專利名稱：作為腫瘤壞死因子產(chǎn)生抑制劑的1,3－二氮雜－二苯并薁類和制備該抑制劑的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的1，3-二氮雜-二苯并薁衍生物、其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物、制備它們的方法和中間體并涉及其抗炎作用，尤其涉及它們對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生的抑制作用和對白細胞介素-1(IL-1)產(chǎn)生的抑制作用及其止痛作用。
現(xiàn)有技術(shù)有許多文獻涉及涉及各種1，3-二氮雜-二苯并薁衍生物并涉及其制備方法。眾所周知1，3-二氮雜二苯并薁衍生物及其鹽具有抗炎作用并代表了具有這類作用的一類新化合物。因此，在一系列專利(US3,711,489、US 3,781,294和CA 967,573)中公開了咪唑類的二苯并薁類的制備方法，其在2-位上帶有不同的取代基，諸如三氟甲基、吡啶基、萘基、苯基和取代的苯基。此外，2-位上帶有烷硫基取代基的相應(yīng)咪唑類具有類似的作用(US 4,198,421；EP 372,445和WO 9,118,885)。
另外已知的是在噻吩環(huán)上帶有氨基烷氧基取代基的1-硫雜-二苯并薁類具有抗炎作用(WO 01/878990)。
根據(jù)我們的知識和可得到的文獻數(shù)據(jù)，代表本發(fā)明目的的咪唑環(huán)上帶有羥基烷基、烷氧基、氨基烷氧基、羧基、乙酰基或氨基的咪唑類的二苯并薁類迄今為止尚未制備或被公開。不了解這類化合物可以具有抗炎和/或止痛作用，這些作用也代表了本發(fā)明的目的。
將TNF-α定義為內(nèi)毒素誘導(dǎo)并在體外和體內(nèi)導(dǎo)致腫瘤壞死的血清因子(Carswell EA等，《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，1975，723666-3670)。除抗腫瘤作用外，TNF-α還具有許多其它在生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和病理生理狀況方面重要的生物作用。TNF-α的主要來源為單核細胞-巨噬細胞、T-淋巴細胞和肥大細胞。
抗-TNF-α抗體(cA2)對患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的患者具有治療作用這一發(fā)現(xiàn)(Elliott M等，《柳葉刀》(Lancet)，1994，3441105-1110)導(dǎo)致對尋找能夠作為RA的有效藥物的新TNF-α抑制劑的興趣增加。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性慢性炎癥疾病，其特征在于關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆的病理改變。除RA療法外，TNF-α拮抗劑還可以用于許多病理狀況和疾病，諸如脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合征、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、硬皮病、哮喘、惡病質(zhì)、慢性阻塞性非病癥、充血性心臟停搏、胰島素抵抗、肺纖維化、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、病毒感染和AIDS。
通過對小鼠進行的體內(nèi)實驗獲得了表示TNF-α的生物重要性的某些證據(jù)，其中用于TNF-α或其受體的小鼠基因失活。這類動物耐受膠原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(Mori L等，《免疫學(xué)雜志》(J.Immunol.)，1996，1573178-3182)并耐受內(nèi)毒素導(dǎo)致的休克(Pfeffer K等，《細胞》(Cell)，1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的動物試驗中，發(fā)生與RA類似的慢性炎性多關(guān)節(jié)炎(Georgopoulos S等，《炎癥雜志》(J.Inflamm.)，1996，4686-97；Keffer J等，《歐洲分子生物學(xué)協(xié)會雜志》(EMBO J.)，1991，104025-4031)且使用TNF-α產(chǎn)生的抑制劑可以使其病理圖像得到緩解。對這類炎癥和病理狀況的治療通常包括施用非類固醇消炎藥且在更嚴(yán)重的情況中給予金鹽、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述的藥物根據(jù)癥狀起作用，但它們不會使病理狀況停止。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療法中的新手段基于藥物，諸如替尼達普、來氟米特、環(huán)孢菌素、FK-506并基于抵消TNF-α作用的生物分子。目前存在商購的依那西普(etanercept)(Enbrel，Immunex/Wyeth)、即可溶性TNF-α受體的融合蛋白和英夫利昔單抗(infliximab)(Remicade，Centocor)、即嵌合單克隆人和小鼠抗體。除用于RA療法外，還將依那西普和英夫利昔單抗注冊用于克羅恩病療法(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9103)。
在最佳RA療法中，除抑制TNF-α分泌外，抑制IL-1分泌也是極為重要的，因為IL-1是細胞調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)以及病理生理情況、諸如炎癥中重要的細胞因子(Dinarello CA等，《感染性疾病回顧》(Rev.Infect.Disease)，1984，651)。IL-1眾所周知的生物活性為活化T-細胞、誘導(dǎo)升溫、刺激前列腺素或膠原酶分泌、嗜中性粒細胞趨化和血漿中鐵水平下降(Dinarello CA，《臨床免疫學(xué)雜志》(J.Clinical Immunology)，1985，5287)。IL-1可以結(jié)合的兩種受體是眾所周知的IL-1 RI和IL-1 RII。IL-1 RI轉(zhuǎn)移胞內(nèi)信號，而IL-1RII盡管可以位于細胞表面，但是它不會轉(zhuǎn)移細胞內(nèi)的信號。由于IL1-RII結(jié)合IL-1和IL1-RI，所以它可以起IL-1作用的負調(diào)節(jié)物的作用。除這一信號轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)機制外，另一種IL-1受體的天然拮抗劑IL-1ra存在于細胞中。這種蛋白質(zhì)結(jié)合IL-1RI，但不會刺激它。IL-1ra在終止IL-1刺激的信號轉(zhuǎn)移方面的功效并不高且其濃度高于IL-1的濃度500倍以便使信號轉(zhuǎn)移中斷。在臨床上測試了重組人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B等，《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎》(Arthrit.Rheum.)，1996，3973)且獲得的結(jié)果表明對RA患者臨床圖像的改善超過了安慰劑。這些結(jié)果證實抑制IL-1作用在治療諸如RA這類IL-1產(chǎn)生受到干擾的疾病中的重要性。由于TNF-α和IL-1存在協(xié)同作用，所以可以將TNF-α和IL-1雙重抑制劑用于治療與TNF-α和IL-1分泌增加相關(guān)的病癥和疾病。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明涉及通式I的1，3-二氮雜-二苯并薁的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中X可以為CH2或雜原子，諸如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的與任意可利用的碳原子連接的取代基且可以為鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔烴基(alkinyl)、鹵代-C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羥基、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、硝基；R1可以為鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、芳氧基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二(C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)氨基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7-烷?；?、芳?；?、C1-C7-烷酰氧基、羧基、任選取代的C1-C7-烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C7烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7烷基)氨基甲?；⑶杌?、硝基；或通式II的取代基 其中
R3和R4可以同時或彼此獨立為氫、C1-C4-烷基、芳基或與N一起具有任選取代的雜環(huán)或雜芳基的含義；m表示1-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地表示氧、硫或下列基團 其中取代基y1和y2可以彼此獨立為氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、硫羥基、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、氰基、硝基或彼此形成羰基或亞氨基；R2具有氫、任選取代的C1-C7烷基或芳基或保護基的含義甲?；?、C1-C7烷酰基、C1-C7烷氧羰基、芳基烷氧羰基、芳?；?、芳烷基、C1-C7烷基甲硅烷基。
術(shù)語″鹵素(halo)″、″鹵素(hal)″或″鹵素(halogen)″指的是鹵原子，其可以為氟、氯、溴或碘。
術(shù)語″烷基″指的是具有來源于烷類的基團含義的烷基，所述的基團可以為直鏈、支鏈或環(huán)狀或直鏈和支鏈的基團的組合以及支鏈和環(huán)狀的基團的組合。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基為例如環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語″鹵代烷基″指的是必須被至少一個鹵原子取代的烷基。最常見的鹵代烷基為例如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。
術(shù)語″鏈烯基″指的是具有烴基含義的鏈烯基，其可以為直鏈、支鏈或環(huán)狀或直鏈和支鏈的基團的組合或支鏈和環(huán)狀的基團的組合，但含有至少一個碳-碳雙鍵。最常見的鏈烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語″炔烴基″指的是具有烴基含義的炔烴基，其為直鏈或支鏈的且含有至少一個且至多兩個碳-碳三鍵。最常見的炔烴基為例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語″烷氧基″指的是直鏈或支鏈烷氧基。這類基團的實例為甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
術(shù)語″芳基″指的是具有芳族環(huán)含義、例如苯基以及稠合的芳族環(huán)的基團。芳基含有一個帶有至少6個碳原子的環(huán)或總計帶有10個碳原子且?guī)в刑荚又g可選的雙(共振)鍵的兩個環(huán)。最常用的芳基為例如苯基或萘基。一般來說，芳基可以通過任意可利用的碳原子經(jīng)直接鍵或經(jīng)C1-C4亞烷基、諸如亞甲基或亞乙基與分子的剩余部分連接。
術(shù)語″雜芳基″指的是具有芳族和部分芳族的單環(huán)或二環(huán)基團的含義的基團，所述的單環(huán)或二環(huán)含有4-12個原子，其中至少一個為雜原子，諸如O、S或N，并且可利用的氮原子或碳原子為該基團通過直接鍵或通過上述C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合點。這種類型的實例為苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
術(shù)語″雜環(huán)″指的是5-或6-元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，其含有至少一個雜原子，諸如O、S或N，并且可利用的氮原子或碳原子為該基團通過直接鍵或通過上述C1-C4亞烷基與分子剩余部分的結(jié)合點。最常見的實例為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
術(shù)語″烷?；逯傅氖侵辨滜；?，諸如甲?；?、乙?；虮；?。
術(shù)語″芳?；逯傅氖欠甲艴；?，諸如苯甲?；?。
術(shù)語″任選取代的烷基″指的是可以任選另外被一個、兩個、三個或多個取代基取代的烷基。這類取代基可以為鹵原子(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、硫羥基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基(優(yōu)選甲基磺?；蛞一酋；?、亞磺?；1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺?；?。
術(shù)語″任選取代的鏈烯基″指的是可以任選另外被一個、兩個或三個多個鹵原子取代的鏈烯基。這類取代基可以為例如2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。
術(shù)語″任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)″指的是可以任選另外被一個或兩個取代基取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基。所述的取代基可以為鹵素(優(yōu)選氯或氟)、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、硫羥基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(優(yōu)選N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基)、磺?；1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺酰基或乙基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺酰基)。
當(dāng)X具有NRa的含義且Ra具有保護基的含義時，Ra指的是這類基團，諸如烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、烷?；?優(yōu)選乙?；?、烷氧羰基(優(yōu)選甲氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(優(yōu)選芐氧基羰基)、芳?；?優(yōu)選苯甲?；?、芳烷基(優(yōu)選芐基)、烷基甲硅烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷基烷氧基烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。
當(dāng)R3和R4與N一起具有雜芳基或雜環(huán)的含義時，這意味著這類雜芳基或雜環(huán)含有至少一個被氮原子取代的碳原子，所述的基團通過該氮原子與分子的剩余部分連接。
這類基團的實例為嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
術(shù)語″藥學(xué)上合適的鹽″指的是通式I的化合物的鹽且包括例如與C1-C4烷基鹵的鹽(優(yōu)選甲基溴、甲基氯)(季銨鹽)、與無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或磷酸)形成的鹽或與有機酸(酒石酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?形成的鹽。
通式I的某些化合物可以與有機酸或無機酸或堿成鹽，并且它們也包括在本發(fā)明中。
可以由通式I化合物或其鹽形成的溶劑化物(最常見的為水合物)也是本發(fā)明的目的。
隨特定取代基性質(zhì)的不同，通式I的化合物可以具有幾何異構(gòu)體和一個或多個手性中心，由此可以存在對映體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及這類異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物。
本發(fā)明還涉及通式I的具體化合物的所有可能的互變形式。
本發(fā)明的另一個目的是通式I化合物的制備方法，該方法包括下列步驟a)就通式I的化合物而言，其中R1具有CHO的含義，使通式III的化合物甲?；?b)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-O-的含義，使通式IV的醇類與通式V的化合物反應(yīng)，
其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中通式V的結(jié)構(gòu)式如下 其中L1具有離去基團的含義；c)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-O-、-NH-、-S-或-C≡C-的含義，使通式IVa的化合物與通式Va的化合物反應(yīng)，其中通式IVa的結(jié)構(gòu)式如下 其中L具有離去基團的含義；
其中通式Va的結(jié)構(gòu)式如下 d)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-O-、-NH-或-S-的含義，使通式IVb的化合物與通式V的化合物反應(yīng)，其中通式IVb的結(jié)構(gòu)式如下 在通式V的化合物中，L具有離去基團的含義；e)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-C＝C-的含義，使通式IVb的化合物與磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，在通式IVb的化合物中，Q1具有羰基的含義。
制備方法a)可以通過下列步驟得到通式I的化合物在降溫(優(yōu)選-80℃)下和0.5小時內(nèi)通過正丁基鋰的作用使通式III的化合物甲?；谕ㄊ絀II的化合物中，R2具有保護基的含義，在通式I的化合物中，R1具有CHO的含義，隨后添加N，N-二甲基甲酰胺并在室溫下進行反應(yīng)。分離產(chǎn)物并通過結(jié)晶或硅膠柱色譜法純化。
作為制備通式III化合物的原料物質(zhì)，相應(yīng)的通式IIIa的二苯并-薁類是已經(jīng)公知的或通過用于制備類似化合物公開的方法制備
因此，例如，可以由α-二酮二苯并-氧雜環(huán)庚烯(oxepine)或二苯并-硫雜環(huán)庚烯(thiepine)作為原料制備通式III的化合物。通過醛和乙酸銨對α-二酮的作用，發(fā)生環(huán)化并形成稠合的咪唑環(huán)。通過低聚甲醛的反應(yīng)形成未取代的咪唑環(huán)反應(yīng)。類似的反應(yīng)過程已經(jīng)公開在文獻中(Lombardino J等，《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic Chem.)，1974，1117-21)。借助通式IIIb的化合物的作用保護通式IIIa的化合物的游離NH-基團(WO 98/47892)形成作為1-和3-取代的異構(gòu)體的混合物的化合物IIIR2-L2IIIb其中L2具有離去基團的含義，諸如鹵素(最常見的為氯或溴)。該反應(yīng)在添加了強堿的有機溶劑中進行，反應(yīng)過程中溫度從50℃升至150℃，反應(yīng)持續(xù)1-5小時，其中所述的有機溶劑諸如為二甲亞砜、四氫呋喃、苯或甲苯，所述的強堿諸如為氫化鈉。可以分離粗產(chǎn)物并通過重結(jié)晶或硅膠柱色譜法純化。
b)可以通過使通式IV的醇類與通式V的化合物反應(yīng)制備本發(fā)明方法的通式I的化合物，其中L1具有離去基團的含義，所述的離去基團可以為鹵原子(最常見的是溴、碘或氯)或磺酰氧基(最常見的為三氟甲基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸??？梢园凑諏χ苽漕愃苹衔锕_的方法進行縮合反應(yīng)(Menozzi G等，《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.HeterocyclicChem.)，1997，34963-968或WO 01/87890)。該反應(yīng)在20℃-100℃的溫度下和有相轉(zhuǎn)移催化劑(優(yōu)選芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、鯨蠟基三甲基溴)存在的兩相系統(tǒng)(優(yōu)選使用50％NaOH/甲苯)中進行1-24小時。在處理該反應(yīng)混合物后，通過重結(jié)晶或硅膠柱色譜法分離形成的產(chǎn)物。
可以由通式I的化合物制備原料物質(zhì)通式IV的醇類，其中R1具有合適的官能基的含義。因此，例如，可以通過使用金屬氫化物、諸如氫化鋁鋰或硼氫化鈉還原醛、羧基或烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)得到通式IV的醇類。此外，可以通過在堿性或酸性介質(zhì)中水解相應(yīng)的酯類制備通式IV的醇類。
通式V的原料化合物是已經(jīng)公知的或按照對制備類似化合物公開的方法制備。
c)可以通過使通式I通式IVa的化合物與通式Va的化合物反應(yīng)制備本發(fā)明方法的化合物，通式IVa的化合物中，L具有上述對L1所述的離去基團的含義，在通式Va的化合物中，Q1具有氧、氮、硫或-C≡C-的含義。最合適的縮合反應(yīng)為如文獻中公開的飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)。
可以通過使用如文獻中公開的方法、使用常用的鹵化試劑(氫溴酸、PBr3、SOCl2或PCl5)鹵化(例如溴化或氯化)通式的化合物IV得到原料通式IVa的化合物(最常見的是鹵化物)?？梢苑蛛x獲得的化合物或不經(jīng)分離將獲得的化合物作為制備通式I化合物的合適的中間體使用。
通式Va的原料化合物是已經(jīng)公知的或按照用于制備類似化合物公開的方法制備。
d)可以通過使通式IVb的化合物與通式V的化合物縮合制備通式I的化合物，其中Q1具有-O-、-NH-或-S-的含義，其中L1具有上述離去基團的含義。該反應(yīng)可以在方法b)中公開的反應(yīng)條件下或在文獻中公開的親核取代反應(yīng)條件下進行。
可以按照文獻中公開的方法、通過使水、氨水或硫化氫與化合物IVa反應(yīng)得到原料醇類、胺類硫醇類。
e)可以將結(jié)構(gòu)IV的醇類氧化成相應(yīng)的通式IVb的化合物，其中Q1具有羰基的含義，且可以如HR專利申請20000310中公開的進一步通過與相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽試劑反應(yīng)使鏈延長并與羰基或酯基形成鏈烯基取代基。
除上述反應(yīng)外，還可以通過轉(zhuǎn)化其它通式I的化合物制備通式I的化合物，并且可以理解本發(fā)明也包括這類化合物和方法。改變官能基的具體實例為使醛基與選擇的磷內(nèi) 鹽反應(yīng)，使鏈延長并如HR專利申請20000310中公開的進一步通過與相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽試劑反應(yīng)使鏈延長并與羰基或酯基形成鏈烯基取代基。這些反應(yīng)在升溫(最常見的是沸騰溫度)下的溶劑、諸如苯、甲苯或己烷中進行。
通過使通式IVa的化合物與1-炔在堿性介質(zhì)(諸如在氨水中氨基鈉(sodium amide))中反應(yīng)得到通式I的化合物，其中Q1為-C≡C-。該方法的反應(yīng)條件公開在文獻中。在類似的反應(yīng)條件(親核取代)下，可以制備各種醚、硫醚或胺衍生物。
通過諸如Vilsmeier?；騨-BuLi與N，N-二甲基甲酰胺的反應(yīng)這類方法使通式I的化合物甲?；寝D(zhuǎn)化的另一個通用實例。這些方法的反應(yīng)條件在文獻中眾所周知。
通過水解含有腈、酰胺或酯基的通式I的化合物可以制備含有羧基的化合物，它們是制備帶有新官能基的其它化合物的中間體，所述的其它化合物諸如例如酯類、酰胺類、鹵化物、酸酐類、醇類或胺類。
氧化或還原反應(yīng)具有進一步改變通式I的化合物上的取代基的可能性。最常用的氧化劑為過氧化物(過氧化氫、間氯過苯甲酸或苯甲酰過氧化物)或高錳酸鹽、鉻酸鹽或高氯酸根離子。因此，例如通過用吡啶重鉻酸(pyridinyl dichromate)或吡啶氯鉻酸氧化醇基形成醛基，可以通過進一步氧化將其轉(zhuǎn)化成羧基。通過用在乙酸中的四乙酸鉛或N-溴琥珀酰亞胺、使用催化量的過氧化苯甲酰氧化通式I的化合物，其中R1具有烷基的含義，得到相應(yīng)的羰基衍生物。
通過選擇性氧化烷硫基，可以制備烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
通過還原帶有硝基的化合物，能夠制備氨基化合物。該反應(yīng)使用在通常的催化氫化或以電化學(xué)方式進行。通過使用鈀/炭的催化氫化可以將鏈烯基取代基轉(zhuǎn)化成烷基酮類或可以將腈基轉(zhuǎn)化成氨基烷基。
可以通過標(biāo)準(zhǔn)取代反應(yīng)或通過常用的各官能基的改變在通式I的化合物上引入芳族結(jié)構(gòu)不同取代基。這類反應(yīng)的實例為取代基的芳香取代、烷基化、鹵化、羥基化以及氧化或還原。試劑和反應(yīng)條件可以從文獻中得知。因此，例如通過芳香取代在有濃硝酸和硫酸存在的情況下引入硝基。通過使用?；u或烷基鹵能夠引入酰基或烷基。該反應(yīng)在有路易斯酸、諸如三氯化鋁或三氯化鐵存在和弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件下進行。通過還原硝基得到氨基，通過重氮化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成合適的起始基團，可以用下列基團之一取代之H、CN、OH、Hal。
為了在防止化學(xué)反應(yīng)中不需要的相互作用，通常必需保護某些基團，諸如例如羥基、氨基、硫或羧基。為了這一目的，可以使用許多保護基(Green TW，Wuts PGH，《有機合成中從保護基》(ProtectiveGroups in organic Synthesis)，John Wiley和Sons，1999)且其選擇、使用和消除是化學(xué)合成中的常規(guī)方法。
氨基或烷氨基的常用保護基為下列基團諸如，例如烷?；?乙?；?、烷氧羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基)；芳基甲氧基羰基(芐氧基羰基)、芳?；?苯甲酰基)或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。除去保護基的條件取決于對該基團的選擇及其特性。因此，例如，可以通過在有堿(氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在的情況下水解消去?；?，諸如烷?；⑼檠豸驶蚍减；豢梢酝ㄟ^用合適的酸(鹽酸鹽、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理消去叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)，同時可以通過使用催化劑、諸如鈀/炭氫化消去芳基甲氧基羰基(芐氧羰基)。
可以通過一般公知的方法、例如通過使通式I的化合物與相應(yīng)的堿或酸在適宜溶劑或溶劑混合物、例如醚類(乙醚)或醇類(乙醇、丙醇或異丙醇)反應(yīng)制備通式I的化合物的鹽。
本發(fā)明的另一個目的涉及本發(fā)明化合物在炎性疾病和病患、尤其是TNF-α和IL-1過度分泌誘發(fā)的所有疾病和病患的療法中的應(yīng)用。
可以將屬于本發(fā)明目的的細胞因子或炎癥介體產(chǎn)生的有效劑量的抑制劑或其藥理學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療和預(yù)防因不加調(diào)節(jié)的細胞因子或炎癥介體產(chǎn)生誘發(fā)的任何病理狀況或疾病的藥物。
更具體的說，本發(fā)明涉及可以通過常規(guī)方法測定的TNF-α抑制劑的有效劑量。
此外，本發(fā)明涉及含有有效的無毒性劑量的本發(fā)明化合物和藥理學(xué)上可接受載體或溶劑的藥物制劑。
藥物制劑的制備可以包括摻和、成粒、壓片和溶解組分?；瘜W(xué)載體可以為固體或液體。固體載體可以乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、硬脂酸鎂、脂肪酸等。液體載體可以為糖漿；油，諸如橄欖油、向日葵油或大豆油；水等。類似地，載體還可以含有使活性成分緩釋的成分，諸如，例如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯?？梢允褂酶鞣N形式的藥物制劑。通過使用固體載體可以制備片劑、硬膠囊、可以以膠囊形式口服給藥的粉劑或顆粒。固體載體的量可以改變，但主要為25mg-1g。如果使用液體載體，則制劑可以為糖漿劑、乳劑、軟膠囊、無菌注射液、諸如安瓿或非水液體混懸液的形式。
可以通過口服、非腸道、局部、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)和陰道內(nèi)施用本發(fā)明的化合物。本文的非腸道途經(jīng)指的是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下施用?？梢詫⒈景l(fā)明化合物的適宜制劑用于預(yù)防和治療因不加調(diào)節(jié)的細胞因子或炎癥介體、主要為TNF-α過度產(chǎn)生誘發(fā)的炎性疾病。它們包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性病理狀況和疾病、濕疹、牛皮癬和其它皮膚病、炎癥性眼病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和哮喘。
通過下列體外和體內(nèi)實驗測定本發(fā)明化合物在TNF-α和IL-1分泌時的抑制作用體外人外周血單核細胞中TNF-α和IL-1分泌的測定由用Ficoll-PaqueTMPlus(Amersham-Pharmacia)分離PBMC后的肝素化全血制備人外周血單核細胞(PBMC)。為了測定TNF-α水平，在具有平底的微量滴定板(96孔，F(xiàn)alcon)中的RPMI 1640培養(yǎng)基內(nèi)將總體積為200μl的3.5-5×104個細胞培養(yǎng)18-24小時，以56℃/30分鐘向其中加入預(yù)先失活的10％FBS(胎牛血清，Biowhittaker)、100個單位/ml的青霉素、100mg/ml鏈霉素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃和90％濕度下將細胞與含有5％CO2的氣體一起保溫。在陰性對照中，僅在培養(yǎng)基(NC)中培養(yǎng)細胞，而在陽性對照中，通過添加1ng/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)(PC)引起TNF-α分泌。在將它們加入到用LPS(TS)刺激的細胞培養(yǎng)物后研究TNF-α分泌時測試物質(zhì)的作用。通過ELISA步驟、按照生產(chǎn)商(R&D Systems)的建議測定細胞上清液中TNF-α的水平。測試靈敏度＜3pg/ml TNF-α。在相同條件下和使用相同數(shù)量的細胞和相同濃度的刺激物的試驗中通過ELISA步驟(R&D Systems)測定IL-1水平。通過下列等式計算TNF-α或IL-1產(chǎn)生抑制百分比抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100。
將IC50值定義為抑制50％TNF-α產(chǎn)生的物質(zhì)濃度。
表現(xiàn)出20μM或20μM以下濃度的IC50的化合物具有活性。
體外小鼠腹膜巨噬細胞中TNF-α和IL-1分泌的測定為了獲得腹膜巨噬細胞，給8-12周齡的雄性Balb/C小鼠品系經(jīng)腹膜內(nèi)注射300μg溶于磷酸鹽緩沖液(PBS)的酵母聚糖(SIGMA)，總體積為0.1ml/小鼠。24小時后，按照Laboratory Animal Welfare Act對小鼠實施安樂死。用無菌生理溶液(5ml)洗滌腹腔。用無菌生理溶液將獲得的腹膜巨噬細胞洗滌兩次并在最終離心(350g/10分鐘)后，將其懸浮于RPMI 1640中，向其中加入部分10％的FBS。為了測定TNF-α分泌，在具有平底的微量滴定板(96孔，F(xiàn)alcon)中的RPMI 1640培養(yǎng)基內(nèi)將總體積為200μl的5×104個細胞培養(yǎng)18-24小時，以56℃/30分鐘向其中加入經(jīng)加熱失活的10％胎牛血清(FBS，Biowhittaker)、100個單位/ml的青霉素、100mg/ml鏈霉素、20mM HEPES和50μM 2-巰基乙醇(均來自GIBCO)。在37℃和90％濕度下將細胞與含有5％CO2的氣體一起保溫。在陰性對照中，僅在培養(yǎng)基(NC)中培養(yǎng)細胞，而在陽性對照中，通過添加10ng/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)(PC)引起TNF-α分泌。在將它們加入到用LPS(TS)刺激的細胞培養(yǎng)物后研究TNF-α分泌時所述物質(zhì)的作用。通過對TNF-α和IL-1(R&D Systems，Biosource)具有特異性的ELISA步驟測定細胞上清液中TNF-α和IL-1的水平。在與對TNF-α相同的試驗中通過ELISA步驟(R&D Systems)測定IL-1水平。通過下列等式計算TNF-α或IL-1產(chǎn)生抑制百分比抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100。
將IC50值定義為抑制50％TNF-α產(chǎn)生的物質(zhì)濃度。
表現(xiàn)出10μM或10μM以下濃度的IC50的化合物具有活性。
小鼠體內(nèi)LPS-誘導(dǎo)的TNF-α或IL-1過度分泌的體內(nèi)模型按照已經(jīng)公開的方法誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)TNF-α或IL-1分泌(Badger AM等，J.Pharmac.Env.Therap.，1996，2791453-1461)。使用8-12周齡的分成6-10只動物一組的雄性Balb/C動物。僅用溶劑口服給藥治療動物(在陰性對照和陽性對照中)或在用LPS(大腸桿菌血清型0111B4，Sigma)處理前30分鐘給予物質(zhì)溶液，劑量為1-25μg/動物。2小時后通過腹膜內(nèi)注射Roumpun(Bayer)和鹽酸氯胺酮(Ketanest)(Parke-Davis)對動物實施安樂死。
將每只動物的血樣取入Vacutainer管(Becton Dickinson)并按照制造商的說明分離血漿。通過ELISA步驟(Biosource，R&D Systems)、按照制造商的說明測定血漿中的TNF-α水平。測試靈敏度＜3pg/mlTNF-α。通過ELISA步驟(R&D Systems)測定IL-1水平。通過下列等式計算TNF-α或IL-1產(chǎn)生抑制百分比抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100。
在10mg/kg劑量下表現(xiàn)出30％或30％以上TNF-α產(chǎn)生抑制的化合物具有活性。
用于止痛活性的扭體試驗在本試驗中，通過將刺激劑、最常見的是乙酸注入小鼠腹腔誘發(fā)疼痛。動物具有指定試驗名稱的特征扭體反應(yīng)(Collier HOJ等，《藥物與化療》(Pharmac.Chemother.)，1968，32295-310；Fukawa K等，《藥理學(xué)方法雜志》(J.Pharmacol.Meth.)，1980，4251-259；Schweizer A等，《活性劑的作用》(Agents Actions)，1988，2329-31)。本試驗易于測定化合物的止痛活性。步驟使用8-12周齡的雄性Balb/C小鼠(Charles River，Italy)。對照組在腹膜內(nèi)施用接受0.6％濃度的乙酸前30分鐘接受口服給予的甲基纖維素，而試驗組在腹膜內(nèi)施用0.6％乙酸(體積0.1ml/10g)前30分鐘接受口服給予的標(biāo)準(zhǔn)品(乙酰水楊酸)或在甲基纖維素中的測試物質(zhì)。將小鼠各自置于玻璃漏斗中并對每只動物記錄20分鐘內(nèi)扭體的次數(shù)。按照下列等式計算扭體抑制的百分比抑制％＝(對照組中扭體次數(shù)-試驗組中扭體次數(shù)的平均值)/對照組中扭體的次數(shù)*100。
表現(xiàn)出諸如乙酰水楊酸止痛活性或優(yōu)于其活性的化合物具有活性。
LPS-誘發(fā)的小鼠休克的體內(nèi)模型使用8-12周齡的Male Balb/C小鼠(Charles River，Italy)。用無菌生理溶液稀釋分離自粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiemarcessans)(Sigma，1-6136)的LPS。首先真皮內(nèi)給予劑量為4μg/小鼠的LPS注射。18-24小時后，通過靜脈內(nèi)給予200μg/小鼠的LPS。對照組接受如上所述的兩次LPS注射。試驗組在各自施用LPS前半小時接受口服給予的物質(zhì)。24小時后觀察存活率。
在30mg/kg劑量下存活率為40％或40％以上的物質(zhì)具有活性。
來自實施例8和9的化合物在至少兩次研究試驗中表現(xiàn)出活性，不過，這些結(jié)果僅代表對化合物生物活性的解釋，而不應(yīng)以任何方式來限定本發(fā)明。
制備方法與實施例通過下列實施例來解釋本發(fā)明，但這些實施例決不以任何方式來限定本發(fā)明。
實施例11-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛(15；表I)在-78℃和攪拌條件下向化合物5(1.8mmole)在干燥四氫呋喃(10.0ml)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰在己烷(5.4mmole)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后加入干燥N，N-二甲基甲酰胺(4.5mmole)并將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時，隨后用水稀釋該體系并用乙酸乙酯提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。在通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離油狀產(chǎn)物。
按照上述方法由化合物6-14作為原料制備下列化合物1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛(表I，化合物16-24)。
實施例23-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯(25；表I)在攪拌下，向化合物18(0.82mmole)在甲苯(25.0ml)中的溶液中加入methyl(triphenylphosphoranilidene)-acetate(0.82mmole)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱并回流3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。在通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離晶體產(chǎn)物。
表I


a)SEM＝(CH3)3SiCH2CH2OCH2b)MAA＝CH3OCOCH＝CH
實施例3(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇(26；表II)在0℃和攪拌條件下向醛15(0.6mmole)在甲醇(20.0ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.9mmole)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后將該體系加熱至室溫并用乙酸中和。在減壓條件下蒸發(fā)甲醇。在蒸發(fā)后向殘余物中加入水，然后用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離晶體產(chǎn)物。
按照上述方法，由化合物6-14作為原料制備下列化合物(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；(1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇(表II，化合物27-35)。
實施例43-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙-1-醇(36；表II)向氫化鋁鋰(2.9mmole)在干燥乙醚(20.0ml)中的混懸液中滴加酯25(0.65mmole)在干燥乙醚(5.0ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過添加乙醚和水破壞過量的氫化鋁鋰。過濾出獲得的白色沉淀，隨后用無水Na2SO4干燥，在減壓條件下蒸發(fā)濾液。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離油狀產(chǎn)物。
表II


a)SEM＝(CH3)3SiCH2CH2OCH2
實施例5a)二甲基-[2-(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝CH3)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(2.9mmole)在50％氫氧化鈉(2.5ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇26(0.2mmole)在甲苯(10.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離油狀產(chǎn)物。
1H NMR(ppm，CDCl3)7.83-7.23(m，8H)，4.81(s，2H)，4.06(t，2H)，3.96(s，3H)，3.17(t，2H)，2.77(s，6H)；MS(m/z)350.2[MH+].
b)二甲基-[3-(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝CH3)通過使醇26(0.2mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(2.8mmole)反應(yīng)得到油狀產(chǎn)物；1H NMR(ppm，CDCl3)7.84-7.20(m，8H)，4.75(s，2H)，3.92(s，3H)，3.72(t，2H)，2.99(t，2H)，2.68(s，6H)，2.13(qn，2H)；MS(m/z)364.3[MH+].
實施例6a)二甲基-[2-(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝CH3)
向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(4.9mmole)在50％氫氧化鈉(3.8ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇27(0.35mmole)在甲苯(10.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離油狀產(chǎn)物。
1H NMR(ppm，CDCl3)7.89-7.32(m，8H)，4.86-4.83(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.90(s，3H)，3.01(t，2H)，2.64(s，6H)；MS(m/z)366.3[MH+].
b)二甲基-[3-(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝CH3)通過使醇27(0.35mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(4.9mmole)反應(yīng)得到油狀產(chǎn)物；1H NMR(ppm，CDCl3)7.89-7.28(m，8H)，4.82-4.70(m，2H)，3.84(s，3H)，3.72-3.67(m，2H)，2.68(t，2H)，2.45(s，6H)，1.98(qn，2H)；MS(m/z)380.3[MH+].
實施例7a)二甲基-[2-(1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝C6H5CH2CH2)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(3.1mmole)在50％氫氧化鈉(2.6ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇28(0.2mmole)在甲苯(10.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離油狀產(chǎn)物。
1H NMR(ppm，CDCl3)7.82-6.99(m，13H)，4.61(t，2H)，4.43(s，2H)，3.99(t，2H)，3.23(t，2H)，2.97(t，2H)，2.84(s，6H)；MS(m/z)440.3[MH+].
b)二甲基-[3-(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝CH3)通過使醇28(0.2mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(2.9mmole)反應(yīng)得到油狀產(chǎn)物；1H NMR(ppm，CDCl3)7.84-7.02(m，13H)，4.57(t，2H)，4.45(s，2H)，3.66(t，2H)，3.09(t，2H)，2.98(t，2H)，2.75(s，6H)，2.21-2.16(m，2H)；MS(m/z)454.3[MH+].
實施例8a)二甲基-[2-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝C6H5CH2CH2)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(4.2mmole)在50％氫氧化鈉(3.3ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇29(0.3mmole)在甲苯(10.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離油狀產(chǎn)物。
1H NMR(ppm，CDCl3)7.86-6.95(m，13H)，4.75-4.22(m，4H)，3.83-3.68(m，2H)，2.92-2.67(m，4H)，2.55(s，6H)；MS(m/z)456.3[MH+].
b)二甲基-[3-(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝C6H5CH2CH2)通過使醇29(0.5mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(7.2mmole)反應(yīng)得到油狀產(chǎn)物；1H NMR(ppm，CDCl3)7.87-6.98(m，13H)，4.64-4.18(m，4H)，3.60(s，2H)，2.77-2.74(m，4H)，2.49(s，6H)，1.99(m，2H)；MS(m/z)470.2[MH+].
實施例9a)二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)二甲基-[2-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝H)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(7.5mmole)在50％氫氧化鈉(5.9ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇30(0.53mmole)在甲苯(8ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺，為油狀形式的產(chǎn)物；1H NMR(ppm，CDCl3)7.84-7.23(m，8H)，5.52(s，2H)，4.86(s，2H)，3.83(m，2H)，3.70(t，2H)，3.01(m，2H)，2.65(s，6H)，0.99(t，2H)，0.03(s，9H)；MS(m/z)466.3[MH+].
向二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺(0.34mmole)在甲醇(9.0ml)中的溶液中緩慢加入0.5M鹽酸的甲醇(3.3ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉水溶液中和、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化后，分離二甲基-[2-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)8.15-7.17(m，8H)，4.86(s，2H)，3.89(t，2H)，3.12(t，2H)，2.75(s，6H)；MS(m/z)336.0[MH+].
b)二甲基-{3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-基甲氧基]-丙基}-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)二甲基-[3-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝H)通過使醇30(0.49mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(6.9mmole)反應(yīng)得到二甲基-{3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-基甲氧基]-丙基}-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)7.84-7.23(m，8H)，5.49(s，2H)，4.80(s，2H)，3.72-3.67(m，4H)，2.81(t，2H)，2.55(s，6H)，2.03(qn，2H)，0.99(t，2H)，0.03(s，9H)；MS(m/z)480.3[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到二甲基-[3-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺，為油狀產(chǎn)物形式；
1H NMR(ppm，CDCl3)12.32(s，1H)，8.17-7.29(m，8H)，5.20(s，2H)，3.92(m，2H)，3.29(m，2H)，2.92(s，6H)，2.16(m，2H)；MS(m/z)350.1[MH+].
c)3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝H2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)3-(1H-g-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝H2N(CH2)3OCH2，R2＝H)通過使醇30(0.49mmole)與3-甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(10.0mmole)反應(yīng)得到3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]-薁-基甲氧基]-丙胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)452.2[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到3-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)322.1[MH+].
實施例10a)二甲基-{2-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)二甲基-[2-(1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝H)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(7.6mmole)在50％氫氧化鈉(6.0ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇31(0.55mmole)在甲苯(8.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺，為油狀形式的產(chǎn)物；1H NMR(ppm，CDCl3)8.15-7.31(m，8H)，5.98-5.84(m，2H)，5.57-5.35(m，2H)，4.41-4.32(m，2H)，3.49-3.41(m，4H)，2.97(s，6H)，0.88(t，2H)，0.03(s，9H)；MS(m/z)482.2[MH+].
向二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺(0.32mmole)在甲醇(7.0ml)中的溶液中緩慢加入0.5M鹽酸的甲醇(3.2ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉水溶液中和、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化后，分離二甲基-[2-(1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)8.01-7.37(m，8H)，5.34-5.30(m，2H)，4.11(m，2H)，3.42(m，2H)，2.94(m，6H)；MS(m/z)352.3[MH+].
b)二甲基-{3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-基甲氧基-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)二甲基-[3-(1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝H)通過使醇31(0.58mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(8.1mmole)反應(yīng)得到二甲基-{3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)7.95-7.29(m，8H)，5.60-5.49(m，2H)，4.98-4.87(m，2H)，3.83-3.82(m，2H)，3.68-3.39(m，2H)，3.21-3.18(m，2H)，2.82(s，6H)，2.26(m，2H)，0.91(t，2H)，0.03(s，9H)；MS(m/z)496.4[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到二甲基-[3-(1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)12.00(bs，1H)，7.97-7.39(m，8H)，5.10(m，2H)，3.86(m，2H)，3.22(m，2H)，2.88(m，6H)，2.13(m，2H)；MS(m/z)366.1[MH+].
實施例11a){3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝5＝Cl，Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)[3-(5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝H)向2-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(2.1mmole)在50％氫氧化鈉(1.7ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇32(0.15mmole)在甲苯(5.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱3小時并回流，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離{3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺，為油狀形式的產(chǎn)物；
MS(m/z)514.0[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到{3-[5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)8.17-7.16(m，7H)，4.76(s，2H)，3.76(t，2H)，3.08(t，2H)，2.76(s，6H)，2.06(qn，2H)；MS(m/z)384.1[MH+].
b)3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H，m＝1，R1＝H2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)3-(5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H，m＝1，R1＝H2N(CH2)3OCH2，R2＝H)通過使醇32(0.46mmole)與3-氨基丙基氯-鹽酸鹽(6.4mmole)反應(yīng)得到3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)486.1[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到3-[5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)356.2[MH+].
實施例12a){2-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝H，Z＝11-Cl，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2) 薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝H，Z＝11-Cl，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2，R2＝H)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(3.6mmole)在50％氫氧化鈉(2.9ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇33(0.26mmole)在甲苯(6ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱并回流3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離{2-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺，為油狀形式的產(chǎn)物；MS(m/z)499.9[MH+].
向{2-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.13mmole)在甲醇(3.0ml)中的溶液中緩慢加入0.5M鹽酸的甲醇(1.3ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉水溶液中和、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化后，分離[2-(11-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；1H NMR(ppm，CDCl3)8.12-7.15(m，7H)，4.86(s，2H)，3.88(t，2H)，3.06(t，2H)，2.70(s，6H)；MS(m/z)370.1[MH+].
b){3-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝H，Z＝11-Cl，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2) 薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝H，Z＝11-Cl，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝H)通過使醇33(0.15mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(2.1mmole)反應(yīng)得到{3-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)514.2[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到[3-(11-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)384.1[MH+].
實施例13a){2-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺(I；X＝S，Y＝H，Z＝5-Cl，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)[2-(5-氯-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺(I；X＝S，Y＝5-Cl，Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝H)向2-二甲氨基乙基氯-鹽酸鹽(4.8mmole)在50％氫氧化鈉(3.8ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇34(0.35mmole)在甲苯(10.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱并回流3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離二{2-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺，為油狀形式的產(chǎn)物；MS(m/z)516.5[MH+].
向{2-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺(0.21mmole)在甲醇(6.0ml)中的溶液中緩慢加入0.5M鹽酸的甲醇(2.0ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時，然后將該體系冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉水溶液中和、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化后，得到[2-(5-氯-1H-8-氧雜-1，3-氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)386.1[MH+].
b){3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺(I；X＝S，Y＝5-Cl，Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2)[3-(5-氯-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H，m＝1，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2，R2＝H)通過使醇34(0.34mmole)與3-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(4.8mmole)反應(yīng)得到{3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；MS(m/z)530.2[MH+].
在除去N-保護基并通過硅膠柱色譜法純化后，得到[3-(5-氯-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，為油狀產(chǎn)物形式；
MS(m/z)400.0[MH+].
實施例14二甲基-{3-[3-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，m＝3，R1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)2CH2，R2＝C6H5CH2CH2)向2-二甲氨基丙基氯-鹽酸鹽(2.6mmole)在50％氫氧化鈉(2.2ml)的溶液中加入催化量的芐基三乙基氯化銨和醇36(0.19mmole)在甲苯(5.0ml)中的溶液。在劇烈攪拌下將該反應(yīng)混合物加熱并回流5小時，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，得到油狀產(chǎn)物；MS(m/z)498.4[MH+].
原料化合物的制備方法A1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(1；表III)向二苯并[b，f]氧雜環(huán)庚烯-10，11-二酮(9.6mmole)在乙酸(30.0ml)中的溶液中加入乙酸銨(96.0mmole)和低聚甲醛(11.5mmole)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱并回流4小時，然后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋、用氫氧化銨中和并用乙酸乙酯提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離晶體產(chǎn)物。
按照上述方法，以下列化合物作為原料二苯并[b，f]硫雜環(huán)庚烯-10，11-二酮；2-氯-二苯并[b，f]氧雜環(huán)庚烯-10，11-二酮；2-氯-二苯并[b，f]硫雜環(huán)庚烯-10，11-二酮；制備下列化合物
1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁；5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁；5-氯-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(表III，化合物2-4)。
方法B1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(5；表III)在0℃和攪拌條件下向化合物1(2.8mmole)在干燥四氫呋喃(20.0ml)中的溶液中加入60％氫化鈉在礦物油(8.4mmole)中的混懸液。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后向其中加入甲基碘(4.2mmole)并將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱且再回流5小時。隨后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。在通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離晶體產(chǎn)物。
按照上述方法由化合物2制備1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(6；表III)。
方法C1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(7；表III)在0℃和攪拌條件下向化合物1(2.6mmole)在干燥四氫呋喃(20.0ml)中的溶液中加入60％氫化鈉在礦物油(8.0mmole)中的混懸液。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后向其中加入2-苯乙基溴(5.2mmole)和催化量的四正丁基碘化銨并將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱且再回流5小時。隨后將該體系冷卻至室溫、用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。在通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離晶體產(chǎn)物。
按照上述方法由化合物2制備1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(8；表III)。
方法D1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(9；表III)在0℃和攪拌條件下向化合物1(1.1mmole)在干燥四氫呋喃(7.0ml)中的溶液中加入60％氫化鈉在礦物油(3.2mmole)中的混懸液。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后向其中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-氯(1.1mmole)并將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌3小時。將該體系用水稀釋并用二氯甲烷提取。用氯化鈉水溶液洗滌有機提取物、用無水Na2SO4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。在通過硅膠柱色譜法純化蒸發(fā)的殘余物后，分離晶體產(chǎn)物。
按照上述方法由化合物2制備1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(10；表III)。
按照上述方法由化合物2作為原料制備1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(10；表III)。
以化合物3作為原料制備異構(gòu)體5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁；11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁；并且由化合物4作為原料制備異構(gòu)體5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁；11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-g-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁(表III，化合物1-14)。
表III


a)SEM＝(CH3)3SiCH2CH2OCH權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其中X可以為CH2或雜原子，諸如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的與任意可利用的碳原子連接的取代基，并且可以為鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔烴基、鹵代-C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羥基、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；喕酋；?、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、硝基；R1可以為鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、芳氧基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二(C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)氨基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7-烷?；?、芳?；?、C1-C7-烷酰氧基、羧基、任選取代的C1-C7-烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-C7烷基)氨基甲?；，N-二(C1-C7烷基)氨基甲?；?、氰基、硝基或通式II的取代基 其中R3和R4可以同時或彼此獨立為氫、C1-C4-烷基、芳基或與N一起具有任選取代的雜環(huán)或雜芳基的含義；m表示1-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地表示氧、硫或下列基團 -C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此獨立為氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；⒘蛄u基、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；喕酋；?、C1-C4烷基亞磺?；⑶杌?、硝基或一起形成羰基或亞氨基；R2具有氫、任選取代的C1-C7烷基或芳基或保護基的含義甲?；?、C1-C7烷酰基、C1-C7烷氧羰基、芳基烷氧羰基、芳酰基、芳烷基、C1-C7烷基甲硅烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X具有S或O的含義。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y和Z具有H或Cl的含義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1具有CHO或CH3OCOCH＝CH的含義，并且R2具有H、CH3、C6H5CH2CH2或(CH3)3SiCH2CH2OCH2的含義。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R1具有(CH2)mOH的含義，并且R2具有H、CH3、C6H5CH2CH2或(CH3)3SiCH2CH2OCH2的含義。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中符號m具有1或3的含義。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R1具有通式II的含義。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中符號m具有1或3的含義，Q1具有O的含義，n具有1或2的含義，Q2具有CH2的含義，R2具有H、CH3、C6H5CH2CH2或(CH3)3SiCH2CH2OCH2的含義，并且R3和R4具有H和/或CH3的含義。
9.權(quán)利要求4的選擇化合物1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-醛；3-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯。
10.權(quán)利要求6的選擇化合物(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；(1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基]-甲醇；3-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙-1-醇。
11.選自權(quán)利要求8的化合物和鹽二甲基-[2-(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(1-甲基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(1-甲基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(1-苯乙基-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺；二甲基-[2-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-{3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-基甲氧基]-丙基}-胺；二甲基-[3-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基-]丙胺；3-(1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙胺；二甲基-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-胺；二甲基-[2-(1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-{3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-胺；二甲基-[3-(1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；{3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺；[3-(5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙胺；3-(5-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙胺；{2-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺；[2-(11-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；{3-[11-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺；[3-(11-氯-1H-8-氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；{2-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-乙基-二甲基-胺；[2-(5-氯-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；{3-[5-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺；[3-(5-氯-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；二甲基-{3-[3-(1-苯乙基-1H-8-硫雜-1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-胺。
12.通式I化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的制備方法 其中X可以為CH2或雜原子，諸如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的與任意可利用的碳原子連接的取代基且可以為鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔烴基、鹵代-C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫羥基、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺?；1-C4烷基亞磺?；Ⅳ然1-C4烷氧羰基、氰基、硝基；R1可以為鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、芳氧基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二(C1-C7烷基)氨基、(C1-C7烷基)氨基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7-烷?；?、芳?；?、C1-C7-烷酰氧基、羧基、任選取代的C1-C7-烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-C7烷基)氨基甲?；⑶杌?、硝基或通式II的取代基 其中R3和R4可以同時或彼此獨立為氫、C1-C4-烷基、芳基或與N一起具有任選取代的雜環(huán)或雜芳基的含義；m表示1-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨立地表示氧、硫或下列基團 -C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此獨立為氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；⒘蛄u基、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、氰基、硝基或一起形成羰基或亞氨基；R2具有氫、任選取代的C1-C7烷基或芳基或保護基的含義甲?；?、C1-C7烷酰基、C1-C7烷氧羰基、芳基烷氧羰基、芳?；?、芳烷基、C1-C7烷基甲硅烷基；其特征在于該制備方法包括下列步驟a)就通式I的化合物而言，其中R1具有CHO的含義，使通式III的化合物甲?；?b)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-O-的含義，使通式IV的醇類與通式V的化合物反應(yīng)，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中通式V的結(jié)構(gòu)式如下 其中L1具有離去基團的含義；c)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-O-、-NH-、-S-或-C≡C-的含義，使通式IVa的化合物與通式Va的化合物反應(yīng)，其中通式IVa的結(jié)構(gòu)式如下 其中L具有離去基團的含義；其中通式Va的結(jié)構(gòu)式如下 d)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-O-、-NH-或-S-的含義，使通式IVb的化合物與通式V的化合物反應(yīng)，其中通式IVb的結(jié)構(gòu)式如下 在通式V的化合物中，L1具有離去基團的含義；e)就通式I的化合物而言，其中Q1具有-C＝C-的含義，使通式IVb的化合物與磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，在通式IVb的化合物中，Q1具有羰基的含義。
13.權(quán)利要求4和5的通式I的化合物作為制備具有抗炎作用的新化合物1，3-二氮雜-二苯并薁類的中間體的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求7的通式I的化合物在治療和預(yù)防因不加調(diào)節(jié)的細胞因子或炎癥介體過度產(chǎn)生而誘發(fā)的任何病理狀況或疾病中的應(yīng)用，按照這種方式可以通過口服、非腸道或局部給予無毒性劑量的適宜藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的1，3－二氮雜－二苯并薁衍生物、其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物、制備它們的方法和中間體并涉及其抗炎作用，尤其涉及它們對腫瘤壞死因子－α(TNF－α)產(chǎn)生的抑制作用和對白細胞介素－1(IL－1)產(chǎn)生的抑制作用及其止痛作用。
文檔編號A61K31/41GK1665513SQ03816121
公開日2005年9月7日 申請日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月23日
發(fā)明者M·梅爾切普, M·梅西奇, R·魯普契奇, D·佩希奇 申請人:普利瓦研究院有限公司