專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)肽Y(NPY)受體配體、尤其是神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑的新的喹唑啉衍生物。
本發(fā)明尤其涉及式I化合物及其可藥用鹽和酯 其中R1是-O-R4或-N(R5)(R6)；R2為烷基或氨基；R3為氫，烷基或鹵素；R4為氫，烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，氨基-SO2-或烷基-SO2-；R5和R6獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羥基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，雜環(huán)基-SO2-，或氨基-SO2-，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成任選含有第二個(gè)選自氮或氧的雜原子的5-元至10-元雜環(huán)，且其中該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；A為含有與喹唑啉環(huán)連接的氮原子和任選第二個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5至7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環(huán)烷基烷氧基烷基。
通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類是新的且具有有價(jià)值的藥理特性。它們?yōu)樯窠?jīng)肽配體，例如神經(jīng)肽受體拮抗劑；且尤其是，它們是選擇性神經(jīng)肽類YY5受體拮抗劑。
神經(jīng)肽Y為廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的36個(gè)氨基酸的肽。該肽通過(guò)其不同受體亞型介導(dǎo)大量生理作用。動(dòng)物研究表明神經(jīng)肽Y是攝食的強(qiáng)有力刺激物且已經(jīng)證實(shí)神經(jīng)肽YY5受體活化導(dǎo)致飲食過(guò)量和產(chǎn)熱減少。因此，拮抗Y5受體亞型上的神經(jīng)肽Y的化合物代表了治療進(jìn)食失調(diào)(eating disorders)，諸如肥胖和飲食過(guò)量的一種途徑。
目前方法的目的在于藥物干預(yù)以誘發(fā)減體重或預(yù)防體重增加。通過(guò)干擾由證實(shí)可控制攝食的重要大腦區(qū)域下丘腦介導(dǎo)的食欲控制來(lái)達(dá)到上述目的。在此，已經(jīng)證實(shí)神經(jīng)肽Y(NPY)是幾種動(dòng)物種類中最強(qiáng)有力的攝食中樞介體之一。NPY水平上升使攝食顯著增加。已經(jīng)描述各種神經(jīng)肽Y(NPY)受體在食欲控制和體重增加方面起作用。干擾這些受體能夠減少食欲和由此產(chǎn)生的體重增加。減少和長(zhǎng)期維持體重還可以對(duì)共-相關(guān)的(conassociated)危險(xiǎn)因素、諸如關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病和腎衰竭產(chǎn)生有益的后果。
因此，通式I的化合物、其鹽和酯類可以用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)和肥胖。
本發(fā)明的目的是通式I的化合物及其上述鹽和酯類本身及其作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，所述化合物的制備方法，中間體，藥物組合物，包括所述化合物、其藥物上可接受的鹽和酯類的藥物，所述化合物、鹽和酯類在預(yù)防和/或治療疾病、尤其是治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)、諸如飲食過(guò)量且特別是肥胖中的應(yīng)用和所述化合物、鹽和酯類在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)(eating disorders)和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)″烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基且特別優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基且最優(yōu)選甲基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基且優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)″烷基″具有上述給出的含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基且最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)″芳氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通式芳基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)″芳基″具有上述給出的含義，如苯氧基。
術(shù)語(yǔ)″芳基″，單獨(dú)或以組合方式，表示苯基或萘基，優(yōu)選任選攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲?；?、烷氧基氨基甲?；?、亞甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羥基、硝基等，如苯基，氯代苯基，三氟甲基苯基，氯代氟代苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧基苯基，亞甲二氧基苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選的為苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-氨基苯基，4-甲基羰基苯基，4-甲氧基苯基，尤其是苯基。
術(shù)語(yǔ)″芳烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示如上述定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)氫原子已經(jīng)被如上述定義的芳基取代。優(yōu)選芐基、被羥基、烷氧基或鹵素、優(yōu)選氟取代的芐基。特別優(yōu)選的是芐基。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫、其中優(yōu)選氧且特別優(yōu)選氮的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4-至10-元雜環(huán)。如果需要，它可以在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代、氰基、鹵代烷基優(yōu)選三氟甲基和雜環(huán)基，優(yōu)選嗎啉基和吡咯烷基取代和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷?；⒈交虮交榛〈?，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧橋(oxido)取代、優(yōu)選鹵素、烷基、環(huán)烷基和烷氧基。術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″還包括術(shù)語(yǔ)雜芳基。雜環(huán)基的實(shí)例為吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、四氫呋喃基、和噻吩基，其中這些環(huán)的每一個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代烷基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，嗎啉基，吡咯烷基。雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例為吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻吩基、四氫呋喃基、和呋喃基，其中這些環(huán)的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代烷基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，和氰基。雜環(huán)基的特別優(yōu)選實(shí)例為吡咯烷基、吡啶基、或呋喃基，其中這些環(huán)的每一個(gè)任選地被鹵素或氰基，優(yōu)選氟、氯或氰基取代。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫、其中優(yōu)選氮或氧的雜原子的芳香5-至10-元雜環(huán)。如果需要，它可以在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基、雜環(huán)基，優(yōu)選地被三氟甲基取代。優(yōu)選的雜芳基環(huán)為任選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、和鹵代烷基，優(yōu)選地被三氟甲基取代的哌啶基或噻吩基。
術(shù)語(yǔ)″氨基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通過(guò)氮原子連接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上攜帶烷基或環(huán)烷基取代基且叔氨基上攜帶兩個(gè)相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或兩個(gè)氮取代基彼此形成環(huán)，諸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷基-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基、二甲氨基和二乙氨基且特別優(yōu)選伯氨基。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″表示氟、氯、溴或碘且優(yōu)選氟、氯或溴。
術(shù)語(yǔ)″羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-C(O)-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″羥基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示此前定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)氫原子被羥基取代。
術(shù)語(yǔ)″氰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示基團(tuán)-CN。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示基團(tuán)雜環(huán)基-O-，其中術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基如此前所定義。
術(shù)語(yǔ)″乙酰氨基″，單獨(dú)或以組合方式，表示基團(tuán)-NH-CO-CH3。
術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸生物有效性和特性的鹽，它們并非不合生物需要的。這些鹽是通過(guò)與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、oxylic acid、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙?；腚装彼岬刃纬傻摹Ａ硗膺@些鹽可以通過(guò)向游離酸加成無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿制備。來(lái)源于無(wú)機(jī)堿的鹽包括但不限于，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽等。來(lái)源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代的胺包括天然取代的胺，環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶，哌啶，polymine樹(shù)脂等。式I的化合物也可以兩性離子的形式存在。式I化合物特別優(yōu)選的藥用鹽為鹽酸鹽。
式I的化合物也可被溶劑化，如水化。溶劑化作用在制造過(guò)程中進(jìn)行，或可例如作為最初的無(wú)水的式I化合物的吸濕性(水合)的結(jié)果發(fā)生。術(shù)語(yǔ)藥用鹽也包括生理可接受的溶劑合物。
“藥用酯”表示通式(I)的化合物在官能基團(tuán)可被衍生(derivatised)以提供能在體內(nèi)變回成母體化合物的衍生物。這類化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和在代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧甲基酯。此外，任何類似于在代謝上不穩(wěn)定的酯，在體內(nèi)能產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的生理上可接受的等價(jià)物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”表示能抑制脂酶例如胃和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國(guó)專利號(hào)4,598,089中所述的奧利司他(orlistat)和lipstatin是脂酶的強(qiáng)抑制劑。Lipstatin是微生物源的天然產(chǎn)物，奧利司他是lipstatin氫化的產(chǎn)物。其它脂酶抑制劑包括一類通常稱作panclicins的化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等1994)。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”也指聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑，例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/34786(Geltex藥物有限公司(Geltex Pharmaceuticals Inc.))中所述。這些聚合物特征在于它們已被抑制脂酶的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”也包含這些化合物的藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”優(yōu)選指奧利司他。
奧利司他是已知用于控制或預(yù)防肥胖和高血脂的化合物。參見(jiàn)1986年7月1日頒布的美國(guó)專利號(hào)4,598,089，其也公開(kāi)了制備奧利司他的方法，和美國(guó)專利號(hào)6,004,996，該專利公開(kāi)了合適的藥物組合物。在例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中描述了其它的合適藥物組合物。在歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)185,359，189,577，443,449，和524,495中公開(kāi)了奧利司他的另外的制備方法。
優(yōu)選奧利司他以每天60-720毫克分兩到三次口服。優(yōu)選的是其中脂酶抑制劑每天180-360毫克，最優(yōu)選360毫克給受治者給藥，優(yōu)選每天分兩次或尤其三次給藥。受治者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)是25或更大的人。通常，優(yōu)選在攝入含有脂肪的膳食約1到2小時(shí)內(nèi)服用脂酶抑制劑。通常，對(duì)于如上所述給藥脂酶抑制劑，優(yōu)選對(duì)有嚴(yán)重家族肥胖史和體重指數(shù)是25或更大的人進(jìn)行用藥治療。
奧利司他可以以常規(guī)的口服組合物形式如片劑，包衣片劑，硬或軟的明膠膠囊，乳液或混懸液對(duì)人給藥。例如可用于片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，Brij96或吐溫80；崩解劑如淀粉甘醇酸鈉，玉米淀粉或它們的衍生物；聚合物如聚維酮，交聯(lián)聚維酮，滑石，硬脂酸或它的鹽等。例如，適合于軟明膠膠囊的載體是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體和液體多元醇等。而且，藥物制劑可包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧劑。它們也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。該制劑可以方便地以單位劑型形式存在，并且可通過(guò)制藥領(lǐng)域中已知的任何方法來(lái)制備。優(yōu)選地，奧利司他可分別依照實(shí)施例和美國(guó)專利第6,004,996中的劑型給藥。
式I化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心，并可以以旋光純對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，例如外消旋體，旋光純的非對(duì)映體，非對(duì)映體混合物，非對(duì)映體外消旋體，或非對(duì)映體外消旋體的混合物的形式存在。
在本申請(qǐng)中所用的命名法中，如下對(duì)喹唑啉環(huán)的環(huán)原子編號(hào)
優(yōu)選的是式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R2是烷基，特別是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是氫。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面是式I化合物，其中R1是-O-R4。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R1是-N(R5)(R6)。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R4為氫，芳烷基，雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基。特別優(yōu)選的是式I化合物，其中R4為芐基或吡啶基甲基，它們都被氰基、氟或氯取代。
優(yōu)選的是式I化合物，其中R1是-N(R5)(R6)，R5和R6中的一個(gè)為氫，另一個(gè)選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羥基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，雜環(huán)基-SO2-，或氨基-SO2-。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為按照式I的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基羰基。特別優(yōu)選的是式I化合物，其中R5或R6為氫，另一個(gè)為烷基，吡啶基，呋喃基羰基或吡啶基。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中A為含有與喹唑啉環(huán)連接的氮原子的5至7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環(huán)烷基烷氧基烷基。進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中A為含有與喹唑啉環(huán)連接的氮原子的5或6-元飽和雜環(huán)，優(yōu)選5-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環(huán)烷基烷氧基烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為式I的化合物，其中A為含有與喹唑啉環(huán)連接的氮原子的5-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷氧基，羥基或羥基烷基。特別優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中A為吡咯烷基，或被烷氧基、羥基或羥基烷基取代的吡咯烷基。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中A為吡咯烷基，或被羥基甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷基。
式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)例為1.7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；2.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇；3.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；4.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；5.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；6.7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7.5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡啶-2-腈；8.7-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉鹽酸鹽；9.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基)-芐腈鹽酸鹽；10.(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；11.(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；12.(S)-4-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；13.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；14.(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；15.(S)-5-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-吡啶-2-腈；16.(S)-[1-(7-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
17.(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉；18.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；19.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；20.(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；21.(S)-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；22.(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈鹽酸鹽；23.環(huán)丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；24.異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；25.(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；26.(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；27.(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；28.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氨基)-芐腈；29.(4-氟-苯基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；30.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；31.呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；32.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；33.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺；和34.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
式(I)化合物特別優(yōu)選的實(shí)例為4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；和(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
制備式I的化合物的方法是本發(fā)明的一個(gè)目的。
除非相反地指出，在所述方法的下述描述中所使用的取代基和符號(hào)具有上述給出的含義。
可以按照反應(yīng)路線1由含有上述定義的R2和R3取代基和A的通式IIa的化合物(Hal指的是Cl、Br或I)獲得一般通式Ia的化合物，其中R1是-N(R5)(R6)，該方案通過(guò)下列步驟來(lái)進(jìn)行由相應(yīng)的胺類，酰胺類或磺酰胺類與例如作為催化劑的Pd(OAc)2、作為膦配體的BINAP(2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘)或Xanthphos和與作為堿的NaOtBu或碳酸銫在諸如甲苯或二噁烷這樣的溶劑中和升溫條件下進(jìn)行Pd催化的Buchwald型偶聯(lián)反應(yīng)(S.L.Buchwald在下列文獻(xiàn)中所述《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J Am.Chem.Soc.)1996，p.10333；Acc.Chem Res.1998，p805；《有機(jī)通訊》(Org Lett.)，2000，2，1104)。
備選地，可以按照類似于S.L.Buchwald(《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J Am.Chem.Soc.)，2001，p7727)所述的方法，通過(guò)與例如氯化銅(I)或碘化銅(I)在諸如二噁烷或DMF這樣溶劑中的Ullman-型反應(yīng)來(lái)獲得該偶聯(lián)。
反應(yīng)路線1
備選地，按照反應(yīng)路線2，通過(guò)在有諸如氫化鈉這樣堿存在下、在THF或DMSO中與相應(yīng)烷基鹵化物的適當(dāng)順序的烷基化反應(yīng)，可以從IIb獲得式Ia化合物。對(duì)于R5、R6等于芳基、雜芳基的衍生物，一個(gè)備選的方案是通過(guò)使用如上所述的Buchwald-型Pd催化的C/N鍵形成反應(yīng)或與芳基和雜芳基鹵化物的Ullaman-型偶聯(lián)?？梢酝ㄟ^(guò)由相應(yīng)的酰鹵類或磺酰氯類在諸如DMAP或三乙胺這樣堿存在的情況下和在諸如THF或DMF或二氯甲烷這樣的溶劑中的?；?或磺化)反應(yīng)，由IIb制備R5、R6等于烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、芳基-、雜芳基-、烷基-或氨基磺?；幕衔铩Ｔ诜磻?yīng)路線2中的Hal指的是氯、溴或碘。對(duì)于R2等于氨基的化合物，在進(jìn)行上述反應(yīng)前，可以優(yōu)選進(jìn)行氨基的保護(hù)。例如，它可以通過(guò)下示反應(yīng)次序中適合的中間體的氨基?；?例如與乙酰氯)，應(yīng)用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)水解除去酰基。
反應(yīng)路線2 按照反應(yīng)路線3，從包含按照上述定義的R2和R3取代基的式IIc化合物，例如應(yīng)用K2CO3作為堿、在諸如DMF的適合溶劑中，從相應(yīng)的鹵化物或磺酰氯進(jìn)行烷基化或磺酰化反應(yīng)，可以獲得其中R1等于O-R4的通式Ib的化合物。引入R4的反應(yīng)還可以在通過(guò)轉(zhuǎn)化反應(yīng)步驟進(jìn)行在4-喹啉位取代基前應(yīng)用到下示反應(yīng)次序中適合的中間體。
反應(yīng)路線3 按照反應(yīng)路線3，從式IIa化合物，通過(guò)例如應(yīng)用Pd(OAc)2，2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-二萘基作為配體、Cs2CO3作為堿，在作為溶劑的甲苯中，在Pd催化的C/O鍵形成反應(yīng)中與合適的醇R4OH反應(yīng)，可以制備通式Ib的化合物(類似于S.L Buchwald，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p10770)。備選地，例如應(yīng)用碘化Cu(I)作為催化劑、Cs2CO3作為堿，在作為溶劑的甲苯中，類似于S.L.Buchwald最近描述的方法(Org.Letters，2002，p973)，通過(guò)Ullmann-型反應(yīng)可以進(jìn)行偶聯(lián)。
式IIa-c化合物的制備歸納在反應(yīng)路線4和5中對(duì)于R2等于烷基的化合物，按照反應(yīng)路線4，合成從合適的2-氨基苯甲酸衍生物IIIa開(kāi)始，所述2-氨基苯甲酸衍生物IIIa是文獻(xiàn)上已知的，或可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。隨后的反應(yīng)步驟類似于本領(lǐng)域?qū)嵸|(zhì)上已知的方法。因此，在叔胺如三乙胺存在下應(yīng)用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和在碳酸銨存在下在DMF中，通過(guò)式IIIa化合物與烷基?；确磻?yīng)，獲得相應(yīng)的式IVa的喹唑啉。備選地，在諸如甲醇的溶劑中、在諸如三乙胺的堿存在下、在回流溫度下，通過(guò)與相應(yīng)的烷基亞氨基酯反應(yīng)，可以從IIIa獲得式IVa化合物。通過(guò)用POCl3在回流下處理，任選地在N，N-二甲基苯胺存在下，采用文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，進(jìn)行向相應(yīng)的式Va的氯代喹唑啉的轉(zhuǎn)化。隨后與如上所定義的相應(yīng)的胺反應(yīng)，或應(yīng)用大量過(guò)量的胺不使用溶劑，或在溶劑如N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、乙醇或THF中、任選在催化量的NaI存在下，使用吡啶作為堿，與2倍量的胺反應(yīng)，給出式IIa和IIc化合物(通過(guò)氫化進(jìn)行芐基醚基的裂解后)。通過(guò)與二苯甲酮亞胺的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及隨后的水解，一種S.L.Buchwald描述的方法(TetrahedronLett.1997，p6367)，可以從IIa獲得式IIb的化合物。
反應(yīng)路線4 按照反應(yīng)路線5可以制備其中R2等于NH2或氨基的式IIa-c化合物。因此，通過(guò)用作為溶劑的DMSO中用氯代甲脒鹽酸鹽處理(J.Med.Chem.，1990，p2045的類似反應(yīng))，或者在HCl存在下與氰基酰胺反應(yīng)，隨后用堿如NaOH處理(J.Med.Chem.，2000，p4288的類似反應(yīng))，可以將式IIIb的2-氨基苯甲酸酯(或類似的衍生物)轉(zhuǎn)化成式IVb的喹唑啉類化合物。式IVb化合物的NH2基然后通過(guò)與本領(lǐng)域已知的合適的烷基鹵化物反應(yīng)進(jìn)行選擇性烷基化，得到式IVc化合物。備選地，可以按照反應(yīng)路線5從IIIb和取代的氰基酰胺類化合物或氯代脒類化合物制備式IVc化合物。按照反應(yīng)路線4歸納出的次序，進(jìn)行式IVb和IVc化合物向通式IIa-c化合物(其中R2等于氨基)的轉(zhuǎn)化。
反應(yīng)路線5 可以通過(guò)用無(wú)機(jī)酸、例如諸如鹽酸或氫溴酸這樣的氫鹵酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有機(jī)酸、諸如乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚韺⑼ㄊ絀的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。通過(guò)用生理上相容的堿處理，可以從式I化合物制備相應(yīng)的羧酸鹽。
例如，通過(guò)用縮合試劑諸如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCCI)處理含有羧酸、諸如乙酸的分子上存在的適宜氨基或羥基而得到羧酸酯或羧酸酰胺，將通式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥用的酯類或酰胺類。
制備式I化合物的優(yōu)選方法包含下列反應(yīng)之一a)按照式IIa的化合物在R6(R5)NH存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ia的化合物
其中R2，R3，R5，R6和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘；b)按照式IIb的化合物在R5-Hal和/或R6-Hal存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘；c)按照式IIc的化合物在R4-Hal存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘；d)按照式IIa的化合物在R4-OH存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ib的化合物
其中R2，R3，R4和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘。
優(yōu)選的中間體是7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉；7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，和(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉。
上述用作治療活性物質(zhì)的式I的化合物是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與NPY受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病的藥物、特別是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)和肥胖的藥物的如上所述的化合物。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是包括上述通式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述的化合物在生產(chǎn)藥物，尤其是用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的包括按照上述方法之一制備的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)和肥胖的方法，其中給予有效量的上述化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療需要該治療的人的肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的通式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別優(yōu)選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的為上述方法，其中所述的給藥同時(shí)、分別或依次進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為通式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用，特別優(yōu)選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療酒精中毒的藥物的如上所述的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療和預(yù)防酒精中毒的方法。
檢測(cè)程序小鼠NPY5受體cDNA的克隆使用特異引物和Pfu DNA聚合酶，從小鼠腦cDNA擴(kuò)增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長(zhǎng)cDNA，所述引物的設(shè)計(jì)是基于公開(kāi)的序列。利用EcoRI和XhoI限制位點(diǎn)將擴(kuò)增產(chǎn)物亞克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3中。測(cè)序陽(yáng)性克隆，并選擇編碼公開(kāi)序列的一個(gè)克隆來(lái)產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞克隆。
穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染使用脂轉(zhuǎn)染胺試劑用10μg的mNPY5 DNA轉(zhuǎn)染人胚腎293(HEK293)細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后兩天，進(jìn)行遺傳霉素選擇(1mg/ml)，并分離了幾個(gè)穩(wěn)定的克隆。將一個(gè)克隆另外用于藥理表征。
放射性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合通過(guò)三次冷凍/解凍循環(huán)，在低滲Tris緩沖液(5mM，pH7.4，1mMMgCl2)中裂解表達(dá)重組小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人胚腎293細(xì)胞(HEK293)，然后攪勻并在72,000×g離心15分鐘。用包含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris緩沖液(pH7.4)，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-鄰二氮雜菲(pheneanthrolin)洗滌沉淀兩次，然后重懸于相同的緩沖液中，以等份的形式保存于-80℃。使用牛血清白蛋白(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)物，按照Lowry的方法測(cè)定蛋白質(zhì)。
放射性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析在250μl 25mM Hepes緩沖液(pH7.4，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，1％牛血清白蛋白，和0.01％含5μg蛋白質(zhì)的NaN3，100pM[125I]標(biāo)記的肽YY(PYY)和10μl包含增加量的未標(biāo)記的測(cè)試化合物的DMSO中進(jìn)行。在22℃孵育1小時(shí)后，通過(guò)用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾來(lái)分離結(jié)合的和游離的配體。在1μM未標(biāo)記的PYY存在的條件下，評(píng)估非特異性結(jié)合。特異性結(jié)合定義為總結(jié)合和非特異性結(jié)合之間的差異。IC50值定義為取代50％結(jié)合[125I]標(biāo)記的神經(jīng)肽Y的拮抗劑的濃度。結(jié)合數(shù)據(jù)logit/log轉(zhuǎn)化后，通過(guò)直線回歸分析確定IC50值。
在使用本發(fā)明的代表性化合物作為測(cè)試化合物進(jìn)行的前述檢驗(yàn)中獲得的結(jié)果示于下表中
優(yōu)選的上述化合物具有低于1000nM的IC50值；更優(yōu)選的化合物具有低于100nM、特別是低于10nM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有低于2nM的IC50值。已通過(guò)利用前述試驗(yàn)獲得了這些結(jié)果。
式I的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物(如以藥物制劑的形式)。該藥物制劑可體內(nèi)給藥，例如口服給藥(如以片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬或軟的明膠膠囊，溶液，乳液或混懸液的形式)，鼻腔內(nèi)給藥(如以鼻噴霧的形式)或直腸內(nèi)給藥(如以栓劑的形式給藥)。然而，也可進(jìn)行胃腸外給藥，例如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥(如以注射溶液的形式)。
式I的化合物和它們的藥用鹽和酯可用制藥上惰性的，無(wú)機(jī)的或有機(jī)的輔劑加工處理來(lái)生產(chǎn)片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽等可被用作例如片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的輔劑。
軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體物質(zhì)和液態(tài)多元醇等。
生產(chǎn)溶液和糖漿的合適的輔劑是例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。
對(duì)于注射溶液而言合適的輔劑是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
對(duì)于栓劑而言合適的輔劑是例如天然的或硬化油，蠟，脂肪，半-固體或液態(tài)多元醇等。
而且，藥物制劑可包含防腐劑，增溶劑，增加粘度的物質(zhì)，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，食用香料，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
依照本發(fā)明，式I的化合物和它們的藥用鹽可用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食失調(diào)和肥胖。劑量可在一個(gè)寬的界限內(nèi)變化，當(dāng)然在每一個(gè)具體的病例中應(yīng)適于個(gè)體的需要。通常，在口服給藥的情況下，日劑量為約0.1mg-20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5mg-4mg/kg體重(如約300mg/人)是合適的，該劑量可分成優(yōu)選1-3個(gè)單獨(dú)的劑量，其可由例如相同的量組成。然而，顯然當(dāng)顯示需要時(shí)，上述提供的上限可被超越。
通過(guò)實(shí)施例將在下文舉例說(shuō)明本發(fā)明，所述實(shí)施例不具有限制特性。
實(shí)施例實(shí)施例1a)在氬氣氛下加熱回流0.44g(1.55mmol)7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉在1.9ml(23.2mmol)吡咯烷中的溶液17小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)┯玫蕉燃淄?MeOH(98∶2至95∶5)作為洗脫液的硅膠柱中。合并純化的級(jí)分，在真空下濃縮得到0.31g(58.7％)所需的7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為粘稠黃色油。ISP質(zhì)譜，m/e320.4(M+1計(jì)算值C20H21N3O320)。
起始原料的制備b)在氬氣氛下將1.1g(5.64mmol)2-乙酰氨基-4-羥基-苯甲酸(制備Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，72，p195，1953)，1.6ml(13.53mmol)芐基氯，3.9g(28.18mmol)碳酸鉀在DMF(15ml)中的混懸液在80℃下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并在二氯甲烷和水之間分配。進(jìn)行相分離，水層用二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，得到1.89g(85.75％)所需的2-乙酰氨基-4-芐氧基-苯甲酸芐基酯，其為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e376.5(M+1計(jì)算值C23H21NO4375.42)。
c)用1N NaOH(20-30ml)處理1.87g(4.98mmol)2-乙酰氨基-4-芐氧基-苯甲酸芐基酯在EtOH(20ml)中的混懸液，開(kāi)始在95℃-130℃(油浴溫度)，直到根據(jù)TLC和NMR分析顯示反應(yīng)完成(反應(yīng)時(shí)間大約34小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)加入1N HCl水溶液使pH值為6，抽濾形成的沉淀，在高真空下干燥，得到1.19g(91.7％)所需的2-氨基-4-芐氧基-苯甲酸，其為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e242.2(M+1計(jì)算值C14H13NO3242)。
d)在攪拌、室溫下，向0.695(5.62mmol)乙基乙酰胺化物鹽酸鹽在MeOH(16ml)中的溶液中，加入0.82ml(5.86mmol)三乙胺，5分鐘后加入1.14g(4.69mmol)2-氨基-4-芐氧基-苯甲酸。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾已形成的沉淀，在高真空下干燥，得到0.9g(69.4％)所需的7-芐氧基-2-甲基-1H-喹唑啉-4-酮，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e267.3(M+1計(jì)算值C16H14N2O2267)。
e)將0.9g(3.38mmol)7-芐氧基-2-甲基-1H-喹唑啉-4-酮在POCl3(4.6ml，50mmol)中的混懸液加熱回流1.5小時(shí)。然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物，在二氯甲烷和冷的稀NaHCO3(pH7-8)之間分配。進(jìn)行相分離，水層用二氯甲烷萃取兩次，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后通過(guò)硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，得到0.45g(47.2％)粗制的7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉，其為暗紅色蠟狀固體，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化直接用于下一步。Rf0.9(二氯甲烷/MeOH9/1；起始原料Rf0.7)。
實(shí)施例2將0.255g(0.8mmol)7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，實(shí)施例1的產(chǎn)物在MeOH(5ml)中的混懸液用75mg碳載鈀(10％)處理，然后在室溫下氫化2小時(shí)直到HPLC分析顯示反應(yīng)完成。過(guò)濾催化劑，然后在真空下濃縮濾液。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，高真空下干燥，獲得0.19g(98％)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，其為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e230.2(M+1計(jì)算值C13H15N3O230)。
實(shí)施例3在氬氣氛下，在DMF(4ml)中、100℃下加熱90mg(0.4mmol)of 2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，實(shí)施例2的產(chǎn)物，130mg(0.94mmol)碳酸鉀和92mg(0.47mmol)4-(溴甲基)-芐腈的混合物2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入乙醚(40ml)中，攪拌5分鐘。抽濾形成的沉淀，用水，然后用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到108mg(75.2％)4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈，其為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e345.4(M+1計(jì)算值C21H20N4O345)。
實(shí)施例4類似于實(shí)施例3，通過(guò)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇與2-氯-3-氯甲基-吡啶反應(yīng)，制備7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e355.3(M+1計(jì)算值C19H19ClN4O355)。
實(shí)施例5類似于實(shí)施例3，通過(guò)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇與2-溴甲基芐腈反應(yīng)，制備2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈，其為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e345.4(M+1計(jì)算值C21H20N4O345)。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例3，通過(guò)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇與3-氯甲基-2-氟-吡啶反應(yīng)，制備7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e339.3(M+1計(jì)算值C19H19FN4O339)。
實(shí)施例7類似于實(shí)施例3，通過(guò)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇與5-氯甲基-吡啶-2-腈反應(yīng)，制備5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡啶-2-腈，其為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e346.4(M+1計(jì)算值C20H19N5O346)。
實(shí)施例8類似于實(shí)施例3(產(chǎn)物分離為鹽酸鹽)，通過(guò)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇與環(huán)丙基甲基溴化物反應(yīng)，制備7-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉鹽酸鹽，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e284.2(M+1計(jì)算值C17H21N3O284)。
實(shí)施例9類似于實(shí)施例3(產(chǎn)物分離為鹽酸鹽)，通過(guò)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇與4-溴芐腈反應(yīng)，制備4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基)-芐腈，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e 331.3(M+1計(jì)算值C20H18N4O331)。
實(shí)施例10類似于實(shí)施例1，通過(guò)7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過(guò)量的(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷(2,5摩爾當(dāng)量)在100℃下反應(yīng)，得到(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉(quinoazlin)-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其為淡棕色油。ISP質(zhì)譜，m/e350.5(M+1計(jì)算值C21H23N3O2350)。
實(shí)施例11類似于實(shí)施例2，用在MeOH中的碳載鈀(10％)氫化(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，實(shí)施例10的產(chǎn)物，獲得(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，其為粘稠淡黃色油。ISP質(zhì)譜，m/e260.3(M+1計(jì)算值C14H17N3O2260)。
實(shí)施例12類似于實(shí)施例3，通過(guò)(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實(shí)施例11的產(chǎn)物與4-溴甲基-芐腈反應(yīng)，獲得(S)-4-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈，其為淡黃色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e375.4(M+1計(jì)算值C22H22N4O2375)。
實(shí)施例13類似于實(shí)施例3，通過(guò)(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實(shí)施例11的產(chǎn)物與2-氯-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，獲得(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，其為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e385.3 M+1計(jì)算值C20H21ClN4O2385)。
實(shí)施例14類似于實(shí)施例3，通過(guò)(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實(shí)施例11的產(chǎn)物與2-氟-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，獲得(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e369.4(M+1計(jì)算值C20H21，F(xiàn)N4O2369)。
實(shí)施例15類似于實(shí)施例3，通過(guò)(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實(shí)施例11的產(chǎn)物與5-氯甲基-吡啶-2-腈反應(yīng)，獲得(S)-5-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-吡啶-2-腈，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e376.4(M+1計(jì)算值C21H21N5O2376)。
實(shí)施例16類似于實(shí)施例3，通過(guò)(S)4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實(shí)施例11的產(chǎn)物與環(huán)丙基甲基溴化物反應(yīng)，獲得(S)-[1-(7-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e314.4(M+1計(jì)算值C18H23FN3O2314)。
實(shí)施例17
類似于實(shí)施例1，通過(guò)7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過(guò)量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2,5摩爾當(dāng)量)在100℃下反應(yīng)，得到(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，其為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e364.3(M+1計(jì)算值C22H25N3O2364)。
實(shí)施例18類似于實(shí)施例2，用在MeOH中的碳載鈀(10％)氫化(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，實(shí)施例17的產(chǎn)物，獲得(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，其為粘稠淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e274.3(M+1計(jì)算值C15H19N3O2274)。
實(shí)施例19類似于實(shí)施例3，通過(guò)(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實(shí)施例18的產(chǎn)物與4-溴甲基-芐腈反應(yīng)，獲得(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈，其為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e389.3(M+1計(jì)算值C23H24N4O2389)。
實(shí)施例20類似于實(shí)施例1，通過(guò)7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過(guò)量的(S)-3-羥基-吡咯烷(2,5摩爾當(dāng)量)在100℃下反應(yīng)，得到(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，其為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e336.3(M+1計(jì)算值C20H21N3O2336)。
實(shí)施例21類似于實(shí)施例2，用在MeOH中的碳載鈀(10％)氫化(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，實(shí)施例20的產(chǎn)物，獲得(S)-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉(quinazolin)-7-醇，其為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e246.2(M+1計(jì)算值C13H15N3O2246)。
實(shí)施例22
類似于實(shí)施例3(產(chǎn)物分離為鹽酸鹽)，通過(guò)(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，實(shí)施例21的產(chǎn)物與4-溴甲基-芐腈反應(yīng)，制備(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧基甲基]-芐腈鹽酸鹽，其為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e361.3(M+1計(jì)算值C21H20N4O2361)。
實(shí)施例23a)在室溫下，用0.365g(5.13mmol)氨基甲基環(huán)丙烷處理0.15g(0.513mmol)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，21.3mg(0.034mmol)外消旋的BINAP，3.8mg(0.017mmol)乙酸鈀(II)和65.8mg(0.685mmol)叔丁醇鈉在甲苯(8ml)中的混懸液，然后在氬氣氛下加熱回流20小時(shí)。然后通過(guò)玻璃纖維濾紙抽濾反應(yīng)混合物，濾液在EtOAc和水之間分配。進(jìn)行相分離，通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在真空下濃縮。將殘?jiān)鼞?yīng)用到二氯甲烷/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.2)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的級(jí)分，在真空下濃縮得到68mg(46.9％)所需的環(huán)丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為棕色粘稠油。ISP質(zhì)譜，m/e283.2(M+1計(jì)算值C17H22N4283)。
起始原料的制備b)在冰浴中氬氣氛下，向1g(4.63mmol)4-溴代鄰氨基苯甲酸(J.Org.Chem.1997，62，1240-1256)，50mg(0.417mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和2.58ml(18.5mml)三乙胺在無(wú)水DMF(5ml)的溶液中，在3℃下逐滴加入0.79ml(11.1mmol)乙酰氯20分鐘。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱3小時(shí)，并在10分鐘內(nèi)分批加入1.32g(13.89mmol)碳酸銨，并在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，過(guò)濾沉淀，用水洗滌，并在真空下干燥，得到1.1g(99.4％)7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉(quinazolin)-4-酮，其為淡棕色固體。Mp.＞191℃。EI質(zhì)譜，m/e240(M計(jì)算值C9H7BrN2O240)。
c)將0.45g(1.87mmol)7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉(quinazolin)-4-酮在0.48ml N，N-二甲基苯胺中的混懸液用1.41ml(15.4mmol)磷酰氯處理，并在60℃下加熱2小時(shí)。在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘?jiān)糜?0ml水中，用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用25ml二氯甲烷萃取兩次。用25ml水、25ml鹽水洗滌有機(jī)層，通過(guò)硫酸鎂干燥，并在真空下蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯(2∶1))純化殘?jiān)?，得?.29g(59％)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉，其為橙色固體。Mp.＞82℃。EI質(zhì)譜，m/e258(M計(jì)算值C9H6BrClN2258)。
d)將0.8g(3.1mmol)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉在2ml吡咯烷中的溶液加熱回流12小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)鼞?yīng)用到二氯甲烷/MeOH(95∶5)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的級(jí)分，在真空下濃縮得到1g(100％)所需的7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為黃色固體。Mp.120-122℃。ISP質(zhì)譜，m/e292.2(M+1計(jì)算值C13H14BrN3292)。
實(shí)施例24類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與異丁基胺反應(yīng)，獲得異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為淡棕色無(wú)定形固體。ISP質(zhì)譜，m/e285.3(M+1計(jì)算值C17H24N4284.4)。
實(shí)施例25類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與2，2-二甲基丙基胺反應(yīng)，獲得(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e299.5(M+1計(jì)算值C18H26N4298.43)。
實(shí)施例26類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與2-氯-芐基胺反應(yīng)，獲得(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e253.3(M+1計(jì)算值C20H21ClN4353)。
實(shí)施例27類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與2-甲基芐基胺反應(yīng)，獲得(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e333.3(M+1計(jì)算值C21H24N4333)。
實(shí)施例28類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與4-氨基芐腈反應(yīng)，獲得4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氨基)-芐腈，其為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e330.4(M+1計(jì)算值C20H19N5330)。
實(shí)施例29類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與4-氟-苯胺反應(yīng)，獲得(4-氟-苯基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為暗棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e323.4(M+1計(jì)算值C19H19FN4323)。
實(shí)施例30類似于實(shí)施例23，通過(guò)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與3-氨基吡啶反應(yīng)，獲得(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺，其為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e306.4(M+1計(jì)算值C18H19N5306)。
實(shí)施例31在氬氣氛、室溫下，將0.12g(0.41mmol)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，3.9mg(0.021mmol)碘化銅(I)和0.267g(0.82mmol)碳酸銫在二噁烷中的混懸液用4.7mg(0.041mmol)反式-1，2-二氨基環(huán)己胺和0.18g(1.6mmol)2-糠酰胺處理，然后在氬氣氛下加熱回流20小時(shí)。在EtOAc和水之間分配反應(yīng)混合物，進(jìn)行相分離，用水洗滌有機(jī)層兩次，通過(guò)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將殘?jiān)鼞?yīng)用到二氯甲烷/MeOH/NH4OH(9∶1∶0.5)作為洗脫液的硅膠柱。合并純化的級(jí)分，在真空下濃縮得到29mg(22％)呋喃-2羧酸-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺，其為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e323.4(M+1計(jì)算值C18H18N4O2323)。
實(shí)施例32類似于實(shí)施例23，通過(guò)(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽與3-氨基吡啶反應(yīng)，獲得(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，其為灰色固體。ISP質(zhì)譜，m/e350.5(M+1計(jì)算值C20H23N5O350)。
起始原料的制備b)類似于實(shí)施例23d)，通過(guò)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過(guò)量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2.5摩爾當(dāng)量)在140℃下反應(yīng)，得到(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽，其為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e336.2(M+1計(jì)算值C15H18BrN3O336)。
實(shí)施例33類似于實(shí)施例23，通過(guò)(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽，實(shí)施例32 b)的產(chǎn)物與4-氟苯胺反應(yīng)，獲得(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺，其為黃色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e367.3(M+1計(jì)算值C21H23FN4O367)。
實(shí)施例34類似于實(shí)施例23，通過(guò)(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉與3-氨基吡啶反應(yīng)，獲得(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，其為灰色固體。ISP質(zhì)譜，m/e336.3(M+1計(jì)算值C19H21N5O336)。
起始原料的制備b)類似于實(shí)施例23d)，通過(guò)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過(guò)量的(S)-3-甲氧基-吡咯烷(2.5摩爾當(dāng)量)在140℃下反應(yīng)，得到(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽，其為淡橙色固體。ISP質(zhì)譜，m/e322.3(M+1計(jì)算值C14H16BrN3O322)。
實(shí)施例A式I的化合物可以本身以已知的方式用作生產(chǎn)下述組分的片劑的活性成分
每片活性成分200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉25mg滑石25mg羥基丙基甲基纖維素20mg425mg實(shí)施例B式I的化合物可以本身以已知的方式用作生產(chǎn)下述組分的膠囊的活性成分每膠囊活性成分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg滑石4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥用鹽和酯 其中R1是-O-R4或-N(R5)(R6)；R2為烷基或氨基；R3為氫，烷基或鹵素；R4為氫，烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，環(huán)烷基烷基，氨基-SO2-或烷基-SO2-；R5和R6獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羥基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，雜環(huán)基-SO2-，或氨基-SO2-，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成任選含有第二個(gè)選自氮或氧的雜原子的5-元至10-元雜環(huán)，且其中該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；A為含有與喹唑啉環(huán)連接的氮原子和任選第二個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5至7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環(huán)烷基烷氧基烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2為烷基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R2為甲基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為-O-R4。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R4為氫，芳烷基，雜環(huán)基烷基，或環(huán)烷基烷基。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R4為芐基或吡啶基甲基，它們都被氰基、氟或氯取代。
8.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為-N(R5)(R6)。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基羰基。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中R5或R6為氫，另一個(gè)為烷基，吡啶基，呋喃基羰基或吡啶基。
11.按照權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物，其中A為含有與喹唑啉環(huán)連接的氮原子的5-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷氧基，羥基或羥基烷基。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中A為吡咯烷基，或被羥甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷基。
13.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其選自4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；和(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
14.按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物的制備方法，包含下列反應(yīng)之一a)按照式IIa的化合物在R6(R5)NH存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如權(quán)利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘；b)按照式IIb的化合物在R5-Hal和/或R6-Hal存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如權(quán)利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘；c)按照式IIc的化合物在R4-Hal存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如權(quán)利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘；d)按照式IIa的化合物在R4-OH存在下反應(yīng)，以獲得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如權(quán)利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘。
15.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
16.用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與NPY受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病的藥物的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
17.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
18.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、糖尿病、進(jìn)食失調(diào)和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
19.按照權(quán)利要求14的方法制備的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
20.治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、糖尿病、進(jìn)食失調(diào)和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
21.治療需要該治療的人的肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
23.權(quán)利要求21或22所述的方法，用于同時(shí)、分別或依次給藥。
24.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
26.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。
27.權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
28.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號(hào)A61P13/12GK1665791SQ03815934
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者P·馬太, W·米勒, W·奈德哈特, M·H·內(nèi)特科文, P·普夫利格 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司