


圖1顯示了本發(fā)明實施例4的結果。
發(fā)明的最佳實施方案本發(fā)明的一個特征在于牛磺酸化合物被加入至腹膜透析液用作滲透劑。?；撬?，一種兩性離子，當溶于水時表現出一種中性pH值并且可以緩沖pH值的變化。出于此原因，在滅菌和儲藏階段?；撬峥杀挥糜诜€(wěn)定腹膜透析液的pH值。更進一步，?；撬嵩跍缇^程中比葡萄糖更穩(wěn)定，其是有利的，因為通過使用牛磺酸，中性的腹膜透析液可被用作可存儲于單室容器中的單一溶液，本發(fā)明同樣利用了一個?；撬嵘砘钚缘膬?yōu)勢其可以提高肝臟以及循環(huán)系統(tǒng)的功能，提高脂類代謝并促使利尿。
優(yōu)選地，?；撬峄衔镉米鳚B透劑的量是從0.01至5w/v％，更優(yōu)選從0.1至3.5w/v％，且更進一步優(yōu)選從0.5至1.5w/v％。?；撬岬牧咳绻堑陀?.01w/v％將對建立起足夠的滲透壓是不夠的，而如果?；撬岬牧咳绻谴笥?w/v％其結果是太高的滲透壓，其將導致腹膜透析的溶液的不適合性。腹膜透析液優(yōu)選被調整以具有滲透壓280至680mOsm且更優(yōu)選是280至510mOsm，而滲透壓的變化主要依賴于腹膜透析液中電解質的量。小于280mOsm的滲透壓對于腹膜透析的目的是太低了，而大于680mOsm的滲透壓將使得溶液對于腹膜透析不適宜。
按照本發(fā)明，?；撬峄衔锟杀患又烈粋€具有葡萄糖的腹膜透析液中，當?；撬崤c葡萄糖一起存在于滲析液中時，牛磺酸可用作緩沖液幫助保持滲析液的pH值為一中性的值。為了達到此目的，牛磺酸的量優(yōu)選是從0.01至5w/v％，更優(yōu)選是從0.01至3.5w/v％，且最優(yōu)選是從0.01至1.5w/v％而?；撬岬牧靠梢砸蕾嚻咸烟堑牧孔兓?。
用于本發(fā)明的堿化劑可以是乳酸鹽，檸檬酸鹽，或碳酸氫鹽。在不同的堿化劑中，乳酸鈉和碳酸氫鈉是特別優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的電解質包括鈉離子，鈣離子，鎂離子，氯離子，每一種都普遍用于腹膜透析。電解質優(yōu)選以氯化鈉，氯化鈣以及氯化鎂的形式使用。
除了上述成分之外，本發(fā)明的腹膜透析液可進一步含有不同的氨基酸，微量元素以及其他普遍用于腹膜透析液的組分。
本發(fā)明的腹膜透析液優(yōu)選含有下述濃度范圍的上述組分鈉離子80至150mEq/L鈣離子0.5至5mEq/L鉀離子0至3mEq/L鎂離子0.1至2.0mFq/L氯離子80至110mFq/L堿化劑25至45mEq/L葡萄糖0至4w/v％牛磺酸化合物0.01至5w/v％優(yōu)選地，腹膜透析液的pH值為6.0至7.5。用于腹膜透析液的pH值調節(jié)劑可以是常用的pH調節(jié)劑，包括氫氧化鈉，碳酸氫鈉，鹽酸，乳酸以及檸檬酸。
按照本發(fā)明，牛磺酸化合物的加入，其作為葡萄糖的替代，用作滲透劑可允許穩(wěn)定的腹膜透析液作為單一溶液的形式存在。盡管如此，如果需要的話，滲析液可以以兩種或更多的單獨溶液的形式提供。
腹膜透析液一般裝于塑料容器，其是由下列材料制成聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚酯，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，尼龍或上述組分的混合物。這種容器優(yōu)選含有一單室用于裝滲析液，雖然其可以含有兩個或更多的室。
雖然腹膜透析液可以通過普通的加熱方式滅菌，其同樣也可以以固有的過濾除菌的方式進行滅菌。
如果必須的話，腹膜透析的容器可以以氣密性材料進行包裝或者滲析液可被放置于一個有同樣特性的塑料容器中。這些材料的氣密性特性允許較少的或者根本就沒有如氧氣，氮氣，二氧化碳，以及水蒸氣等氣體的穿透。具有氣密性特性的材料的例子包括乙烯/乙醇乙烯共聚體，偏聚二氯乙烯，具有氣密性的尼龍，樹脂層壓或涂覆的塑料材料，或者具有鋁，氧化鋁，氧化硅或其他適宜材料薄膜涂覆的塑料材料。這些塑料物質可以是也可以不是透明的。
如果希望通過氣密性材料包裝腹膜透析液的容器時，容器的間距及其中的物質可被充入氣態(tài)氮，二氧化碳或其他惰性氣體，其可用于單一組分或適當的混合?？蛇x擇地，腹膜透析液容器可使用氣密性材料包裝其中氣體被抽走。
實施例本發(fā)明將以實施例的方式進一步描述。
實施例1將107.6g氯化鈉，5.14g二水合氯化鈣，1.016g六水合氯化鎂，179.2g50％乳酸鈉溶液，以及100g?；撬崛芙庥谶m量的注射用水中，加入氫氧化鈉調節(jié)溶液的pH值為7并使得最終的體積為20L。該溶液被標定為測試液1。類似的，具有如測試液1所述相同組分但分別含有200g，360g以及560g的?；撬?，其分別被制備并標定為測試液2，3以及4。含有300g替代?；撬岬钠咸烟潜粯硕楸容^液。1500mL的每一溶液被置于一個聚丙烯袋中，并在高壓滅菌器中進行滅菌。在滅菌前以及滅菌后以及在60℃以及在30％RH下儲存兩周后對每一溶液進行觀察并對任一變化進行監(jiān)測。結果如表1所示。
表1

O.P.＝滲透壓如上述表1所示，經過高壓滅菌后及在60℃下儲存兩周后驗收每一測試液的穩(wěn)定性時外觀，pH值，滲透壓，或者在任一測試液1，2，3以及4中的?；撬岷坎⑽从^察到明顯的變化，這表明了每一測試液的穩(wěn)定性。與之相比，高壓滅菌后比較液的pH值正如同其葡萄糖含量一樣明顯降低。經過兩周的儲存期，比較液著色且其pH值明顯變化，這表明比較液不穩(wěn)定。
實施例2將10.1g?；撬?，179.2g 50％乳酸鈉溶液，107.6g氯化鈉，以及1.02g六水合氯化鎂溶解于10L注射用水中，然后加入氫氧化鈉調整溶液的pH值為7.6。同時，272g葡萄糖以及5.14g二水合氯化鈣溶液溶于10L注射用水中。加入鹽酸調整溶液pH值至4.2。750mL的每一溶液放置于兩室聚丙烯袋中的每一室。在該袋被高壓滅菌后，每一種溶液互相混合以形成測試溶液5。類似地，兩種溶液，具有如同測試液5相同的組分但是卻分別含有15.2g以及20.2g?；撬?。其分別被制備并標定為測試液6和7。同樣，一種不含?；撬岬娜芤罕恢苽溆米鞅容^。每一種溶液在混合后并在40℃下并在75％RH下儲存10天后進行測試任何一種變化。結果如下述表2所示。
表2

正如同從結果中看到的一樣，與對照液相比較測試液5，6，7中任一個的外觀以及pH值并未發(fā)現發(fā)生明顯變化。
實施例3將107.6g氯化鈉，5.14g二水合氯化鈣，1.016g六水合氯化鎂，179.2g50％乳酸鈉溶液，以及200g?；撬岜蝗芙庥谶m量注射用水中。氫氧化鈉被加入以調整溶液的pH值為7并使得最終的體積為20L，該溶液被標定為測試液T1。相似地，兩種溶液，與測試液T1具有相同的組分但分別含有360g以及560g?；撬?，其被制備并被標定為測試液T2及T3。
比較液G1同樣被制備其含有5.38g氯化鈉，0.257g二水合氯化鈣，0.0508g六水合氯化鎂，8.96g 50％的乳酸鈉溶液，且每1L溶液中含有13.6g葡萄糖。該溶液在一個兩室的容器中被滅菌并調整該溶液的pH值為7。相似地，兩種溶液含有與對照液G1相同的組分但分別含有22.7g以及38.6g葡萄糖，其被制備并被分別標定為對照液G2以及G3。30毫升的每一種溶液被注射入至雄性SD大鼠的腹腔。4小時后，測定腹腔流體的體積，腹腔流體體積與給藥溶液的體積之間的差異可以給出水分流失的體積，結果如下表3所示。
表3

這些結果表明，通過使用?；撬幔梢匀缤瑐鹘y(tǒng)的葡萄糖制劑形成一樣的濃度依賴性的方式除去水分。
實施例4本發(fā)明所述的含有?；撬岬母鼓ね肝鲆罕蛔⑸淙氪笫笥恢堋Ｗ⑸浣K止后一天，含有1.9％的木糖醇的腹膜透析液被注射且排出的流體的體積在4小時后被確定。作為一種比較對照，含有葡萄糖的腹膜透析液以相同的方式進行注射，在注射終止后一天，含有1.9％的木糖醇的腹膜透析液被注射且排出的流體的體積在4小時后被確定。
作為一種對照，含有1.9％木糖醇的腹膜透析液被注射入未處理的大鼠中且在4小時后確定排出流體的體積。
1.測試溶液一種含有?；撬岬母鼓ね肝鲆??；撬酨D)以及一種含有葡萄糖的腹膜透析液(葡萄糖PD)用作對照。每一種溶液的組分如下表4所示。
一種含有1.9％木糖醇的腹膜透析液(木糖醇PD)其在終止包含牛磺酸或者葡萄糖的腹膜透析液給藥后一天被注射。
表4組分(mEq/L)

2.方法30只雄性的SD大鼠，每一只被稱重為大約250至300g，備用。
腹膜內注射每一種測試溶液10ml，一天三次(以早，中，晚)連續(xù)7天進行。
抗生素(托普霉素，0.12mg/10ml；水合頭孢唑啉鈉，2.5mg/10ml)被加入到牛磺酸PD以及葡萄糖PD中去。
在含有牛磺酸的透析液或者含有葡萄糖的透析液給藥后一天，1.9％的木糖醇PD被腹膜內注射至每一動物且殘留在膜腔內4小時。1.9％木糖醇PD被用于避免葡萄糖及?；撬釟埩粼诟骨粌攘黧w中所帶來的一些影響。
3.結果正如描述的，含有?；撬岬母鼓ね肝鲆夯蛘吆衅咸烟堑膶φ赵谝恢艿慕o藥周期后進行腹腔內注射含有1.9％木糖醇的腹膜透析液，排出的腹部流體的體積在注射入含有木糖醇的滲析液后4小時確定。結果如圖1所示。
正如所示，本發(fā)明含有?；撬岣鼓ね肝鲆??；撬酨D)的給藥的組排出流體的體積明顯大于含有葡萄糖的腹膜透析液的(葡萄糖PD)的給藥的組(p＜0.001Fisher PLSD檢驗)。
這些都意味著含有?；撬岬母鼓ね肝鲆合啾容^含有葡萄糖的腹膜透析液對腹膜惡化的作用更低。
工業(yè)實用性正如列舉的那樣，本發(fā)明的中性的腹膜透析液其含有?；撬峄衔镒鳛闈B透劑，其并不會帶來因為葡萄糖分解的透析液的著色問題或者葡萄糖分解產品的問題，同樣，本發(fā)明的腹膜透析液是穩(wěn)定的且能夠在單室容器中以單一溶液的形式提供。
因為本發(fā)明所述的含有?；撬岬母鼓ね肝鲆赫故境隽己玫纳锵嗳菪?，其既不會導致腹膜間皮細胞的退化，也不會使其失控。本發(fā)明所述的腹膜透析液不會導致腹膜的惡化。換句話說，本發(fā)明所提供的良好的生物相容性將保證來自于在進行正常的腹膜透析或者連續(xù)的腹膜透析的患者腹膜病變惡化的封閉式腹膜硬化癥(EPS)的威脅生命的并發(fā)癥的發(fā)展免除成為一種可能而開創(chuàng)一個新的時代。
而且，盡管在糖尿病的治療過程中傳統(tǒng)的腹膜透析已被認為會發(fā)生高血糖及高血脂癥，其為局部缺血性心臟病的危險因子，本發(fā)明就有解決這些疑難問題的優(yōu)勢。
權利要求
1.一種腹膜透析液，其含有?；撬峄衔镆约半娊赓|及堿化劑。
2.如權利要求1所述的腹膜透析液，其中所含的牛磺酸化合物的含量為0.01至5w/v％。
3.如權利要求1所述的腹膜透析液，其中所含的牛磺酸化合物的含量為0.01至3.5w/v％。
4.如權利要求1所述的腹膜透析液，其中所含的?；撬峄衔锏暮繛?.01至1.5w/v％。
5.如權利要求1所述的腹膜透析液，其特征在于堿化劑是乳酸鹽，檸檬酸鹽，或碳酸氫鹽，且電解質是鈉離子，鈣離子，鎂離子或者氯離子。
6.如權利要求1或5所述的腹膜透析液，其滲透壓為280至680mOsm。
7.如權利要求1或5所述的腹膜透析液，其滲透壓為280至510mOsm。
8.如權利要求1-7任一所述的腹膜透析液，其特征在于在使用時pH值被調整為6.0至7.5。
9.如權利要求1-8任一所述的腹膜透析液，其在單室容器中提供。
10.一種腹膜透析液，其含有0.01至5w/v％的?；撬幔?5至45mEq/L的乳酸鈉，80至150mEq/L的鈉離子，0至3mEq/L的鉀離子，0.5至5mEq/L的鈣離子，0.1至2.0mEq/L的鎂離子，80至110mEq/L的氯離子，以及0至4w/v％的葡萄糖且在使用時具有pH6.0至7.5。
11.如權利要求10所述的腹膜透析液，其含有的?；撬岬暮繛?.01至3.5w/v％。
12.如權利要求10所述的腹膜透析液，其含有的?；撬峄衔锏暮繛?.01至1.5w/v％。
13.一種腹膜透析液，其含有0.01至5w/v％的?；撬幔?5至45mEq/L的乳酸鈉，80至150mEq/L的鈉離子，0至3mEq/L的鉀離子，0.5至5mEq/L的鈣離子，0.1至2.0mEq/L的鎂離子以及80至110mEq/L的氯離子且具有pH值6.0至7.5。
14.如權利要求13所述的腹膜透析液，其含有的?；撬岬暮繛?.1至3.5w/v％。
15.如權利要求13所述的腹膜透析液，其含有的牛磺酸化合物的含量為0.5至1.5w/v％。
全文摘要
一種中性的腹膜透析液，其含有?；撬嶙鳛槠咸烟堑奶娲芬宰鳛闈B透劑，其表現出提高的穩(wěn)定性。特別需要指出的是，該腹膜透析液含有電解質，堿化劑以及?；撬峄衔?。牛磺酸化合物的優(yōu)選含量為0.01至5w/v％。本發(fā)明所述的腹膜透析液表現出良好的生物相容性，其使得在糖尿病患者體內血糖濃度有效地得到控制而且并不會使腹膜損傷。更進一步，本發(fā)明所述的腹膜透析液可以一種單一穩(wěn)定溶液的形式提供并且是以單室容器形式提供。
文檔編號A61K31/185GK1688300SQ0381560
公開日2005年10月26日 申請日期2003年5月23日 優(yōu)先權日2002年7月1日
發(fā)明者佐中孜, 若林真希, 佐野幸弘 申請人:株式會社Jms, 佐中孜