專利名稱：含氙的佐劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種包含氙的藥物。
WO 02/22141 A2描述了氙或含氙氣體作為藥物、特別是心血管藥劑的用途。
DE 19933704 A1描述了一種包含親脂氣體如氙的液體制劑用于神經(jīng)保護和神經(jīng)再生的用途。
許多藥理學活性成份在患者體內(nèi)通過血流達到靶位點(作用位點)。如果部分身體的血流受限，則活性成份便不能以足夠的量到達作用位點。血供不足所致的器官各部分的無血被稱為缺血。缺血的產(chǎn)生可與例如血栓形成或栓塞有關(guān)。發(fā)生特別嚴重的腦中血流減少與卒中有關(guān)。
對于許多藥物而言，腦中活性成份濃度不足也源于血腦屏障。為此，這些藥物需以較高劑量給藥。
在藥學中，輔助藥物療效的手段被稱為佐劑。
本發(fā)明基于改善向機體局部、特別是腦部的藥物供應或活性成份供應的目標。
本發(fā)明涉及一種具有權(quán)利要求1中所述特征的佐劑。
氙或含氙氣體(氣體混合物)被用作佐劑或作為佐劑組分。
佐劑可輔助特別是其一種或多種活性成份通過血流傳輸?shù)乃幬?。此文中，含有一種或多種通過血流傳輸?shù)幕钚猿煞莸乃幬锉环Q為血源性(hemogenous)藥物。通過佐劑輔助的藥物優(yōu)選為欲作用于腦部的藥物(大腦用藥物)、特別是血源性大腦用藥物。
佐劑優(yōu)選通過吸入給藥。因此佐劑優(yōu)選作為可吸入藥物使用。
一起使用的佐劑和所輔助的藥物被認為是組合產(chǎn)品或組合藥物，佐劑和所輔助的藥物處于一種藥物中(佐劑存在于藥物中)一起給藥或作為單獨的藥物給藥。
由含氙藥物、佐劑以及其他藥物(由佐劑所輔助的藥物)組成的組合藥物供(組合藥物的各組分)藥物的同時、分別或相繼使用。組合藥物優(yōu)選由包含氙(例如氙或含氙氣體)的可吸入藥物以及血源性藥物、例如口服或胃腸外給藥的藥物組成。佐劑或可吸入藥物包含藥理學或治療有效量的、特別是具有亞鎮(zhèn)靜作用、鎮(zhèn)靜作用、亞鎮(zhèn)痛活性、鎮(zhèn)痛活性、亞催眠活性、催眠活性、亞麻醉活性或麻醉活性的量、濃度或劑量的氣態(tài)氙。
氙的亞麻醉量指的是不足以產(chǎn)生全身麻醉的氙的量、濃度或劑量。氙的亞鎮(zhèn)靜量指的是不足以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜的氙的量、濃度或劑量。氙的亞催眠量指的是不足以誘導和維持睡眠的氙的量、濃度或劑量。氙的亞鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)痛活性量指的是不足以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的氙的量、濃度或劑量。
組合藥物通常用于人或哺乳動物。
與佐劑所組合的藥物除含有藥理學活性物質(zhì)(活性成份)的藥物之外，還包括診斷輔助劑、X線對比劑、放射性同位素。
佐劑用于例如與抗病毒劑、抗菌劑、抗霉菌劑、神經(jīng)保護劑、抗癌劑、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛或麻醉作用物質(zhì)組合使用，特別是與阿片樣物質(zhì)(例如舒芬太尼、雷米芬太尼)、麻醉劑、揮發(fā)性麻醉劑(例如甲氧氟烷、氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷)、α2-腎上腺素受體激動劑(例如可樂定、美托咪啶)或兒茶酚胺類。所輔助藥物的活性成份通常為有機物質(zhì)。
佐劑有利地與以下藥物組合擬副交感神經(jīng)藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、解痙藥、擬交感神經(jīng)藥、交感神經(jīng)阻滯藥、β-受體阻斷劑、安定藥、神經(jīng)安定藥(neuroleptic)、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑(鎮(zhèn)靜藥劑)、鎮(zhèn)痛劑、退熱藥、偏頭痛藥物、抗帕金森病藥劑、興奮劑、癲癇藥、止吐劑、催吐劑、影響血液凝固的物質(zhì)、氨基酸、維生素或激素。
另外，佐劑與NOS抑制藥物、治療偏頭痛的藥物、治療敗血癥性休克、多發(fā)性硬化、炎癥或炎性疼痛的藥物一起使用。
佐劑例如與治療和/或預防卒中、再灌注損傷、腦創(chuàng)傷、腦中血流障礙、大腦灌注障礙、認知障礙或缺血后綜合征的藥物一起使用。
此外，佐劑與神經(jīng)保護藥物、預防和/或治療認知行為障礙的藥物、改善腦中氧供的藥物或促進腦中血流的藥物一起使用。
組合藥物包括特別是佐劑和用于治療認知和記憶功能喪失相關(guān)障礙的藥物，例如在病理性老化過程中的障礙，例如帕金森病、阿爾茨海默病、器質(zhì)性腦病綜合征、AIDS癡呆、抑郁性假性癡呆、癡呆綜合征(dementingsyndrome)、由于急性器質(zhì)性腦病綜合征、中毒、戒斷綜合征或細胞病變影響所致的譫妄。
佐劑有利地與用于慢性神經(jīng)變性病癥的藥物組合使用，所述疾患如亨庭頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、AIDS癡呆、阿爾茨海默病或急性神經(jīng)變性疾患如腦缺血和神經(jīng)外傷。
佐劑有利地與鎮(zhèn)靜物質(zhì)、特別是中樞性鎮(zhèn)靜物質(zhì)組合使用。鎮(zhèn)靜物質(zhì)通常為具有鎮(zhèn)靜作用的有機活性成份。鎮(zhèn)靜物質(zhì)通常包含于與佐劑一同給藥的藥物(鎮(zhèn)靜藥物、鎮(zhèn)靜藥劑或鎮(zhèn)靜劑)中，特別是作為組合產(chǎn)品或組合藥物。因此，這種組合產(chǎn)品或組合藥物一般由作為佐劑的含氙藥物以及鎮(zhèn)靜藥物組成，用于同時、分別或相繼使用組合藥物。這樣的組合藥物優(yōu)選由含有氙或含氙氣體的可吸入藥物以及口服或胃腸外給藥的鎮(zhèn)靜藥物組成。佐劑或可吸入藥物例如以具有亞鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)靜作用的量、濃度或劑量給藥。
鎮(zhèn)靜藥物或活性成份(鎮(zhèn)靜劑)為例如長效作用的巴比妥類如巴比妥或苯巴比妥；中效及短效作用的巴比妥類如阿洛巴比妥、異戊巴比妥、阿普比妥、溴烯比妥、環(huán)巴比妥、戊巴比妥、proallylanol、司可巴比妥和乙烯巴比妥；醇類和醛類如水合氯醛、甲戊炔醇(methylpentynol)以及三聚乙醛，以及苯并二氮雜類如阿普唑侖、溴西泮、溴替唑侖、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑倫、勞拉西泮、咪唑安定、硝基安定、奧沂西泮、替馬西泮和三唑侖。
佐劑可增強已知鎮(zhèn)靜劑的療效。因此，常規(guī)鎮(zhèn)靜劑可以以較低劑量給藥，從而可顯著降低或避免其副作用。
此外，佐劑與鎮(zhèn)痛劑組合使用。組合產(chǎn)品或組合藥物一般由含氙藥物以及鎮(zhèn)痛劑組成，用于同時、分別或相繼使用、特別是用于治療和預防疼痛。組合藥物優(yōu)選由含有氙或含氙氣體的可吸入藥物以及可口服或胃腸外給藥的鎮(zhèn)痛劑組成。
鎮(zhèn)痛劑或鎮(zhèn)痛活性成份為具有嗎啡樣作用的鎮(zhèn)痛劑，如叔丁啡、酚哌丙酮、可待因、右嗎拉胺、右丙氧芬、芬太尼、氫嗎啡酮、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡、奈福泮、鴉片完全提取物、羥氧可待酮、噴他佐辛、哌替啶(度冷丁)、氰苯雙哌酰胺、替利定、曲馬多或納洛酮。其他鎮(zhèn)痛劑為水楊酸衍生物、吡唑酮衍生物以及氨基苯酚衍生物。
水楊酸衍生物為乙酰水楊酸、貝諾酯、二氟苯水楊酸、乙水楊胺龍膽酸鈉、醋水楊胺、水楊酰胺、水楊酸或雙水楊酯。吡唑酮衍生物為安乃近(安替比林甲胺甲烷)、嗎拉宗、安替比林或異丙安替比林。氨基苯酚衍生物為對乙酰氨基酚。另外的鎮(zhèn)痛劑為奎寧、氟尼克辛、氟吡啶或苯羥乙酸芐基酯(扁桃酸芐基酯、芐基扁桃酸酯)。
此外，佐劑與局麻藥(局部麻醉藥)組合使用。局麻藥為例如阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、布坦卡因、丁托西卡因、辛可卡因、可卡因、依替卡因、福嗎卡因、利多卡因、甲哌卡因、奧昔卡因、丁氧普魯卡因、普拉莫卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙美卡因、羅哌卡因、托利卡因或丁卡因。所輔助的藥物也可為兩種或多種局部麻醉藥的混合物。
佐劑優(yōu)選作為維持呼吸并包含氙和氧的氣體混合物使用。
所提供的佐劑或在使用時直接產(chǎn)生、特別是緊鄰患者產(chǎn)生的佐劑為例如包含以體積計1至80％(基于標準條件，即20℃，1巴絕對壓力)氙的氣體混合物(例如剩余氣體為氧)。給藥于患者的藥物有利地包含亞麻醉量的氙。氙的亞麻醉量指的是不足以產(chǎn)生麻醉作用的氙的量或濃度。這些通常為以體積計達70％的氙、優(yōu)選以體積計達65％、特別優(yōu)選以體積計達60％、特別是以體積計達50％的氙。據(jù)此，純氙以所述濃度被計量供給至患者的呼吸氣體中。這意味著供給患者的呼吸氣體包含例如以體積計5至60％、以體積計5至50％、以體積計5至40％、以體積計5至30％或者以體積計5至20％的氙。在特殊情況下，例如用于預防、特別是在延長的換氣過程中，呼吸氣體中低濃度劑量的氙，例如呼吸氣體中以體積計1至35％、以體積計5至25％或以體積計5至20％的氙可能是有利的。
氣態(tài)佐劑除氙外優(yōu)選包含一種或多種在大氣壓、體溫下呈氣態(tài)的氣體或物質(zhì)?？墒褂玫臍怏w混合物為例如氙-氧氣體混合物，或氙和一種或多種惰性氣體如氮氣或稀有氣體(例如氦氣)的氣體混合物，或氙-氧-惰性氣體氣體混合物。合適的氣體混合物描述于在此引入作為參考的WO 02/22141 A2中。
氣態(tài)氙(純氙)通常于壓縮氣體容器如壓縮氣筒或加壓罐中以壓縮氣體形式提供。也可于壓縮氣體容器中提供含氙氣體混合物。氣態(tài)藥物也可于容器中作為液化氣體或氣體混合物提供，或者以低溫固化形式提供。
佐劑通常使用具有氣體測量單元或具有麻醉機的換氣機給藥。佐劑有利地直接由純氣產(chǎn)生進行使用，例如通過在緊鄰患者處(例如借助麻醉機或氣體計量裝置)混合氙氣、氧氣以及合適的話惰性氣體。
氣態(tài)佐劑的一種、多于一種或所有氣體組分、特別是氙氣和氧氣或呼吸氣體有利地借助氣體計量裝置混合。氣體計量裝置用于有利地改變在換氣過程中氣體組分的濃度。用于氣體計量、特別是具有恒定或可變氣體組分濃度的連續(xù)和間斷氣體計量的裝置和不同方法描述于DE 19746742 A1和WO 98/31282中，此文在此引入作為參考。
佐劑或組合藥物也例如使用心肺機進行給藥。
組合藥物以如下方法使用，例如首先將含氙氣體以亞麻醉和/或鎮(zhèn)靜活性量作為佐劑給藥；在相繼給予藥物的下一階段，進行血源性藥物給藥。
佐劑通常以干、濕氣體或水蒸氣飽和的氣體給藥于患者。
佐劑也例如為包含氙的液體制劑。該種液體制劑描述于DE 19933704A1中，此文在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種佐劑，其包含氙或含氙氣體。
2.如權(quán)利要求1所要求的佐劑，其特征為該佐劑為用于血源性藥物或活性成份的佐劑。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的佐劑，其特征為該佐劑為氣態(tài)。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所要求的佐劑，其特征為該佐劑通過吸入給藥。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所要求的佐劑，其特征為氙以藥理學有效量存在，特別是以具有亞鎮(zhèn)靜作用、鎮(zhèn)靜作用、亞鎮(zhèn)痛活性、鎮(zhèn)痛活性、亞催眠活性、催眠活性、亞麻醉活性或麻醉活性的量存在。
6.一種組合藥物，其包含氙或含氙氣體作為佐劑以及至少一種另外的藥物，用于同時、分別或相繼使用佐劑和藥物。
7.如權(quán)利要求6所要求的組合藥物，其特征為另外的藥物包含至少一種如下藥物含有抗病毒、抗菌、抗霉菌、神經(jīng)保護、抗癌、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛或麻醉作用物質(zhì)的藥物；阿片樣物質(zhì)；舒芬太尼、雷米芬太尼；麻醉劑、揮發(fā)性麻醉劑；甲氧氟烷、氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷；局麻藥；阿替卡因、苯佐卡因、布比卡因、布坦卡因、丁托西卡因、辛可卡因、可卡因、依替卡因、福嗎卡因、利多卡因、甲哌卡因、奧昔卡因、丁氧普魯卡因、普拉莫卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙美卡因、羅哌卡因、托利卡因或丁卡因；α2-腎上腺素受體激動劑，可樂定、美托咪啶；兒茶酚胺類、擬副交感神經(jīng)藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、解痙藥、擬交感神經(jīng)藥、交感神經(jīng)阻滯藥、β-受體阻斷劑、安定劑、神經(jīng)安定藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑、中樞鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)靜藥劑、鎮(zhèn)痛劑、退熱藥、偏頭痛藥物、抗帕金森病藥劑、興奮劑、癲癇藥、止吐劑、催吐劑、影響血液凝固的物質(zhì)、氨基酸、維生素或激素；NOS抑制藥物、治療偏頭痛的藥物、治療感敗血癥性休克的藥物、治療多發(fā)性硬化的藥物、治療炎癥或炎性疼痛的藥物；血源性大腦用藥物；治療和/或預防卒中、再灌注損傷、腦創(chuàng)傷、腦血流障礙、大腦灌注障礙、認知障礙或缺血后綜合征的藥物；巴比妥類；巴比妥或苯巴比妥、阿洛巴比妥、異戊巴比妥、阿普比妥、溴烯比妥、環(huán)巴比妥、戊巴比妥、proallylanol、司可巴比妥和乙烯巴比妥；水合氯醛、甲戊炔醇、三聚乙醛；苯并二氮雜類，阿普唑侖、溴西泮、溴替唑侖、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑倫、勞拉西泮、咪唑安定、硝基安定、奧沂西泮、替馬西泮和三唑侖；神經(jīng)保護藥物、預防和/或治療認知行為障礙的藥物；用于帕金森病、阿爾茨海默病、器質(zhì)性腦病綜合征、AIDS癡呆、抑郁性假性癡呆、癡呆綜合征、由于急性器質(zhì)性腦病綜合征、中毒、戒斷綜合征或細胞病變影響所致譫妄的藥物；用于慢性神經(jīng)變性疾患的藥物；用于亨庭頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、AIDS癡呆、阿爾茨海默病或急性神經(jīng)變性疾患的藥物；用于腦缺血以及神經(jīng)外傷的藥物；診斷輔助劑、X線對比劑或放射性同位素。
8.氙、含氙氣體或含氙制劑作為佐劑或產(chǎn)生佐劑的用途，特別是作為用于血源性藥物或用于腦穿透藥物或活性成份的佐劑或產(chǎn)生該佐劑的用途。
9.如權(quán)利要求8所要求的用途，其特征為該佐劑與至少一種用于治療急性和慢性大腦病癥或障礙的藥物或者用于治療和/或預防缺血性腦病癥或大腦缺血后遺癥的藥物一起給藥，或該佐劑與至少一種用于治療和/或預防卒中、再灌注損傷或腦創(chuàng)傷的藥物一起給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及氙或含氙氣體，其被用于產(chǎn)生佐劑，該佐劑與另一種藥物一起給藥，如抗病毒劑、抗菌劑、抗霉菌劑、神經(jīng)保護劑或抗癌劑、擬副交感神經(jīng)藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、解痙藥、擬交感神經(jīng)藥、交感神經(jīng)阻滯藥、β－受體阻斷劑、安定劑、神經(jīng)安定藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛劑、退熱藥、抗頭痛藥、抗帕金森病藥、興奮劑、癲癇藥、止吐劑、催吐劑、影響血液凝固的物質(zhì)、氨基酸、維生素或激素。
文檔編號A61P9/10GK1665542SQ03815994
公開日2005年9月7日 申請日期2003年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者C·皮爾格, P·諾伊, M·雷伊勒－哈恩 申請人:梅瑟·格里斯海姆有限公司