專利名稱：治療功能性腸紊亂的4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并[2,3－d]嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知化合物的新用途。
背景技術(shù)：
4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶一水合物鹽酸鹽是已知的(參見(jiàn)US-A-4695568)，具有抗抑郁藥活性。它具有5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取阻斷的性質(zhì)，這被認(rèn)為是它作為抗抑郁藥的作用機(jī)制。該化合物還具有5HT-3阻斷活性。
功能性腸紊亂是很常見(jiàn)的，包括過(guò)敏性腸綜合征(IBS)和機(jī)能性消化不良。IBS是胃腸病學(xué)家診斷的最常見(jiàn)的疾病，也是開(kāi)業(yè)醫(yī)生遇到的較常見(jiàn)的疾病之一。在大多數(shù)工業(yè)化國(guó)家，總患病率類(lèi)似(大約10％)。一些患病率估計(jì)已經(jīng)達(dá)到20％。該疾病對(duì)衛(wèi)生保健的使用和間接的花費(fèi)、主要是缺勤造成的間接花費(fèi)有很大的經(jīng)濟(jì)影響。
IBS分為同樣流行的兩類(lèi)，便秘為主的和腹瀉為主的?？梢蕴峁┑闹委熗ǔＳ邢?。
近來(lái)治療以腹瀉為主的IBS的方法包括使用阿洛司瓊。這種藥是通過(guò)阻斷5HT-3受體起作用的。具有該作用機(jī)制的其它藥物對(duì)該疾病只顯示出了某些有限的活性，包括格拉司瓊。阿洛司瓊盡管有效，但由于對(duì)結(jié)腸的副作用而被撤回。
近來(lái)治療以便秘為主的IBS的方法包括激活5HT4受體。兩種這樣的激動(dòng)劑正進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也就是替加色羅和普盧卡必利。正在研究的其它方法包括使用5HT1激動(dòng)劑例如丁螺環(huán)酮。
機(jī)能性消化不良是以胃對(duì)食物以及上腹部的疼痛不適或疼痛的調(diào)節(jié)削弱為特征的。常常容易過(guò)飽和體重減輕。這種疾病還沒(méi)有被完全認(rèn)識(shí)。治療包括解痙藥和影響腸動(dòng)力的藥。早期的研究建議丁螺環(huán)酮和5-羥色胺再攝取抑制劑可能有用。
發(fā)明概述令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述已知化合物(在此稱為MCI-225)具有功能性腸紊亂的治療活性。5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取阻斷以及5HT-3受體阻斷的聯(lián)合此前還未明確地證明是功能性腸紊亂激活的原因。此外，MCI-225在有效治療功能性腸紊亂的劑量水平上會(huì)產(chǎn)生一些發(fā)生率較低的通常已知與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的臨床應(yīng)用有關(guān)的副作用，例如產(chǎn)生惡心和嘔吐或誘導(dǎo)性功能障礙。可以預(yù)見(jiàn)，可以使用活性成分的任何合適形式，例如其它鹽的形式或前藥或活性代謝產(chǎn)物。
優(yōu)選實(shí)例的描述憑借本發(fā)明，功能性腸紊亂及相關(guān)的疼痛癥狀可以被治療，例如控制或預(yù)防。這些疾病包括過(guò)敏性腸綜合征，包括腹瀉為主的、便秘為主的和交替便秘/腹瀉IBS。患者可以是男性或女性，腹瀉為主的IBS尤其和婦女有關(guān)。
為了在本發(fā)明中使用，活性化合物可以以任何合適的形式與常規(guī)稀釋劑或載體一起制劑。活性化合物優(yōu)選通過(guò)口服途徑給藥，給藥的其它合適途徑包括舌下/口腔、經(jīng)皮、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸、胃腸外、皮下、肺部和局部?；钚詣┑挠行┝咳Q于疾病的性質(zhì)和程度、患者的年齡和狀況以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。通常日劑量可以是0.1mg到1g。
含活性成分的藥物組合物可以是舌下片劑或貼劑的形式?？诜褂玫暮线m組合物包括片劑、錠劑、糖錠、水或油混懸液、分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿和酏劑。合適的添加劑包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成分與無(wú)毒的藥學(xué)可接受的賦形劑相混合，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩┤缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或通過(guò)能延緩在胃腸道中崩解和吸收的已知技術(shù)進(jìn)行包衣，從而提供維持較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如可以采用時(shí)間延緩材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以被包衣形成用于控釋的滲透治療片劑。硬明膠膠囊可以包括惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；軟明膠膠囊可以包括水或油介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
現(xiàn)在描述本發(fā)明所基于的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)使用未經(jīng)閹割的動(dòng)物的研究中，可以評(píng)價(jià)藥物抑制響應(yīng)結(jié)腸直腸膨脹的反射抑制的能力。在該模型中，反射抑制象征著內(nèi)臟感受傷害的神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)，因此，藥物能用于功能性腸紊亂(例如IBS)，參見(jiàn)Kozlowski等人，2000，Gut 46，474-480。異常性疼痛和內(nèi)臟痛是功能性腸紊亂的重要組成。
研究用雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用異氟烷(氧氣中含2.5％)誘導(dǎo)麻醉，用alpha chlorolose(80mg/kg i.v.)維持麻醉。對(duì)左頸動(dòng)脈插管以測(cè)量血壓和心率，對(duì)左頸靜脈插管用于給藥。如果需要的話，植入氣管插管用于人工呼吸。將10mm長(zhǎng)的乳膠氣球插入直腸內(nèi)，使得氣球的頂端距離肛外緣20mm(Kozlowski等人，supra)。通過(guò)雙內(nèi)腔套管將氣球與壓力傳感器相連，還與充滿鹽水以使氣球脹大/縮小的注射器相連。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，用恒溫毯使體溫恒定地維持在36-38℃。
一旦獲得穩(wěn)定的基線參數(shù)(大約20分鐘以后)，就以5分鐘的間隔用增加體積的鹽水(0.5-2.5ml)使氣球迅速膨脹30秒，記錄血壓的最后變化。構(gòu)建三個(gè)不同的響應(yīng)曲線，各個(gè)曲線之間有10分鐘的穩(wěn)定期。在一組動(dòng)物中，最終的膨脹響應(yīng)曲線開(kāi)始前10分鐘，靜脈內(nèi)進(jìn)行MCI-225(3mg/kg)的一次推注給藥；在第二組動(dòng)物中，進(jìn)行賦形劑的一次推注劑量給藥。通過(guò)分析引起抑制響應(yīng)的結(jié)腸直腸膨脹的變化，測(cè)定MCI-225和賦形劑的效果。
在加藥前，氣球體積為0.5、1.0、1.5、2.0和2.5ml時(shí)，由氣球膨脹引起的動(dòng)脈血壓下降(用mmHg表示的平均動(dòng)脈壓的平均絕對(duì)下降，有括弧內(nèi)的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差)分別為2.7(1.9)、12.4(5.9)、24.0(8.9)、36.3(4.8)和43.4(6.0)(所有的，除了最終值n＝6、最終值n＝5)。以3mg/kg i.v.給予MCI-225以后，相應(yīng)的值分別為2.2(1.65)、6.3(2.6)、10.6(3.9)、15.3(5.4)和24.6(7.3)(所有值，除了最終值n＝6、最終值n＝5)。
結(jié)果清楚地顯示，MCI-225抑制膨脹誘導(dǎo)的血壓下降。以3mg/kg給予MCI-225以后，由2.0和2.5ml氣球體積引起的血壓下降統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地降低了，p值(配對(duì)t檢驗(yàn))分別小于0.01和小于0.05。
權(quán)利要求
1.4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶或其鹽在制備治療功能性腸紊亂的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，鹽是一水合物鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中，疾病是過(guò)敏性腸綜合征。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中，疾病是腹瀉為主的過(guò)敏性腸綜合征。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中，疾病是婦女患者所患的。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中，疾病是交替便秘/腹瀉過(guò)敏性腸綜合征。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中，疾病是便秘為主的過(guò)敏性腸綜合征。
全文摘要
4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2，3－D)嘧啶或其鹽在制備治療功能性腸紊亂的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P1/10GK1668307SQ03816290
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月10日
發(fā)明者D·卡瓦拉, R·W·格里斯特伍德 申請(qǐng)人:阿瑞科諾沃治療有限公司