專利名稱：Mchir拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些式I所示N-環(huán)烷基、芳基或雜芳基N′-喹啉-2-基烷基二胺化合物，制備所述化合物的方法，其在治療肥胖、精神病和神經(jīng)病癥中的應(yīng)用，以及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
黑素濃縮激素(MCH)是一種環(huán)肽，其在15年前首先從魚(yú)中分離出來(lái)。在哺乳動(dòng)物中，MCH基因表達(dá)在未定帶和下丘腦外側(cè)區(qū)的腹面觀上局部發(fā)生(Breton等人，Molecular and CellularNeurosciences，vol.4，271-284(1993))。腦的后面區(qū)域與行為例如進(jìn)食和飲水的控制，喚醒以及運(yùn)動(dòng)原活動(dòng)有關(guān)(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。雖然哺乳動(dòng)物中的生物學(xué)活動(dòng)尚未完全搞清楚，但是最近的研究表明，MCH促進(jìn)進(jìn)食和體重增加(US 5,849,708)。因此，已有人提出使用MCH及其拮抗劑來(lái)治療神經(jīng)性厭食癥，以及由于AIDS、腎病或化療所致的體重下降。類似地，MCH拮抗劑可用作肥胖以及特征是強(qiáng)迫性進(jìn)食和過(guò)高體重的其它病癥的治療劑。在腦中各處，包括脊髓—處理傷害感受的重要區(qū)域中都發(fā)現(xiàn)了MCH投影，這意味著經(jīng)由MCH1r起作用的活性劑例如式I化合物可用于治療疼痛。
已經(jīng)在人中鑒定了MCH的兩種受體(MCH1r(Shimomura等人.Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11；261(3)622-6)&MCH2r(Hilol等人.J Biol Chem 2001 Jun 8；276(23)20125-9))，而在嚙齒動(dòng)物中僅存在一種受體(MCH1r)(Tan等人.Genomics.2002Jun；79(6)785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，對(duì)于MCH沒(méi)有提高的進(jìn)食反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)了瘦表型，這意味著該受體負(fù)責(zé)介導(dǎo)MCH的作用(Marsh等人.Proc Natl Acad Sci USA.2002 Mar 5；99(5)3240-5)。此外，已經(jīng)證實(shí)，MCH受體拮抗劑能阻斷MCH的進(jìn)食作用(Takekawa等人.Eur J Pharmacol.2002 Mar 8；438(3)129-35)和降低飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠的體重&肥胖(Borowsky等人.Nat Med.2002 Aug；8(8)825-30)。MCH1r分布和序列的保守性意味著該受體在人和嚙齒動(dòng)物中起類似作用。因此，有人提出MCH受體拮抗劑可用作肥胖和特征是過(guò)度進(jìn)食和體重的其它病癥的治療劑。
US 3,020,283公開(kāi)了一些N，N′-二甲基喹啉(lipid)-2-基1，x-二氨基C1-x烷烴化合物，其中x是2-12的整數(shù)，并且N，N′-二甲基喹啉(lipid)-2-基二氨基環(huán)烷烴化合物可用作驅(qū)蟲(chóng)劑。
US 5,093,333公開(kāi)了一些N-取代的(環(huán)氨基烷基)2-氨基喹啉化合物，所述化合物可用于治療膽堿能系統(tǒng)功能減退，并因此可用于治療涉及膽堿能系統(tǒng)的癡呆。
US 4,203,988公開(kāi)了一些可用于治療胃分泌的吡啶基和喹啉基脲化合物。
WO 99/55677公開(kāi)了可用作抗菌劑的2-(氨基烷基氨基)喹啉-4-酮化合物。
WO 02/58702公開(kāi)了取代的2-(氨基烷基氨基)喹啉化合物，所述化合物是硬骨魚(yú)緊張肽II的拮抗劑，據(jù)稱可用于治療特征是過(guò)度或異常血管收縮的心血管疾病和心肌功能障礙，以及CNS疾病例如成癮、精神分裂癥、焦慮癥和抑郁癥和代謝疾病例如糖尿病。
本發(fā)明提供了是MCH1r拮抗劑，可用于治療肥胖和相關(guān)病癥、精神病癥、神經(jīng)病癥和疼痛的化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體以及可藥用鹽 其中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基或任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基；n代表0或1；
R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亞烷基鏈(CH2)r，其中r代表2或3，或者L1代表環(huán)己基，其中分別攜帶R3和R4的兩個(gè)氮經(jīng)由該環(huán)己基的1，3或1，4位連接在該環(huán)己基上，或L1代表環(huán)戊基，其中分別攜帶R3和R4的兩個(gè)氮經(jīng)由該環(huán)戊基的1，3位連接在該環(huán)戊基上，并且當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，基團(tuán)-L1-N(R4)-一起代表哌啶基環(huán)，其中該環(huán)經(jīng)由哌啶基氮與L2連接，經(jīng)由哌啶基環(huán)的4位與N-R3連接，條件是當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，r僅為2；R4代表H或任選被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-4烷基；L2代表一個(gè)鍵或亞烷基鏈(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亞烷基鏈任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、苯基或雜芳基取代；R5代表芳基、雜環(huán)基或C3-8環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選與苯基或雜芳基稠合；第一個(gè)條件是當(dāng)n是0，m是1，R2是位于喹啉環(huán)4-位的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或(CH2)3或1，4-環(huán)己基，且L2是一個(gè)鍵時(shí)，則R5不是4-甲基喹啉-2-基；第二個(gè)條件是當(dāng)n是0，m是0或1，R2是位于喹啉環(huán)4-位的C1-3烷氧基，R3是H或C1-3烷基，R4是H或C1-3烷基，L1是(CH2)3，且L2是任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基或苯基取代的亞甲基時(shí)，則R5不是任選被1、2或3個(gè)C1-4烷基或鹵素取代的苯基、噻吩基或吲哚基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基、萘基或9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基，每一所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、苯基或式NR6R7所示基團(tuán)，其中R6和R7獨(dú)立地選自H或C1-4烷基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指噻吩基、呋喃基或吡咯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并[b]噻吩基，每一所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4?；蛳趸?。在一組優(yōu)選的化合物中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指噻吩基、呋喃基、吡咯基、喹啉基、吲哚基或苯并[b]噻吩基，每一所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4?；蛳趸?。
在一組式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體以及可藥用鹽中R1代表C1-4烷氧基；n代表0或1；R2代表C1-4烷基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亞烷基鏈(CH2)r，其中r代表2或3，條件是當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，r僅為2，或者L1代表環(huán)己基，其中分別攜帶R3和R4的兩個(gè)氮經(jīng)由該環(huán)己基的1，3或1，4位連接在該環(huán)己基上，并且當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，基團(tuán)-L1-N(R4)-一起代表哌啶基環(huán)，其中該環(huán)經(jīng)由哌啶基氮與L2連接，經(jīng)由哌啶基環(huán)的4位與N-R3連接；R4代表H或任選被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-4烷基；L2代表一個(gè)鍵或亞烷基鏈(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亞烷基鏈任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、苯基或雜芳基取代；R5代表芳基、雜環(huán)基或C3-8環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選與苯基或雜芳基稠合。
在式I化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n、m、r和s的特別的值如下。應(yīng)當(dāng)理解，在適當(dāng)時(shí)，這樣的值可以與上下文中定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> R1特別代表C1-4烷氧基。R1更特別代表甲氧基。當(dāng)n是1時(shí)，R1最特別代表6-甲氧基。
n特別代表1。
R2特別代表C1-4烷基。R2更特別代表甲基。當(dāng)m是1時(shí)，R2最特別代表4-甲基。
m特別代表1。
L1特別代表三亞甲基、1，3-環(huán)戊基、1，3-環(huán)己基或1，4-環(huán)己基，或者當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，L1還代表亞乙基。在一組式I化合物中，L1代表三亞甲基。在第二組式I化合物中，L1代表1，3-環(huán)己基。在第三組式I化合物中，L1代表1，4-環(huán)己基。在第四組式I化合物中，L1代表1，3-環(huán)戊基。
在一組特別的化合物中，基團(tuán)-L1-N(R4)-一起代表哌啶基環(huán)，其中該環(huán)經(jīng)由哌啶基氮與L2連接，經(jīng)由哌啶基環(huán)的4位與N-R3連接，條件是R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基。
R3特別代表H或C1-4烷基，尤其是甲基。在一組特別的式I化合物中，R3代表H。
L2特別代表一個(gè)鍵、亞甲基、甲基亞甲基、任選被苯基取代的二亞甲基或任選被甲基取代的三亞甲基。在一組特別的式I化合物中，L2是亞甲基。
R4特別代表H或任選被雜芳基取代的C1-4烷基。R4更特別代表H、C1-4烷基或噻吩基甲基。在一組特別的式I化合物中，R4代表H。
R5特別代表苯基、2-萘基或9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基，每一所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代甲基、氯、二甲基氨基或苯基。
R5更特別代表4，5，6，7-四氫硫茚-4-基、苯并[b]噻吩-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、1H-吡咯-2-基、1H-吲哚-3-基或2-喹啉基，每一所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代硝基、甲基、乙酰基或氯。
R5最特別代表環(huán)丙基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-硝基-3-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、1-乙?；?1H-吲哚-3-基、4，5，6，7-四氫硫茚-4-基、苯并[b]噻吩-3-基、1H-吲哚-3-基、2-喹啉基、1，1′-聯(lián)苯-4-基、4-(二甲基氨基)苯基、1H-吡咯-2-基或2，5-二氯-3-噻吩基。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”，當(dāng)這樣的鹽是可能的時(shí)，包括可藥用酸和堿加成鹽。式I化合物的適當(dāng)可藥用鹽是例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸形成的酸加成鹽；或例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或用有機(jī)堿例如甲胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，給定的化學(xué)式或命名應(yīng)當(dāng)包括所有立體和旋光異構(gòu)體及其外消旋體，和不同比例的單個(gè)對(duì)映體的混合物(在這樣的異構(gòu)體和對(duì)映體存在時(shí))，以及它們的可藥用鹽。異構(gòu)體可使用常規(guī)技術(shù)例如色譜法或分步結(jié)晶法分離。對(duì)映體可通過(guò)使用例如分步結(jié)晶、拆分或HPLC分離外消旋體來(lái)分離。非對(duì)映體可通過(guò)使用例如分步結(jié)晶、HPLC或快速色譜法分離異構(gòu)體混合物來(lái)分離。或者，立體異構(gòu)體可通過(guò)手性合成由手性原料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)作用的條件下獲得，或者可通過(guò)用手性試劑衍生化來(lái)制得。所有立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
下列定義應(yīng)當(dāng)在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中適用。
除非另有說(shuō)明或指明，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈或支鏈烷基。所述烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另有說(shuō)明或指明，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)O-烷基，其中烷基如上所定義。
除非另有說(shuō)明或指明，術(shù)語(yǔ)“鹵素”應(yīng)當(dāng)是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明提供了選自下列的化合物N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，2-乙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-9，10-亞甲基蒽-9-(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，4-環(huán)己烷二胺；N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-環(huán)己烷二胺；N-(2-喹啉基)-N′-[1-(3-噻吩基)乙基]-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-環(huán)己烷二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(4，5，6，7-四氫硫茚-4-基)-1，3-丙二胺；N-甲基-N′-(2-喹啉基)-N-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′，N′-二(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；
N-(2-喹啉基)-N′-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-丙二胺；N-(2-苯基乙基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-環(huán)己烷二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(2-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(3-呋喃基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[1-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-4-哌啶基]-2-喹啉胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-萘基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2，2-二苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，4-環(huán)己烷二胺；N，N′-二-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(2-喹啉基甲基)-1，3-丙二胺；N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(環(huán)丙基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，4-環(huán)己烷二胺；N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-1，3-丙二胺；N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-1，3-丙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-甲基-N′-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(吡啶-2-基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺和N-(4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；及其可藥用鹽。
制備方法本發(fā)明化合物可如下所示按照任何下列方法制得。然而，本發(fā)明不限于這些方法，本發(fā)明化合物還可以按照現(xiàn)有技術(shù)中描述的制備結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的方法制得。
式I化合物可這樣制得將式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如上所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R5如上所定義，且L2′代表在化合物II與III反應(yīng)后，通過(guò)在還原烷化條件下還原而生成L2的基團(tuán)。例如，可將式II化合物與式III化合物在以下條件下反應(yīng)在0℃-250℃，優(yōu)選在50℃-150℃，任選在惰性溶劑例如甲醇、二氯甲烷或乙酸存在下，在還原劑例如(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氫化銨或任選以聚合物為載體的氰基硼氫化鈉存在下。
式II化合物可這樣制得將式IV化合物 其中R1、R2、n和m如上所定義，且X是鹵素，特別是氯或溴，與式V化合物反應(yīng)
該反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在0℃-250℃，優(yōu)選在50℃-150℃，任選在惰性溶劑例如甲苯存在下，任選在催化性交叉偶聯(lián)系統(tǒng)例如Pd(OAc)2和2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯或BINAP存在下，以及任選在堿例如NaOtBu存在下。
一些式II化合物是新的，并且作為有用的中間體而成為本發(fā)明的另一個(gè)方面。
可使用常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明化合物從其反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，為了以另外的方式，以及在某些情況下以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，上述各單獨(dú)的方法步驟可以以不同順序進(jìn)行，和/或各單獨(dú)的反應(yīng)在整個(gè)反應(yīng)路線中可以在不同階段進(jìn)行(即化學(xué)轉(zhuǎn)化可以通過(guò)和上述與特定反應(yīng)有關(guān)的中間體不同的中間體來(lái)進(jìn)行)。任選地，在與式IV化合物反應(yīng)之前，可將式V中的氮保護(hù)，然后在與式III化合物反應(yīng)之前將所得式II化合物脫保護(hù)。胺保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如t-BOC基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“惰性溶劑”是指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以給所需產(chǎn)物的產(chǎn)率帶來(lái)不利影響的方式反應(yīng)的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物一般通過(guò)口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它注射途徑、頰、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻途徑和/或通過(guò)吸入，以包含游離酸或可藥用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿加成鹽形式的活性組分的藥物制劑形式在可藥用劑型中給藥。根據(jù)欲治療的病癥和患者以及給藥途徑，可以以不同劑量施用組合物。
在人的治療中，本發(fā)明化合物的適當(dāng)日劑量是約0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選0.01-1mg/kg體重。
口服制劑是優(yōu)選的，特別是片劑或膠囊劑，其可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，以通過(guò)0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的活性化合物劑量。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了藥物制劑，其中包含任何本發(fā)明化合物或其可藥用衍生物以及與其混和的可藥用輔助劑、稀釋劑和/或載體。
本發(fā)明化合物還可以與可用于治療與肥胖有關(guān)的病癥、精神病癥、神經(jīng)病癥和疼痛的其它治療劑聯(lián)合使用。
藥理性質(zhì)式(I)化合物可用于治療肥胖，精神病癥例如精神病、焦慮癥、焦慮抑郁癥、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)病癥例如癡呆、多發(fā)性硬化、Raynaud′s綜合癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病。本發(fā)明化合物還可用于治療免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌病癥，以及涉及呼吸和胃腸系統(tǒng)的疾病。本發(fā)明化合物還可用作戒煙、治療尼古丁依賴和/或治療尼古丁脫癮癥狀、降低對(duì)尼古丁渴望的活性劑以及用作抗抽煙劑。本發(fā)明化合物還可以消除通常伴隨戒煙的體重增加。本發(fā)明化合物還可用作治療或預(yù)防腹瀉的活性劑。
本發(fā)明化合物還可用作降低對(duì)成癮物質(zhì)，包括但不限于精神運(yùn)動(dòng)活性物質(zhì)例如尼古丁、酒精、安非他明、阿片劑、苯并二氮雜類藥物和巴比妥類藥物的渴望/復(fù)發(fā)的活性劑。本發(fā)明化合物還可用作治療藥物成癮和/或藥物濫用的活性劑。
因此，希望提供具有降低對(duì)濫用物質(zhì)的渴望的活性，并且不加劇由濫用物質(zhì)引起的交感神經(jīng)反應(yīng)速度以及具有有利藥效學(xué)效應(yīng)的化合物和治療方法。
本發(fā)明化合物還可用作治療疼痛病癥，包括但不限于急性和慢性傷害感受性、炎性和神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛的活性劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用作藥物的上述任何式I化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備用于治療或預(yù)防以下病癥的藥物中的應(yīng)用肥胖，精神病癥例如精神病、焦慮癥、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認(rèn)知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)病癥例如癡呆、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病，以及疼痛相關(guān)病癥，包括但不限于急性和慢性傷害感受性、炎性和神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛，包括給有此需要的患者施用藥理有效量的式I化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療以下病癥的方法肥胖，精神病癥例如精神病、焦慮癥、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認(rèn)知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)病癥例如癡呆、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病，以及疼痛相關(guān)病癥，包括但不限于急性和慢性傷害感受性、炎性和神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛，包括給有此需要的患者施用藥理有效量的式I化合物。
本發(fā)明化合物特別適于治療肥胖。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以與可用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和進(jìn)行有關(guān)的病癥例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖的另一治療劑聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與影響生熱、脂解、脂肪吸收、飽感或腸運(yùn)動(dòng)的化合物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以與降低LDL∶HDL比例的另一治療劑或引起LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的活性劑聯(lián)合使用。在患有糖尿病的患者中，還可以將本發(fā)明化合物與用于治療涉及微血管病的并發(fā)癥的治療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可以與其它用于治療代謝綜合癥或II型糖尿病及其并發(fā)癥的藥物聯(lián)合使用，這些藥物包括雙胍類藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥物(其分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥可以與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥是本領(lǐng)域眾所周知的。
此外，本發(fā)明組合可以與磺酰脲類藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明還包括與降膽固醇劑聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。在本申請(qǐng)中提及的降膽固醇劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酸酰輔酶A還原酶)抑制劑。適當(dāng)?shù)?，HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物(statin)。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“降膽固醇劑”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)修飾體，例如有活性或無(wú)活性的酯、前藥和代謝物。
本發(fā)明還包括與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛送瑫r(shí)、順序或單獨(dú)施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥(任選與可藥用稀釋劑或載體一起)與一種或多種選自下列的活性劑(任選與可藥用稀釋劑或載體一起)CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋或復(fù)方產(chǎn)品；植物甾醇化合物；普羅布考；抗肥胖化合物例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑、混和α/β腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿食鹽排泄劑、利尿劑或血管舒張劑；CB1拮抗劑或反向激動(dòng)劑；另一種黑素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體例如LXR、FXR、RXR和RORα的調(diào)節(jié)劑；SSRI；血清素拮抗劑；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供了在有此需要的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委烮I型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，包括給所述動(dòng)物同時(shí)、順序或單獨(dú)施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與有效量的選自一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它類別化合物的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供了在有此需要的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煾咧Y的方法，包括給所述動(dòng)物同時(shí)、順序或單獨(dú)施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與有效量的選自一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它類別化合物的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，所述組合物包含式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與選自一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它類別化合物的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥以及可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥盒，所述藥盒包括式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與選自一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它類別化合物的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥盒，所述藥盒包括a)在第一種單位劑型中的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥；b)在第二種單位劑型中的選自一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它類別化合物的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥；和c)用于包含所述第一和第二種單位劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥盒，所述藥盒包括a)在第一種單位劑型中的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與可藥用稀釋劑或載體；b)在第二種單位劑型中的選自一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它類別化合物的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥；和c)用于包含所述第一和第二種單位劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游锢缛酥写x綜合癥或II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥與一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游锢缛酥懈咧Y的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛送瑫r(shí)、順序或單獨(dú)施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥(任選與可藥用稀釋劑或載體一起)與有效量的一種該聯(lián)合用藥章節(jié)所述其它化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥(任選與可藥用稀釋劑或載體一起)。
工作實(shí)施例通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明的限制。
縮寫(xiě)aq. 水的Ac 乙酰基BINAP rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘Bu 丁基DMF N，N′-二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚HEK 人胚腎HOAc 乙酸HPLC高效液相色譜LC-MS 液相色譜-質(zhì)譜MeOH 甲醇Pol-BH3CN (聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氫化銨Pol-CHO 4-芐氧基苯甲醛聚苯乙烯TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃MeCN 乙腈Net3三乙胺Tris三羥基甲基氨基甲烷t 叔rt. 室溫sat.飽和的br 寬的bs 寬的單峰bt 寬的三重峰d 雙峰dd 雙雙峰m 多重峰q 四重峰s 單峰t 三重峰tt 三三重峰td 三雙峰bd 寬的雙峰一般實(shí)驗(yàn)操作快速柱色譜采用Matrex正相硅膠60(30-70)μM。質(zhì)譜是在裝配有氣動(dòng)輔助電子噴霧界面(LC-MS)的Micromass ZQ單四極上記錄的。純化是采用以下裝置進(jìn)行的半制備HPLC上，采用質(zhì)量激發(fā)級(jí)分收集器，Shimadzu QP 8000，裝配有XTerra 100mm×19mm C18 5μm柱，或者Waters FractionLynx HPLC，采用質(zhì)量激發(fā)級(jí)分收集器，裝配有Aceμm 55μm C8 100mm×21.2mm柱，或者Waters Prep LC2000，采用UV-檢測(cè)，裝配有Kromasil 10μm C8 250mm×20mm柱，或者半制備HPLC，Shimadzu LC-8A，Shimadzu SPD-10A UV-vis.-檢測(cè)器，裝配有Waters Symmetry100mm×19mm C18 5μm柱。1H NMR和13C NMR光譜是以298K，在Varian Unity Plus 400mHz或VarianINOVA 500MHz或Bruker Avance 300MHz上獲得的?；瘜W(xué)位移以ppm給出，采用溶劑殘余峰作為內(nèi)標(biāo)CDCl3δH7.26，δC77.2；MeOH-d4δH3.31，δC49.0；DMSO-d6δH2.50；δC39.5ppm，DMF-d7δH2.75/2.95/8.05，丙酮-d6δH2.05，THF-d8δH1.74/3.60ppm。微波加熱是用單節(jié)加熱在得自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Creator中進(jìn)行的。
合成原料和中間體A1 N-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺將2-氯喹啉(4.80mmol，1.0g)、1，3-丙二胺(7.20mmol，0.534g)、NaOtBu(6.72mmol，0.646g)、Pd(OAc)2(0.048mmol，0.011g)和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.048mmol，0.014g)在甲苯(12mL)中的混合物在氮?dú)夥障掠?00℃攪拌直至LC-MS表明原料已消耗完。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入Et2O(100mL)內(nèi)，經(jīng)由助濾劑塞過(guò)濾。將濾液濃縮，通過(guò)預(yù)填充的SiO2柱(70g)純化殘余物，依次用CH2Cl2(含有0.5％HOAc，300mL)、CH2Cl2∶MeOH(5∶1，300mL)和CH2Cl2∶MeOH∶H2O(10∶6∶1，含有1％Et3N)洗脫，獲得了0.915g(95％)本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝10.1Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.92(t，J＝6.6Hz，2H)，1.93(五重峰，J＝6.8Hz，2H).
A2 N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺使用制備A1所述的方法由2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉和1，3-丙二胺制得了本標(biāo)題化合物。定量產(chǎn)率。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12-7.078(m，2H)，6.57(s，1H)，3.80(s，3H)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(bt，J＝6.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.67(五重峰，J＝6.8Hz，2H).
A3 N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺使用制備A1所述的方法由2-氯喹啉和環(huán)己烷-1，4-二胺制得了作為異構(gòu)體混合物的本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為94％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，1.94-1.75(m，6H)，1.69-1.37(m，1H).
A4 N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺使用制備A1所述的方法由2-氯喹啉和環(huán)己烷-1，3-二胺制得了作為非對(duì)映體混合物的本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為84％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.48(t，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝9.1Hz，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.28-3.21(m，2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.07(t，J＝12.0Hz，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)，1.41-1.23(m，2H).
A5 N-喹啉-2-基乙烷-1，2-二胺使用制備A1所述的方法由2-氯喹啉和1，2-乙二胺制得了本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為65％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.47(t，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H).
A6 N-甲基-N-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺使用制備A1所述的方法由2-氯喹啉和N′-甲基-1，3-丙二胺制得了本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為61％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J＝9.06Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.03(t，J＝6.5Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.02(m，2H).
A7 N-甲基-N-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺由制備A6分離出了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，2.02(m，2H).
A8 N-哌啶-4-基喹啉-2-胺使用制備A1所述的方法由2-氯喹啉和哌啶-4-基胺制得了本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率為18％。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.07(m，1H)，6.71(d，J＝9.8Hz，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.80(dt，J＝3.1，13.7Hz，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.56-1.46(m，2H).
A9 9-甲?；?9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽根據(jù)文獻(xiàn)所述方法制備H.Sunagawa，等人；Chem.Pharm.Bull.Vol.27(1979)pp 1806-1812；U.S.專利4,224,344 Sunagawa等人，Sumitomo，Ltd.；Sep.23，1980；U.S.專利4,358,620 Sunagawa等人，Sumitomo，Ltd.；Nov.9，1982。
A10 甲磺酸(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊基酯根據(jù)文獻(xiàn)方法由(-)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制得(＞95％ee)H.Bergstrand，等人；Astra AB；New PharmaceuticallyActive Compounds；WO 9811103；Mars 19，1998。
A11 [(1S，3S)-3-疊氮基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)夥障?，將NaN3(16.6g，0.25mmol)加到(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊基酯(20g，粗產(chǎn)物，～0.05mol)在DMF(250mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。將該混合物在50℃加熱18小時(shí)(過(guò)夜)。讓該混合物冷卻至室溫，倒入H2O(200mL)，用EtOAc(2×400mL)、200mL Et2O萃取，并濃縮。通過(guò)快速色譜法純化[280g硅膠，6×22cm柱，用EtOAc/庚烷(2∶3→1∶1)洗脫]，獲得了本標(biāo)題化合物(16.5g，含有DMF)，為淺黃色油狀物，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ4.52(bs，1H)，4.00-4.10(m，2H)，1.98-2.22(m，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.44(s，9H).
A12 [(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯將含有在MeOH(300mL)中的得自A11的[(1S，3S)-3-疊氮基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(16.5g，粗產(chǎn)物，～0.05mol)和1.7g Pd-C(10％糊)的燒瓶暴露于氫氣(氣囊)一個(gè)周末。過(guò)濾出催化劑，將該混合物濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(9.5g)，為濃厚的無(wú)色粘稠油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6,74(bd，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.28(五重峰，1H)，1.73-1.98(m，2H)，1.43-1.59(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.36(s，9H)，1.07-1.20(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)δ155.0，77.2，50.8，50.0，42.6，34.2，31.2，28.3.LC-MS[M+H]+201A13 N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺將2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(1.20mmol，0.250g)、1，3-環(huán)己烷二胺(3.61mmol，0.412g)、NaOtBu(1.70mmol，0.162g)、Pd(OAc)2(0.02mmol，0.004g)和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.034mmol，0.010g)在甲苯(5mL)中的混合物在氬氣氛下于100℃攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用含有1％NEt3的BtOAc/MeOH 5∶1稀釋，直接加到短的(～2cm)硅膠柱上。用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH5∶1洗脫，獲得了0.241g(70％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～6∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.52(d，J＝9.1Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.52(d，J＝9.1Hz，1H，次要異構(gòu)體)，7.12(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，6.62(bs，1H，次要異構(gòu)體)，6.53(bs，1H，主要異構(gòu)體)，4.27(m，1H，次要異構(gòu)體)，3.88(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H，主要異構(gòu)體)，3.80(s，3H)，3.02(m，1H，次要異構(gòu)體)，2.76(tt，J＝11.4，3.8Hz，1H，主要異構(gòu)體)，2.44(bs，3H，次要異構(gòu)體)，2.42(bs，3H，主要異構(gòu)體)，2.21(m，1H)，2.02-0.96(m，7H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ156.8，155.9，145.3，144.1，127.5，125.1，120.8，114.2，104.8，55.9，50.5，49.6，43.5，35.8，33.6，24.3，18.9；LC-MS[M+H]+286.1.
A14 N-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺將2-氯-4-甲基喹啉(0.200g，1.13mmol)和1，3-二氨基環(huán)己烷(0.51g，4.5mmol)在3mL吡啶中的溶液進(jìn)行單節(jié)微波加熱(210℃1小時(shí))。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。通過(guò)快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用EtOAc/MeOH/Et3N 50∶50∶1洗脫，獲得了0.24g(84％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～2.7∶1)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.7-7.8(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，6.70(bs，1H，次要異構(gòu)體)6.61(bs，1H，主要異構(gòu)體)，4.44(m，1H，次要異構(gòu)體)，4.06(m，1H，主要異構(gòu)體)，2.48-2.55(m，3H加1H，主要異構(gòu)體)，2.32(m，1H，次要異構(gòu)體)，1.2-2.1(m，8H).
實(shí)施例實(shí)施例1N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(喹啉-2-基)-1，2-乙二胺將Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中預(yù)膨脹)加到N-喹啉-2-基乙烷-1，2-二胺(0.299mmol，0.056g)和9-甲酰基-9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽(0.225mmol，0.050g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶1，含有1％HOAc，2.5mL)內(nèi)的溶液中，將所得漿液在100℃進(jìn)行單節(jié)微波加熱5分鐘。將樹(shù)脂過(guò)濾，用幾份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗滌，將濾液濃縮。將殘余物溶解在CH2Cl2(5mL)中，加入Pol-CHO(140mg)，將該漿液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將樹(shù)脂過(guò)濾，用幾份(分別是1-2mL)CH2Cl2洗滌。將濾液濃縮，通過(guò)SiO2(EtOAc∶MeOH 9∶1)純化殘余物，獲得了0.078g(88％)本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.2，9.0Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.4，11.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，2H)，7.14(dt，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.12-7.06(m，3H)，6.86(dt，J＝1.2，7.5Hz，2H)，6.82-6.75(m，3H)，4.30(s，1H)，4.02(s，2H)，3.80(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.55(s，2H).
實(shí)施例2-45是使用實(shí)施例1所述方法，通過(guò)將胺與所述醛反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。
實(shí)施例2N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以34％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ7.48-7.46(m，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.17(dd，J＝2.6，13.5Hz，2H)，7.13(t，J＝4.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.82(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
實(shí)施例3N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和9-甲酰基-9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽制得的，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 20∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以50％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.36-7.32(m，5H)，7.31-7.22(m，5H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.93(m，5H)，6.75(d，J＝9.1Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.21(s，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31(t，J＝1.4Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.23(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
實(shí)施例4N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以74％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.43(t，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.75(d，J＝9.5Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(t，J＝7.1Hz，2H)，2.05(五重峰，J＝6.4Hz，2H).
實(shí)施例5N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，4-環(huán)己烷二胺該化合物是由N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺和9-甲酰基-9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以25％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，2H)，7.16-7.12(m，3H)，6.97-6.89(m，4H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，4.27(s，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.67(s，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.51(d，J＝1.4Hz，2H)，1.94-1.85(m，4H)，1.82-1.67(m，4H).
實(shí)施例6N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和1-乙?；?3-吲哚甲醛制得的，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH40∶1→2∶1)，以36％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ8.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.8，11.9Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.08(s，2H)，3.84(s，3H)，3.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.47(d，J＝0.8Hz，3H)，2.01-1.94(m，2H).
實(shí)施例7N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-環(huán)己烷二胺該化合物是由N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺和9-甲?；?9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以60％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6，1H)，7.46(dt，1.2，7.4Hz，1H)，7.23-7.08(m，5H)，6.95-6.84(m，4H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.65(d，J＝2.6Hz，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.53-2.39(m，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.60-1.46(m，1H)，1.29-1.12(m，2H).
實(shí)施例8N-(2-喹啉基)-N′-[1-(3-噻吩基)乙基]-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-乙?；绶灾频玫?，但是使用單節(jié)微波在140℃加熱5分鐘，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH1∶0→0∶1)，以30％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.59-3.55(m，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H).
實(shí)施例9N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-環(huán)己烷二胺該化合物是由N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以33％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(t，J＝9.1Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.59(d，J＝11.9Hz，1H)，2.15(d，J＝12.7Hz，1H)，2.08(d，J＝14.0Hz，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.79(s，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.37-1.21(m，2H).
實(shí)施例10N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和9-甲?；?9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以20％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7，)δ7.36-7.31(m，5H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，2H)，6.95(d，J＝3.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.40(s，1H)，4.01(s，2H)，3.88(s，3H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，3.25-3.21(m，2H)，2.61(s，2H)，2.49(s，3H)，2.14-2.08(m，2H).
實(shí)施例11N-(2-喹啉基)-N′-(4，5，6，7-四氫硫茚-4-基)-1，3-丙二胺(另一名稱N-喹啉-2-基-N′-(4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-4-基)丙烷-1，3-二胺)該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和4-酮基-4，5，6，7-四氫硫茚制得的，但是使用單節(jié)微波在120℃加熱15分鐘，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以34％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝5.7Hz，1H)，7.18-7.12(m，3H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(t，J＝5.9Hz，1H)，3.76-3.69(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71-2.64(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.09-1.94(m，3H)，1.87-1.78(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.64-1.56(m，1H).
實(shí)施例12N-甲基-N′-(2-喹啉基)-N-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-甲基-N′-喹啉-2--基丙烷-1，3-二胺和3-噻吩甲醛制得的，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以24％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.46(dt，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.8，7.8Hz，1H)，7.22(bs，1H)，7.16(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.2.8，4.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.90(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
實(shí)施例13N-(2-喹啉基)-N′，N′-二(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-噻吩甲醛制得的，但是使用單節(jié)微波在110℃加熱5分鐘，并通過(guò)SiO2純化(CH3Cl∶MeOH10∶1→2∶1)，以30％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.49(t，J＝8.9Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.23(bs，2H)，7.19(m，2H)，7.10(d，J＝4.2Hz，2H)，6.65(d，J＝9.1Hz，1H)，3.65(s，4H)，3.49(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(t，J＝6.6Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
實(shí)施例14N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-甲基-N′-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺和9-甲?；?9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽制得的，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH10∶0→4∶1)，以11％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，5H)，6.89-6.83(m，4H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(s，1H)，3.51-3.48(m，4H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.43(s，3H)，1.96-1.89(m，2H).
實(shí)施例15N-(2-喹啉基)-N′-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2，4，6-三甲基苯甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以27％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.3，1.6Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.96(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.21(t，J＝6.7Hz，2H)，2.39(s，6H)，2.31(s，3H)，2.16(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
實(shí)施例16N-(2-苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和苯基乙醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min25ml/min.)，以4％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65-7.52(m，3H)，7.30-7.19(m，4H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.77(d，J＝9.1Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.04(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
實(shí)施例17N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-乙?；蜍嶂频玫?，但是使用單節(jié)微波在120℃加熱2×5分鐘，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以30％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.88-7.80(m，2H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.55(dd，J＝1.4，9.1Hz，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70(q，J＝6.9Hz，1H)，3.64-3.52(m，2H)，3.03-2.97(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，1.98(八重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.65(d，J＝6.6Hz，3H).
實(shí)施例18N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-環(huán)己烷二胺該化合物是由N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以66％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.50-7.45(m，2H)，7.31(dd，J＝2.0，10.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.89(s，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.47(d，J＝12.1Hz，1H)，2.06(d，J＝12.1Hz，2H)，1.92-1.86(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)，1.29-1.12(m，2H).
實(shí)施例19N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺本標(biāo)題化合物是從實(shí)施例14的合成中分離的。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.15-7.10(m，3H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94-6.86(m，4H)，4.26(s，1H)，3.87(t，J＝6.9Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.18(s，3H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.49(s，2H)，2.01(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
實(shí)施例20N-(2-喹啉基)-N′-(2-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以18％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.7，9.3Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.17(m，1H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.7，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝9.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(五重峰，J＝6.8Hz，2H).
實(shí)施例21N-(3-呋喃基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-呋喃甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以21％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝9.1Hz，1H)，6.46(t，J＝0.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，2.03(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
實(shí)施例22N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-甲基-N′-喹啉-2-基丙烷-1，3-二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以20％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，3.49(t，J＝7.4Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.52(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.87(五重峰，J＝7.2Hz，2H).
實(shí)施例23N-[1-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-4-哌啶基]-2-喹啉胺該化合物是由N-哌啶-4-基喹啉-2-胺和9-甲?；?9，10-二氫-9，10-亞甲基蒽制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以53％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝6.6Hz，4H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.90(m，4H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.51(s，2H)，3.12(d，J＝11.9Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.52(dt，J＝2.6，12.6Hz，2H)，2.14(d，J＝13.2Hz，2H)，1.59(dq，J＝4.4，12.7Hz，2H).
實(shí)施例24N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和吲哚-3-甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以19％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.19-7.13(m，3H)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.4Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(t，J＝6.7Hz，2H)，2.06(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
實(shí)施例25N-(2-萘基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2-萘甲醛制得的，但是反應(yīng)是用NaBH3CN在室溫進(jìn)行的(不采用單節(jié)微波加熱)，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 40∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以73％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.91-7.87(m，4H)，7.80-7.77(m，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.27-7.16(m，3H)，6.79(d，J＝9.1Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
實(shí)施例26N-(2，2-二苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和二苯基乙醛制得的，但是反應(yīng)是用NaBH3CN在室溫進(jìn)行的(不采用單節(jié)微波加熱)，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 30∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以53％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.19(m，12H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，1H)，3.75(d，J＝8.0Hz，2H)，3.58(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H).
實(shí)施例27N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和吲哚-3-甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以22％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18-7.02(m，4H)，6.96(dd，J＝2.7，12.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.38(s，2H)，3.84(s，3H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50(d，J＝0.8Hz，3H)，2.04(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
實(shí)施例28N-[(3，4-二氯苯基)甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以44％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.5，10.5Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.59(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，1.96(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
實(shí)施例29N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，4-環(huán)己烷二胺該化合物是由N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺和3，4-二氯苯甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以45％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物，為異構(gòu)體混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65-7.46(m，5H)，7.35(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20-4.16(m，1H)，3.95(s，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.02-1.98(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.79-1.67(m，3H).
實(shí)施例30N，N′-二-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺從2-喹啉基-1，3-丙二胺的合成中以3％的收率分離到了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(m，4H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，6.61(d，J＝8.9Hz，2H)，3.59(bs，4H)，1.92(bt，J＝5.7Hz，2H).
實(shí)施例31N-(2-喹啉基)-N′-(2-喹啉基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和2-喹啉甲醛制得的，并通過(guò)SiO2純化(EtOAc∶MeOH 1∶0→0∶1)，以27％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.58-7.47(m，4H)，7.33(t，J＝8.5Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，1.96(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
實(shí)施例32
N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和1-乙酰基-3-吲哚甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以25％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，丙酮-d6，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(dd，J＝9.3，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.64-3.61(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.53(s，3H)，1.90-1.86(m，2H).
實(shí)施例33N-(環(huán)丙基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和環(huán)丙烷甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以17的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(t，J＝6.4Hz，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(d，J＝7.5Hz，2H)，2.10(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.12-1.02(m，1H)，0.71-0.67(m，2H)，0.40-0.37(m，2H).
實(shí)施例34N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，4-環(huán)己烷二胺該化合物是由N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，4-二胺和3-噻吩甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以27％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.3，1.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，4.18-4.16(m，1H)，3.81(s，2H)，2.65(七重峰，J＝4.1Hz，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.80-1.64(m，5H)，1.64-1.54(m，1H).
實(shí)施例35N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和4-聯(lián)苯甲醛制得的，但是反應(yīng)是用NaBH3CN在室溫進(jìn)行的(不采用單節(jié)微波加熱)，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 30∶1→10∶1，含有1％HOAc)，以46％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62-7.56(m，5H)，7.48-7.40(m，5H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.66(t，J＝5.8Hz，2H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(m，2H).
實(shí)施例36N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以46％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(d，J＝1.0Hz，1H)，5.96-5.94(m，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，2.53(d，J＝0.8Hz，3H)，2.25(d，J＝0.8Hz，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H).
實(shí)施例37N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和4-二甲基氨基苯甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以22％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.5，9.4Hz，1H)，7.39(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.17(m，4H)，6.74(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94(s，6H)，2.05(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
實(shí)施例38N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和吡咯-2-甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以61％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.7，9.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.81(dd，J＝1.5，4.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，6.22(dd，J＝1.8，5.0Hz，1H)，6.13(t，J＝3.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝6.5Hz，2H).
實(shí)施例39
N-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-(5-甲基-2-呋喃基)-丁醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以19％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.2，9.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，6.76(d，J＝9.1Hz，1H)，5.86(d，J＝3.0Hz，2H)，5.84-5.83(m，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.92-2.75(m，4H)，2.18(d，J＝0.8Hz，3H)，1.98(五重峰，J＝6.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.87-1.78(m，4H).
實(shí)施例40N-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和5-硝基噻吩-3-甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，15min 25ml/min.)，以64％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝6.6Hz，2H).
實(shí)施例41N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和5-硝基噻吩-3-甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以63％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.87(m，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.8，11.7Hz，1H)，6.67(d，J＝1.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，2H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝6.7Hz，2H)，2.49(d，J＝1.0Hz，3H)，1.82(五重峰，J＝6.7Hz，2H).
實(shí)施例42N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺和吡咯-2-甲醛制得的，并使用HPLC純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10min 25ml/min.)，以83％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝3.0，11.9Hz，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.86(d，J＝0.8Hz，1H)，6.19-6.17(m，1H)，6.15-6.13(m，1H)，4.13(s，2H)，4.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(d，J＝0.8Hz，3H)，2.11-2.10(m，2H).
實(shí)施例43N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-甲基-N′-2-喹啉基)-1，3-丙二胺本標(biāo)題化合物是從實(shí)施例22的合成中分離出來(lái)的。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.09(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，3.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.12(s，3H)，2.58(t，J＝6.7Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝7.0Hz，2H).
實(shí)施例44N-[1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和3-乙酰基-2，5-二甲基噻吩制得的，但是使用單節(jié)微波在120℃加熱10分鐘，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以26％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.7，9.7Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝9.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，1H)，3.71-3.55(m，2H)，2.99-2.83(m，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.91(s，3H).
實(shí)施例45N-[1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺該化合物是由N-喹啉-2-基-1，3-丙二胺和1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙酮制得的，但是使用單節(jié)微波在120℃加熱5分鐘，并通過(guò)SiO2純化(CH2Cl2∶MeOH 10∶0→4∶1)，以11％的產(chǎn)率獲得了本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(bt，J＝8.0Hz，2H)，7.49-7.44(m，1H)，7.16(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.69(bd，J＝9.0Hz，1H)，3.93(q，J＝6.7Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.47(m，1H)，2.50(m，2H)，1.81(m，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H).
實(shí)施例46N-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺將N-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺(1.01mmol，0.243g)和1-乙?；?1H-吲哚-4-甲醛(0.63mmol，0.118g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶2，含有1％HOAc，9mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入NaBH3CN(2.50mmol，0.16g)在MeOH(1.5mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柚敝罫C/MS表明原料已消耗完。加入甲醇(10mL)，將該反應(yīng)混合物濃縮。通過(guò)SiO2純化殘余物，依次用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)和CH2Cl2∶MeOH(9∶1)洗脫，獲得了0.095g(37％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(約3∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.36(d，J＝8.1Hz，1H，主要異構(gòu)體)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H，次要異構(gòu)體)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63-7.12(m，8H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H，次要異構(gòu)體)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H，主要異構(gòu)體)，4.42(m，1H，次要異構(gòu)體)，4.06-3.96(m，1H，主要異構(gòu)體)，3.97(s，2H，主要異構(gòu)體)，3.96(s，2H，次要異構(gòu)體)，3.00(m，1H，次要異構(gòu)體)，2.82(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H，主要異構(gòu)體)，2.60(s，3H，主要異構(gòu)體)，2.50-2.42(m，1H)，2.46(s，3H，次要異構(gòu)體)，2.14-1.09(m，7H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(異構(gòu)體混合物)168.4，156.0，148.0，137.4，137.2，136.0，129.8，129.4，127.3，125.9，125.3，123.5，123.2，122.7，121.8，121.5，119.0，118.8，116.7，111.6，111.0，55.4，52.3，48.5，46.0，42.0，41.8，39.5，32.7，32.6，31.7，23.9，22.1，19.9.LC-MS[M+H]+413實(shí)施例47(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺a){(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯將2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(3.33mmol，0.690g)、[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(5.0mmol，1.00g)、NaOtBu(4.66mmol，0.45g)、Pd(OAc)2(0.33mmol，0.075g)和BINAP(0.33mmol，0.207g)在甲苯(30mL)中混合物在100℃于氮?dú)夥障聰嚢柚敝罫C/MS表明原料已消耗完。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入Et2O(300mL)內(nèi)，并用鹽酸洗滌。然后分離出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干。在SiO2柱上純化殘余物，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脫，獲得了0.618g(50％)本標(biāo)題化合物。
LC-MS[M+2H]+373b)(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將{(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.48mmol，0.550g)和TFA(3mL)在CHCl3(7mL)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。LC表明原料已消耗完。然后將該混合物蒸發(fā)至干。用2N NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)為10，然后用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮，獲得了0.400g(99％)本標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.16-7.20(dd 1H)，7.04(d，1H)，6.51(s，1H)，5.24(br，1H)，4.44(m，1H)，3.86(s，3H)，3.50(m，1H)，2.73(br，2H)，2.51(s，3H)，2.26(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.41(m，2H).
c)(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(0.74mmol，0.200g)和噻吩-3-甲醛(0.74mmol，0.083g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶1，含有1％HOAc，5mL)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入NaBH3CN(1.48mmol，0.093g)在MeOH(1mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柚敝罫C-MS表明原料已消耗完。加入甲醇(5mL)，將該反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶解在MeCN中，并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，溶解在MeCN(10mL)中，通過(guò)制備HPLC(H2O∶MeCN)純化，獲得了0.180g(95％)本標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.19-7.23(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.53(s，1H)，4.75(br，1H)，4.38(m，1H)，3.89(s，3H)，3.80(s，2H)，3.33-3.38(m，1H)，2.54(s，3H)，2.31(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，1.85(m，1H)，1.49-1.53(m，2H).13C NMR(CDCl3)δ155.6，155.1，144.9，141.7，128.0，127.8，126.2，124.2，122.0，120.7，111.4，104.0，57.7，56.0，52.3，47.9，41.2，32.9，32.2，19.6.
MS(ESI)368(M+H+).
實(shí)施例48(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(0.74mmol，0.200g)和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.74mmol，0.118g)在MeOH∶CH2Cl2(1∶1，含有1％HOAc，5mL)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入NaBH3CN(1.48mmol，0.093g)在MeOH(1mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柚敝罫C-MS表明原料已消耗完。加入甲醇(5mL)，將該反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶解在MeCN中，并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，溶解在MeCN(10mL)中，并通過(guò)制備HPLC(H2O∶MeCN)純化，獲得了0.050g(16％)本標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.68(m，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.10-7.15(m，2H)，7.03(s，1H)，6.56(s，1H)，4.90(br，1H)，4.40-4.44(q，1H)，3.98(s，2H)，3.81(s，3H)，3.48(s，3H)，3.44-3.48(m，1H)，2.56(s，3H)，2.31-2.35(m，1H)，2.02-2.10(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，1.54-1.60(m，2H).13C NMR(CDCl3)δ155.4，154.8，144.6，143.0，137.2，127.6，127.5，123.9，121.8，120.4，119.1，118.9，113.2，111.0，109.4，103.7，57.4，55.7，52.1，43.2，40.8，32.7，32.6，31.8，19.3.LC-MS[M+H]+415.
實(shí)施例49N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺向N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.526mmol，0.150g)和1-乙?；?1H-吲哚-3-甲醛(0.53mmol，0.098g)在含有1％HOAc的CH2Cl2/MeOH 2∶1(5mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.89mmol，0.056g)。24小時(shí)后，將該混合物濃縮，通過(guò)快速色譜法純化，獲得了0.119g(50％)本標(biāo)題化合物的主要非對(duì)映體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，7.19(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.06(d，J＝12.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.88(br，1H)，4.04-3.95(m，3H)，3.86(s，3H)，2.82(m，1H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.11-1.82(m，4H)，1.52-1.11(m，4H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.6，155.0，154.7，144.0，143.5，136.2，130.0，127.9，125.4，124.1，123.7，122.7，121.9，120.0，119.0，116.8，112.1，103.8，55.7(2C)，48.7，42.1，40.1，33.1，32.8，24.1，22.4，19.1；LC-MS[M+H]+457.3.
分離出次要非對(duì)映體，通過(guò)HPLC進(jìn)一步純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，獲得了0.027g(11％)本標(biāo)題化合物的次要非對(duì)映體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(bs，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.69(bs，1H)，4.29(bs，1H)，4.01(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.03(bs，1H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)，1.92-1.4(m，9H)；LC-MS[M+H]+457.3.
實(shí)施例50N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺從實(shí)施例49的合成中分離出本標(biāo)題化合物，并通過(guò)HPLC進(jìn)一步純化(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，獲得了0.013g(6％)本標(biāo)題化合物，為單獨(dú)的對(duì)映體。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.17-7.09(m，3H)，7.06(m，1H)，6.57(s，1H)，4.05(s，2H)，3.92(tt，J＝11.4，3.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.86(tt，J＝11.3，3.7Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.47-2.41(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.52-1.40(m，1H)，1.24-1.11(m，3H)；LC-MS[M+H]+415.3.
實(shí)施例51N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺將在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.16mmol，0.046g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的噻吩-3-甲醛(0.12mmol，0.014g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中預(yù)膨脹，0.6mL)中。將所得漿液通過(guò)單節(jié)微波在100℃加熱5分鐘。過(guò)濾出樹(shù)脂，用幾份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗滌，將濾液濃縮。通過(guò)HPLC純化殘余物(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，獲得了0.021g(39％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～5∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(m，1H，次要異構(gòu)體)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.44-7.40(m，2H)，7.33(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H，次要異構(gòu)體)，7.25(m，1H，次要異構(gòu)體)，7.19-7.13(m，3H)7.07(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H，次要異構(gòu)體)，6.66(bs，1H，次要異構(gòu)體)，6.59(bs，1H，主要異構(gòu)體)，4.36(m，1H，次要異構(gòu)體)，4.02(s，2H，主要異構(gòu)體)，4.01(s，2H，次要異構(gòu)體)，3.94(tt，J＝11.5，3.7Hz，1H，主要異構(gòu)體)，3.87(s，3H，次要異構(gòu)體)，3.86(s，3H，主要異構(gòu)體)，3.10(m，1H，次要異構(gòu)體)，2.94(tt，J＝11.6，3.7Hz，1H，主要異構(gòu)體)，2.52-2.46(m，1H，主要異構(gòu)體)，2.52(s，3H，次要異構(gòu)體)，2.50(s，3H，主要異構(gòu)體)，2.34-2.28(m，1H，次要異構(gòu)體)，2.12-1.15(m，7H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ156.6，156.2，145.7，143.7，137.9，129.0，127.5，127.3，125.4，125.2，120.9，114.3，104.9，56.3，56.0，49.3，45.1，38.9，33.6，31.4，23.9，18.9；LC-MS[M+H]+382.2.
實(shí)施例52N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺將在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.16mmol，0.046g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的1-甲基吲哚-3-甲醛(0.13mmol，0.021g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中預(yù)膨脹，0.6mL)中。將所得漿液通過(guò)單節(jié)微波在100℃加熱10分鐘。過(guò)濾出樹(shù)脂，用幾份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗滌，將濾液濃縮。通過(guò)HPLC純化殘余物(95％0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN，10mL/min)，獲得了0.021g(34％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～6∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.65(d，J＝8.1Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.59-7.55(m，1H，次要異構(gòu)體)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H，次要異構(gòu)體)，7.27(s，1H，主要異構(gòu)體)，7.23-7.07(m，5H)，7.01-6.97(m，1H，次要異構(gòu)體)，6.62(s，1H，次要異構(gòu)體)，6.58(s，1H，主要異構(gòu)體)，4.36(m，1H，次要異構(gòu)體)，4.20(s，2H)，3.95(tt，J＝11.4，3.7Hz，1H，主要異構(gòu)體)，3.87(s，3H，次要異構(gòu)體)，3.85(s，3H，主要異構(gòu)體)，3.78(s，3H，主要異構(gòu)體)，3.59(s，3H，次要異構(gòu)體)，3.21(m，1H，次要異構(gòu)體)，3.07(tt，J＝11.5，3.4Hz，1H，主要異構(gòu)體)，2.58-2.40(m，1H)，2.51(s，3H，次要異構(gòu)體)，2.49(s，3H，主要異構(gòu)體)，2.18-1.19(m，7H)；LC-MS[M+H]+429.3.
實(shí)施例53N-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺將在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.14mmol，0.040g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的苯并呋喃-2-甲醛(0.13mmol，0.018g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中預(yù)膨脹，0.6mL)中。將所得漿液通過(guò)單節(jié)微波在100℃加熱10分鐘。過(guò)濾出樹(shù)脂，用幾份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗滌，將濾液濃縮。通過(guò)Biotage Horizon 25mm硅膠柱純化(線性梯度含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 19∶1→含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 1∶1，10mL/min)，獲得了0.015g(26％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～10∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54-7.10(m，7H)，6.68(s，1H，主要異構(gòu)體)，6.61(s，1H，次要異構(gòu)體)，6.57(s，1H，主要異構(gòu)體)，6.47(s，1H，次要異構(gòu)體)，4.31(m，1H，次要異構(gòu)體)，3.95(s，2H)，3.95-3.85(m，1H，主要異構(gòu)體)，3.85(s，3H)，2.89(m，1H，次要異構(gòu)體)，2.72(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H，主要異構(gòu)體)，2.48(s，3H)，2.40-2.34(m，1H)，2.06-1.05(m，7H)；LC-MS[M+H]+416.2.
實(shí)施例54N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(吡啶-2-基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺將在CH2Cl2/MeOH 1∶1(1.2mL)中的N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.14mmol，0.040g)、在CH2Cl2(0.6mL)中的吡啶-2-甲醛(0.13mmol，0.014g)和HOAc(0.060mL)加到Pol-BH3CN(150mg，在CH2Cl2中預(yù)膨脹，0.6mL)中。將所得漿液通過(guò)單節(jié)微波在100℃加熱10分鐘。過(guò)濾出樹(shù)脂，用幾份(1-2mL)CH2Cl2和MeOH洗滌，將濾液濃縮。通過(guò)Biotage Horizon 25mm硅膠柱純化(線性梯度含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 19∶1→含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 1∶1，10mL/min)，獲得了0.015g(45％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～10∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.49(m，1H，主要異構(gòu)體)，8.42(m，1H，次要異構(gòu)體)，7.78(td，J＝7.7，1.8Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.65(td，J＝7.7，1.8Hz，1H，次要異構(gòu)體)，7.52(d，J＝9.1Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，主要異構(gòu)體)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H，次要異構(gòu)體)，7.30-7.27(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.64(bs，1H，次要異構(gòu)體)，6.57(bs，1H，主要異構(gòu)體)，4.36(m，1H，次要異構(gòu)體)，3.95-3.87(m，1H，主要異構(gòu)體)，3.92(s，2H)，3.86(s，3H，次要異構(gòu)體)，3.85(s，3H，主要異構(gòu)體)，3.29(m，1H，次要異構(gòu)體)，2.69(tt，J＝11.2，3.7Hz，1H，主要異構(gòu)體)，2.50(s，3H，次要異構(gòu)體)，2.49(s，3H，主要異構(gòu)體)，2.40-2.32(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.88-1.07(m，5H)；LC-MS[M+H]+377.2.
實(shí)施例55N-(4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺將在2mL CH2Cl2/MeOH 1∶1中的N-(4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(75mg，0.29mmol)和在1mL CH2Cl2中的3-噻吩甲醛(26mg，0.23mmol)以及0.10mL乙酸加到Pol-BH3CN(0.25g，在1mL CH2Cl2中預(yù)膨脹)中。將所得漿液通過(guò)單節(jié)微波在100℃加熱10分鐘。過(guò)濾出樹(shù)脂，用1-2mL幾份CH2Cl2和MeOH洗滌。將濾液合并，倒入1g SCX-2預(yù)填充的離子交換柱上，用10mL MeOH洗滌，用含有10％Et3N的MeOH洗脫下產(chǎn)物。純度不令人滿意，通過(guò)Biotage Horizon 12mm硅膠柱進(jìn)一步純化產(chǎn)物(線性梯度EtOAc/MeOH 9∶1→EtOAc/MeOH 1∶1，10mL/min)，獲得了20mg(19％)本標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體混合物(～3∶1)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.75(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.0-7.5(m，5H)，6.61(bs，1H，次要異構(gòu)體)，6.54(bs，1H，主要異構(gòu)體)，4.36(m，1H，次要異構(gòu)體)，4.11(s，2H，主要異構(gòu)體)，4.09(s，2H，次要異構(gòu)體)，3.95(m，1H，主要異構(gòu)體)，3.09(m，1H，主要異構(gòu)體；次要異構(gòu)體被MeOH-d4信號(hào)遮蔽)，2.35-2.6(m，4H；其2.48，3H，次要異構(gòu)體，和2.46，3H，主要異構(gòu)體)，1.1-2.2(m，7H).
13C NMR(75MHz，MeOH-d4，主要異構(gòu)體)δ179.4，157.3，148.0，146.7，134.7，130.4，128.9，128.0，127.0，125.6，124.8，123.0，113.9，68.1，56.4，44.2，37.5，33.1，30.2，23.8，18.8.
LC-MS[M+H]+352.3.
附錄原料的名稱/參考號(hào)市售原料(CAS no)2-氯喹啉，612-62-4；2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉，6340-55-2；1，3-二氨基丙烷，109-76-2；乙二胺，107-15-3；1，3-環(huán)己烷二胺，3385-21-5；1，4-環(huán)己烷二胺，3114-70-3；4-氨基哌啶，13035-19-3；N-甲基-1，3-丙二胺，6291-84-5；3-噻吩甲醛，498-62-4；3-乙酰基噻吩，1468-83-3；4-酮基-4，5，6，7-四氫硫茚，13414-95-4；3-乙?；蜍幔?128-05-8；2-噻吩甲醛，98-03-3；5-硝基噻吩-3-甲醛，75428-45-4；3-乙酰基-2，5-二甲基噻吩，2530-10-01；1-乙?；?3-吲哚甲醛，22948-94-3；吲哚-3-甲醛，487-89-8；吡咯-2-甲醛，1003-29-8；2，4，6-三甲基-苯甲醛，487-68-3；苯基乙醛，122-78-1；3，4-二氯苯甲醛，6287-38-3；2-萘甲醛，66-99-9；2-喹啉甲醛，5470-96-2；二苯基乙醛，947-91-1；4-聯(lián)苯甲醛，3218-36-8；4-二甲基氨基苯甲醛，100-10-7；3-呋喃甲醛，498-60-2；3-(5-甲基-2-呋喃)丁醛，31704-80-0；環(huán)丙烷甲醛，1489-69-6；1-甲基吲哚-3-甲醛，19012-03-4；苯并呋喃-2-甲醛，4265-16-1；吡啶-2-甲醛，1121-60-4；3-乙?；?2，5-二氯噻吩，36157-40-1；(-)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，79200-56-9和2-氯-4-甲基喹啉，634-47-9。
藥理性質(zhì)MCH1受體放射配體結(jié)合在得自穩(wěn)定表達(dá)人黑素濃縮激素受體1(MCH1r)的HEK293細(xì)胞的膜上進(jìn)行測(cè)定(Lembo等人.Nature Cell Biol 1 267-271)。在96-孔平板中以每孔200μl的最終反應(yīng)體積中進(jìn)行測(cè)定。每個(gè)孔含有在結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白(BSA))中稀釋的6,1μg膜蛋白，加入125I-MCH(IM344 Amersham)以給出每孔10000cpm(每分鐘的計(jì)數(shù))。每個(gè)孔含有2μl適當(dāng)濃度的在DMSO中配制的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在室溫放置60分鐘。用1μM MCH(黑素濃縮激素，H-1482 Bachem)培養(yǎng)后，測(cè)定作為剩余的非特異性結(jié)合。通過(guò)使用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到GF/A濾器上來(lái)終止反應(yīng)。用測(cè)定緩沖液洗滌濾器。使用1450Microbeta TRILUX(Wallac，F(xiàn)inland)定量測(cè)定保留在濾器上的放射配體。
將非特異性結(jié)合從所測(cè)定的所有值中減去。減去所測(cè)定的關(guān)于非特異性結(jié)合的值之后，在不存在任何競(jìng)爭(zhēng)劑的情況下測(cè)定最大結(jié)合。
根據(jù)公式y(tǒng)＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))和所估計(jì)的IC50來(lái)將不同濃度的化合物的結(jié)合繪圖，其中A是曲線的底部平頂，即最終的最小y值，B是曲線的頂部平頂，即最終的最大y值，C是在曲線中間的x值。這代表log EC50值，其中A+B＝100D是比降因數(shù)，x是初始已知的x值，y是初始已知的y值。
在上述測(cè)定中，在本文中例舉的化合物具有小于2μM的IC50。優(yōu)選的化合物具有小于1μM的活性。例如，實(shí)施例2、29和53的化合物分別具有0.01、0.40和0.56μM的IC50。
還在得自穩(wěn)定表達(dá)大鼠黑素濃縮激素受體1(MCH1r)的HEK293細(xì)胞的膜上進(jìn)行測(cè)定(Lembo等人.Nature Cell Biol 1 267-271)。在96-孔平板中以每孔200μl的最終反應(yīng)體積中進(jìn)行測(cè)定。每個(gè)孔含有在結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白(BSA))中稀釋的5μg膜蛋白，加入125I-MCH(IM344 Amersham)以給出每孔10000cpm(每分鐘的計(jì)數(shù))。每個(gè)孔含有2μl適當(dāng)濃度的在DMSO中配制的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在室溫放置60分鐘。用1μM MCH(黑素濃縮激素，H-1482 Bachem)培養(yǎng)后，測(cè)定作為剩余的非特異性結(jié)合。通過(guò)使用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到GF/A濾器上來(lái)終止反應(yīng)。用測(cè)定緩沖液洗滌濾器。使用1450Microbeta TRILUX(Wallac，F(xiàn)inland)定量測(cè)定保留在濾器上的放射配體。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體以及可藥用鹽 其中R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基或任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基；n代表0或1；R2代表任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷基或任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-4烷氧基；m代表0或1；R3代表H或C1-4烷基；L1代表亞烷基鏈(CH2)r，其中r代表2或3，或者L1代表環(huán)己基，其中分別攜帶R3和R4的兩個(gè)氮經(jīng)由該環(huán)己基的1，3或1，4位連接在該環(huán)己基上，或L1代表環(huán)戊基，其中分別攜帶R3和R4的兩個(gè)氮經(jīng)由該環(huán)戊基的1，3位連接在該環(huán)戊基上，并且當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，基團(tuán)-L1-N(R4)-一起代表哌啶基環(huán)，其中該環(huán)經(jīng)由哌啶基氮與L2連接，經(jīng)由哌啶基環(huán)的4位與N-R3連接，條件是當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，r僅為2；R4代表H或任選被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-4烷基；L2代表一個(gè)鍵或亞烷基鏈(CH2)s，其中s代表1、2或3，其中所述亞烷基鏈任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、苯基或雜芳基取代；R5代表芳基、雜環(huán)基或C3-8環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選與苯基或雜芳基稠合；第一個(gè)條件是當(dāng)n是0，m是1，R2是位于喹啉環(huán)4-位的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或(CH2)3或1，4-環(huán)己基，且L2是一個(gè)鍵時(shí)，則R5不是4-甲基喹啉-2-基；第二個(gè)條件是當(dāng)n是0，m是0或1，R2是位于喹啉環(huán)4-位的C1-3烷氧基，R3是H或C1-3烷基，R4是H或C1-3烷基，L1是(CH2)3，且L2是任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基或苯基取代的亞甲基時(shí)，則R5不是任選被1、2或3個(gè)C1-4烷基或鹵素取代的苯基、噻吩基或吲哚基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表C1-4烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2代表C1-4烷基。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中L1代表三亞甲基、1，3-環(huán)己基或1，4-環(huán)己基，或者當(dāng)R5代表9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基時(shí)，L1還代表亞乙基。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中L1代表三亞甲基。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中L1代表1，3-環(huán)己基。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中L1代表1，4-環(huán)己基。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中L1代表1，3-環(huán)戊基。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表H。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中L2代表亞甲基。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表H。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表苯基、2-萘基或9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基，每一所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代甲基、氯、二甲基氨基或苯基。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表4，5，6，7-四氫硫茚-4-基、苯并[b]噻吩-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、1H-吡咯-2-基、1H-吲哚-3-基或2-喹啉基，每一所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代硝基、甲基、乙?；蚵?。
14.選自下列的化合物N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，2-乙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-9，10-亞甲基蒽-9-(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，4-環(huán)己烷二胺；N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-環(huán)己烷二胺；N-(2-喹啉基)-N′-[1-(3-噻吩基)乙基]-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，3-環(huán)己烷二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(4，5，6，7-四氫硫茚-4-基)-1，3-丙二胺；N-甲基-N′-(2-喹啉基)-N-(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′，N′-二(3-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-丙二胺；N-(2-苯基乙基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-環(huán)己烷二胺；N-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-N′-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(2-噻吩基甲基)-1，3-丙二胺；N-(3-呋喃基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N-甲基-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[1-(9，10-亞甲基蒽-9(10H)-基甲基)-4-哌啶基]-2-喹啉胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-萘基甲基)-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2，2-二苯基乙基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，4-環(huán)己烷二胺；N，N′-二-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(2-喹啉基甲基)-1，3-丙二胺；N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(環(huán)丙基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(2-喹啉基)-N′-(3-噻吩基甲基)-1，4-環(huán)己烷二胺；N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-1，3-丙二胺；N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-N’-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-[(5-硝基-3-噻吩基)甲基]-1，3-丙二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基-2-喹啉基)-N′-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，3-丙二胺；N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N′-甲基-N′-2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙基]-N′-(2-喹啉基)-1，3-丙二胺；N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-喹啉-2-基環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺N-[(1-乙?；?1H-吲哚-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(吡啶-2-基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺和N-(4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；及其可藥用鹽。
15.用作藥物的前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式I化合物。
16.藥物制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的式I化合物和可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。
17.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用。
18.治療肥胖，精神病癥、焦慮癥、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認(rèn)知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)病癥和疼痛相關(guān)病癥的方法，包括給有此需要的患者施用藥理有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物。
19.用于治療肥胖的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物。
20.制備式I化合物的方法，包括將式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如上所定義，與式III化合物反應(yīng)R5-L2′＝OIII其中R5如上所定義，且L2′代表在化合物II與III反應(yīng)后，通過(guò)在還原烷化條件下還原而生成L2的基團(tuán)。
21.式II中間體化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體以及可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P3/04GK1665502SQ03816074
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月8日
發(fā)明者A·K·雷, E·M·埃弗森, 瓊森 A·S·M·利努松, P·M·桑貝里, T·因哈德特, A·M·斯文松, 亨里克森, K·布里克曼 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司