專利名稱：微針裝置和微針施用設(shè)備的制作方法
背景技術(shù)：
既便與良好的化學(xué)增強器一起使用，表明有醫(yī)療價值的分子很少能夠通過皮膚轉(zhuǎn)移。分子通過皮膚轉(zhuǎn)移的主要障礙是角質(zhì)外層(皮膚的最外層)。
包括有時稱作微針或微釘?shù)妮^小結(jié)構(gòu)陣列的裝置，已經(jīng)被公開用于將治療劑和其他物質(zhì)通過皮膚和其他表面的施用。該裝置通常壓在皮膚上以刺穿角質(zhì)外層，以便治療劑和其他物質(zhì)能夠通過角質(zhì)外層進入下面的組織。
與微針裝置有關(guān)的問題包括有效地刺穿角質(zhì)外層的能力。由于希望限制微針結(jié)構(gòu)的高度以避免刺激位于角質(zhì)外層下面的神經(jīng)，因而這種能力受到損害。限制結(jié)構(gòu)高度的結(jié)果，使微針裝置難以可靠地刺穿角質(zhì)外層到足夠的位置，以有效地將治療劑施用病人。
已知的與微針裝置相關(guān)的另一個問題是微針結(jié)構(gòu)自身的結(jié)構(gòu)整體性。不堅固的結(jié)構(gòu)在進入角質(zhì)外層時可能發(fā)生斷裂或剝落。結(jié)果，該結(jié)構(gòu)的一部分留在皮膚里。雖然這種結(jié)構(gòu)通常用生物惰性材料制造，但最好使用后這種結(jié)構(gòu)的任何部分不留在皮膚里。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供微針裝置、微針施用裝置和使用該微針裝置的方法。該微針裝置、微針施用設(shè)備和使用該微針的方法可以一起使用，或者如果希望的話也可以分開使用。
根據(jù)本發(fā)明的微針裝置包括從襯底上伸出的多個微針，該微針具有截頭錐形形狀，其優(yōu)選地減少端部斷裂同時仍然提供有效的角質(zhì)外層穿孔。根據(jù)本發(fā)明的微針裝置的微針還可以具受控的縱橫比以改善角質(zhì)外層的有效穿孔。
根據(jù)本發(fā)明的微針施用設(shè)備包括驅(qū)動器，其構(gòu)造成以各種速度施用微針，能夠改善角質(zhì)外層的穿孔同時減輕在施用位置的疼痛感覺。為了實現(xiàn)這些目標(biāo)，該施用設(shè)備可以利用具有有限質(zhì)量的部件以在施用微針裝置時減少該設(shè)備刺激神經(jīng)的傾向。該施用設(shè)備可以構(gòu)造成朝皮膚運送微針，或它們可以構(gòu)造成具有撞擊已經(jīng)放置成與皮膚接觸的微針裝置背面的質(zhì)量。此外，該施用設(shè)備優(yōu)選包括圍繞微針裝置壓在皮膚上的壓力環(huán)，以便當(dāng)該微針裝置通過皮膚移動時提高皮膚的拉緊度。
一方面，本發(fā)明提供一種微針裝置，其包括具有第一主表面的襯底；和從該襯底的第一主表面上伸出的至少一根微針，該至少一根微針具有靠近該襯底的第一主表面的基底，其中該至少一根微針從該基底到遠離該基底的平頭末端漸縮，以便該至少一根微針具有截頭的錐形形狀；其中，從與該基底對齊的平面中測量該平頭末端的表面積為20平方微米或以上并且為250平方微米或以下。
另一方面，本發(fā)明包括使用本發(fā)明的微針裝置以接觸病人的皮膚并使該微針裝置壓在該皮膚上。
另一方面，本發(fā)明提供一種微針裝置，其包括具有第一主表面的襯底；和從該襯底的第一主表面上伸出的多根微針，該多根微針的每根微針具有靠近該襯底的第一主表面的基底，其中該多根微針的每根微針由一種或多種聚合物制造并且從該基底到遠離該基底的平頭末端漸縮，以便該多根微針的每根微針具有截頭的錐形形狀；其中，該平頭末端在與該基底對齊的平面中測量的表面積為20平方微米或以上和100平方微米或以下；其中，該多根微針的每根微針的基底的基底面積為900平方微米或以上，并且其中該多根微針的每根微針具有在第一主表面上方的高度和最大的基底尺寸，該高度和最大基底尺寸的比例定義為縱橫比，其中，該縱橫比為3∶1或以上。
另一方面，本發(fā)明提供一種微針裝置，其包括具有第一主表面的襯底；和從該襯底的第一主表面上伸出的至少一根微針，該至少一根微針具有靠近該襯底的第一主表面的基底，其中該至少一根微針從該基底到遠離該基底的平頭末端漸縮，以便該至少一根微針具有截頭的錐形形狀，該錐形形狀具有在該第一主表面之上從該基底到該末端測量的高度(h)，其中，該至少一根微針的橫截面面積為20平方微米或以上并小于該至少一根微針的基底面積，其中該截面面積在與該基底對齊的平面內(nèi)測量，該平面位于距離該基底0.98h的距離處。
另一方面，本發(fā)明提供一種微針裝置，其包括具有第一主表面的襯底；和從該襯底的第一主表面上伸出的多根微針，該多根微針的每根微針具有靠近該襯底的第一主表面的基底，其中該多根微針的每根微針由一種或多種聚合物制造，并且從該基底到遠離該基底的平頭末端漸縮，以便該多根微針的每根微針具有截頭的錐形形狀；其中，該多根微針的每根微針的截面面積為20平方微米或以上并且為該多根微針的每根微針的基底面積的25％或以下，其中，其中該截面面積在與該基底對齊的平面內(nèi)測量，該平面位于距離該基底0.98h的距離處；其中該多根微針的每根微針的基底面積為900平方微米或以上，并且其中該多根微針的每根微針最大基底尺寸，該高度和最大基底尺寸的比例定義為縱橫比，其中，該縱橫比為3∶1或以上。
另一方面，本發(fā)明提供一種通過在靠近皮膚上的施用部位將微針裝置定位在施用微針裝置的方法，該微針陣列具有從表面伸出的多根微針；并且加速具有朝向皮膚的面的活塞，其中該活塞在加速期間的最小速度為每秒4米或以上，而最大速度為每秒10米或以下。
另一方面，本發(fā)明提供一種施用微針裝置的方法，該方法包括在靠近皮膚上的施用部位將微針裝置定位，該微針陣列具有從表面上伸出的多根微針；以及加速具有朝向該微針裝置的面的活塞，其中在該活塞面接觸該微針裝置時該活塞的最小速度為每秒4米或以上，而最大速度為每秒10米或以下。
另一方面，本發(fā)明提供一種施用微針裝置的方法，該方法包括提供微針施用設(shè)備，該微針施用設(shè)備包括具有從表面伸出的多根微針的微針裝置、該微針裝置連接于活塞的面上，可操作地與該活塞相連的驅(qū)動器；以及用該驅(qū)動器朝該施用部位加速該活塞和相連的微針裝置，其中當(dāng)該微針裝置接觸施用部位時該活塞的最小速度為每秒4米或以上，最大速度為每秒10米或以下。
另一方面，本發(fā)明提供一種微針施用設(shè)備，其包括殼體；位于該殼體內(nèi)的活塞；可操作地連接于該活塞的驅(qū)動器，其中，該驅(qū)動器具有儲存的能量，該儲存的能量釋放時，引起活塞朝施用部位加速；以及用于在該活塞朝著其加速的施用部位的皮膚做標(biāo)記的裝置。
另一方面，本發(fā)明提供一種微針施用設(shè)備，其包括殼體；位于該殼體內(nèi)的活塞；可操作地連接于該活塞的驅(qū)動器，其中，該驅(qū)動器具有儲存的能量，該儲存的能量釋放時，引起活塞朝施用部位加速；其中當(dāng)該活塞面到達該施用部位時該活塞的最小速度為每秒4米或以上，而最大速度為每秒10米或以下。
另一方面，本發(fā)明提供一種微針施用設(shè)備，其包括殼體；位于該殼體內(nèi)的活塞；操作地連接于該活塞的驅(qū)動器，其中，該驅(qū)動器具有儲存的能量，該儲存的能量釋放時，引起活塞朝施用部位加速；以及在該殼體外部的壓力環(huán)。
本發(fā)明的這些和其他特征和優(yōu)點將在下面結(jié)合本發(fā)明的各種圖示實施例進行說明。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個微針裝置的部分放大俯視圖。
圖2是沿圖1的2-2線截開的該微針裝置的一根微針的剖視圖。
圖3是本發(fā)明的微針裝置上的另一種微針俯視圖。
圖4是沿圖3的4-4線截取的剖視圖。
圖5是根據(jù)本發(fā)明的微針施用設(shè)備的框圖。
圖6是根據(jù)本發(fā)明的微針施用設(shè)備的速度(垂直軸)對位移(水平軸)的曲線圖。
圖7根據(jù)本發(fā)明的微針施用設(shè)備的透視圖。
圖8是圖7的微針施用設(shè)備在聳起位置的剖視圖。
圖9是圖8的微針施用設(shè)備在釋放位置的剖視圖。
圖10是圖8的微針施用設(shè)備在發(fā)射后位置的剖視圖。
圖11是根據(jù)本發(fā)明的另一種微針施用設(shè)備透視圖。
圖12是圖11的微針施用設(shè)備透明的圖像，示出在該設(shè)備殼體內(nèi)的各部件。
圖13是圖11的微針施用設(shè)備的視圖，其殼體被去掉以露出彈簧加載時該設(shè)備的內(nèi)部。
圖14是圖13的微針施用設(shè)備的視圖，其彈簧被充分加載。
圖15是圖13的微針施用設(shè)備在釋放位置的視圖。
具體實施例方式
本發(fā)明提供可以用于各種目的的微針裝置。例如，該微針裝置可以用于刺穿在病人皮膚上的施用部位的角質(zhì)外層。例如該微針裝置可以用于在各種貫穿表皮的施用中通過皮膚施用藥物(包括任何藥劑)。在微針裝置在處理貫穿表皮的藥物施用中被用來刺穿角質(zhì)外層的情況下，微針的高度優(yōu)選足以通過角質(zhì)外層。然而，在施用部位插入時還優(yōu)選該微針的高度不大到足以引起明顯的疼痛。
在一些實施例中，在用藥期間由于藥物通過或圍繞該微針移動以通過角質(zhì)外層上的刺穿點，微針裝置可能被留下?；蛘?，微針裝置在刺穿角質(zhì)外層之后可以從皮膚上移開并且藥物可以施加到治療點(例如，貫穿表皮的藥物施用貼劑形式、局部洗劑等形式)，使藥物能夠通過刺穿的角質(zhì)外層。
當(dāng)在本發(fā)明中使用時，術(shù)語“微針”(以及其各種變化形式)是指具有在該表面之上從該表面伸出約500微米或以下高度的結(jié)構(gòu)，在一些實例中，本發(fā)明的微針具有250微米或以下的高度。
雖然在這里說明的微針裝置可以包括多根微針，但是應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明的微針裝置在每個襯底上可以只包括一根微針。還有，雖然所有的微針裝置只用一個襯底示出，但是每個裝置可以包括多個襯底，每個襯底包括一根或多根從其伸出的微針。
參考圖1和圖2，圖1和圖2示出一個微針裝置10的一部分，其具有從微針襯底20的表面22伸出的微針30。該微針30可以排成任何所希望的圖案或隨機地分布在整個表面22。
每個微針30包括靠近襯底表面22的基底34和遠離該基底34的頂面32。該微針30的總的形狀優(yōu)選為錐形。例如，微針30在襯底表面22具有較大的基底34并且從該襯底表面22向頂面32延伸。
雖然圖1和圖2的微針為四邊形基底的正方形棱錐體，但是，應(yīng)當(dāng)明白，該微針可以具有任何合適的形狀，例如三棱錐體等。而且，棱錐體形狀的微針可以是也可以不是規(guī)則的棱錐體。還應(yīng)當(dāng)注意，該微針不是真正的棱錐體，而是包括頂面32，優(yōu)選為包括平坦頂面的截頭棱錐體。該頂面32可以位于平行于該微針30的基底34的平面中(此時該微針30是棱錐的平截頭體)?；蛘撸擁斆?2可以位于不平行于該基底34的平面中。
通過提供與完全棱錐體(其包括該棱錐體的所有邊相交的頂點)相反的具有鈍頭或平頂面32的微針30，相對于具有完全棱錐體形式的微針的結(jié)構(gòu)整體形而言可以提高該微針30的結(jié)構(gòu)整體性。如上面所看到的，具有完全棱錐體形式的微針在受壓時，例如將微針插入角質(zhì)外層時，可能會斷裂，斷裂的微針可能將碎屑留在例如角質(zhì)外層中。
與金屬的或硅結(jié)構(gòu)的微針相反，結(jié)構(gòu)整體性的問題在微針用聚合物材料制造時是最突出的。如果用聚合物材料制造微針，優(yōu)選該聚合物材料具有下列一個或多個性質(zhì)可模制(例如，注模、壓模等)，具有高彈性模量，具有高斷裂伸長率。
在聚合物材料中，優(yōu)選地微針用熱塑性聚合物材料制造。用于微針的合適的聚合物材料可以包括但不限于丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚苯硫醚，聚碳酸酯，聚丙烯，縮醛，丙烯酸樹脂，聚醚酰亞胺，聚對苯二甲酸丁二酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯等。聚合物微針可以用單一聚合物或兩種或更多種聚合物的混合物/共混物制造。
雖然圖1和圖2示出的微針帶有平頂面32，但是應(yīng)當(dāng)明白，頂面32不必是優(yōu)選的平面，而是該頂面32可以表現(xiàn)出對純粹平表面的某些變化并且仍然落在這里所用的術(shù)語“平”的范圍內(nèi)。例如，該頂表面32可以是圓形、拱形或從平表面得來的其他形狀。
根據(jù)本發(fā)明的微針裝置的截頭錐形微針的另一特征是該微針在距基底選定的后縮距離處的截面面積。圖2的微針30被描述成在基底和頂面之間測量具有高度h。在微針30的情況下，其頂是頂面32并且微針30的高度h沿中心軸線12測量。在表征本發(fā)明的錐形微針的這種方式中，該微針30的截面面積可以與基底34對齊并位于0.98h處，即從該微針30的頂面為0.02h的后縮距離處的平面14中測量(見圖2的邊緣上)。在描述該平面14與該基底34對齊時，這意味著雖然允許與真正的平行稍有變化，但是該平面基本上平行與該基底，雖然與真正的平行關(guān)系稍有變化是允許的。
在沿著中心軸線12設(shè)置的平面14所在的后縮距離處，該微針30可以是，例如，優(yōu)選的截面面積為20平方微米或以上。在該范圍的另一端，該微針30在該后縮距離處的平面14內(nèi)的截面面積小于如下面所討論的基底面積。在一些實例中，優(yōu)選在該后縮距離處的截面面積為該微針的基底面積的25％或以下。在另一些實例中，優(yōu)選該微針的截面面積為100平方微米或以下。在再一些實例中，優(yōu)選在該后縮距離處的截面面積為50平方微米或以下。
關(guān)于如上所述的后縮距離處該微針30的截面面積，也可以表征由該微針30的基底34在該襯底20的第一主表面22上所占有的面積。例如，基底面積(即基底34占有的面積)可以優(yōu)選為900平方微米或以上，而在一些實例中為1200平方微米或以上。相對于在該后縮距離處的截面面積或如上所述的平頭末端的表面積，該基底面積用作表征本發(fā)明的微針的截頭棱錐體形狀的另一種方式。
如上所見到的，根據(jù)本發(fā)明的微針裝置的微針是從較寬的基底向較窄的頂表面的錐形形狀。圖3和圖4示出在微針裝置110上的圓錐形微針130，以說明該錐形的微針不必是棱錐體的形式。
圓錐形的微針130包括圓形基底134，雖然其他形狀的基底，例如橢圓形、卵形、新月形等也是可能的。雖然微針130被描述成規(guī)則的圓錐，但是應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明的圓錐形的微針不必是規(guī)則的圓錐。
與上述的截頭錐體一樣，該微針130也可以是終止在與靠近該襯底120的表面122的基底134相對的頂表面132的截頭圓錐。該頂表面132可以位于平行于該微針130的基底134的平面內(nèi)(在該微針能夠與該截頭圓錐相同的情況下)?；蛘?，頂表面132可以位于不平行于基底134的平面內(nèi)。
通過提供與完全圓錐體(其包括該圓錐體遠離基底終止的末端)相反的具有鈍頭或平頂面132的微針130，相對于完全圓錐體形式的微針結(jié)構(gòu)的整體性而言可以提高該圓錐形微針130的結(jié)構(gòu)整體性。如上面所述，具有完全圓錐體形式的微針在受壓時，例如將微針插入角質(zhì)外層時，可能會斷裂，斷裂的微針可能將碎屑留在例如角質(zhì)外層中。
雖然用平頂表面132示出圖3和圖4的微針130，但是應(yīng)當(dāng)明白，該頂表面不必優(yōu)選為平的，而是該頂面132可以表現(xiàn)出對純粹平表面的某些變化并且仍然落在這里所用的術(shù)語“平”的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的微針裝置的微針可以以多種不同的方式表征。一個例子是用與該微針的截頭錐形相關(guān)的平頂?shù)谋砻娣e，該平頂?shù)谋砻娣e，例如，圖1和圖2中的頂表面32，和圖3和圖4中的頂表面132可以是，例如，優(yōu)選的表面積為100平方微米或以下。在其他實例中，該頂表面的表面積可以優(yōu)選為50平方微米或以下。在另一些實例中，可以優(yōu)選該頂面的表面積為30平方微米或以下。
通過提供截頭錐形的微針，本發(fā)明的微針裝置可以提供對例如角質(zhì)外層的有效穿透，而不至于引起下面的神經(jīng)組織的疼痛感。這里所用的“有效穿透”是指用具有較大頂端的微針打開的通過角質(zhì)外層的通路，其可用于增進通過角質(zhì)外層提供的物質(zhì)傳輸。此外，與非錐形的更加接近柱形的微針相比，該微針的錐形形狀可以增強對角質(zhì)外層的穿透能力。
本發(fā)明的微針裝置的微針的另一種方式是基于該微針的縱橫比，術(shù)語“縱橫比”是微針的高度(圍繞該微針的基底的表面之上)與最大基底尺寸，即與該基底占有的最長直線尺寸的比例。例如，在圖1和圖2的正方形棱錐體形狀的微針的情況下，最大基底尺寸應(yīng)當(dāng)在該微針的對角間測量(見圖1的線37)。在如圖3和圖4所示的具有圓基底的圓錐形微針的情況下，最大基底尺寸應(yīng)當(dāng)是基底134的直徑。至于本發(fā)明，優(yōu)選微針的縱橫比為2∶1或更大，在一些實例中為3∶1或更大。
而且，雖然所述的實施例的微針和襯底表面用比較平滑的表面示出，但是微針裝置的各種特征可以具有不平滑的表面，例如，該表面可以是高低不平的、有紋理的等，以增強在該表面上的流體流。
該微針優(yōu)選可以與襯底一體地制造。換句話說，各特征部分可以優(yōu)選形成為一件完全一體的單元。或者，該微針可以設(shè)置成與該襯底分開。
該微針襯底可以用各種材料制造。可以根據(jù)各種因素選擇選擇材料，包括該材料精確復(fù)制所希望的圖案的能力；形成微針時材料的強度和韌性；材料與例如人和動物皮膚的兼容性；材料與該微針裝置將要接觸的任何流體的兼容性等。
除了包括具有增強結(jié)構(gòu)整體性的表面幾何形狀的微針之外(也就是截頭錐體形狀)，優(yōu)選提供與微針施用設(shè)備結(jié)合的微針陣列，該微針施用設(shè)備能將微針陣列施用到皮膚上的施用部位，從而使該微針裝置上的微針有效地刺穿角質(zhì)外層。
根據(jù)本發(fā)明的施用微針裝置的方法包括將微針裝置本身加速到所希望的速度?；蛘?，該方法可以包括將撞擊微針裝置的活塞加速到所希望的速度(如果微針裝置已經(jīng)設(shè)置在皮膚上)。
除了將微針裝置本身和用于撞擊微針裝置的活塞加速到所希望的速度以穿透角質(zhì)外層之外，非常有用的是選擇地提供圍繞施用部位與皮膚接觸的壓力環(huán)，以增加該施用部位內(nèi)的皮膚的拉緊度。
在角質(zhì)外層被本發(fā)明的微針裝置穿透之后，優(yōu)選地，微針裝置和用來迫使該微針裝置通過角質(zhì)外層的微針施用設(shè)備被從該施用部位移去，以便能夠?qū)⒗缲灤┍砥拥乃幬锸┯醚b置用于該施用部位?；蛘撸Ｍㄟ^角質(zhì)外層的物質(zhì)可以以任何其他合適的方式施加于該施用部位，例如涂抹等。
圖5是說明本發(fā)明的微針施用設(shè)備的框圖。該設(shè)備40包括驅(qū)動器50、活塞60、選擇性使用的壓力環(huán)70以及選擇性使用的微針裝置80。
該驅(qū)動器50可以是能夠提供足夠加速度以達到這里所討論的希望的速度的任何機械。例如，該驅(qū)動器50可以是機械彈簧(例如螺旋彈簧、片簧等)、壓縮的彈性件(例如橡膠等)、壓縮的流體(例如空氣、液體等)、壓電結(jié)構(gòu)、電磁結(jié)構(gòu)、錘裝置等。無論驅(qū)動器50的精度如何，它應(yīng)當(dāng)能夠儲存足夠的能量以加速活塞60以及任何相連的微針裝置80的質(zhì)量。
在該裝置40中，可選擇性地采用壓力環(huán)70以提高在施用部位的皮膚的拉緊度。下面將關(guān)于微針施用設(shè)備的兩個說明實施例描述一些壓力環(huán)的例子。
微針裝置80是設(shè)備40的可選擇部分，因為在一些實例中，微針裝置80可以分開設(shè)置在施用部位內(nèi)的皮膚上。在微針裝置80在撞擊之前設(shè)置在皮膚上的系統(tǒng)或方法中，優(yōu)選在撞擊微針裝置80之前該活塞60加速到所希望的速度。但是，在所示的實施例中，微針裝置80在該活塞60被加速之前連接于該活塞60。結(jié)果該活塞60和微針裝置80兩者被一起加速。
如上所述，該微針裝置施用方法包括達到所希望的速度，該速度有效地迫使微針通過皮膚的角質(zhì)外層。但是，優(yōu)選控制所希望的速度以減小或防止刺激下方的將會引起疼痛的神經(jīng)組織。在本發(fā)明中，由活塞引起的最大速度優(yōu)選為每秒20米(m/s)或以下，可能15m/s或以下，或者可以10m/s或以下。在一些實例中，更優(yōu)選最大速度為8m/s或以下。在所希望速度范圍的下限，由活塞引起的所希望的最小速度優(yōu)選為2m/s或以上，可以是4m/s或以上，可以更優(yōu)選為6m/s或以上。
參考圖6，本發(fā)明方法的另一種潛在的有利特征可以是所希望的速度被保持在足夠的位移距離范圍內(nèi)，導(dǎo)致有效的角質(zhì)外層的穿透。如在圖6中所見，約8m/s的最大速度保持在相當(dāng)大的位移距離范圍內(nèi)。
圖6能夠描述的另一個特征是該活塞(和任何連接的微針裝置)可以被設(shè)置成離施用部位足夠遠，以便在撞擊發(fā)生之前使該活塞能夠達到所希望的最大速度。這種撞擊可以是活塞與已經(jīng)與皮膚接觸的微針裝置的撞擊，或者是微針裝置與皮膚的撞擊(在微針裝置與活塞連接的情況下)。例如，圖6中，距離可以是約7毫米或以上。
關(guān)于圖6可以討論的根據(jù)本發(fā)明的微針施用設(shè)備的另一個可能的特征是，用該微針裝置有效地穿刺角質(zhì)外層活塞所需的最小速度或超過該最小速度行進的距離?；钊宰钚∷俣然虺^該最小速度行進的距離優(yōu)選為足以適應(yīng)在施用部位處的皮膚表面位置的變化。相對于位置施用設(shè)備的皮膚表面的位置由于各種因素有時會發(fā)生變化。例如，皮膚表面的位置可以根據(jù)用來將該裝置壓在施用部位處的皮膚上的力的大小變化(例如，手上的皮膚通常比腹部的皮膚緊)。結(jié)果當(dāng)該設(shè)備用于例如手上或腹部上時，該皮膚相對于該設(shè)備可能位于不同的位置。
由于皮膚位置的變化，優(yōu)選地，該設(shè)備構(gòu)造成使該活塞以所需的最小速度，或大于所需的最小速度行進過一段距離，該行進的距離足以適應(yīng)皮膚位置相對于該微針施用設(shè)備的變化。例如，優(yōu)選地，在該微針施用設(shè)備中的活塞以最小速度，或大于最小速度移動一厘米或以上的距離。在一些實施例中，該活塞以最小速度，或大于最小速度移動5毫米或以上的距離。
為了達到所希望的速度所需要的力可以根據(jù)活塞60(和任何連接的選擇的微針裝置80)的質(zhì)量變化。這個質(zhì)量也可以控制或選擇成能減小在施用部位下面的神經(jīng)組織被充分刺激而產(chǎn)生疼痛感的可能性。例如，該活塞的質(zhì)量可以優(yōu)選為4克或以下，更優(yōu)選為2克或以下。
這些質(zhì)量也可以受用來穿透角質(zhì)外層的微針裝置的尺寸的影響。例如，上述所希望的質(zhì)量可以可能地有利地與微針裝置一起使用，該微針裝置占有4平方厘米或以下的皮膚表面積，更優(yōu)選占有2平方厘米或以下的皮膚表面積。較大的微針裝置可以于較大速度施用設(shè)備一起使用，因為力有效地分布在施用部位的處的整個較大表面積上。
各種設(shè)備可以用來施用根據(jù)本發(fā)明的微針裝置。一種說明性的微針施用設(shè)備示于圖7-10。該設(shè)備140是一種利用螺旋壓縮彈簧150作為驅(qū)動器以將具有面162的活塞160朝向殼體144的開口加速的柱塞式的裝置。這個開口142通常位于皮膚上的施用部位的上方。
參考圖8，該設(shè)備140包括被向上拉的上殼體146，也就是，拉離該開口142，以將柱塞160拉離該口142并壓縮彈簧150，當(dāng)處于其最上位置，如圖8中所見，在活塞160上的鎖緊杠桿164嚙合下殼體144上的肩部143，以將該柱塞160保持在圖8所示的位置。
參考圖9，由于上殼體146朝著開口142向下移動，上殼體146上的釋放部分147使鎖緊杠桿164從肩部143釋放。由于鎖緊杠桿146被釋放，彈簧150迫使活塞160朝開口142到達開口142，如圖10所示。
微針施用設(shè)備140所示的另一個特征是圍繞開口142的壓力環(huán)170。該壓力環(huán)170優(yōu)選設(shè)置成在使用該設(shè)備140時與圍繞該施用部位的皮膚接觸。通過將壓力環(huán)壓在皮膚上，在施用部位內(nèi)的皮膚的拉緊度增加，這為穿透角質(zhì)外層帶來有利的結(jié)果。
雖然該所示的壓力環(huán)170是圓形的，并設(shè)置成在施用部位周邊周圍連續(xù)接觸，但是應(yīng)當(dāng)明白，在與本發(fā)明的微針施用設(shè)備一起使用的壓力環(huán)可以具有各種形狀和結(jié)構(gòu)。例如，壓力環(huán)可以不連續(xù)，也就是，它們可以包括圍繞施用部位周邊的間隙。
在圖8和圖9方面能夠看到的另一個特征是該設(shè)備140優(yōu)選為構(gòu)造成將活塞面162設(shè)置成距離開口142足夠的距離，以便在該活塞到達該開口142時達到該活塞的希望的最大速度。
另一個示例性的微針施用設(shè)備240示于圖11至圖15。該設(shè)備用片簧250為活塞260提供加速。片簧250由轉(zhuǎn)子252偏轉(zhuǎn)，偏轉(zhuǎn)的初始階段如圖13所示，其中轉(zhuǎn)子252與片簧250接觸。由于轉(zhuǎn)子252繞通過銷釘253延伸的軸線轉(zhuǎn)動，該片簧250被偏轉(zhuǎn)直到如圖14所示的位置，在這個位置，優(yōu)選轉(zhuǎn)子252被鎖定在該位置。銷釘253連接于旋鈕251并且由于旋鈕251的轉(zhuǎn)動而銷釘253和轉(zhuǎn)子252轉(zhuǎn)動，如圖13和圖14所示。
然后如圖15所示向里推驅(qū)動器按鈕254，以從轉(zhuǎn)子252釋放片簧250，因而片簧250能夠向著殼體244的開口242驅(qū)動柱塞260和其面262。
殼體244還包括壓力環(huán)270，其如上所述能夠用來提高施用部位處的皮膚的拉緊度。如圖13-圖15所示，該壓力環(huán)270優(yōu)選為一般的平面形狀。
這里所示的說明性的微針施用設(shè)備可以構(gòu)造成一次性使用，該設(shè)備在第一次使用后被拋棄?；蛘撸撛O(shè)備可以構(gòu)造成與不同的微針裝置多次使用。
在該微針施用設(shè)備提供的另一個特征是用諸如墨水的標(biāo)記成分在病人的施用部位處作標(biāo)記的能力。標(biāo)記有助于指示那里的角質(zhì)外層已被微針裝置的微針刺穿過。在微針供設(shè)備240中，標(biāo)記可以用例如在壓力環(huán)270的面272上提供標(biāo)記成分實現(xiàn)。也可以用其他的標(biāo)記方法代替在壓力環(huán)270的面272上的成分。也可以用其他裝置來提供標(biāo)記成分，例如可以用一個或多個噴射裝置以指示施用部位位置的方式提供標(biāo)記成分。用來做標(biāo)記的另一種可能的裝置可以是一種不是該微針施用設(shè)備的整體部分的標(biāo)記裝置，其可以在用該微針施用設(shè)備提供微針之前在施用部位的位置做標(biāo)記。應(yīng)當(dāng)明白，沒有必要限制這里所描述的微針裝置的施用和微針施用設(shè)備與具有圖1-圖4所述的截頭錐體形狀微針的微針裝置一起使用。
本發(fā)明的微針裝置可以用于各種目的。例如，該微針可以用于在貫穿表皮供藥的變化形式中提供藥物或其他藥劑通過皮膚。當(dāng)提供用于貫穿表皮的藥物時，該微針裝置可以保留在原位以便利于藥物的施用或可以在將藥物施用到皮膚上之前除掉。
一方面，該微針裝置施加于皮膚，然后作為一個預(yù)處理步驟被去掉。藥物然后被施加到用微針處理過的皮膚區(qū)域。藥物可以用任何常規(guī)的方式施加，并且施加的載體和時間長度將取決于所希望的特定治療效果。在一次施加中，該藥物可以是擦在處理過的皮膚表面的溶液形式或者是涂在處理過的皮膚表面的膏狀物?；蛘?，該藥物可以以與皮膚保留延長時間的接觸的方式施加于皮膚表面。延長時間的接觸受以貫穿表皮的貼劑形式的藥物或固定于皮膚的儲藥室(reservoirchamber)的影響。藥物可以配制成諸如溶液、膏狀物、或粘接劑基體的施用載體。
本發(fā)明的微針裝置可以用于多種藥物和治療指示。一方面，大分子量的藥物可以貫穿表皮施用。一般承認，增加分子量通常引起無輔助貫穿表皮的施用的減少。但是本發(fā)明的微針裝置具有用于施用大分子量藥物的效用，通常情況下這對于用被動貫穿表皮的施用是很難的或不可能的。這種大分子的例子包括蛋白質(zhì)、肽酶、諸如肝磷酯的多糖，以及諸如頭孢噻肟三嗪(ceftriaxone)的抗菌素。
另一方面，本發(fā)明的微針裝置可以具有用于增強或允許小分子貫穿表皮的施用的效用，而這這種小分子施用用被動的貫穿表皮的施用通常是很難或不可能的。這種分子的例子包括鹽形態(tài)、諸如雙磷酸鹽(bisphosphonates)的離子分子，優(yōu)選為阿侖磷酸鈉(sodiumalendronate)或帕米磷酸鈉(sodium pamedronate)，以及具有不利于被動貫穿表皮施用的物理化學(xué)性質(zhì)的分子。
另一方面，本發(fā)明的微針裝置可以具有增強或改變分子的貫穿表皮的施用的效用，這種分子可以用被動貫穿施用來施用。在這種情況下，該微針裝置與無輔助的被動施用比較可以產(chǎn)生施用的快速開始或增加流量。
另一方面，本發(fā)明的微針裝置可以具有用于增強分子向皮膚的施用的效用，例如在皮膚治療中或在增強疫苗輔助劑的免疫反應(yīng)時。
實例為了幫助理解本發(fā)明，提供下面的實例。
實例1
微針裝置用(2001年9月5日提交的)名稱為微針陣列及其制造方法的美國專利公告號US 2003/045873中描述的方法制造。兩層聚酰亞胺(KAPTON H，Dupont，Wilmington，Delaware)被層壓在一起以形成厚度為250μm的模具襯底。該模具襯底被激光燒蝕以形成具有下面所述的微針形狀的凹腔的紋理表面。該紋理表面通過銀蒸汽涂覆用種子層處理，隨后用鎳電鑄成形以形成金屬的微針陣列。鎳底板的厚度為約230μm。該陣列從模具中取出并存放以備使用。
該微針陣列在基底為橢圓形形狀并且是鈍末端的錐形，表面積為約20μm2。該基底的長軸線的長度為約100μm并且基底的短軸線的長度為約65μm?；酌娣e為約5105μm2。該微針的縱橫比為約3∶1，微針的高度為250μm。與基底對齊的平面的截面面積為約34μm，該平面位于距離該基底0.98h的距離處。陣列的表面積為1cm2，而微針末端到末端的間隔為400μm。微針具有沿針桿的一側(cè)從基底延伸的槽并且在該針的末端之前終止。
人的尸體皮膚在0.025M的磷酸鹽緩沖劑溶液(PBS)中浸泡一小時之后，被切成一定大小以適合5cm2的改造的Franz cell，其安放在一個封閉的溫度受控的盒子內(nèi)單個的攪拌器上。在滲透試驗期間溫度保持在32℃。接收室內(nèi)的溶液是0.025M的PBS。在微針施加之前和之后進行阻抗測量。電阻低于10,000Ω·cm2的皮膚樣品被排除。
微針連接于圖7至圖10所示一般結(jié)構(gòu)的撞擊器的活塞并施加于尸體的皮膚。活塞的速度為8m/s而活塞的質(zhì)量為7克。針然后被去掉并且0.068gm/mL的阿侖磷酸鈉(sodium alendronate)水溶液(OnbioInc，Richmond Hill，Ontrario，Canada)施加于Franz cell的供體側(cè)。
所有的小室在整個研究期間保持在32℃。取樣為從2小時到168小時并用HPLC對阿侖磷酸鈉濃度進行分析。如此重復(fù)5次并將平均累積流量列于表1中。對由適用于尸體皮膚的阿侖磷酸鈉溶液構(gòu)成的對比樣本也進行了試驗。

實例2沿用實例1的方法，包含0.0135gm甘油三硝酸酯的MINITRAN貫穿表皮貼劑(3M，Maplewood，Minnesota)施加在用實例1的微針處理過的人的尸體皮膚上。人的尸體皮膚浸泡在0.025M的磷酸鹽緩沖劑鹽水(PBS)中并且所用的受體溶液也是PBS。如此重復(fù)5次并將平均累計流量記錄在表2中。對施加于未處理的尸體皮膚上的貫穿表皮貼劑構(gòu)成的對比樣本也進行了試驗。

實例3沿用實例2的方法，0.174gm/mL的頭孢噻肟三嗪鈉(ROCEPHIN，Roche Labs，New Jersey)的水溶液施加在用實例1的微針處理過的人的尸體皮膚。在施加該溶液之后2小時確定平均累積流量。在以后的各次試驗中，如同通過紅色的增加所指示的，供體溶液開始分解，沒有對更多的時間點采樣。對于施加于處理過的皮膚的溶液，在2小時的平均累積流量為46.6μg/cm2。對于施加于未處理過的皮膚的溶液，在2小時的平均累積流量為0μg/cm2。
實例4按照實例1的方法制備微針陣列。該微針陣列是圓錐形形狀并且漸縮到鈍末端，其末端的表面積為約20μm2?；字睆綖榧s42μm?；酌娣e為約1385μm2。微針的縱橫比為約3∶1。該微針高為125μm。與基底對齊的平面的截面面積為約26μm2，該平面位于距離該基底0.98h處。該陣列的表面積是1cm2，而微針之間末端到末端的間隔為300μm。
沿用實例2的方法，0.100gm/mL的依諾肝素鈉(LOVENOX)(Moudry，Apothecary Shop，St，Paul，Minnesota)的水溶液施加于人的尸體皮膚。如此重復(fù)5次并將平均累計流量記錄在表3中。由施加于未處理的尸體皮膚上的依諾肝素鈉構(gòu)成的對比樣本也進行了試驗。

實例5沿用實例4的方法，0.100gm/mL的熒光素異硫氰酸酯(FITC)-葡聚糖(Sigma Chem Co.，St.Louis，Mo)的水溶液施加于用實例4的微針處理過的人的尸體皮膚。在施加該溶液之后2小時確定平均累積流量。如此重復(fù)3次并將平均累計流量記錄在表4中。對施加于未處理的尸體皮膚上的FITC-葡聚糖溶液構(gòu)成的對比樣本也進行了試驗。

對本領(lǐng)域的技術(shù)入員顯而易見的本發(fā)明的各種修改和變化不脫離本發(fā)明的范圍，而且應(yīng)當(dāng)明白本發(fā)明不限于這里提出的說明性的實施例。
權(quán)利要求
1.一種微針裝置，其包括具有第一主表面的襯底；和從該襯底的第一主表面伸出的至少一根微針，該至少一根微針包括靠近該襯底的第一主表面的基底，其中該至少一根微針從該基底到遠離該基底的平頭末端漸縮，以便使該至少一根微針包括截頭的錐形；其中，該末端在與該基底對齊的平面中測量的表面積為20平方微米或以上并且為250平方微米或以下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中，該至少一根微針包括在該第一主表面之上從基底到平頭末端測量的高度(h)，其中，該至少一根微針在與基底對齊并距離該基底0.98h處的平面中測量的截面面積為20平方微米或以上并小于該至少一根微針的基底面積。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的裝置，其中所述截面面積為該基底面積的25％或以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的裝置，其中該至少一根微針包括多個微針。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的裝置，其中該平頭末端的表面積為100平方微米或以下。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的裝置，其中該平頭末端的表面積為50平方微米或以下。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的裝置，其中該至少根微針包括在該第一主表面之上的高度和最大基底尺寸，將該高度和最大基底尺寸之比定義為縱橫比，其中該縱橫比為2∶1或以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的裝置，其中該至少一根微針由一種或多種聚合物形成。
9.一種使用微針裝置的方法，該方法包括提供根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的微針裝置；用該至少一根微針接觸病人的皮膚；相對于皮膚壓迫該微針裝置。
10.一種施用微針裝置的方法，該方法包括在靠近皮膚上的施用部位處定位微針裝置，該微針陣列包括從表面伸出的多根微針；并且加速一活塞，該活塞包括朝向皮膚的面，其中該活塞在加速期間的最小速度為每秒4米或以上，最大速度為每秒10米或以下。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該微針裝置包括根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的微針裝置。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其特征在于還包括相對于該微針裝置周圍的皮膚壓迫一壓力環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該壓力環(huán)位于殼體內(nèi)，該殼體還包括活塞和以可操作方式連接于該活塞的驅(qū)動器，該驅(qū)動器提供對活塞的加速。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任一項的方法，其中該最小速度為每秒6米或以上。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項的方法，其中該最大速度為每秒8米或以下。
16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項的方法，其中該活塞的質(zhì)量為4克或以下。
17.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項的方法，其中該活塞的質(zhì)量為2克或以下。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任一項的方法，其特征在于還包括用標(biāo)記成分在施用部位作標(biāo)記。
19.根據(jù)權(quán)利要求10-18中任一項的方法，還包括提供微針施用設(shè)備，該微針施用設(shè)備包括微針裝置，其中該微針裝置連接于活塞的面上；以及以可操作方式連接于該活塞的驅(qū)動器；其中對微針裝置進行加速包括用該驅(qū)動器朝著該施用部位加速該活塞及相連的微針裝置。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中該微針施用設(shè)備包括位于該微針施用設(shè)備外部的壓力環(huán)，并且該方法還包括使該壓力環(huán)接觸該施用部位周圍的皮膚。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該壓力環(huán)位于包含該活塞和驅(qū)動器的一殼體上。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21中任一項的方法，其中該活塞和相連的微針裝置的組合質(zhì)量為4克或以下。
23.根據(jù)權(quán)利要求19-21中任一項的方法，其中該活塞和相連的微針裝置的組合質(zhì)量為2或以下。
24.根據(jù)權(quán)利要求10-23中任一項的方法，其特征在于還包括從該施用部位去掉該微針裝置并將藥物施加于該施用部位。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有微針(30)的微針裝置(10)，該微針具有截頭的錐形形狀。該微針裝置的微針還可以具有控制的縱橫比。還公開了微針施用設(shè)備，該微針施用設(shè)備包括構(gòu)造成用來以各種速度施用微針的驅(qū)動器，其可以增強對角質(zhì)外層的穿透同時減小在施用部位經(jīng)受的疼痛感。
文檔編號A61M5/00GK1691969SQ03817247
公開日2005年11月2日 申請日期2003年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者格雷厄姆·M·克萊克, 麥克爾·D·德爾莫爾, 麥克爾·K·多姆勒澤, 理查德·H·費伯, 杰伊·D·雅各布斯, 賈米森·C·基斯特, 弗蘭克·弗雷德里克森 申請人:3M創(chuàng)新有限公司