專利名稱：治療不寧腿綜合癥的經(jīng)皮給藥方式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羅替戈汀(rotigotine)在制備用于治療不寧腿綜合癥的以經(jīng)皮施用形式，特別是透皮治療系統(tǒng)(TDS)形式的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
不寧腿綜合癥(下文中也指RLS)是一種神經(jīng)障礙，其自身表現(xiàn)主要是腿部的感覺異常伴隨強烈的運動沖動。RLS的自身表現(xiàn)主要是刺痛感、拖步感，拉扯感、搔癢、灼熱、痛性痙攣或疼痛和并在患者體內(nèi)產(chǎn)生移動的強迫沖動。這些癥狀經(jīng)常在患者靜止時出現(xiàn)。
這些感覺障礙和所導(dǎo)致的運動沖動會導(dǎo)致不寧和睡眠障礙，特別是在晚間入睡和晚間睡眠時。
RLS可出現(xiàn)在所有年齡階段，但其隨著年齡增長會更頻繁地出現(xiàn)。一般人群中的患病率大約為10％。由于癥狀的性質(zhì)，RLS是導(dǎo)致睡眠障礙最常見的病因之一。RLS是導(dǎo)致5％的20～40年齡段人，20％的40～60歲年齡段人和35％的超過60年齡段人產(chǎn)生睡眠/蘇醒障礙的病因。
如果患者的睡眠質(zhì)量或生活質(zhì)量愈加受到RLS的限制或如果患者遭受到日間疲勞的痛苦，這就提示治療是適宜的。通常在40～50歲的年齡階段出現(xiàn)對治療的需要。
在治療研究中，采用多巴胺激動藥、阿片制劑、苯二氮雜類藥、酰胺咪嗪、可樂定或左旋多巴(左旋多巴)聯(lián)合多巴脫羧酶抑制劑的單一療法已取得不同的成功。
針對左旋多巴用于RLS的研究是最頻繁的。用左旋多巴長期治療能顯著減少癥狀而且能改善生活和睡眠質(zhì)量。然而，該治療的缺點在于由于左旋多巴的半衰期短故此其效果在很多患者中僅持續(xù)很短時間。此外，長期使用還會導(dǎo)致療效降低(產(chǎn)生耐藥性)和/或RLS主訴變?yōu)樵绯?反跳)或主訴惡化，即癥狀也在日間出現(xiàn)(加重)。
下面針對RLS詳細(xì)描述加重，反跳和耐藥性a)加重在RLS患者中，加重包括-晚間RLS癥狀的出現(xiàn)早于治療前的情況；-日間出現(xiàn)癥狀；-身體其它部位，通常是手臂的癥狀；或-癥狀的進(jìn)展比未處理的病例更為快速。
加重的一種形式特別在RLS患者中是不希望出現(xiàn)的。其被描述為日間RLS癥狀嚴(yán)重度增加，如果藥物被分別在晚間服用則隨后在晚間癥狀減輕。
b)反跳該現(xiàn)象與加重相似，其本身表現(xiàn)特別在于RLS癥狀出現(xiàn)在早晨，蘇醒稍后作用水平下降時。
c)耐藥性其可被描述為RLS患者對基于活性物質(zhì)的治療的適應(yīng)。
其自身表現(xiàn)為或者必須給予患者活性物質(zhì)不斷增長的劑量以便緩解RLS的相同癥狀或者相同量的活性物質(zhì)不能將癥狀緩解至與治療開始時相同的程度。
此外對于個別多巴胺激動藥的治療應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)行了短期治療試驗。所試驗的多巴胺激動藥包括溴麥角環(huán)肽，卡麥角林，α雙氫麥角隱亭，麥角乙脲，硫丙麥角林(pergolide)，普拉克索(pramipexole)和羅匹尼羅(ropinirole)。所有這些多巴胺激動藥均被發(fā)現(xiàn)具有療效，但是其具有缺點，即其可導(dǎo)致副作用，例如惡心，嘔吐，暈眩，低血壓，便秘和失眠，其通常發(fā)生于初期并依賴劑量。
苯二氮雜類藥和阿片制劑也已用于RLS。但是，由于其具有依賴性和耐受性產(chǎn)生的危險，故此這些物質(zhì)僅可限制性地用于治療。
對透皮給予可樂定(clonidine)，即2-(2，6-二氯苯氨基)-4，5-二氫咪唑(原先作為抗高血壓和縮瞳劑的效果而開發(fā))用于治療RLS已進(jìn)行試驗。由此發(fā)現(xiàn)雖然睡眠起始潛伏期縮短，但另一方面，睡眠質(zhì)量，蘇醒頻率和睡眠期間的周期性腿部運動(PLMS)未受影響。因為作為單一療法的更有效的物質(zhì)是可以獲得的，故此可樂定目前僅被限制性地推薦作為治療地替代形式。
大多數(shù)現(xiàn)有的單一療法，例如用左旋多巴治療，均具有缺點，即為了確保治療成功，相應(yīng)活性物質(zhì)的量必須依賴于治療持續(xù)時間而提高。因此治療必然與逐漸增高的活性物質(zhì)耐受性相關(guān)聯(lián)。
由此聯(lián)合治療將克服與單一療法相關(guān)的缺點。
WO 01/13903，例如，公開了用于治療不寧腿綜合癥的尤其包含于TDS中的活性物質(zhì)的組合，其包含α2激動劑和能以單一療法減輕RLS癥狀的其它神經(jīng)心理學(xué)藥物。
特別地，作為多巴胺激動藥族的神經(jīng)心理藥物所述的是S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩乙氨基)-5-羥基-萘滿酮(tetralin)(例如N-0923)作為活性物質(zhì)組合中的成分。但是，缺乏關(guān)于該方面的實施方式的實例。
WO 01/13902公開了特別地用于透皮施用的活性物質(zhì)組合，其包含α2激動劑可樂定和多巴胺激動藥普拉克索用于治療不寧腿綜合癥。
兩個文件的實施例公開了采用包含普拉克索和可樂定的聯(lián)合療法對兩名患者的治療。
普拉克索在治療感覺運動RLS癥狀上已基本上被認(rèn)可。
疲勞，消化不良(dyspepsia)，頭痛和分泌性充血(secretorycongestion)作為該物質(zhì)另外的不需要的作用(副作用)而被主要報道。
但是，由于存在于活性物質(zhì)組合物中的可樂定(如WO公開內(nèi)容中所建議的)不具有對睡眠質(zhì)量、蘇醒頻率或睡眠其間周期性腿部運動的作用，因此活性物質(zhì)可樂定不對RLS的緩解起主要作用。
如上述，因此α2激動劑可樂定僅作為RLS治療的次選擇。
這已被US美洲不寧腿綜合癥基金會在其“RLS治療公報”中加以證實。
在名為“治療”的章節(jié)中，在“主要藥理學(xué)治療”后實施“次要藥理學(xué)治療”?！按我幚韺W(xué)治療”此處被定義為未被完全闡明的或?qū)LS的治療效果有限的治療。
除其它活性物質(zhì)外，可樂定也已被報道不具有對RLS疾病的充分療效。
綜上所述可樂定用于治療RLS是不能被確信推薦的?；颊邞?yīng)必須了解該物質(zhì)的用途的證據(jù)是最少的。
最后，采用上面引用的兩個WO的公開內(nèi)容中所描述的聯(lián)合療法的治療僅實施于總數(shù)為2名的受試者(各有一名(1)男性和一名(1)女性受試者)，由此其不能給出關(guān)于治療及其過程的任何證明。
而預(yù)期的貼劑組成或者操作繁瑣、在技術(shù)上難以理解或者在經(jīng)濟(jì)上成本高昂。
如果(如上述WO公開內(nèi)容所述)兩種活性物質(zhì)各在分開的貼劑中施用，則對患者來說操作煩瑣且沒有充足的順應(yīng)性。特別存在貼劑被混淆的危險，由此對患者施用兩種(2)含有相同活性物質(zhì)的貼劑。
如果將兩種活性物質(zhì)以混合物儲于相同的貼劑中，則其不能保證各成分的治療所需劑量將能夠具有效果。由此不能充分保證所需療效。
如果將兩種活性物質(zhì)分別儲于貼劑中，則所述貼劑的制備設(shè)計復(fù)雜而且成本高昂。
最后，對疾病的治療應(yīng)盡可能地達(dá)到各個物質(zhì)的程度以便與其它給予的物質(zhì)保持盡可能低的相互作用。該治療需要對RLS疾病是很重要的，因為該疾病(如上述)隨著增高的年齡當(dāng)通常出現(xiàn)多-發(fā)病率時而出現(xiàn)。
關(guān)于RLS治療必須克服很多障礙。
例如，在給予左旋多巴時，可能發(fā)生僅在腸內(nèi)，特別是在十二指腸內(nèi)被有限而不規(guī)則的吸收，由此不能達(dá)到可重現(xiàn)的血漿水平。如果在同一時間進(jìn)食則其尤為正確。
可用于RLS病的大多數(shù)活性物質(zhì)在口服時會經(jīng)受肝的首過代謝作用。
這些因素可導(dǎo)致(在口服給藥的情況下)作用的延遲且非重現(xiàn)性開始以及作用不可預(yù)期的持續(xù)時間。所導(dǎo)致的波動的左旋多巴/血漿濃度是特別不希望。血漿濃度峰值通常與不需要的副作用的出現(xiàn)相關(guān)，但是，如果血漿水平過于低，所述所用減輕。因此左旋多巴必須每日數(shù)次給藥，其可導(dǎo)致順應(yīng)性上的問題。
上述口服給藥的缺點導(dǎo)致對左旋多巴或其它抗RLS病的活性物質(zhì)其它、更有效的給藥模式的研究。下述，非口服給藥模式是指靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)、腦室內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)肺、舌下或直腸內(nèi)。
但是，這些模式至今均不能導(dǎo)致治療上滿意的給藥系統(tǒng)或?qū)е轮委煶晒Α?br> 預(yù)期的非口服的給藥模式尤其具有局限性即某些所述模式是侵入性的且可能出現(xiàn)并發(fā)癥。例如，左旋多巴溶液的長期十二指腸內(nèi)給藥就是上述情況的實例。導(dǎo)管尖的替換尤其經(jīng)常與創(chuàng)傷和疼痛相關(guān)聯(lián)。
連續(xù)靜脈內(nèi)或皮下注射在治療上均不滿意。雖然可以達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度，例如采用皮下給藥注射阿撲嗎啡，但如果阿撲嗎啡必須在長時期內(nèi)每日數(shù)次給藥則會出現(xiàn)難以接受的局部刺激。
因此過去和現(xiàn)在均需要提供用于治療RLS的活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)■可被良好耐受，■可被用作單一療法，和■存在于滿足治療需要的藥學(xué)的/工藝的配方中，和據(jù)此包含活性物質(zhì)的配方可以按在工藝和成本方面均有利的模式進(jìn)行制備。
已經(jīng)令人驚奇且意外地發(fā)現(xiàn)包含羅替戈汀的給藥經(jīng)皮模式，特別是TDS模式，具有對RLS的治療價值。該給藥模式用于治療依賴于對RLS癥狀連續(xù)性長期治療的RLS患者和對RLS加重敏感的RLS患者特別有效。
發(fā)明詳述本發(fā)明因此涉及羅替戈汀在制備經(jīng)皮藥物制劑形式，特別是透皮治療系統(tǒng)(TDS)形式的藥物組合物中的用途，其能夠避免目前采用口服給藥的活性物質(zhì)的單一療法的現(xiàn)有技術(shù)的已知缺點。
已經(jīng)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)羅替戈汀作為單一療法經(jīng)皮的組合物中，特別是以TDS藥物組合物的形式中的藥劑進(jìn)行給藥能夠?qū)е翿LS癥狀的抑制和減少，其中，活性物質(zhì)羅替戈汀與目前已知的單一療法相比還能夠以長期非常低的劑量進(jìn)行給藥且能被良好耐受。
根據(jù)本發(fā)明的給藥方式特別適用于治療中度至重度RLS癥狀。
羅替戈汀是化學(xué)物質(zhì)(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚的INN(國際非專利(Nonproprietary)藥品名稱)。
化合物(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚通過本身已知的方法獲得。按EP 0 168 505 B1所公開的內(nèi)容制備上述化合物。將其全文引入此處作為本發(fā)明的參考。
已知(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚可用于治療帕金森病。
但是，重要的是關(guān)于此點應(yīng)該注意到RLS病癥并非帕金森氏病的一種形式而是與之不同的疾病。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚以經(jīng)皮給藥模式進(jìn)行給藥能有益地作用于不寧腿綜合癥疾病。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物令人驚奇的顯示出即使在非常低的劑量時也具有特效，這使其可被用于不寧腿綜合癥。所述化合物對于不寧腿綜合癥的適應(yīng)癥在效果的強度及其特異性的方面均優(yōu)于對所述適應(yīng)癥有效的已知物質(zhì)。
迄今為止在現(xiàn)有技術(shù)中已知用于單一療法的多種抗RLS均未發(fā)現(xiàn)該有效且特別的效果，由此所述化合物以根據(jù)本發(fā)明的劑型用作不寧腿綜合癥的治療劑豐富了藥學(xué)和醫(yī)學(xué)。
根據(jù)本發(fā)明的給藥方式以治療上有益的模式提供了恒定的血漿水平其避免了在使用口服給藥模式時出現(xiàn)的波動血漿水平。其尤其不具有如已知左旋多巴治療存在的食物相互作用，所述相互作用的結(jié)果是血漿水平和療效不能重現(xiàn)。
本發(fā)明的一個優(yōu)勢在于在將經(jīng)皮給藥形式的活性物質(zhì)羅替戈汀用于治療不寧腿綜合癥時，單獨的低劑量即足以改善患者的癥狀而且不會產(chǎn)生由此出現(xiàn)的不可耐受的、不希望有的作用(副作用)；這對于抑制加重是特別重要的。這是特別需要的，因為大約半數(shù)加重的RLS患者都需要改變治療方法。RLS患者的接受性和應(yīng)答率可得到進(jìn)一步改善。以1.0～10mg/日的量，優(yōu)選以0.5～5mg/日的量施用活性物質(zhì)根據(jù)本發(fā)明是特別有益的。
根據(jù)本發(fā)明的給藥形式的另一優(yōu)勢要歸因于所述活性物質(zhì)羅替戈汀在至少24小時間以恒定血漿水平的良好供應(yīng)。
所述活性物質(zhì)以經(jīng)皮給藥的形式可作為軟膏、凝膠或霜劑而施用于患者的皮膚，但其優(yōu)選作為以貼劑形式的TDS進(jìn)行給藥。
根據(jù)本發(fā)明，所述透皮治療系統(tǒng)包括對基質(zhì)成分惰性的背層，包含(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚的自粘性基質(zhì)層和在使用前將被移去的保護(hù)性薄膜，其特征在于所述基質(zhì)層
a)包含作為基礎(chǔ)基底的、非水性基于丙烯酸酯或硅酮的聚合物粘合劑，b)對游離堿(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚的溶解度＞5％(g/g)，和c)包含有效量的游離堿(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚。
根據(jù)另一方面，所述TDS的基質(zhì)包含＜0.5％(g/g)的無機(jī)硅酸鹽顆粒。
根據(jù)另一特別的優(yōu)利方面，所述透皮治療系統(tǒng)在基質(zhì)中包含＜0.05％(g/g)的無機(jī)硅酸鹽顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，所述透皮系統(tǒng)包含基于丙烯酸酯的聚合物粘合劑，所述基于丙烯酸酯的聚合物粘合劑包括至少兩種如下單體丙烯酸、丙稀酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、丙烯酸己基甲基酯，甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯酯或乙烯吡咯烷酮。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)利方面，所述透皮系統(tǒng)包括含有用于增加(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚溶解度的以親水聚合物或甘油或甘油衍生物形式的添加劑的基于硅酮的聚合物粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，在所述透皮系統(tǒng)中，(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚以10～35％[g/g]的濃度被包含在基于丙烯酸酯的聚合物粘合劑中或以5～40％[g/g]的濃度被包含在基于硅酮的聚合物粘合劑中。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述透皮系統(tǒng)包含促進(jìn)(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚透過人皮膚的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，用于所述透皮系統(tǒng)的促透過物質(zhì)選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酰胺、甘油或其衍生物，N-甲基吡咯烷酮、萜或萜衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，透皮治療系統(tǒng)中的促透過物質(zhì)是油酸或油醇。
根據(jù)本發(fā)明，透皮系統(tǒng)中的親水聚合物優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。
在另一實施方案中，透皮系統(tǒng)中的親水聚合物以可溶性聚乙烯吡咯烷酮的形式且濃度為1.5～5％(g/g)而被包含在含有活性物質(zhì)的基質(zhì)層中。
根據(jù)本發(fā)明，所述透皮系統(tǒng)可進(jìn)一步包含用于促進(jìn)粘聚的惰性填料。
所述透皮治療系統(tǒng)可按照EP 1 033 978 B1的實施例中的詳細(xì)描述進(jìn)行制備。
根據(jù)本發(fā)明藥劑包括對基質(zhì)成分惰性的背層，包含有效量羅替戈汀或鹽酸羅替戈汀的自粘性基質(zhì)層和在使用前將被移去的保護(hù)性薄膜。
實施例1含有(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)-乙基]-氨基]-1-萘酚的聚丙烯酸酯系統(tǒng)在固體含量為50％的264g聚丙烯酸酯粘合劑溶液中加入66g50％Eudragit E100在乙酸乙酯中的溶液，在加入36g油醇后，通過攪拌將混合物均化。
然后將89.65g(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚溶于200ml甲基乙基酮中，然后邊攪拌邊將其加入上述混合物中。所述混合物被均化后，采用適宜的醫(yī)用刀片(doctor blade)將其涂覆于硅化處理的聚酯薄膜上。設(shè)定濕潤薄膜的厚度以便在通過50℃干燥30分鐘的方法將溶劑除去后，最終涂覆重量為60g/m2。
然后將干燥的基質(zhì)薄膜層壓為13μm厚的聚酯薄膜。從所得貼劑層壓片中以所需大小沖壓出最終的貼劑并裝入包裝袋。
(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚在貼劑基質(zhì)中的濃度為30.8％。適宜的聚丙烯酸酯粘合劑是，例如，Durotak 387-2051，Durotak 387-2287，Durotak 387-2353和Durotak 387-2516，其均由National Starch & Chemical生產(chǎn)。
實施例2含有(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)-乙基]-氨基]-1-萘酚的硅酮系統(tǒng)將溶于40g乙醇的18g(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚加入24g 25％Kollidon 90F溶液然后將混合物均化。然后將251g固體含量為70％的抗胺性硅酮粘合劑溶液加入該混合物中，然后通過進(jìn)一步攪拌的方法將混合物均化。
然后采用適宜的醫(yī)用刀片將該混合物涂覆在備有粘合劑的聚酯薄膜(Scotchpak 1022)上，所涂覆的厚度應(yīng)滿足在通過50℃干燥30分鐘的方法將溶劑除去后最終得到50g/m2的涂覆重量。
然后將干燥的基質(zhì)薄膜層壓為13μm厚的聚酯薄膜。從所得貼劑層壓片中以所需大小沖壓出最終的貼劑并裝入包裝袋。
(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚堿在貼劑基質(zhì)中的濃度為9％。
適宜的抗胺性硅酮粘合劑例如是BIO-PSA Q7-4301和BIO-PSAQ7-4201，其均由Dow Corning生產(chǎn)。
實施例3將25g鹽酸(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚和14.7g偏硅酸鈉或16.8g三硅酸鈉在40ml乙醇中于室溫下一起攪拌48小時?；钚晕镔|(zhì)溶液可任選地進(jìn)行過濾然后加入9.2g油醇，63.2g 52％的聚丙烯酸酯粘合劑(National Starch & Chemical公司生產(chǎn)的Durotak 387-2287)的溶液和22.8g 40％(g/g)的Eudragit E100(Rhm-Pharma)溶液，隨后通過機(jī)械攪拌的方法將混合物均化。
隨后將涂覆在備有粘合劑的適宜薄膜上以便制備貼劑基質(zhì)，然后通過50℃干燥20分鐘的方法將溶劑除去。干燥的基質(zhì)薄膜的涂覆重量為80g/m2。
然后將干燥的基質(zhì)薄膜層壓為23μm厚的聚酯薄膜。從完成的層壓片中沖壓出各獨立的貼劑。
最后，根據(jù)本發(fā)明，使用必須包含至少一種抗胺性硅酮化合物作為主要成分的基于硅酮的透皮治療系統(tǒng)具有特別的優(yōu)勢。
硅酮化合物通常是壓敏粘合劑或其混合物并可形成其中埋入TDS的其它成分的基質(zhì)。而且，所述粘合劑應(yīng)優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的，使得對皮膚是生物相容的、不致敏和不刺激的。根據(jù)本發(fā)明使用的特別有益的硅酮粘合劑應(yīng)進(jìn)一步滿足下述要求-在存在潮濕或正常體溫波動內(nèi)出汗情況下的持久粘合的和粘聚的特性，-與羅替戈汀以及用于配方中的其它載體的優(yōu)良相容性，所述粘合劑尤其不應(yīng)與羅替戈汀的胺基團(tuán)反應(yīng)形成可溶性縮聚化聚二甲基硅氧烷(PDMS)/樹脂網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)類型的壓敏粘合劑(羥基末端基團(tuán)被例如三甲基硅烷基(TMS)基團(tuán)封端)已顯示出特別適用于本發(fā)明。優(yōu)選的該類粘合劑是由Dow Corning生產(chǎn)的BIO-PSA壓感硅粘合劑，特別是Q7-4201和Q7-4301產(chǎn)品。但也可使用其它硅酮粘合劑。
此外且優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明還為相同用途提供了基于硅酮的透皮治療系統(tǒng)，其包括兩種或多種作為粘合劑主要成分的硅酮樹脂。有利的是所述硅酮粘合劑的混合物中可包含至少一種高粘性粘合劑和至少一種中等粘性粘合劑以便有利于確保優(yōu)良粘合和低冷通(cold flux)之間的最優(yōu)平衡。過量冷通會導(dǎo)致貼劑過軟而易于粘著在包裝或患者的衣服上。所述粘合劑的混合物進(jìn)一步顯示出特別適用于獲得有效透皮治療系統(tǒng)。大約等量的上述抗胺性壓感硅酮粘合劑Q7-4201(中等粘性)和Q7-4301(高粘性)的混合物已證明特別適用于本發(fā)明。
在其它優(yōu)選的實施方案中，所述基于硅酮的透皮治療系統(tǒng)包括增溶劑。不同的表面活性劑-樣或兩親性物質(zhì)可用作增溶劑。其應(yīng)是藥學(xué)上可接受的和已被證實可用于藥物。如果增溶劑還能增進(jìn)所述透皮治療系統(tǒng)的粘聚將是有益的。所述增溶劑特別優(yōu)選的實例是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮可通過商業(yè)獲得，例如商品名Kollidon(Bayer AG)。其它實例包括聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。
根據(jù)本發(fā)明使用的基于硅酮的透皮治療系統(tǒng)包含低于1重量％的無機(jī)硅酸鹽，最優(yōu)選其完全不含無機(jī)硅酸鹽。
用于本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的優(yōu)選具有低的水含量以便在制備TDS期間無需蒸發(fā)水分。新制備的貼劑的水含量通常低于2重量％，優(yōu)選為1重量％或更低。
在根據(jù)本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，透皮治療系統(tǒng)的表面積為10～30cm2，優(yōu)選5～20cm2。不言而喻的是具有例如，20cm2表面積的TDS在藥理學(xué)上與具有每cm2相同藥量的兩個10cm2貼劑或四個5cm2貼劑等效且可互換。因此本申請所詳細(xì)說明的表面積應(yīng)被理解為涉及同時給予患者的全部TDS的總表面積。
根據(jù)本發(fā)明的一種或多種透皮治療系統(tǒng)的制備和應(yīng)用在藥理學(xué)上比口服治療具有優(yōu)勢即責(zé)任醫(yī)師能比較快速地、個體地和準(zhǔn)確地，例如通過簡單地增加給予患者的貼劑的數(shù)量或大小而針對患者逐步增加至最優(yōu)劑量。
如果需要7日貼劑，一般需要更高的藥物量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羅替戈汀含量以重量計大約為0.4～0.5％具有特別的優(yōu)勢，因為此時對包含在TTS中藥物的利用最佳，即在給藥后殘留于TTS中的藥物量非常低。采用所述TTS的給藥量通常是包含在TTS中的原始藥量的50％或更高，可高到80～90％。
本發(fā)明所述基于硅酮的透皮治療系統(tǒng)即使在表面積為10至20cm2，特別是低于10cm2，以及大約為0.4至0.5mg/cm2的低藥量，特別是0.45g/cm2的情況下仍能對不寧腿綜合癥的癥狀產(chǎn)生顯著療效的這一事實應(yīng)被看作本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)勢。
根據(jù)本發(fā)明使用的透皮治療系統(tǒng)優(yōu)選是具有至少在其中心部分含有藥物的連續(xù)粘合劑基質(zhì)的貼劑。但是，本發(fā)明還包括所述貼劑的經(jīng)皮等效物，即其中藥物分散于在TTS的中心部位的惰性而非-粘合劑硅酮基質(zhì)和粘合劑部分沿貼劑的末端延伸的實施方案。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及治療RLS病癥的方法，其中將表面積5至20cm2的透皮治療系統(tǒng)給予患者。
以下更詳細(xì)地描述了本發(fā)明及其最佳實施方案。
實施例4按下述內(nèi)容制備采用壓感硅酮粘合劑組合的透皮治療系統(tǒng)。
將鹽酸(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚(鹽酸羅替戈汀，150g)加入17.05g NaOH在218g乙醇(96％)的溶液中。攪拌所得混合物大約10分鐘。然后加入23.7g磷酸鈉緩沖液(8.35g Na2HPO4×2H2O和16.07g NaH2PO4×2H2O溶于90.3g水)。經(jīng)過濾從混合物中分離不溶或沉淀的物質(zhì)。用60.4g 乙醇(96％)沖洗過濾液以便獲得游離堿型羅替戈汀的無顆粒乙醇溶液。
將游離堿型羅替戈汀(346.4g)在乙醇中溶液(35％G/G)與36.2g 乙醇混合(96％)。所得溶液與包含25重量％的聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON90F)的109g 乙醇溶液，0.077重量％液體的亞硫酸氫鈉溶液(10重量％)，0.25重量％的抗壞血酸棕櫚酸酯和0.63重量％的DLα生育酚混合直至均化。將817.2g抗胺性、高粘性硅酮粘合劑(BIO-PSAQ7-4301，Dow Corning產(chǎn))(74重量％的庚烷溶液)，851.8g抗胺性中等粘性硅酮粘合劑(BIO-PSAQ7-4201，DowCorning產(chǎn))(71重量％的庚烷溶液)和205.8g石油醚(庚烷)加至所述混合物并攪拌所有組分直至獲得均勻分散體。
將該分散體采用適宜的醫(yī)用刀片置于適宜的聚酯釋放襯料(SCOTCHPAK1022)上并且通過至多80℃的溫度下的干燥大約30分鐘連續(xù)除去溶劑由此獲得涂覆重量為50g/m2的包含藥物的粘合劑基質(zhì)。然后將干燥的基質(zhì)薄膜層壓為聚酯型背薄膜層(SCOTCHPAK1109)。從整個貼劑層壓片中以所需大小(例如5cm2，10cm2，20cm2，30cm2)沖壓出各獨立的貼劑并在氮氣流下密封于袋中。
下表顯示了mg/20cm2的根據(jù)本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的組成，其包括硅酮型PSA的組合。
組合物的組分 量(mg)羅替戈汀堿9.00聚乙烯吡咯烷酮2.00硅酮BIO-PSAQ7-4301 44.47硅酮BIO-PSAQ7-4201 44.46抗壞血酸棕櫚酸酯 0.02DL-α生育酚 0.05偏亞硫酸氫鈉 0.0006基質(zhì)的涂覆重量50g/m2臨床試驗將按照實施例4制備的羅替戈汀TDS在以安慰劑對照的，雙盲和隨機(jī)模式在多個中心按包括含有患有不寧腿綜合癥中度至非常嚴(yán)重的自發(fā)癥狀的，63名患者的平行組的三臂實驗(three-armed study)實施進(jìn)行研究。
患者的平均年齡為58.3歲。對三個治療組的隨機(jī)化按性別、年齡和先前疾病的嚴(yán)重度進(jìn)行適度平衡。
按現(xiàn)在漸增并完全終止用左旋多巴的治療后用羅替戈汀TDS治療患者和并在7±4日時中斷治療(清洗(washout))。
在八(8)日治療期間，一組患者用5cm2TDS治療，另一組患者用10cm2TDS治療。為對比起見，安慰劑組中的患者使用安慰劑TDS。
所有組接受作為真實和安慰劑貼劑的4貼劑。這樣，第一組接受兩劑2.5cm2的真實貼劑和兩劑安慰劑貼劑而第二組接受四劑2.5cm2的真實貼劑。安慰劑組接受四劑安慰劑貼劑。2.5cm2TDS含有1.125mg羅替戈汀。因此5cm2TDS含有2.25mg羅替戈汀而10cm2TDS含有4.5mg羅替戈汀。約50％活性物質(zhì)(表觀劑量)羅替戈汀在24小時內(nèi)從各自上述包含活性物質(zhì)的TDS釋放至各個患者僅在一(1)周后即發(fā)現(xiàn)患有該疾病的患者的不寧腿綜合癥癥狀達(dá)到有效緩解。此時所述患者不接受任何抗RLS有效的其它藥物。
作為預(yù)先確定的主要療效的結(jié)果，日常生活活動和運動力(依據(jù)被一般接受的國際不寧腿綜合癥研究組(IRLSSG)評定量表)在初始值和最終治療評估值(第8天)之間發(fā)生改變。
IRLSSG檢測并分類了不寧腿綜合癥患者的如下基于10個問題的臨床參數(shù)1.總體上，你如何評價手臂或腿的RLS不適感0＝無＝無癥狀1＝輕微2＝中度3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重癥狀2.總體上，你如何評定由于RLS癥狀而產(chǎn)生的對運動的需要？0＝無1＝輕微2＝中度
3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重3.總體上，當(dāng)你運動后RLS手臂或腿部的不適得到多少緩解？0＝?jīng)]有需要被緩解的RLS不適1＝完全或幾乎完全2＝中等3＝輕微4＝無緩解4.由于RLS癥狀所導(dǎo)致的睡眠障礙有多嚴(yán)重？0＝基本無1＝輕微2＝中度3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重5.由于RLS癥狀所導(dǎo)致的日間疲勞或嗜睡有多嚴(yán)重？0＝基本無1＝輕微2＝中度3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重6.你的RLS就整體而言有多嚴(yán)重？0＝無1＝輕微2＝中度3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重7.出現(xiàn)RLS癥狀的頻率如何？0＝基本無1＝偶爾(即最近7日出現(xiàn)1天)2＝有時(即7日出現(xiàn)2～3天)3＝頻繁(即最近7日出現(xiàn)4～5天)4＝非常頻繁(即最近7日出現(xiàn)6～7天)
8.何時產(chǎn)生RLS癥狀，其平均有多嚴(yán)重？0＝無1＝輕微(即24小時內(nèi)低于1小時)2＝中度(即24小時內(nèi)1～3小時)3＝嚴(yán)重(即24小時內(nèi)3～8小時)4＝非常嚴(yán)重(即24小時內(nèi)8或更多小時)9.總體上，RLS癥狀對你實施日常事務(wù)，例如家庭、個人、學(xué)?；蚬ぷ魃畹臎_擊有多嚴(yán)重？0＝基本無1＝輕微2＝中度3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重10.由于RLS癥狀所導(dǎo)致的情緒紊亂有多嚴(yán)重-例如，是否會生氣、抑郁、憂傷、焦慮或過激？0＝基本無1＝輕微2＝中度3＝嚴(yán)重4＝非常嚴(yán)重通過下述各個值測定總體IRLSSG評定首先全部測定納入本研究的每位患者的初值。更具體地，其通過在0日即治療前將各個IRLSSG參數(shù)值加在一起即告完成。然后將治療期間的IRLSSG值與該初值比較并記錄關(guān)于該初值的變化。
最后，在第8日通過對所有受試者求平均值而確定與初值相比的IRLSSG值的平均提高。所得值稱為FAS(全分析組)其隨機(jī)平均變化自完整IRLSSG評定的初值。術(shù)語“隨機(jī)化”是指患者預(yù)先按關(guān)于不同預(yù)先確定的劑量的雙盲模式而被隨機(jī)化的分配。
患有不寧腿綜合癥疾病的患者已知接受相對強的安慰劑作用，也就是即使在用安慰劑治療的情況下不寧腿綜合癥患者的IRLSSG值也會有特定程度的改善。因此將任何藥物治療效果與在同一時期安慰劑治療相比較對所獲得的IRLSSG改善的評價是非常重要的a。因此對改善的最終評定關(guān)于在同一時期安慰劑治療的效果進(jìn)行實施。
結(jié)果IRLSSG值在初值和施用根據(jù)本發(fā)明的TDS后8日的值之間具有顯著的、劑量相關(guān)性改善。與安慰劑組相比，特別是用含有4.5mg(表觀劑量2.25mg)羅替戈汀的TDS治療組表現(xiàn)出治療上特別有利的IRLSSG值。該結(jié)果可見于下表。
上表中的表示為“p”的酯是指獲自對實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)評估的單側(cè)p值。
在8天治療結(jié)束時，兩個患者組均報告幾乎所有主觀癥狀例如刺痛，痛性痙攣，腿痛，夜間腿不寧和入睡或睡眠中的問題不再存在或被降至可接受的最小狀態(tài)，由此其日常生活質(zhì)量不再受到負(fù)面影響。
根據(jù)活性物質(zhì)羅替戈汀的給藥量，患者進(jìn)一步報告在治療期間他們僅經(jīng)受輕微的或沒有經(jīng)受到日間疲勞，無惡心、眩暈、嘔吐或失眠等。
當(dāng)采用根據(jù)本發(fā)明的TDS給藥時羅替戈汀通常被良好耐受。
給藥位點的皮膚反應(yīng)一般非常輕微。
結(jié)論上述結(jié)果以雙盲安慰劑對照的長期研究第一次揭示了每日一次經(jīng)皮給予多巴胺激動藥(羅替戈汀)可導(dǎo)致中度至重度不寧腿綜合癥患者顯著的臨床改善并被很好地耐受。該給藥方法的優(yōu)勢可特別在日間RLS癥狀出現(xiàn)更為劇烈的患者中得到確證。
迄今為止還不能提供在單一療法中的口服給藥達(dá)到所述結(jié)果，其中與安慰劑相比即使IRLSSG值增加2也被看作成功。因此增加3或6或更多單位構(gòu)成了甚至更大的治療進(jìn)步并由此是根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的。
長期研究根據(jù)上述臨床實驗?zāi)Ｐ蛯嵤┧?4)個月或120日的長期研究。
再次使用按照實施例4制備的羅替戈汀TDS。
以安慰劑對照的，雙盲和隨機(jī)模式按包括含有患有不寧腿綜合癥中度至非常嚴(yán)重的自發(fā)癥狀的十二(12)名患者的平行組的三臂實驗(three-armed study)實施所述研究。
患者的平均年齡為60歲。對三個治療組的隨機(jī)化按性別、年齡和先前疾病的嚴(yán)重度進(jìn)行適度平衡。
按現(xiàn)在漸增并完全終止用左旋多巴的治療后用羅替戈汀TDS治療患者和并在8±4日時中斷治療(清洗(washout))。
在四(4)個月治療期間，一組患者用5cm2TDS治療，另一組患者用10cm2TDS治療且為對比起見，安慰劑組中的患者使用安慰劑TDS。5cm2TDS含有2.25mg羅替戈汀而10cm2TDS含有4.5mg羅替戈汀的。50％活性物質(zhì)(表觀劑量)羅替戈汀在24小時內(nèi)從各自上述包含活性物質(zhì)的TDS釋放至各個患者。
僅在一(1)周后即發(fā)現(xiàn)患有該疾病的患者的不寧腿綜合癥癥狀達(dá)到有效緩解。此時所述患者不接受任何抗RLS有效的其它藥物。
作為預(yù)先確定的主要療效的結(jié)果，日常生活活動和運動力(依據(jù)被一般接受的國際不寧腿綜合癥研究組(IRLSSG)評定量表)在初始值和最終治療評估值(第120天)之間發(fā)生改變。
IRLSSG檢測(如上述)并分類了不寧腿綜合癥患者的基于10個問題的臨床參數(shù)結(jié)果IRLSSG值在初值和施用根據(jù)本發(fā)明的TDS后120日的值之間具有顯著的、劑量相關(guān)性改善。與安慰劑組相比，特別是用含有4.5mg(表觀劑量2.25mg)羅替戈汀的TDS治療組表現(xiàn)出治療上特別有利的IRLSSG值。
在120天治療結(jié)束時，兩個患者組均報告所有主觀癥狀和入睡或睡眠中的問題不再存在或被降至最小由此其日常生活質(zhì)量不再受到負(fù)面影響。沒有顯著的加重。用含有2.25mg羅替戈汀的TDS治療組的IRLSSG值為12.8和而用含有4.5mg羅替戈汀的TDS治療組的IRLSSG值為15.7。
根據(jù)活性物質(zhì)羅替戈汀的給藥量，患者進(jìn)一步報告在治療期間他們僅經(jīng)受輕微的或沒有經(jīng)受到日間疲勞，無惡心、眩暈、嘔吐或失眠等。
當(dāng)采用根據(jù)本發(fā)明的TDS給藥時羅替戈汀通常被良好耐受。
給藥位點的皮膚反應(yīng)一般非常輕微。在需要時，可將TDS施用于皮膚的不同位點。前面的應(yīng)用位點恢復(fù)快速而可被用于進(jìn)一步的治療。
結(jié)論上述結(jié)果以雙盲安慰劑對照長期研究第一次揭示了每日一次經(jīng)皮給予多巴胺激動藥(羅替戈汀)可被很好地耐受而且安全并且可以導(dǎo)致中度至重度不寧腿綜合癥患者顯著的臨床改善。
迄今為止還不能提供在單一療法中的口服給藥達(dá)到所述結(jié)果，其中與安慰劑相比即使IRLSSG值增加2也被看作成功。因此增加10或更多單位構(gòu)成了甚至更大的治療進(jìn)步并由此是根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的。
所述實驗特別顯示了根據(jù)本發(fā)明的給藥方式在緩解RLS患者的疾病狀況中的功效，在所述患者中可觀測到由于早先的不同給藥方法所導(dǎo)致的RLS癥狀的增加。
權(quán)利要求
1.(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚在制備用于經(jīng)皮治療不寧腿綜合癥的藥物中的用途。
2.(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚在制備透皮治療系統(tǒng)(TDS)中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的用途，其特征在于所述藥物適于每日施用0.5至10mg的活性物質(zhì)。
4.一種透皮治療系統(tǒng)，其包括對基質(zhì)成分惰性的背層，包含(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚的自粘性基質(zhì)層和在使用前將被移去的保護(hù)性薄膜，其特征在于所述基質(zhì)層a)包含作為基礎(chǔ)基底的、非水性丙烯酸酯或基于硅酮的聚合物粘合劑，b)對游離堿(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚的溶解度≥5％(g/g)，和c)包含有效量的游離堿(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述基質(zhì)包含＜0.5％(g/g)的無機(jī)硅酸鹽顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述基質(zhì)包含＜0.05％(g/g)的無機(jī)硅酸鹽顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的透皮系統(tǒng)，其中所述基于丙烯酸酯的聚合物粘合劑包含至少兩種如下的單體丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、丙烯酸己基甲基酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯酯或乙烯吡咯烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的透皮系統(tǒng)，其中所述基于硅酮的聚合物粘合劑包含用于改進(jìn)(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚溶解度的以親水聚合物或甘油或甘油衍生物形式的添加劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的透皮系統(tǒng)，其中(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚以10～35％[g/g]的濃度被包含在基于丙烯酸酯的聚合物粘合劑中或以5～40％[g/g]的濃度被包含在基于硅酮的聚合物粘合劑中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的透皮系統(tǒng)，其包含促進(jìn)(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚透過人皮膚的物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的透皮系統(tǒng)，其中促透過物質(zhì)選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酰胺、甘油或其衍生物、N-甲基吡咯烷酮、萜或萜衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的透皮系統(tǒng)，其中促透過物質(zhì)是油酸或油醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的透皮系統(tǒng)，其中所述親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的透皮系統(tǒng)，其中所述親水聚合物是可溶性聚乙烯吡咯烷酮并以1.5至5％(g/g)的濃度包含在含有活性物質(zhì)的基質(zhì)層中。
15.根據(jù)權(quán)利要求4透皮系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)包含用于促進(jìn)粘聚的惰性填料。
16.表面積為5至20cm2和包含0.1至3.15mg/cm2羅替戈汀作為活性成分的基于硅酮的透皮治療系統(tǒng)用于制備抗-不寧腿綜合癥藥物的用途，所述系統(tǒng)，依照國際不寧腿綜合癥研究組(IRLSSG)評定量表，在給藥至少8日后導(dǎo)致不寧腿綜合癥患者比安慰劑治療患者改善2個單位或更高。
17.通過對不寧腿綜合癥患者施用表面積為5至20cm2和包含0.1至3.15mg/cm2羅替戈汀作為活性成分的透皮治療系統(tǒng)來治療不寧腿綜合癥的方法，其中所述系統(tǒng)，依照國際不寧腿綜合癥研究組(IRLSSG)評定量表，在給藥8日后導(dǎo)致人所述患者比安慰劑治療患者改善大約2個單位或更高。
18.用于治療不寧腿綜合癥的透皮治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)的大小為5～20cm2且其基質(zhì)中包含0.4～0.5mg/cm2的羅替戈汀作為活性物質(zhì)，所述基質(zhì)基本上包含至少兩種抗胺硅酮粘合劑的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于有效治療不寧腿綜合癥(RLS)的包含羅替戈汀的外表皮經(jīng)皮藥物組合物，特別是以基于丙烯酸酯或硅酮的透皮治療系統(tǒng)(TDS)的形式，所述系統(tǒng)具有2.5～20cm
文檔編號A61K47/32GK1665497SQ03816025
公開日2005年9月7日 申請日期2003年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月6日
發(fā)明者T·勞特巴赫, E·肖爾邁爾 申請人:施瓦茨制藥有限公司