專利名稱：α－腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定配方及其用途的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明尤其涉及一種解除由局部麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑引起的局部麻醉的方法，包括給予有效的低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方。
相關(guān)技術(shù)局部麻醉在牙科治療中被牙科醫(yī)生廣泛用于解除患者疼痛。為了解除疼痛，一種含有局部麻醉化合物如利多卡因的藥物配方被注射入即將實(shí)施牙科治療的牙周圍的牙齦組織中。有短效和長(zhǎng)效局部麻醉藥物配方。短效局部麻醉藥物配方含有利多卡因或一種相關(guān)的能溶解于生理鹽水或其他適宜注射介質(zhì)中的局部麻醉藥物。代表性地，短效局部麻醉劑的局部麻醉持續(xù)大約20-30分鐘，對(duì)于許多牙科治療來說時(shí)間長(zhǎng)度不夠。為了獲得長(zhǎng)效局部麻醉，牙醫(yī)經(jīng)常使用利多卡因或其他局部麻醉劑配方，其中除局部麻醉藥物本身外，含有低濃度的腎上腺素或另一種腎上腺素能受體激動(dòng)劑如左旋異腎上腺素。牙科醫(yī)生完成的多于90％的局部麻醉治療都包括含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的局部麻醉劑配方。血管收縮劑是必要的，因?yàn)椴缓苁湛s劑的局部麻醉劑對(duì)于大多數(shù)牙科治療來說作用太短。加入的腎上腺素刺激被注射組織內(nèi)血管上的α-腎上腺素能受體。這具有收縮組織中血管的作用。血管收縮引起局部麻醉劑在組織中停留更長(zhǎng)的時(shí)間，導(dǎo)致麻醉作用持續(xù)顯著增加(從短效配方的20分鐘到長(zhǎng)效配方的3-6小時(shí))。使用含有腎上腺素的局部麻醉劑的主要問題是通常軟組織(唇，頰，舌)麻醉比牙髓的麻醉和鎮(zhèn)痛持續(xù)更多個(gè)小時(shí)。從牙科治療角度來看，牙髓的麻醉和鎮(zhèn)痛是局部麻醉的預(yù)期效應(yīng)，而軟組織麻醉通常是不良的副作用。軟組織麻醉導(dǎo)致大量問題和不便，例如延長(zhǎng)的不舒適的嘴內(nèi)及周圍的麻木的感覺，不能笑，吃飯、喝水和吞咽困難，損失工作時(shí)間和會(huì)議等的生產(chǎn)力喪失。軟組織麻醉的持續(xù)是咬傷舌和嘴唇的原因。而且，軟組織麻醉持續(xù)被許多患者認(rèn)為是不便和煩惱的。軟組織麻醉持續(xù)能導(dǎo)致傷害尤其是兒童經(jīng)常出于好奇而咬到被麻醉的組織。因此，需要有一種牙醫(yī)可以任意使用并且當(dāng)不再需要時(shí)可以迅速解除局部麻醉的藥物。
U.S.4,659,714公開了一種通過聯(lián)合給予血管收縮劑而延長(zhǎng)局部麻醉的方法，尤其，在血管壁的α-腎上腺素能受體部位起作用的血管收縮劑?！?14專利也公開了其后給予α-腎上腺素能受體拮抗劑來引起延長(zhǎng)的麻醉作用減少。該專利所述的包含在α-腎上腺素能受體拮抗劑組內(nèi)的是酚妥拉明甲磺酸鹽。但是，實(shí)施例是給予“酚妥拉明”的參考。更有可能給予的藥物是酚妥拉明甲磺酸鹽因?yàn)榉油桌骷谆撬猁}是FDA批準(zhǔn)的并且易溶于水。相反地，酚妥拉明沒有經(jīng)FDA批準(zhǔn)并且相對(duì)不溶于水。
如實(shí)施例1所示，′714專利的表1，給予預(yù)先用利多卡因混合腎上腺素治療的多組患者0.5-1.5mg的“酚妥拉明”。表1的結(jié)果表明隨著“酚妥拉明”量的增加麻醉持續(xù)在減少。在實(shí)施例2中，給予2mg的“酚妥拉明”。在實(shí)施例3中，四次注射給予“酚妥拉明”每次1mg(總計(jì)4mg)。在實(shí)施例4中，四次注射給予“酚妥拉明”每次1mg(總計(jì)4mg)。
′714專利中所述的“酚妥拉明”的藥物劑量(0.5-4mg)與FDA批準(zhǔn)的酚妥拉明甲磺酸鹽的劑量重疊，酚妥拉明甲磺酸鹽是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于系統(tǒng)治療患者的高血壓伴有嗜鉻細(xì)胞瘤(在2.5-5mg/ml溶液中總劑量是5mg)。因?yàn)檫@些劑量通常用于高血壓的系統(tǒng)治療，當(dāng)用于健康、正常人時(shí)這種高劑量水平能引起嚴(yán)重的副作用。酚妥拉明甲磺酸鹽產(chǎn)品包裝上有下述副作用的警告“服用酚妥拉明后有發(fā)生心肌梗塞，腦血管痙攣，和腦血管阻塞的報(bào)導(dǎo)，通常伴有顯著低血壓的發(fā)作”。因此，′714專利教導(dǎo)的用于解除局部麻醉的藥物劑量可能引起無法接受的副作用，在牙科診所內(nèi)排除使用該產(chǎn)品來解除正常健康受試者的麻醉。
已發(fā)現(xiàn)非常有效的局部麻醉解除可以通過注射比′714專利公開的濃度低許多的酚妥拉明甲磺酸鹽來獲得。參見WO 01/85171。已發(fā)現(xiàn)僅含0.05mg/ml的酚妥拉明甲磺酸鹽溶液能夠迅速解除含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的局部麻醉劑的作用。這種酚妥拉明甲磺酸鹽藥物濃度比′714專利教授的酚妥拉明甲磺酸鹽藥物濃度低20-100倍。優(yōu)點(diǎn)是，這樣低的酚妥拉明甲磺酸鹽的藥物濃度，沒有系統(tǒng)的副作用如心肌梗塞和腦血管痙攣被觀察到。這使得安全和有效地使用酚妥拉明甲磺酸鹽來解除局部麻醉而不引起威脅生命或其他麻煩的副作用成為可能。進(jìn)一步地，在人體臨床效果研究中，使用酚妥拉明甲磺酸鹽的低濃度配方，非常有效的麻醉解除作用被觀察到，而沒有無論任何的副作用。這形成了′714專利所教導(dǎo)的局部麻醉解除方法的重要改進(jìn)。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)即現(xiàn)有技術(shù)的酚妥拉明甲磺酸鹽配方在水中不穩(wěn)定并且在水或生理鹽水中不能儲(chǔ)備和再構(gòu)建。也發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定的液體配方，該配方延長(zhǎng)了酚妥拉明甲磺酸鹽的存儲(chǔ)。
本發(fā)明的簡(jiǎn)要總結(jié)本發(fā)明提供了含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的組合物和穩(wěn)定的液體配方及其增加血流量的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方可用于解除麻醉劑，優(yōu)選與α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑聯(lián)合給藥的長(zhǎng)效局部麻醉劑的作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種增加哺乳動(dòng)物血流量的方法，包括給予哺乳動(dòng)物含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方被用于抵消在前給予的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種提供哺乳動(dòng)物局部麻醉的方法，包括(a)給予需要它們的哺乳動(dòng)物能有效提供局部麻醉的量的麻醉劑，然后
(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少麻醉時(shí)間。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種提供哺乳動(dòng)物局部麻醉的方法，包括(a)給予需要它們的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到即將麻醉的部位，其中所述的麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量，所述的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，然后(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)時(shí)間。
在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種提供人類局部麻醉的方法，包括(a)通過向即將麻醉的部位注射給予需要它們的人一種含有普魯卡因和左旋異腎上腺素的溶液，其中該普魯卡因給予能有效提供局部麻醉的量，該左旋異腎上腺素給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，藉此產(chǎn)生所述部位的局部麻醉，(b)完成對(duì)于人的醫(yī)療操作，然后(c)給予含有酚妥拉明甲磺酸鹽的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)時(shí)間，濃度大約為0.1mg/ml或更少。
本發(fā)明也涉及一種提高組織移植存活的方法，包括(a)在組織移植的部位給予接受組織移植的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中該麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量，該α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成組織移植的操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)時(shí)間和促進(jìn)組織移植的成活。
本發(fā)明也涉及一種在醫(yī)療過程中減少皮膚壞死發(fā)生的方法，包括
(a)在被治療的部位給予接受醫(yī)療治療的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中該麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量，該α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成醫(yī)療操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)時(shí)間和減少治療過程中的皮膚壞死的發(fā)生。
本發(fā)明也涉及一種治療哺乳動(dòng)物觸發(fā)點(diǎn)的方法，包括(a)對(duì)有觸發(fā)點(diǎn)的哺乳動(dòng)物實(shí)施觸發(fā)點(diǎn)注射，任意給予麻醉劑，和(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以增加觸發(fā)點(diǎn)區(qū)域的血流量和加強(qiáng)觸發(fā)點(diǎn)的治療。
本發(fā)明也涉及一種提供哺乳動(dòng)物局部麻醉阻滯的方法，包括(a)在接受麻醉阻滯的部位給予需要它們的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑以達(dá)到麻醉阻滯，其中該麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和該α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位的血管和延長(zhǎng)麻醉阻滯的量，然后(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)。
本發(fā)明也涉及一種減少干槽癥發(fā)生的方法，包括(a)在拔牙的部位給予被拔牙哺乳動(dòng)物以麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成拔牙操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)和降低干槽癥的發(fā)生。
本發(fā)明也涉及一種提高損傷或患病牙齒存活的方法，包括(a)在牙的部位給予接受損傷牙齒修復(fù)或患病牙齒治療的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成修復(fù)或治療操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)和提高損傷或害病牙齒的存活。
本發(fā)明也涉及一種治療牙周疾病的方法，包括給予患牙周疾病的哺乳動(dòng)物含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位來增加牙齦血流和增強(qiáng)牙周疾病的治療。
本發(fā)明也涉及一種含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方。該配方可以含有添加劑如金屬螯合物和張力修飾劑，能提高α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定性和使該拮抗劑長(zhǎng)時(shí)間保存(例如，長(zhǎng)于12個(gè)月)。
本發(fā)明也涉及一種含有酚妥拉明甲磺酸鹽的穩(wěn)定液體配方。
本發(fā)明也涉及一種含有載體工具的試劑盒，在兩個(gè)或更多貯存器工具中有封閉的限制，其中的第一個(gè)貯存器工具含有麻醉劑和任意的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，第二個(gè)貯存器工具含有穩(wěn)定的液體配方，該配方含有α-腎上腺素能受體拮抗劑。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1顯示40℃時(shí)酚妥拉明甲磺酸鹽寬范圍pH穩(wěn)定性輪廓圖。
圖2顯示60℃時(shí)酚妥拉明甲磺酸鹽窄范圍pH穩(wěn)定性輪廓圖。
圖3顯示下牙槽神經(jīng)阻滯后給予酚妥拉明甲磺酸鹽對(duì)恢復(fù)被麻醉組織的正常感覺的時(shí)間的作用。
圖4顯示下牙槽神經(jīng)阻滯后給予酚妥拉明甲磺酸鹽對(duì)恢復(fù)被麻醉組織的正常感覺的時(shí)間的作用的劑量效應(yīng)的研究。
圖5顯示側(cè)面切牙浸潤(rùn)后給予酚妥拉明甲磺酸鹽對(duì)恢復(fù)被麻醉組織的正常感覺的時(shí)間的作用的劑量效應(yīng)的研究。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的組合物和穩(wěn)定液體配方及其用于增加血流的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種增加哺乳動(dòng)物血流量的方法，包括給予哺乳動(dòng)物一種含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，已增加的血流量是給予穩(wěn)定液體配方的哺乳動(dòng)物的確切的組織或部分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，已增加的血流量是全身的。
優(yōu)選地，給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方被用于抵消在前給予的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種提供哺乳動(dòng)物局部麻醉的方法，包括(a)給予需要它們的哺乳動(dòng)物能有效提供局部麻醉的量的麻醉劑，然后(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少麻醉時(shí)間。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種提供哺乳動(dòng)物局部麻醉的方法，包括(a)在即將麻醉的部位給予需要它們的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中該麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量，該α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，然后(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位以減少延長(zhǎng)。
作為單一藥物組合物或分離藥物組合物的一部分，麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以一同給予，只要α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑用來收縮麻醉劑實(shí)施部位附近的血管而導(dǎo)致麻醉延長(zhǎng)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，溶液形式的麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑被一起被給予。麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以通過注射，浸潤(rùn)或局部給藥，例如作為膠劑或糊劑的一部分而給藥。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，含有麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的溶液通過直接注射到即將被麻醉的部位而給藥，例如在牙科治療前。
本發(fā)明實(shí)踐中可以使用的局部麻醉劑的例子包括但不限于利多卡因(lidocaine)，普魯卡因(polocaine)，利諾卡因(lignocaine)，賽羅卡因(xylocaine)，奴佛卡因(novocaine)，卡波卡因(carbocaine)，依替卡因(etidocaine)，普魯卡因(procaine)，丙胺卡因(prilocaine)，布比卡因(bupivacaine)，辛可卡因(cinchocaine)和甲哌卡因(mepivacaine)。
根據(jù)本發(fā)明能被使用的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的例子包括兒茶酚胺類(catecholamines)和兒茶酚胺衍生物。優(yōu)選實(shí)施例包括但不限于左旋異腎上腺素(levonordefrin)，腎上腺素(epinephrine)和去甲腎上腺素(norepinephrine)。
本發(fā)明實(shí)踐中能被使用的α-腎上腺素能受體拮抗劑的例子包括但不限于酚妥拉明(phentolamine)，酚妥拉明氫氯化物(phentolaminehydrochloride)，酚妥拉明甲磺酸鹽(phentolamine mesylate)，妥拉唑林(tolazoline)，育亨賓(yohimbine)，蘿芙素(rauwolscine)，多沙唑嗪(doxazosine)，拉貝洛爾(labetalol)，哌唑嗪(prazosine)，四唑嗪(tetrazosine)和曲馬唑嗪(trimazosine)。酚妥拉明甲磺酸鹽被FDA批準(zhǔn)用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者的高血壓治療，去甲腎上腺素意外外滲引起的皮膚壞死和腐肉形成的治療，和嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷(酚妥拉明封閉試驗(yàn))。酚妥拉明甲磺酸鹽以含有甘露醇的凍干制劑形式被給藥，每藥瓶含5mg可以溶于生理鹽水或其他藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物。
根據(jù)本發(fā)明為了解除醫(yī)療操作后的局部麻醉，優(yōu)選給予低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑，換言之不會(huì)引起副作用的劑量，換言之是或低于大約成人每劑0.45mg(是或低于大約0.0064mg/kg)或兒童每劑0.18mg，更優(yōu)選低于成人大約每劑0.25mg(是或低于大約0.0036mg/kg)或兒童每劑0.1mg，更優(yōu)選，低于成人大約每劑0.1mg(低于大約0.0014mg/kg)或兒童每劑0.04mg，最優(yōu)選，大約成人每劑0.08mg(大約0.0011mg/kg)或大約兒童每劑0.032mg的酚妥拉明甲磺酸鹽或等克分子量的另一種腎上腺素能受體拮抗劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑的濃度是大約1mg/ml或更低，優(yōu)選從大約0.001mg/ml至大約0.25mg/ml，更優(yōu)選，大約0.05mg/ml至0.1mg/ml。
α-腎上腺素能受體拮抗劑可以通過注射到麻醉部位或浸潤(rùn)或局部給藥來給藥。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑被給藥到粘膜組織。在該實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑以滲透膜，微型藥片或棉球的形式被應(yīng)用到該部位，借此拮抗劑被粘膜組織吸收導(dǎo)致麻醉解除。在另一個(gè)實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑被給予到局部麻醉阻滯的部位來解除阻滯，例如通過注射或浸潤(rùn)到該部位。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑通過套管被給予到動(dòng)物的硬膜外腔來解除硬(脊)膜外阻滯。
根據(jù)本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)的醫(yī)學(xué)治療的例子包括，但不限于，重大或輔助外科手術(shù)，牙科治療，整容外科，組織移植(例如毛發(fā)和骨移植)和剖宮產(chǎn)術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明醫(yī)療受試者被實(shí)施麻醉解除來減少任何錯(cuò)誤的產(chǎn)生，這些錯(cuò)誤可能導(dǎo)致肢端缺失例如手指，也包括耳朵和鼻尖。
透明質(zhì)酸酶，一種能提高藥物在組織中擴(kuò)散的酶，可以與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起給藥。透明質(zhì)酸酶和α-腎上腺素能受體拮抗劑可以一起給藥，作為單一藥物組合物或分離藥物組合物的一部分，只要透明質(zhì)酸酶和α-腎上腺素能受體拮抗劑被給藥到即將解除麻醉的部位和給予有效劑量分別來提高α-腎上腺素能受體拮抗劑的分散和解除麻醉。透明質(zhì)酸酶一次或多次給藥到麻醉部位。一般而言，大約1.5U至大約200U的透明質(zhì)酸酶一次或多次注射給藥。在最優(yōu)選實(shí)施方案中，大約200U的透明質(zhì)酸酶注射給藥到該部位。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員只通過常規(guī)試驗(yàn)就能夠確定透明質(zhì)酸酶的最佳量。
當(dāng)實(shí)施毛發(fā)移植時(shí)，外科醫(yī)生經(jīng)常注射麻醉劑和腎上腺素來減少流血和保持該部位清潔。根據(jù)Bernstein，R.M.和Rassman，W.R，毛發(fā)移植國(guó)際論壇(Hair Transplant Forum International)1039-42(2000)，在毛發(fā)移植操作中腎上腺素的使用被許多因素限制，包括手術(shù)后的靜止期脫發(fā)，其間腎上腺素在大的移植期間被使用。此外，當(dāng)腎上腺素被實(shí)施到某部位，該部位的供血已經(jīng)被很多受者部位所破壞，則該組織可能得不到足夠的氧。雖然沒被證明，根據(jù)Bernstein和Rassman，在“中樞壞死”(centralnecrosis)的發(fā)展過程中可能腎上腺素浸潤(rùn)到受者區(qū)域是起作用的因素，“中樞壞死”在毛發(fā)移植中偶爾被報(bào)導(dǎo)。進(jìn)一步地，可能腎上腺素的強(qiáng)烈血管收縮作用導(dǎo)致較低的移植存活。因此，根據(jù)本發(fā)明，可以完成高的組織移植存活，該方法包括(a)給予接受組織移植的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到組織移植部位，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成組織移植操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位來減少延長(zhǎng)和提高組織移植的存活。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組織移植是毛發(fā)移植。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑被給予到該部位來避免麻煩的副作用。
這種毛發(fā)移植包括含有大數(shù)目毛細(xì)胞和單一移植毛細(xì)胞濾泡的皮瓣。代表性地，這種毛發(fā)移植由動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)活躍的部位來獲得。根據(jù)本發(fā)明，α-腎上腺素能受體拮抗劑在毛發(fā)移植操作后給藥來解除局部麻醉和降低手術(shù)后靜止期脫發(fā)(毛發(fā)脫落)和皮瓣的存活。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸酶可以被給予到組織移植部位來增加移植片的存活。根據(jù)Pimentel，L.A.S.和Goldenburg，R.C.d.S，Revista da Soociedade Brasileira de Cirurgia Plastica 14(1999)，透明質(zhì)酸酶的局部給藥能增加皮瓣存活。根據(jù)這些作者，透明質(zhì)酸酶是一種能降低或防止組織損傷的酶，推測(cè)是通過引起溢出液體快速擴(kuò)散到遠(yuǎn)端完成的，因而使養(yǎng)分循環(huán)較好的更新。透明質(zhì)酸酶一般一次或多次注射到毛發(fā)移植部位。同樣地，本發(fā)明能被用于提高任何移植手術(shù)操作中其他移植組織或骨的存活，其中局部麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑在外科手術(shù)中被用來減少流血和為了增加移植存活的組織隨后的快速反應(yīng)是。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，組織移植是牙齒的植入。根據(jù)本發(fā)明，α-腎上腺素能受體拮抗劑在牙齒植入操作后給藥來解除局部麻醉，增加相關(guān)區(qū)域的血流和提高植入的存活。
當(dāng)局部麻醉用于醫(yī)療操作時(shí)，一個(gè)潛在的副作用是麻醉區(qū)域血流降低所致的皮膚壞死。治療完成后的麻醉快速解除將導(dǎo)致血流增加和因而的被作用組織的供氧增加。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過下述方法可以降低醫(yī)療操作中皮膚壞死的發(fā)生，該方法包括(a)給予接受醫(yī)療操作的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到處理部位，其中該麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和該α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成醫(yī)療操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到所述部位來減少延長(zhǎng)和降低處理中皮膚壞死的發(fā)生。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予低劑量的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
因?yàn)榧卑Y而攜帶和使用自動(dòng)注射器的人們?cè)絹碓蕉啵瑢?duì)于急癥來說癥狀的快速治療是必要的。例如，對(duì)蜜蜂螫傷等嚴(yán)重過敏的人經(jīng)常攜帶含有腎上腺素的自動(dòng)注射劑以便于當(dāng)他們被螫時(shí)立即使用。自動(dòng)注射劑使用的增加導(dǎo)致自動(dòng)注射器針頭意外刺傷數(shù)量的增加，尤其是指尖。這種腎上腺素的意外注射導(dǎo)致手指血流嚴(yán)重降低，致成組織壞死，并且，潛在地，喪失手指。因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，血管收縮劑所致的針刺傷，例如腎上腺素，通過給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到針刺部位以降低組織壞死的發(fā)生。
觸發(fā)點(diǎn)是位于骨骼肌緊張帶上不連續(xù)的，病灶的，應(yīng)激性過度的斑，Alverez，D.J.和Rockwell，P.G.，Amer.Fam.Physician 65653-660，2002.觸發(fā)點(diǎn)產(chǎn)生局部和牽涉性痛。觸發(fā)點(diǎn)的針刺術(shù)，無論干燥或與局部麻醉劑共同注射，是阻止觸發(fā)點(diǎn)作用和減輕癥狀的最有效治療之一。觸發(fā)點(diǎn)的再灌注也被認(rèn)為能減輕疼痛。這因而有利于提高在注射中或后觸發(fā)點(diǎn)的血流量。因此，根據(jù)本發(fā)明，通過下述方法可以提高觸發(fā)點(diǎn)注射的有益作用，該方法包括(a)對(duì)有觸發(fā)點(diǎn)的哺乳動(dòng)物進(jìn)行觸發(fā)點(diǎn)注射，任意地給予麻醉劑，和(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到觸發(fā)點(diǎn)部位來增加觸發(fā)點(diǎn)區(qū)域的血流和提高觸發(fā)點(diǎn)的治療。
當(dāng)麻醉劑注射入觸發(fā)點(diǎn)時(shí)，可以注射有效劑量的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑來收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給予低劑量的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，一種α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方在局部麻醉阻滯后被給藥來解除阻滯。硬(脊)膜外阻滯通常被實(shí)施用來提供局部麻醉阻滯，在包括生產(chǎn)，剖宮產(chǎn)術(shù)，骨盆外科手術(shù)等的許多醫(yī)療處理中。延長(zhǎng)的硬(脊)膜外阻滯有許多麻煩的副作用，包括延長(zhǎng)的麻痹，小便失禁，和低血壓。代表性地，麻醉學(xué)家向硬膜外腔注入等體積的生理鹽水來稀釋麻醉劑和減輕麻醉。
本發(fā)明通過需要的麻醉解除和無需注射大量的生理鹽水而解決了副作用的問題。在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種提供哺乳動(dòng)物局部麻醉阻滯的方法，包括(a)給予需要它們的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到接受麻醉阻滯的部位，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，然后(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方來降低延長(zhǎng)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給予低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，麻醉阻滯是硬(脊)膜外麻醉并且阻滯部位是硬膜外腔。本發(fā)明也用于其他阻滯的解除包括臂叢和股骨阻滯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸酶與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起被給藥用以提高α-腎上腺素能受體拮抗劑在阻滯部位的擴(kuò)散，例如硬膜外腔，和麻醉的迅速解除。
當(dāng)含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的局部麻醉劑被給藥用于牙科治療時(shí)，牙齦和牙髓的血流都有顯著降低并持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間(長(zhǎng)于1小時(shí))。Pogrol，A.J.，Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.OralRadiol.Endod.85197-202，1998.因此，在許多牙科情況下，其中血流決定牙齒和/或周圍組織的持續(xù)性健康，不再需要麻醉后盡快解除α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的作用是有利的。
當(dāng)牙被拔出時(shí)，形成了充滿血和凝塊的空牙槽。如果血凝塊過早地遺失或分解，由于骨和神經(jīng)末梢的暴露而引起非常疼痛的病情的形成。這種病情因牙槽骨炎和干槽癥而有名。當(dāng)牙槽僅僅是被拔牙時(shí)流出的部分血液填充時(shí)，表明干槽癥的發(fā)生有所增加。Heasman，P.A.和Jacobs，D.J.，Br.J.OralMaxillofacial Surg 22115-122，1984。完成拔牙處理后通過解除局部麻醉，拔出牙的牙槽周圍的區(qū)域的血流將增加，導(dǎo)致牙槽填充的增加。因而，根據(jù)本發(fā)明，通過下述方法能降低干槽癥的發(fā)生，該方法包括(a)給予接受拔牙的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到拔牙部位，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成拔牙操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到該部位來減少延長(zhǎng)和降低干槽癥的發(fā)生。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給予低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑。
當(dāng)牙齒損傷或牙齒疾病發(fā)生時(shí)，能產(chǎn)生牙髓組織壞死，經(jīng)常導(dǎo)致牙喪失。為了維持牙髓的生命，血流必須維持和血運(yùn)重建必須生成。修復(fù)損傷的牙齒或治療牙齒疾病完成后，通過解除局部麻醉，牙區(qū)域的血流將增加，導(dǎo)致壞死組織的血流量的增加。因而，根據(jù)本發(fā)明，通過下述方法能提高損傷或患病牙齒的存活，該方法包括
(a)給予接受損傷牙齒修復(fù)或患病牙齒治療的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到牙齒部位，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，(b)完成修復(fù)或治療操作，然后(c)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到該部位來減少延長(zhǎng)和提高損傷或患病牙齒的存活。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給予低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑。
如上所討論的，當(dāng)含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的局部麻醉劑被給藥用于牙科治療時(shí)，牙齦和牙髓的血流都有顯著降低并持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間(長(zhǎng)于1小時(shí))。在這些情況下，頜肌肉由于張開時(shí)間太長(zhǎng)變得酸疼。這種酸疼是由頜肌肉疲勞和痙攣引起的。肌肉痙攣由于激動(dòng)劑的使用而加重。α-腎上腺素能受體拮抗劑的使用引起快速局部血液再灌注因而減少或消除肌肉痙攣和手術(shù)后疼痛。在這個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種減少或消除肌肉痙攣或手術(shù)后疼痛的方法，包括(a)給予需要它們的哺乳動(dòng)物麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑到即將麻醉的部位，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量，然后(b)給予含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到該部位來減少或消除該部位肌肉痙攣或手術(shù)后疼痛。
當(dāng)該方法是為了減少或消除手術(shù)后疼痛時(shí)，醫(yī)療操作(例如牙科操作)可以在(a)后和(b)前實(shí)施。
本發(fā)明也提供一種減少普通肌肉痙攣如頭疼并發(fā)肌肉痙攣的方法。在這個(gè)實(shí)施方案中，有效劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑被給予到肌肉痙攣的部位來減少或消除肌肉痙攣。本發(fā)明的這個(gè)方面尤其用于治療肌肉痙攣引起的緊張性頭痛。α-腎上腺素能受體拮抗劑能以達(dá)到所述目的的任何方式給藥，例如通過注射或局部涂藥到肌肉痙攣的部位。
牙周疾病是一種牙齦疾病，其中由于細(xì)菌的存在導(dǎo)致牙齦發(fā)炎和/或出血。貧乏的牙齦血流使牙周問題惡化。吸食煙草的人牙周疾病增加，部分歸咎于吸煙減少牙齦血流的因素。牙周疾病的結(jié)果之一是在牙齦附著于牙上的附著物缺失的牙和牙齦之間形成牙袋。牙周疾病的治療經(jīng)常包括用水對(duì)牙周袋的沖洗和/或清潔和治療牙齦的藥物。對(duì)于牙周疾病的治療，增加牙齦血流是有利的。因而，根據(jù)本發(fā)明，可以用下述方法治療牙周疾病，該方法包括給予患有牙周疾病的哺乳動(dòng)物一種含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方到牙周疾病部位來增加牙齦血流，從而治療牙周疾病。α-腎上腺素能受體拮抗劑能作為牙周袋沖洗劑的一部分來給藥。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給予低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑。在給予麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑后給予α-腎上腺素能受體拮抗劑到牙部位，其中麻醉劑給予能有效提供局部麻醉的量和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑給予能有效收縮該部位血管和延長(zhǎng)局部麻醉的量。局部麻醉劑可用于與牙周疾病有關(guān)的牙科治療，例如深度齒根刮除術(shù)或牙齦外科手術(shù)。
本發(fā)明也涉及含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方，尤其是低劑量的配方。一種“穩(wěn)定液體配方”被定義為其中α-腎上腺素能受體拮抗劑是溶解的和其中α-腎上腺素能受體拮抗劑的濃度和純度是90％或更高，優(yōu)選95％或更高，在2-40℃下貯存，優(yōu)選制冷溫度(2-8℃)或室溫(25℃)下至少3個(gè)月，優(yōu)選至少6個(gè)月，更優(yōu)選至少12個(gè)月。
本發(fā)明穩(wěn)定液體配方中能使用的α-腎上腺素能受體拮抗劑的例子包括但不限于酚妥拉明(phentolamine)，妥拉唑林(tolazoline)，育亨賓(yohimbine)，異育亨賓堿(rauwolscine)，多沙唑嗪(doxazosine)，拉貝洛爾(labetalol)，哌唑嗪(prazosine)，四唑嗪(tetrazosine)和曲馬唑嗪(trimazosine)，也包括上述任何一種藥劑學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑是酚妥拉明的一種鹽。更優(yōu)選地，α-腎上腺素能受體拮抗劑選自酚妥拉明鹽酸鹽或酚妥拉明甲磺酸鹽。最優(yōu)選地，α-腎上腺素能受體拮抗劑是酚妥拉明甲磺酸鹽。
本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方中使用的α-腎上腺素能受體拮抗劑的藥劑學(xué)上可接受的鹽包括那些藥劑學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸和主要成分的衍生物。適宜的酸式鹽的例子包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，重硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，蟻酸鹽，富馬酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，甘醇酸酯，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙基硫酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過(二)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。其他酸，例如草酸，雖然本身不是藥劑學(xué)上可接受的，但可以用作有用的鹽制劑的中間物來獲得本發(fā)明的化合物和他們藥劑學(xué)上可接受的酸的鹽。
從適宜的主要成分衍生來的鹽包括堿金屬(如，鈉和鉀)，堿土金屬(如，鎂)，銨和N+(C1-4烷基)4鹽類。本發(fā)明也擬包括其中公開的含氮組化合物任一主要成分的季銨化物。水或油溶或可分散產(chǎn)品可以通過這種季銨化作用獲得。
本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方可以包括任何濃度的α-腎上腺素能受體拮抗劑一直到它的溶解度的限度。代表性地在范圍0.01mg/ml到至少10mg/ml。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑是酚妥拉明甲磺酸鹽，其在穩(wěn)定液體配方中的優(yōu)選濃度是大約0.01mg/ml至大約1mg/ml，更優(yōu)選大約0.01mg/ml至大約0.25mg/ml，和最優(yōu)選大約0.1mg/ml至大約0.25mg/ml。本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方優(yōu)選存放于單次給藥劑量的容器中，像這樣，容器中拮抗劑的總劑量，優(yōu)選酚妥拉明甲磺酸鹽，是在大約0.02mg至大約0.4mg。更優(yōu)選地，容器中有大約0.18mg和大約0.43mg之間的酚妥拉明甲磺酸鹽，甚至更優(yōu)選在大約0.40mg和大約0.43mg之間的酚妥拉明甲磺酸鹽本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方的優(yōu)選單次劑量容器選自安瓿，與標(biāo)準(zhǔn)牙科局部麻醉注射器配套的標(biāo)準(zhǔn)牙科筒(例如CARPULE)，或預(yù)先灌裝的注射器。更優(yōu)選含本發(fā)明穩(wěn)定液體配方的體積在大約1.6至1.8mL之間的容器。標(biāo)準(zhǔn)牙科筒含至多大約1.8mL，但是根據(jù)本發(fā)明牙科筒中穩(wěn)定液體配方的量可能稍有改變，依賴于填充牙科筒后頂部空間的量。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方能在25℃下至少存放12個(gè)月。像這種存放拮抗劑的能力對(duì)牙科處理或其他醫(yī)療情況的使用較好，因?yàn)榕浞饺菀撰@得并能直接使用。
除拮抗劑外，本發(fā)明的配方含有溶劑，可以是水或有機(jī)溶劑與水和金屬螯合物的聯(lián)合使用。本發(fā)明的配方任意地含有維持pH的緩沖劑，抗氧化劑，表面活性劑，復(fù)合劑和彈性修飾劑。
本發(fā)明配方中使用的溶劑以水為代表。在一個(gè)可替代實(shí)施方案中，溶劑例如，但不限于，甘油，聚丙二醇，礦物油或聚乙二醇也可以。有機(jī)溶劑，如果存在，優(yōu)選在水中的濃度為約5至40％(v/v)。優(yōu)選溶劑是聚丙二醇。更優(yōu)選，聚丙二醇在水中的濃度是大約25％(v/v)。
金屬螯合物的存在被認(rèn)為對(duì)維持本發(fā)明配方的穩(wěn)定性是必要的。金屬螯合物優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)。當(dāng)使用EDTA時(shí)配方中的濃度優(yōu)選在大約0.5-2.5mg/ml之間，更優(yōu)選在大約0.5-1.0mg/ml之間。其他金屬螯合物，例如三醋酸乙二胺聯(lián)銨(diammoniumethylenediamine triacetate)，羥乙基-乙二胺三醋酸(hydroxyethyl-ethylenediamine triacetic acid)，二亞乙基三胺五醋酸(diethylenetriamine penta acetic acid)，腈乙酸(nitrilo acetic acid)，和枸櫞酸可以代替EDTA，優(yōu)選等摩爾濃度的范圍。
本發(fā)明非緩沖水配方的pH是大約4.0至6.0。當(dāng)pH低至2.0時(shí)本配方的穩(wěn)定性未受到不利影響。因而根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，穩(wěn)定液體配方的pH在大約2.0至大約6.0范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約2.0至5.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約3.0至4.0范圍內(nèi)，最優(yōu)選在大約3.5。在一個(gè)可替代的實(shí)施方案中，配方的pH優(yōu)選在大約3.5至4.5范圍內(nèi)，尤其是3.8和4.2之間。為了獲得比金屬螯合物存在時(shí)僅將拮抗劑溶于溶劑而產(chǎn)生的pH低的值，必須加入酸。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，酸是醋酸或甲磺酸。酸化的配方優(yōu)選用大約1mM至大約100mM的抗衡離子(counter ion)來緩沖，優(yōu)選大約10mM至大約50mM，最優(yōu)選大約10mM?？购怆x子的選擇是取決于降低配方pH值的酸。因而，當(dāng)醋酸用于降低pH時(shí)，優(yōu)選抗衡離子是醋酸鈉。當(dāng)甲磺酸用于降低pH值和酚妥拉明甲磺酸鹽是拮抗劑時(shí)甲磺酸鹽是合適的抗衡離子并且不需加入額外的抗衡離子。如果配方的pH值太低，可以加入NaOH來提高pH以回復(fù)到合適的水平。
本發(fā)明配方可選擇的彈性修飾劑包括，但不限于，NaCl，d-甘露醇和葡萄糖。如果存在，彈性修飾劑優(yōu)選的濃度是在大約1至10％(w/v)之間。優(yōu)選地，彈性修飾劑是d-甘露醇。更優(yōu)選地，d-甘露醇的濃度是在大約4至5％(w/v)之間。
本發(fā)明配方可選擇的抗氧化劑包括，但不限于，抗壞血酸，焦亞硫酸鈉，丁羥茴醚，和丁羥甲苯。如果存在，抗氧化劑以有效濃度被使用來實(shí)現(xiàn)其預(yù)期的作用。這些濃度對(duì)于那些藥學(xué)制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的(參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，16th Edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1980))。
作為使用抗氧化劑來提高穩(wěn)定性的替代選擇，本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方可以儲(chǔ)存于頂部空間含氧量少的容器中。優(yōu)選地，頂部空間具有少于2％的氧。該減低了氧量的配方能夠通過用惰性氣體凈化容器來制備，優(yōu)選氮。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，降低了氧量的配方通過下述方法制備而成用惰性氣體沖洗空的容器，用穩(wěn)定液體配方填充容器同時(shí)連續(xù)用惰性氣體沖洗，和密封容器。參見，例如，美國(guó)專利號(hào)6,274,169。
本發(fā)明的配方中也可以選擇復(fù)合劑，例如α-環(huán)糊精或煙酰胺。當(dāng)使用復(fù)合劑時(shí)，它們以有效濃度被使用來實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。這些濃度對(duì)于那些藥學(xué)制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的(參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，16thEdition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1980))。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該配方包含金屬螯合物(0.1mg/ml至10mg/ml)和彈性修飾劑(1％至10％)。最優(yōu)選地，該配方包含金屬螯合物EDTA二鈉和彈性修飾劑d-甘露醇。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，穩(wěn)定液體配方選自下述配方組
“大約”一詞包括所述數(shù)字+/-10％。因而，“大約0.5”意思是0.45至0.55。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，穩(wěn)定液體配方能夠被制成半液體配方，例如作為膠或糊。膠或糊可以是一相或兩相系統(tǒng)。兩相系統(tǒng)由膨潤(rùn)土制成。一相系統(tǒng)由合成高分子(例如，卡波姆，甲基纖維素，羧甲纖維素，聚乙烯醇)制成或由天然樹膠(例如，黃耆膠，藻酸鈉，明膠)制成。參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，16th Edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1980)。典型的膠制劑包括聚乙二醇有或沒有甘油，polaxomer(15-50％)有或沒有甘油，羥丙纖維素(4％左右)和高分子量聚乙二醇，碳酸異丙烯酯和stearalkonium hectorate或stearalkonium chloride，或膠體硅氧烷二氧化物(2-10％)。典型的糊制劑是APHTHASOL，包括苯甲醇，明膠，甘油單硬脂酸酯，礦物油，果膠，凡士林，和羧甲基纖維素鈉。所有的配方可以含有一種抗微生物劑(例如，苯甲醇，EDTA，甲基和丙基對(duì)羥基苯甲酸酯)?？诜脱揽朴门浞揭部梢院谐C味劑，例如泡泡糖或櫻桃調(diào)味劑和甜味劑如木糖醇或蔗糖。參見，例如，美國(guó)專利號(hào)6,447,755、6,355,001、6,331,291、6,312,669、6,159,446、5,908,612和5,670,138。
本發(fā)明也涉及一種包括載體工具如紙板盒或盒子的試劑盒，其中紙板盒或盒子含有接近的兩個(gè)或更多貯存器工具如牙科筒或CARPULEs，小玻璃瓶，管子，廣口瓶等。第一個(gè)貯存器工具含有麻醉劑和任意的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑并且第二個(gè)貯存器工具含有包含低劑量α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方。作為選擇，α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以在單獨(dú)的貯存器工具中。再一個(gè)貯存器工具可以含有透明質(zhì)酸酶。作為選擇，透明質(zhì)酸酶與α-腎上腺素能受體拮抗劑在同一個(gè)貯存器工具中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，麻醉劑，α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，α-腎上腺素能受體拮抗劑和，任意地，透明質(zhì)酸酶存放于1.8ml的牙科筒(CARPULES)中，這適合于牙科標(biāo)準(zhǔn)的局部麻醉注射器。多種供應(yīng)商提供這種市售牙科筒，例如Henry Schein，PortWashington，N.Y.。在這個(gè)實(shí)施方案中，含有局部麻醉劑和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的牙科筒放于注射器中，并且混合物被注射。然后可以拿走這個(gè)牙科筒，插入第二個(gè)含有α-腎上腺素能受體拮抗劑和任意地透明質(zhì)酸酶的牙科筒。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括第一個(gè)含有麻醉劑和任意地α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的貯存器工具和第二個(gè)含有酚妥拉明甲磺酸鹽穩(wěn)定液體配方的貯存器工具。酚妥拉明甲磺酸鹽可以是任何濃度直至藥物的溶解度極限。
麻醉劑，血管收縮劑和，任意地透明質(zhì)酸酶可以存在于溶液中，優(yōu)選地，無菌溶液，任意地含有鹽和緩沖劑，或作為局部給藥的膠或糊劑的一部分。參見美國(guó)專利4,938,970和Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol(ed.)，第16版，Mack出版公司，Easton，PA(1980).
根據(jù)本發(fā)明可以接受治療的哺乳動(dòng)物包括所有可以體驗(yàn)本發(fā)明有益作用的哺乳動(dòng)物。這些哺乳動(dòng)物包括但不限于人類和家畜哺乳動(dòng)物如牛、豬、羊、馬、狗和貓。當(dāng)應(yīng)用于兒童和家畜動(dòng)物時(shí)，迅速解除麻醉作用能夠阻止兒童或動(dòng)物撕裂新的縫合。
下述例子用于說明，但不限制，本發(fā)明的方法和組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員在臨床治療中顯而易見的對(duì)多種條件和參數(shù)的適當(dāng)修飾和改進(jìn)，屬于本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1研究原理和目的在牙科治療中牙醫(yī)廣泛使用局部麻醉劑來獲得局部麻醉。局部麻醉劑經(jīng)常含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑來引起血管收縮從而延長(zhǎng)麻醉。血管收縮劑是必要的因?yàn)闆]有血管收縮劑的局部麻醉劑的作用時(shí)間太短，對(duì)于大多數(shù)牙科治療來說。另一方面，對(duì)于許多牙科治療來說，在許多實(shí)例中延長(zhǎng)的局部麻醉作用比需要的持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)。需要有一種藥物能夠用于迅速解除不再需要的局部麻醉。延遲的局部麻醉是咬傷舌或唇的原因。延遲的局部麻醉也能導(dǎo)致工作時(shí)間損失的生產(chǎn)力喪失。最后，延遲的局部麻醉使許多患者感到不便和麻煩。本研究的目的是確定是否酚妥拉明甲磺酸鹽，一種可注射的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于系統(tǒng)治療嗜鉻細(xì)胞瘤患者的高血壓，能夠迅速解除延長(zhǎng)的局部麻醉，當(dāng)以非常低的濃度局部注射時(shí)。本研究選擇的酚妥拉明甲磺酸鹽的濃度非常低以致于被期望能減少系統(tǒng)的副作用如嚴(yán)重的低血壓發(fā)作，它由FDA批準(zhǔn)用于治療嗜鉻細(xì)胞瘤患者的高血壓的高的系統(tǒng)藥物劑量引起。
研究設(shè)計(jì)以受試者為人的本研究被設(shè)計(jì)用于確定是否注射含有非常低濃度的酚妥拉明甲磺酸鹽的生理鹽水溶液能夠加速解除在前注射的含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的局部麻醉劑的作用。生理鹽水(無酚妥拉明甲磺酸鹽)注射作為對(duì)照。為了比較同一患者中酚妥拉明甲磺酸鹽相對(duì)于載體的作用，同一患者嘴的兩邊都被注射了局部麻醉劑。接下來注射含有局部麻醉解除劑(LARA)的酚妥拉明甲磺酸鹽到口腔的一面，口腔的另一面注射生理鹽水溶液(對(duì)照)。記錄兩邊解除局部麻醉作用的時(shí)間以確定兩邊是否有差異。
藥物使用的局部麻醉劑是2％的普魯卡因(polocaine)(甲哌卡因鹽酸鹽)和可巴君(levonordefrin)(1∶20,000＝0.05mg/ml)(可巴君注射劑，USP)(Astra USA，Inc.，Westborough，MA01581)?？砂途且环N與腎上腺素有相似藥理作用的擬交感神經(jīng)胺，但作用較低。局部麻醉解除劑(LARA)按下述方法制備含有5mg凍干的注射用酚妥拉明甲磺酸鹽的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)小瓶，使用無菌，一次性3ml注射器和無菌一次性皮下針頭，用1ml生理鹽水再構(gòu)建為USP(Bedford實(shí)驗(yàn)室，Bedford，OH 44146)。凍干粉劑溶解后，抽回0.5ml的酚妥拉明甲磺酸鹽溶液注射入50ml生理鹽水小瓶中用于注射(USP)，通過無菌一次性3ml注射器和無菌一次性皮下針頭。得到的LARA因而在生理鹽水中含有0.05mg/ml的酚妥拉明磺酸鹽。
方法三個(gè)健康，男性受試者，年齡34-50，自愿進(jìn)行局部麻醉注射到唇下嘴兩側(cè)，易于重復(fù)的部位。記錄每次注射的精確時(shí)間。選擇的部位在上尖牙牙根突出部位的上面(頂點(diǎn))。這是通常選擇的位置來麻醉犬齒，側(cè)切牙和上唇。注射的局部麻醉劑的體積是嘴的每邊為1.7+0.1ml。注射局部麻醉劑20分鐘后，每個(gè)受試者一邊再注射1.6ml的LARA，另一邊注射1.6ml的生理鹽水。對(duì)于麻醉劑和LARA或生理鹽水使用不同型號(hào)的注射針頭。一種較長(zhǎng)的針頭(1″)用于局部麻醉以致更多溶液被存放于眶下神經(jīng)周圍。LARA或鹽水使用較短針頭(″)注射以致LARA不能與眶下神經(jīng)周圍的麻醉劑接觸。在所有接受了局部麻醉的受試者用LARA或生理鹽水處理后，受試者被要求測(cè)試嘴和臉下述部位兩側(cè)的麻醉程度牙，鼻，上唇和牙齦。通過咬或磨來測(cè)試牙的麻木。用手指或舌的接觸來測(cè)試唇的麻木，和用手指接觸來測(cè)試鼻的麻木。用木制棉簽的鈍端來測(cè)試牙齦的麻木。
雙盲法兩個(gè)受試者(E和M)不知道關(guān)于嘴的哪一側(cè)被注射了LARA或生理鹽水，也就是說，受試者沒有被PI告知哪一側(cè)注射了LARA和哪一側(cè)注射了生理鹽水。第三個(gè)受試者(H)是本研究的PI，自己給自己注射。
結(jié)果是，受試者H知道關(guān)于嘴的哪一側(cè)被注射了LARA或生理鹽水。
結(jié)果在所有的三個(gè)受試者中注射了LARA的一側(cè)比注射了生理鹽水的一側(cè)顯著地加速了局部麻醉的解除。三個(gè)受試者中沒有發(fā)現(xiàn)任何種類的副作用。一般而言，牙的感覺最先恢復(fù)。表I表明三個(gè)受試者嘴和臉兩側(cè)不同部位麻木消失和感覺恢復(fù)的時(shí)間。在恢復(fù)期的初期受試者報(bào)告確定唇的哪一側(cè)先恢復(fù)有點(diǎn)困難。在恢復(fù)期的后期，然而，唇兩側(cè)的差別是深刻的和顯著的。嘴和臉的其他部位，甚至在恢復(fù)期的早期側(cè)面的差別非常顯著?；謴?fù)期早期唇兩側(cè)感覺差別困難被認(rèn)為歸因于下述事實(shí)眶下神經(jīng)的唇支在正中交叉，以致上唇中間部位的神經(jīng)分布(并且引起感覺)交換。
表I受試者E-右手邊(RHS)LARA，左手邊(LHS)載體
受試者M(jìn)-左手邊(LHS)LARA，右手邊(RHS)載體
受試者H-右手邊(RHS)LARA，左手邊(LHS)載體
結(jié)論LARA比生理鹽水對(duì)解除局部麻醉劑引起的麻木有非?？斓淖饔?。被給藥的LARA溶液中含有的酚妥拉明甲磺酸鹽的總量是0.08mg(每0.05mg/ml溶液1.6ml)。這個(gè)酚妥拉明甲磺酸鹽的總劑量大約是低于FDA批準(zhǔn)用于系統(tǒng)治療嗜鉻細(xì)胞瘤高血壓患者的5mg劑量的62倍(每5mg/ml溶液1ml)，正?；颊吣軌?qū)е聡?yán)重低血壓的發(fā)作。本研究中建立了非常低的有效劑量，任何系統(tǒng)的副作用，如FDA批準(zhǔn)的高劑量能引起的，可能都不存在。確且地，在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)任何種類的副作用在給藥0.05mg/ml酚妥拉明甲磺酸鹽過程中或之后。
實(shí)施例2研究原理和目的如實(shí)施例1中討論的，迅速解除局部麻醉是令人期望的，當(dāng)不再需要時(shí)，例如牙科治療完成后。實(shí)施例1中的結(jié)果顯示給予低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑如酚妥拉明甲磺酸鹽能夠解除含有α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的局部麻醉劑引起的麻醉。有一種能夠冷藏或室溫儲(chǔ)存并且能直接使用以給藥的低劑量的含有α-腎上腺素能受體拮抗劑的穩(wěn)定液體配方是方便的。不幸地是，現(xiàn)有技術(shù)中的酚妥拉明甲磺酸鹽配方在水和鹽水中不穩(wěn)定。本研究的目的是確定一種含有酚妥拉明甲磺酸鹽的穩(wěn)定液體配方是否能夠被制備，并且儲(chǔ)存期是2-8℃或25℃時(shí)至少12個(gè)月。
研究設(shè)計(jì)酚妥拉明甲磺酸鹽配方的研究通過等級(jí)的方法進(jìn)行以確定該藥物的最佳組合。在每一級(jí)中，評(píng)價(jià)與穩(wěn)定性有關(guān)的重要的配方參數(shù)之一并且選擇最佳的條件。參數(shù)包括pH，緩沖溶液類型，緩沖溶液濃度，和添加劑包括抗氧化劑，金屬螯合物，表面活性劑，和復(fù)合劑。在每一級(jí)中，為了確定參數(shù)的優(yōu)選條件，進(jìn)行40℃或60℃時(shí)的溫度加速穩(wěn)定性研究。一旦最佳配方確定，完成了實(shí)時(shí)(real-time)(2-8℃或25℃)和加速(40℃，60℃或80℃)穩(wěn)定性研究。
方法酚妥拉明甲磺酸鹽(99％，生產(chǎn)號(hào)36，165-8)從Aldrich化學(xué)公司(Milwaukee，WI)獲得。這種材料用于大部分研究。參考標(biāo)準(zhǔn)酚妥拉明甲磺酸鹽(LotI)來自于美國(guó)藥典(USP)用于實(shí)時(shí)和加速穩(wěn)定性研究。此外，根據(jù)分析說明書酚妥拉明甲磺酸鹽在室溫下保存。
酚妥拉明甲磺酸鹽的HPLC分析法是等度洗脫方法，使用20mMKH2PO4的45％甲醇流動(dòng)相，流速是1ml/min和Synergi Max RP柱。藥物在232nm波長(zhǎng)檢測(cè)器下檢測(cè)。
1.用于穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的酚妥拉明甲磺酸鹽測(cè)試溶液樣品的制備稱取適量的酚妥拉明甲磺酸鹽(精確至0.1mg)和加入含有選擇量的緩沖劑和/或添加劑的水載體至0.1mg/ml濃度。在這一濃度下，酚妥拉明甲磺酸鹽在研究的所有pH值下都易溶解。含有測(cè)試溶液的緊緊密封的玻璃瓶被放在40℃或60℃的烘箱中。所有樣品存放于黑暗中。在設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)取出等分試樣用于HPLC分析和pH測(cè)定。所有樣品在未被稀釋的情況下被分析。
2.HPLC分析用酚妥拉明甲磺酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備貯存的標(biāo)準(zhǔn)溶液按下述方法制備精確稱量適量(在單獨(dú)研究中確定)酚妥拉明甲磺酸鹽藥物物質(zhì)(Aldrich化學(xué)公司)到定量燒瓶中，加入溶液至體積處，溶液由每個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)確定。所有標(biāo)準(zhǔn)溶液在-20℃下冷凍儲(chǔ)存并且使用前室溫下融化。
3.pH測(cè)定與HPLC分析相結(jié)合，測(cè)定pH。該測(cè)定使用HPLC分析時(shí)使用的同一個(gè)樣品。在每次測(cè)量前，酸堿度計(jì)用pH4.00和7.00的緩沖標(biāo)準(zhǔn)液校正。
結(jié)果根據(jù)下述參數(shù)(級(jí))通過研究穩(wěn)定性，得出酚妥拉明甲磺酸鹽配方。
1.寬范圍pH穩(wěn)定性輪廓進(jìn)行該研究來確定酚妥拉明甲磺酸鹽最穩(wěn)定的pH范圍(2-3單位)。0.1mg/ml濃度的酚妥拉明甲磺酸鹽溶液在pH值2，3，4，6，7，和8在50mM磷酸鈉中和在pH值4，5，和6在50mM醋酸鈉中制備。磷酸鹽緩沖劑通過添加磷酸(3.40ml)至去離子(DI)水中，用2N的NaOH調(diào)節(jié)pH，在定量燒瓶中加體積至1L來制備。醋酸緩沖劑通過添加醋酸(2.95ml)至水中，用2N的NaOH調(diào)節(jié)pH值，在定量燒瓶中加體積至1L來制備。
在最初的時(shí)間和在40℃下存放2天和5天后，通過HPLC分析樣品來獲得酚妥拉明的濃度和純度。用HPLC分析完樣品后完成pH的測(cè)定。
在所有穩(wěn)定性的研究中，帶橡膠塞和頂端有密封條的血清玻璃瓶被用于樣品的保存以減少液體損失。在試驗(yàn)開始時(shí)、取樣分析前、重新密封玻璃瓶后稱量樣品重量來監(jiān)測(cè)由于加熱引起的任何重量損失。沒有觀察到重量的明顯損失。
在每一個(gè)pH值，濃度被相應(yīng)的最初的濃度(0天)除以獲得回收百分比。回收百分比與時(shí)間繪圖得到第一等級(jí)比率動(dòng)力學(xué)的計(jì)算值。每條pH線的斜率被計(jì)算出作為比率常數(shù)并且與pH繪圖得到寬范圍pH穩(wěn)定性輪廓圖。
pH值在7以上時(shí)能夠觀察到降解比率的顯著增加(圖1)。pH值在7以下時(shí)，輪廓圖看起來沒有特征，提示窄范圍pH輪廓圖的必要性來精確確定藥物最穩(wěn)定的窄pH范圍。乙酸緩沖劑中制備的樣品顯示比磷酸鹽緩沖劑中的相應(yīng)部分穩(wěn)定。
2.窄范圍pH穩(wěn)定性輪廓確定了酚妥拉明甲磺酸鹽的優(yōu)選pH范圍后，本研究用于確定最有利的pH范圍(在1個(gè)pH單位內(nèi))。
0.1mg/ml濃度的酚妥拉明甲磺酸鹽溶液在pH值2，2.5，3，3.5，或4和50mM磷酸鈉中制備。磷酸鹽緩沖劑如前所述制備。在最初的時(shí)間和在60℃下存放2天，7天和14天后，通過HPLC分析樣品來獲得酚妥拉明的濃度和純度。用HPLC分析完樣品后完成pH的測(cè)定。為了精確確定最有利的pH值，需要一種更強(qiáng)的壓力條件來產(chǎn)生pH較低區(qū)域的更多的降解。為了這個(gè)研究，孵化條件從40℃變到60℃。表II提供了在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)回收酚妥拉明的濃度和純度。因?yàn)槭?14)天后大部分樣品的降解范圍仍然少于百分之二十(20％)，0等級(jí)比率動(dòng)力學(xué)被用于降解曲線(濃度對(duì)時(shí)間)。計(jì)算出的比率常數(shù)與pH繪圖從而提供窄范圍pH穩(wěn)定性輪廓圖。
被證明酚妥拉明在pH3.5時(shí)最穩(wěn)定(圖2)。窄范圍最優(yōu)選的pH值被確定為pH3.0至4.0(pH3.5±0.5)。
表II.窄范圍pH穩(wěn)定性輪廓研究
3.緩沖陰離子對(duì)穩(wěn)定性的作用通過前兩項(xiàng)研究確定了最佳pH范圍(pH3至4)，本研究的目的是在最佳pH時(shí)選擇最合適的緩沖劑種類用于酚妥拉明甲磺酸鹽溶液的緩沖。根據(jù)在加速穩(wěn)定性條件下酚妥拉明甲磺酸鹽的相對(duì)穩(wěn)定性來比較幾種可注射陰離子緩沖劑。測(cè)試緩沖劑包括在pH3時(shí)50mM磷酸鈉，50mM乙酸鈉，50mM乳酸鈉，50mM檸檬酸鈉，和50mM琥珀酸鈉。這些緩沖劑中制備的0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸鈉溶液在60℃下孵化以加速酚妥拉明甲磺酸鹽的降解比率。
磷酸鹽和乙酸鹽緩沖劑如上所述制備。檸檬酸鹽緩沖劑通過添加9.60g的檸檬酸到水中，用2N的NaOH調(diào)節(jié)pH值至3，在定量燒瓶中增加體積至1L來制備。乳酸鹽緩沖劑通過添加2.25g的乳酸到水中，用2N的NaOH調(diào)節(jié)pH值至3，在定量燒瓶中增加體積至1L來制備。琥珀酸鹽緩沖劑通過添加2.95g的琥珀酸到水中，用2N的NaOH調(diào)節(jié)pH值至3，在定量燒瓶中增加體積至1L來制備。
在最初的時(shí)間和在60℃下存放2天、7天和14天后，通過HPLC分析樣品來獲得酚妥拉明的濃度和純度。用HPLC分析完樣品后完成pH的測(cè)定。
表III提供每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)回收酚妥拉明的濃度和純度。醋酸鈉顯示為優(yōu)選緩沖劑。根據(jù)研究結(jié)束時(shí)回收酚妥拉明的量?jī)?yōu)選緩沖劑的排序可以是醋酸鈉＞沒有緩沖劑(水的pH值調(diào)至pH為3)＞磷酸鈉＞乳酸鈉＞琥珀酸鈉＞檸檬酸鈉。緩沖劑種類對(duì)酚妥拉明穩(wěn)定性的強(qiáng)烈作用提示酚妥拉明的降解被陰離子種類催化，降解比率與陰離子上的負(fù)電荷有關(guān)。多價(jià)陰離子如檸檬酸鹽應(yīng)該避免。醋酸鈉被選擇用于進(jìn)一步研究。
表III pH3時(shí)緩沖劑陰離子類型對(duì)酚妥拉明穩(wěn)定性的作用(都是鈉鹽)
4.緩沖劑濃度對(duì)穩(wěn)定性的作用確定了最合適的緩沖劑種類(醋酸鈉)后，本研究是根據(jù)酚妥拉明甲磺酸鹽藥物的穩(wěn)定性和儲(chǔ)存過程中溶液pH值(缺少漂移)的穩(wěn)定性來確定最佳緩沖劑的濃度。
pH值3.5時(shí)酚妥拉明甲磺酸鹽溶液(0.1mg/ml)在0，5，10，和50mM濃度的醋酸鈉緩沖劑中制備。樣品在60℃下孵化并完成預(yù)定在0，2，7和14天的檢測(cè)。不同緩沖劑濃度通過用水稀釋50mM緩沖劑和重新測(cè)定pH值以確定pH3.5是否是常量來制備。用HPLC分析完樣品后完成pH的測(cè)定。
表IV.提供了從0，5，10，和50mM醋酸鈉制備的溶液中回收酚妥拉明的濃度和純度。5，10，和50mM醋酸鈉中酚妥拉明降解率是可比的并且比沒有緩沖劑的對(duì)照組(0mM)有所改進(jìn)。在所有樣品中觀察到向上的pH偏差，范圍從0.1至1.7個(gè)pH單位。pH值在50mM緩沖劑中最穩(wěn)定。當(dāng)pH偏差超過最穩(wěn)定的pH范圍(pH3.0至4.0)時(shí)是不良的，過于強(qiáng)的緩沖劑也是不良的，因?yàn)閺?qiáng)緩沖的產(chǎn)生酸的溶液可能導(dǎo)致組織發(fā)炎或注射部位的疼痛。因而，10mM濃度被認(rèn)為是該配方優(yōu)選緩沖劑濃度。
表IV.pH3.5醋酸鈉中緩沖劑濃度對(duì)酚妥拉明甲磺酸鹽穩(wěn)定性的作用
5.添加劑對(duì)穩(wěn)定性的作用確定酚妥拉明甲磺酸鹽溶液的最佳pH值，pH緩沖劑種類，和pH緩沖劑濃度后，多種添加劑被測(cè)試其提高酚妥拉明穩(wěn)定性的潛力，和選擇最合適的彈性修飾劑。
本研究的添加劑從五組可注射的賦形劑中選擇，即彈性修飾劑(NaCl和d-甘露醇)，金屬螯合物(EDTA)，抗氧化劑(焦亞硫酸鈉)，復(fù)合劑(α-環(huán)糊精和煙酰胺)和溶劑(甘油和聚丙二醇)。彈性修飾劑用于調(diào)整酚妥拉明甲磺酸鹽溶液至等滲。根據(jù)酚妥拉明分子結(jié)構(gòu)的氧化可能發(fā)生的假說，選擇金屬螯合物和抗氧化劑。使用復(fù)合劑希望酚妥拉明包合物(用α-環(huán)糊精)或堆積物(用煙酰胺)的形成能改變藥物水解降解的比率。加入溶劑用以降低載體的介電常數(shù)從而減慢由于溶劑極性導(dǎo)致的降解的速度。
固體添加劑(EDTA二鈉，焦亞硫酸鈉，煙酰胺，α-環(huán)糊精，甘露醇，和氯化鈉)被直接加入到50mM乙酸緩沖劑pH值3.5的0.1mg/ml的酚妥拉明甲磺酸鹽溶液中。溶液的pH值被重新調(diào)整至pH3.5，按要求。25％甘油(在與水共100ml總體積中含25g)和25％聚丙烯二醇(在與水共100ml總體積中含25g)溶液具有緩沖能力通過添加醋酸后添加2N的NaOH調(diào)整pH至3.5后加入藥物至0.1mg/ml。
所有樣品存放于10ml玻璃血清瓶中，用帶惰性包衣(DaikyoFlurotec by WEST Pharmaceutical)的橡膠塞塞住，采樣后用頂部有密封條的帽密封。玻璃瓶被測(cè)定重量后被置于60℃條件下。
最初時(shí)間和2，7和14天時(shí)采樣。玻璃瓶被稱重，采樣，密封，再稱重，和存放于選擇的儲(chǔ)藏條件下直至下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)檢測(cè)。記錄顯示存放過程中沒有重量的顯著損失。
表V列出了在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)和0等級(jí)比率常數(shù)時(shí)回收酚妥拉明的濃度和純度。根據(jù)比率常數(shù)和純度值，焦亞硫酸鈉，氯化鈉，甘油，聚丙二醇和煙酰胺被認(rèn)為不適宜，因?yàn)橄鄬?duì)于沒有添加劑的對(duì)照組，他們對(duì)酚妥拉明的回收有負(fù)面作用。根據(jù)純度值，α-環(huán)糊精的作用可以被忽略或根據(jù)比率常數(shù)值可能有輕微的正面作用。在5％濃度時(shí)，然而，它在配方中的作用由于潛在的毒性被認(rèn)為是不確定的。d-甘露醇和EDTA二鈉被發(fā)現(xiàn)根據(jù)比率常數(shù)能增加穩(wěn)定性或根據(jù)純度值沒有顯示負(fù)面作用。兩者都被選擇包含在配方中，EDTA二鈉作為穩(wěn)定劑，d-甘露醇作為彈性修飾劑。
表V.pH3.5時(shí)10mM醋酸鈉中添加劑對(duì)酚妥拉明甲磺酸鹽穩(wěn)定性的作用
6.張力測(cè)試和調(diào)整在10mM或50mM醋酸鹽緩沖劑中用2，3，或4％w/v d-甘露醇，0.5mg/mlEDTA二鈉和0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸鹽制備樣品。蒸汽壓力滲壓計(jì)(Westcore型號(hào)5500)被用于測(cè)量溶液和普通生理鹽水對(duì)照組(0.9％氯化鈉，USP)的滲透壓。酚妥拉明溶液的張力由滲透壓代表。測(cè)量的滲透壓與d-甘露醇濃度畫圖。滲透壓和d-甘露醇濃度之間得到線性關(guān)系。被要求獲得與普通生理鹽水相同滲透壓的d-甘露醇的濃度由10或50mM醋酸鈉緩沖溶液計(jì)算出。
表VI列出了包括普通生理鹽水(0.9％氯化鈉)在內(nèi)的溶液的滲透壓值，測(cè)定的滲透壓值292mmole/kg被認(rèn)為與體液等滲。被要求提供等滲性的d-甘露醇的濃度在10mM or 50mM醋酸緩沖溶液中分別計(jì)算為4.4％w/v和5.0％w/v。
表VI.10或50mM醋酸鈉緩沖劑中pH3.5時(shí)0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸鹽和0.5mg/mlEDTA二鈉的滲透壓。
7.實(shí)時(shí)和加速穩(wěn)定性測(cè)試根據(jù)如上所述研究的完成，最終的酚妥拉明甲磺酸鹽配方(確認(rèn)為1號(hào)配方)被確定pH值3.5，10mM醋酸鈉緩沖劑中含有0.5mg/mlEDTA二鈉，5.0％w/v d-甘露醇的0.1mg/ml酚妥拉明甲磺酸鹽溶液。確定的其它四個(gè)配方(2，3，4和5號(hào))如下所列。根據(jù)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)本研究也包括配方號(hào)2-5的延長(zhǎng)穩(wěn)定性比較研究。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性是在優(yōu)選保存溫度，即25℃或2-8℃條件下穩(wěn)定性的表現(xiàn)。升高溫度即40，60和80℃下產(chǎn)生的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能被用于生成Arrehenius圖，用于較低溫度下預(yù)測(cè)長(zhǎng)期的需要的保存時(shí)間。在25℃或2-8℃下存放1或2年后，酚妥拉明甲磺酸鹽溶液配方能夠接受的保存時(shí)間為以酚妥拉明甲磺酸鹽為標(biāo)志的回收率是90-95％。
配方在層流通風(fēng)櫥中進(jìn)行無菌制備。最終pH確定后通過0.2微米過濾器的過濾來滅菌。所有配方在層流通風(fēng)櫥中無菌灌入玻璃瓶中，重復(fù)吸移管管理器轉(zhuǎn)移1.5ml過濾溶液至2ml琥珀色玻璃瓶中。灌裝前，玻璃瓶在250℃以上烘烤大約16小時(shí)來滅菌和除去熱源。灌裝好的玻璃瓶用高壓滅菌塞子(13mm灰色磨光丁基橡膠塞)密縫，并且在放置于穩(wěn)定性測(cè)試爐前蓋上蓋子和稱重。所有玻璃瓶直立存放于黑暗處。準(zhǔn)備好每個(gè)時(shí)間點(diǎn)用于HPLC分析的三倍的玻璃瓶，每個(gè)玻璃瓶只用于一次HPLC注射。每個(gè)樣品在HPLC分析后，完成pH的測(cè)定。
配方1的玻璃瓶存放于-20℃，2-8℃，25℃，40℃，60℃，和75-82℃條件下。配方2，3，4和5存放于25℃條件下。對(duì)于25℃的樣品采樣和分析的預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)是48個(gè)星期，對(duì)于40℃，60℃和75-82℃的樣品縮短了采樣時(shí)間。
在第二個(gè)星期數(shù)據(jù)采集時(shí)，注意到凍結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)溶液沒有液體狀態(tài)下儲(chǔ)存的測(cè)試樣品穩(wěn)定。決定標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法從凍結(jié)的溶液轉(zhuǎn)換為固體酚妥拉明甲磺酸鹽USP標(biāo)準(zhǔn)。
USP參考標(biāo)準(zhǔn)是稱重10個(gè)定量燒瓶中的每一個(gè)和干燥存放便于將來使用。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，這些標(biāo)準(zhǔn)等分試樣之一被用于制備標(biāo)準(zhǔn)溶液，通過添加50mm醋酸鹽緩沖劑，pH3.5至定量體積。
表VII表明在1，2，3，4，8，12，24，36和48周的酚妥拉明濃度的回收百分比的值。時(shí)間0，1周和2周的值，通過使用分別制備的凍結(jié)標(biāo)準(zhǔn)溶液來確定酚妥拉明的濃度值。這種凍結(jié)標(biāo)準(zhǔn)溶液在3周樣品測(cè)定時(shí)換成固體酚妥拉明USP標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠浜笥^察到的凍結(jié)標(biāo)準(zhǔn)溶液的明顯不穩(wěn)定性。因?yàn)檫@種標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)換，40℃或更低條件下存放的樣品觀察到的酚妥拉明的濃度突然降低1-2％。
當(dāng)使用穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在HPLC分析中濃度的兩個(gè)百分點(diǎn)的典型變化被認(rèn)為是正常的，因而觀察到的少于兩個(gè)百分點(diǎn)的回收率的降低是不重要的。表VII中數(shù)據(jù)顯示，在3周時(shí)，觀察到的-20℃，2-8℃，25℃和40℃存放樣品的總的濃度降低值分別是4.0，3.7，3.8和4.7％。2周和3周的由于標(biāo)準(zhǔn)變化導(dǎo)致的濃度降低的值能占到觀察到的濃度總降低值的多于50％。因此，40℃或更低的在最初的3周內(nèi)濃度最多降低2％。濃度2％的差異是在HPLC方法變化內(nèi)的。
從3周至8周，存放于40℃或更低的所有樣品的酚妥拉明的濃度沒有降低。
存放于-20℃和2-8℃的樣品，48周時(shí)間點(diǎn)的酚妥拉明濃度數(shù)據(jù)分別顯示4.6％和3.2％的降解。25℃存放的樣品顯示6.0％的降解，而40℃存放的樣品顯示19.9％的降解。存放于80℃的樣品在12周時(shí)間點(diǎn)時(shí)完全降解，存放于60℃的樣品在24周后耗盡。
濃度回收值非常依賴于純度值(表VIII)。8周后，存放于40℃或更低的所有樣品的純度降低少于兩個(gè)百分點(diǎn)。純度數(shù)據(jù)不能精確反映樣品純度因?yàn)榇蟛糠纸到馕镔|(zhì)洗脫到柱子的空體積中且不能定量。
除60℃和80℃存放的樣品外所有樣品的pH(表IX)沒有顯著變化(＜0.2pH單位)。80℃存放樣品于8周時(shí)觀察到0.5pH單位的向上的pH位移。
配方2-5的穩(wěn)定性研究只在25℃下完成。配方2，3和4在48周的濃度數(shù)據(jù)分別是5.3％，6.1％，和4.8％的降解，與配方1觀察到的結(jié)果相似。配方5顯示19.0％的降解。配方5與其他4個(gè)配方的主要差別是配方5不含EDTA二鈉。
表VII.酚妥拉明配方的實(shí)時(shí)和加速穩(wěn)定性濃度數(shù)據(jù)
*3個(gè)樣品的平均值(n＝3)
表VIII.酚妥拉明配方的實(shí)時(shí)和加速穩(wěn)定性純度數(shù)據(jù)
*3個(gè)樣品的平均值(n＝3)
表IX.酚妥拉明配方的實(shí)時(shí)和加速穩(wěn)定性pH數(shù)據(jù)
*3個(gè)樣品的平均值(n＝3)結(jié)論48周數(shù)據(jù)表明酚妥拉明甲磺酸鹽配方1-4在儲(chǔ)存溫度是25℃和更低時(shí)相對(duì)穩(wěn)定。數(shù)據(jù)表明儲(chǔ)存于2-8℃的配方1在說明書中(即，濃度和純度少于10％的損失)應(yīng)該保存多于180個(gè)周，但是根據(jù)較低的95％置信區(qū)間，預(yù)計(jì)保存時(shí)間是108周。數(shù)據(jù)表明儲(chǔ)存于25℃的配方1在說明書中應(yīng)該保存108個(gè)周，但是根據(jù)較低的95％置信區(qū)間，預(yù)計(jì)保存時(shí)間是69周。數(shù)據(jù)表明儲(chǔ)存于25℃的配方2在說明書中應(yīng)該保存103個(gè)周，但是根據(jù)較低的95％置信區(qū)間，預(yù)計(jì)保存時(shí)間是63周。數(shù)據(jù)表明儲(chǔ)存于25℃的配方3在說明書中應(yīng)該保存88個(gè)周，但是根據(jù)較低的95％置信區(qū)間，預(yù)計(jì)保存時(shí)間是61周。數(shù)據(jù)表明儲(chǔ)存于25℃的配方4在說明書中應(yīng)該保存115個(gè)周，但是根據(jù)較低的95％置信區(qū)間，預(yù)計(jì)保存時(shí)間是60周。
配方5的迅速降解證明EDTA二鈉的存在對(duì)于穩(wěn)定酚妥拉明配方而言是必需的。
實(shí)施例3本原理證據(jù)性試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)通過藥理阻滯腎上腺素的作用來解除軟組織麻醉的可行性。20名成年健康自愿者被用含2％利多卡因和1∶100,000腎上腺素的1.8ml牙科筒進(jìn)行下牙槽神經(jīng)阻滯。60分鐘后，10個(gè)收試者接受酚妥拉明注射劑的注射，USP(1.8ml中含0.2mg)，用0.9％注射用氯化鈉稀釋和重新構(gòu)建，USP，另外10個(gè)受試者在局部麻醉劑注射的相同部位接受生理鹽水的注射。在研究藥物注射前5分鐘開始每間隔5分鐘收試者通過觸診自行判斷他們唇，頦，舌，鼻，和牙正常感覺的恢復(fù)，持續(xù)大約4-5小時(shí)。為了避免偏倚反應(yīng)，受試者被告知最后一次注射后他們?cè)?小時(shí)內(nèi)不能離開診所。軟組織的反應(yīng)被分類為(1)麻木(沒有知覺)，(2)針和釘樣的感覺，或(3)正常感覺。牙的反應(yīng)是(1)麻木(沒有知覺)或(2)正常感覺。通過不良事件的報(bào)告來評(píng)價(jià)安全性，在注射麻醉劑和研究藥物之前，之中，和之后進(jìn)行生命體征和二極心電圖的測(cè)量，使用可視模擬量表進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)。
酚妥拉明甲磺酸鹽顯著(p＜0.01)減少每個(gè)組織麻醉的持續(xù)。從注射研究藥物到正常感覺的全部恢復(fù)的平均時(shí)間在圖3中有描述。不良效應(yīng)幾乎沒有并且作用組和安慰劑組之間沒有差別。心電圖沒有異常。
實(shí)施例4本研究的目的是評(píng)價(jià)下頜神經(jīng)阻滯后解除局部麻醉的酚妥拉明劑量范圍的安全性和有效性。4組10個(gè)健康成年自愿受試者通過使用含2％利多卡因和1∶100,000腎上腺素的1.8ml牙科筒給予下牙槽神經(jīng)阻滯。60分鐘后，每組接受酚妥拉明甲磺酸鹽注射劑的注射，USP(1.8ml中含0.02mg，0.06mg，或0.4mg)，用0.9％注射用氯化鈉稀釋和重新構(gòu)建，USP，或在局部麻醉劑注射的相同部位給予生理鹽水安慰劑。注射后接下來的5小時(shí)每5分鐘受試者觸診自己下唇，頦，舌，和牙齒。
酚妥拉明甲磺酸鹽，測(cè)試的所有劑量，顯著(p＜0.05)減少每個(gè)測(cè)試組織麻醉的持續(xù)。從注射研究藥物到正常感覺的全部恢復(fù)的平均時(shí)間在圖4中有描述。不良事件幾乎沒有并且作用組和安慰劑組之間沒有差別。心電圖沒有異常。
實(shí)施例5本研究的目的是評(píng)價(jià)上頜骨浸潤(rùn)后解除局部麻醉的酚妥拉明劑量范圍的安全性和有效性。4組8個(gè)健康成年自愿受試者通過使用含2％利多卡因和1∶100,000腎上腺素的1.8ml牙科筒給予側(cè)面切牙的浸潤(rùn)。40分鐘后，每組接受酚妥拉明甲磺酸鹽注射劑的注射，USP(1.8ml中含0.02mg，0.08mg，或0.4mg)，用0.9％注射用氯化鈉稀釋和重新構(gòu)建，USP，或在局部麻醉劑注射的相同部位給予生理鹽水安慰劑。注射后接下來的5小時(shí)每5分鐘收試者觸診自己上唇，鼻，和牙齒。
酚妥拉明甲磺酸鹽，測(cè)試的所有劑量，顯著(p＜0.01)減少每個(gè)測(cè)試組織麻醉的持續(xù)。從注射研究藥物到正常感覺的全部恢復(fù)的平均時(shí)間在圖5中有描述。不良事件幾乎沒有并且作用組和安慰劑組之間沒有差別。心電圖沒有異常。
現(xiàn)在已完全描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解并能在條件、配方和其它參數(shù)的廣泛和同等范圍內(nèi)完成相同的發(fā)明，而沒有影響本發(fā)明或其中任何實(shí)施例的范圍。其中被參考的所有專利、專利申請(qǐng)和其中引證的公開內(nèi)容全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定液體配方，包含低劑量的α-腎上腺素能受體拮抗劑，水溶劑和金屬螯合物，其中所述配方的pH在大約2.0和6.0之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定液體配方，其中所述α-腎上腺素能受體拮抗劑濃度在大約0.01mg/ml至10mg/ml之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的穩(wěn)定液體配方，其中所述α-腎上腺素能受體拮抗劑選自酚妥拉明、酚妥拉明鹽酸鹽、酚妥拉明甲磺酸鹽、妥拉唑啉、育亨賓、蘿芙素、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、四唑嗪和曲馬唑嗪或上述任何一種的藥用可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的穩(wěn)定液體配方，其中所述α-腎上腺素能受體拮抗劑是酚妥拉明甲磺酸鹽。
5.一種穩(wěn)定液體配方，包含酚妥拉明甲磺酸鹽，水溶劑和金屬螯合物，其中所述配方的pH在大約2.0和6.0之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的穩(wěn)定液體配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸鹽濃度在大約0.01mg/ml至10mg/ml之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或6的穩(wěn)定液體配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸鹽濃度在大約0.01mg/ml和1mg/ml之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的穩(wěn)定液體配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸鹽濃度在大約0.01mg/ml和0.25mg/ml之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的穩(wěn)定液體配方，其中所述酚妥拉明甲磺酸鹽濃度在大約0.1mg/ml和0.25mg/ml之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，其中溶劑是水。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，其中溶劑是水和有機(jī)溶劑的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的穩(wěn)定液體配方，其中有機(jī)溶劑選自甘油，聚丙二醇，礦物油或聚乙二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的穩(wěn)定液體配方，其中有機(jī)溶劑是濃度在大約5至40％(v/v)之間的聚丙二醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的穩(wěn)定液體配方，其中聚丙二醇濃度是大約25％(v/v)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，其中金屬螯合物選自三醋酸乙二胺聯(lián)銨，羥乙基-乙二胺三醋酸，二亞乙基三胺五醋酸，腈乙酸，枸櫞酸或EDTA。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的穩(wěn)定液體配方，其中金屬螯合物是EDTA，其中EDTA的濃度是在大約0.5和2.5mg/ml之間。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的穩(wěn)定液體配方，其中EDTA濃度是在大約0.5和1.0mg/ml之間。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，其中所述配方的pH在大約3.5和4.5之間。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的穩(wěn)定液體配方，其中所述配方的pH在大約3.8至4.2之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的穩(wěn)定液體配方，其中所述pH由10至50mM醋酸鹽緩沖劑或甲磺酸獲得。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20的任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，還包含一種張力修飾劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的穩(wěn)定液體配方，其中所述張力修飾劑選自NaCl，d-甘露醇或葡萄糖。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的穩(wěn)定液體配方，其中所述張力修飾劑是濃度在大約1和10％(w/v)之間的d-甘露醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的穩(wěn)定液體配方，其中d-甘露醇的濃度是在大約4和5％(w/v)之間。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，還包含一種足夠防止α-腎上腺素能受體拮抗劑氧化的量的抗氧化劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的穩(wěn)定液體配方，其中所述抗氧化劑選自抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚、和丁化羥基甲苯。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方，還包含一種復(fù)合劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的穩(wěn)定液體配方，其中所述復(fù)合劑選自α-環(huán)糊精或煙酰胺。
29.一種穩(wěn)定液體配方選自a.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na20.5mgD-甘露醇 50mg醋酸鈉 1.36mg醋酸 q.s.to pH3.8至4.2WFIq.s.to 1.0mL；b.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na2，1.0mgD-甘露醇， 50mg醋酸鈉， 1.36mg醋酸， q.s.to pH3.8至4.2WFIq.s.to 1.0mL；c.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na20.5mgD-甘露醇 50mgWFIq.s.to 1.0mL；d.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na21.0mgD-甘露醇 50mgWFIq.s.to 1.0mL；e.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na20.5mgD-甘露醇 50mg甲磺酸 q.s.to pH3.5至4.5WFIq.s.to 1.0mL；f.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na21.0mgD-甘露醇 50mg甲磺酸 q.s.to pH3.5至4.5WFIq.s.to 1.0mL；g.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.222mgEDTA Na20.5mgD-甘露醇 50mgPPG259.5mgWFIq.s.to 1.0mL；h.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.1mgEDTA Na20.5mgD-甘露醇 50mg醋酸鈉 1.36mg醋酸 q.s.to pH3.5WFIq.s.to 1.0mL；i.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.1mgEDTA Na2，0.5mgD-甘露醇， 50mg醋酸鈉 1.36mg醋酸 q.s.to pH4.0WFIq.s.to 1.0mL；j.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.1mgEDTA Na2，0.5mgD-甘露醇， 44mg醋酸鈉 1.36mg醋酸 q.s.to pH3.5WFIq.s.to 1.0mL；k.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.1mgEDTA Na2， 0.5mg醋酸鈉， 6.80mg醋酸， q.s.to pH3.5WFI q.s.to 1.0mL；或1.酚妥拉明甲磺酸鹽 0.235mgEDTA Na20.5mgD-甘露醇 50mg醋酸鈉 1.36mg醋酸 q.s.to pH3.8 to 4.2WFI q.s.to 1.0mL。
30.一種容器，含有權(quán)利要求1至29中任何一項(xiàng)穩(wěn)定液體配方的單一劑量形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的容器，其中容器有上部空間并且上部空間含少于2％的氧。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的容器，選自安瓿，牙科筒或預(yù)先灌裝的滅菌注射器。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的容器，其中所述穩(wěn)定液體配方的體積是在大約1.6和1.8ml之間。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至29任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方的單一劑量形式的制備方法，包括下述步驟用惰性氣體沖洗空的容器；用穩(wěn)定液體配方灌裝容器的同時(shí)連續(xù)用惰性氣體沖洗；密縫容器。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中容器有上部空間并且所述灌裝的容器上部空間含少于2％的氧。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的方法，其中容器選自安瓿，牙科筒或預(yù)先填充的滅菌注射器。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述容器用在大約1.6和1.8ml之間容量的所述穩(wěn)定液體配方灌裝。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至29任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方用于生產(chǎn)增加哺乳動(dòng)物血流量的藥劑的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述藥劑被用于抵消在前給予哺乳動(dòng)物的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述藥劑被用于解除在先給予麻醉劑引起的麻醉。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中所述麻醉劑與一種α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑作為單一劑量形式或分離劑量形式一起給藥。
42.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述藥劑被用于提高組織移植的存活，減少皮膚壞死，降低哺乳動(dòng)物接受拔牙時(shí)干槽癥的發(fā)生，減少術(shù)后痛，減少肌肉痙攣，提高損傷或患病牙齒的存活，治療觸發(fā)點(diǎn)，減少局部麻醉阻滯的延長(zhǎng)或治療牙周疾病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中藥劑被用于提高組織移植存活和其中所述藥劑與透明質(zhì)酸酶聯(lián)合使用，其中所述透明質(zhì)酸酶在該組織移植后給藥。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或43的用途，其中所述組織移植選自毛發(fā)移植、牙齒植入或毛發(fā)皮瓣。
45.根據(jù)權(quán)利要求38，40或41的用途，其中所述藥劑被用于減少局部麻醉阻滯的延長(zhǎng)和被設(shè)計(jì)給藥到所述哺乳動(dòng)物的硬膜外腔。
46.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述藥劑被用于治療牙周疾病和被設(shè)計(jì)作為牙周袋灌洗劑給藥。
47.根據(jù)權(quán)利要求40或41的用途，其中所述藥劑作為牙科治療的一部分被用于解除局部麻醉的延長(zhǎng)。
48.一種試劑盒，包括其中密封有兩個(gè)或更多容器工具的載體工具，其中的第一個(gè)容器工具含有麻醉劑和任意的α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，第二個(gè)容器工具含有根據(jù)權(quán)利要求1至29任何一項(xiàng)的穩(wěn)定液體配方。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的試劑盒，其中所述第二個(gè)容器工具是根據(jù)權(quán)利要求30至33任何一項(xiàng)的容器。
全文摘要
本發(fā)明提供含有α－腎上腺素能受體拮抗劑的組合物和穩(wěn)定液體配方及其增加血流量的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的穩(wěn)定液體配方可用于解除麻醉劑的效應(yīng)，優(yōu)選地可用于解除與α－腎上腺素能受體激動(dòng)劑聯(lián)合給藥的長(zhǎng)效局部麻醉劑的效應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1688312SQ03817415
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者A·X·陳, J·諾里斯, E·韋伯 申請(qǐng)人:諾瓦樂醫(yī)藥公司