專利名稱：含瑞波西汀的緩釋片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及片劑制劑，更具體地說(shuō)涉及用于口腔遞送水溶性藥物或前藥的緩釋片劑組合物。
背景技術(shù)：
許多活性藥物試劑，包括藥物和前藥，已經(jīng)能配制成可經(jīng)口腔遞送的劑型，這種劑型在一段時(shí)間內(nèi)能使上述治療劑有效緩釋以允許每天給藥一次。配制這類劑型公知的系統(tǒng)包括含親水聚合物的基質(zhì)，其中所述試劑分散于基質(zhì)中；在基質(zhì)溶解或溶蝕時(shí)，試劑在一段時(shí)間內(nèi)在胃腸道中釋放。包括上述基質(zhì)系統(tǒng)的緩釋劑型適宜制備成壓縮片，本文中描述為″基質(zhì)片″。
在水中溶解度較高的藥物和前藥，例如溶解度為10mg/ml或更高，給配方設(shè)計(jì)師帶來(lái)的挑戰(zhàn)是希望提供一種緩釋劑型，且溶解度越高挑戰(zhàn)越大。這些挑戰(zhàn)以在水中溶解度為約200mg/ml的普拉克索二鹽酸鹽和在水中的溶解度為250mg/ml的瑞波西汀甲磺酸鹽為例子進(jìn)行很好地舉例說(shuō)明。
普拉克索(I)是一種用于治療帕金森氏病的多巴胺D2受體激動(dòng)劑。二鹽酸鹽形式的普拉克索在美國(guó)可在市場(chǎng)上買得到的，如Pharmacia&Upjohn生產(chǎn)的片劑Mirapex。這類片劑為0.125mg、0.25mg，0.5mg、1.0mg和1.5mg強(qiáng)度的速釋片劑，設(shè)計(jì)成用于口服給藥每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日劑量的片劑。參見Physicians′Desk Reference第57版(2003)，2768-2772。除非另作說(shuō)明本文中的劑量以普拉克索二鹽酸鹽一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物相當(dāng)于約0.7mg普拉克索堿。
對(duì)于速釋普拉克索二鹽酸鹽片劑，每日三次的給藥方案能很好地為個(gè)體耐受，但若每日一次的給藥方案成為可能則個(gè)體的依從性將得到很大改善。關(guān)于這一點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)注意該藥物的主要適應(yīng)癥帕金森氏病是一種隨著年歲的增加而越來(lái)越普遍的痛苦，并且常常伴隨記憶力下降。每日一次的給藥方案將對(duì)提高老齡個(gè)體的依從性特別有用。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)親水性基質(zhì)片的普拉克索二鹽酸鹽一水合物的制劑通常不足以提供符合每日一次劑量給藥的緩釋性質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)用緩釋包衣更進(jìn)一步改進(jìn)釋放特性。這類包衣一般含有疏水性聚合物和親水性的致孔劑。
在基質(zhì)片上提供包衣產(chǎn)生了另外的問(wèn)題。增加的處理操作包括包衣步驟，需要足夠的片劑硬度以避免在這些操作過(guò)程中尤其是在高速加工情況下片劑破裂和/或磨損。
瑞波西汀(II)是一種用于治療憂慮癥的選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。甲磺酸鹽形式的瑞波西汀在英國(guó)和其它地方有市售如Pharmacia & Upjohn生產(chǎn)的Edronax片劑。這些片劑是具有折斷刻痕便于等分的速釋片劑。每片Edronax片劑含4mg瑞波西汀，并設(shè)計(jì)成每天口服給藥兩次以提供4至12mg日劑量的片劑，必要時(shí)可將其等分。參見British National Formulary第41版(2001)，196。除非另有說(shuō)明，本文中劑量以瑞波西汀堿的量表示。
對(duì)于速釋瑞波西汀片劑，每日兩次的給藥方案能很好地為個(gè)體耐受，但若每日一次的給藥方案成為可能并基本上不增加不良副作用的可能性將使個(gè)體的依從性將得到很大改善。關(guān)于這一點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)注意該藥物的主要適應(yīng)癥，憂慮癥是一種常常伴隨較差依從性的痛苦。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)親水性的基質(zhì)片的瑞波西汀鹽制劑可以提供符合每日一次劑量給藥的緩釋性質(zhì)。然而，所得到的片劑在加工過(guò)程，尤其在高速制片操作中易于破壞和/或磨損。
已經(jīng)證實(shí)難以配制緩釋與加工性質(zhì)適當(dāng)結(jié)合的片劑，其中藥物為具有較高溶解度的藥物，如普拉克索或瑞波西汀的鹽。
美國(guó)專利6,197,339公開了一種在基質(zhì)中含(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(舒馬尼羅(Sumanirole)馬來(lái)酸鹽)的緩釋片劑，其中基質(zhì)含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)和淀粉。該片劑被公開用于治療帕金森氏病。該專利公開的合適的淀粉包括預(yù)膠化的淀粉。
美國(guó)專利5,458,887公開了一種含滲透性芯和包衣的控釋片劑，該芯由藥物與水脹型組分，如HPMC或聚環(huán)氧乙烷混合構(gòu)成，包衣含抗水性聚合物和少量起致孔劑作用的水溶性化合物。當(dāng)由水溶性化合物溶解而在包衣上形成孔時(shí)，水漲性成分使芯膨脹并提供與胃腸液接觸的富含藥物的表面。
美國(guó)專利5,656,296公開了一種雙重控制的緩釋制劑，該制劑包括片芯和片芯上的包衣層，其中片芯含藥物和低熔點(diǎn)的賦形劑，包衣層含不依賴pH的水不溶性的聚合物和水溶性的成膜聚合物。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0 933 079公開了一種淀粉，該淀粉據(jù)稱適合于制備有高硬度且能在水介質(zhì)中快速崩解的片劑。最后成品片劑的抗張強(qiáng)度由硬度計(jì)算。
以上引用的專利與出版物在此引入作為參考。
本發(fā)明的目的是提供一種適合于口服每日給藥一次的水溶性藥物或前藥的緩釋片劑組合物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供這樣一種組合物具有的硬度足以承受高速片劑操作，尤其是抵抗在包衣層應(yīng)用過(guò)程中的溶蝕。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種藥物片劑，該藥物片劑在每天給藥一次時(shí)能提供對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)長(zhǎng)達(dá)一天的治療效果。本發(fā)明具體的目的是提供這樣一種片劑，該片劑每天給藥一次時(shí)能提供長(zhǎng)達(dá)一天的多巴胺激動(dòng)劑的治療效果而基本上不增加不良副作用發(fā)生率，尤其是其中水溶性的藥物為普拉克索的鹽。本發(fā)明另一具體的目的是提供這樣一種片劑，該片劑每天給藥一次時(shí)能提供長(zhǎng)達(dá)一天的SNRI的治療效果而基本上不增加不良副作用發(fā)生率，尤其是其中水溶性的藥物為瑞波西汀鹽或其對(duì)映體，例如(S，S)-瑞波西汀。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種測(cè)試淀粉的方法以評(píng)價(jià)其是否適合于含在水溶性的藥物或前藥緩釋基質(zhì)片中。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的含溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑的緩釋藥物組合物，其中活性藥劑分散于含有親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中，淀粉在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2。優(yōu)選地所述組合物顯示出緩釋性質(zhì)，當(dāng)對(duì)需要這種治療的個(gè)體每天口服給藥至多一次時(shí)該緩釋性質(zhì)足以提供治療效果。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的緩釋藥物組合物的方法，該方法包括通過(guò)適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)選擇在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)具有至少約0.15kN cm-2的抗張強(qiáng)度的淀粉；將所選擇的淀粉與親水性聚合物和溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑混合得到一種混合物，其中治療劑分散于含所述聚合物和淀粉的基質(zhì)中；并壓縮該混合物形成片劑。
一種特別方便的試驗(yàn)方法，該試驗(yàn)方法本身是本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案，它包括于自動(dòng)壓片機(jī)上在一定的壓力范圍下制備淀粉樣品的壓塊，測(cè)量壓塊的硬度，測(cè)定壓塊的固體分?jǐn)?shù)，由壓塊的硬度和尺寸計(jì)算壓塊的抗張強(qiáng)度，確定壓塊的抗張強(qiáng)度與固體分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，根據(jù)上述關(guān)系估計(jì)在相當(dāng)于所需片劑的固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療其疾病或病癥需要用溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑的個(gè)體的方法，所述方法包括讓個(gè)體口服片劑形式的含所述治療劑的緩釋藥物組合物，其中治療劑分散于含有親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中，淀粉在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2。
本文中的活性藥劑可以是藥物或前藥或其鹽，包括診斷劑。除非另有說(shuō)明，本文中″溶解度″是指20-25℃任何生理上可接受的pH(例如在約4至約8范圍內(nèi)的任何pH)下在水中的溶解度。在治療劑為鹽的情況下，本文中談到的在水中的溶解度指的是其鹽而不是所述治療劑游離酸或堿形式的溶解度。
本文中術(shù)語(yǔ)″可經(jīng)口腔遞送的″是指適合于口腔給藥，包括口服和口腔內(nèi)(例如，舌下或頰內(nèi))給藥，但是本發(fā)明的片劑主要適合于口服給藥，即借助于水或其它可飲用的液體吞下，一般整體或破碎后吞下。
本文中的″壓塊″為壓片，例如在壓片機(jī)上制備的壓片，只由需要測(cè)量抗張強(qiáng)度的淀粉樣品組成?！骞腆w分?jǐn)?shù)″為淀粉壓塊的絕對(duì)密度與表觀密度比值。″片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)″為所選擇的與按照本發(fā)明方法制備的片劑之固體分?jǐn)?shù)相似的固體分?jǐn)?shù)。一般選擇約0.75至約0.85的固體分?jǐn)?shù)，例如0.8。
本文中″個(gè)體″為任何種類的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本文中“適應(yīng)”一定治療劑的個(gè)體的疾病和病癥不僅局限于該治療劑已經(jīng)被管理性權(quán)威明確證實(shí)的適應(yīng)性疾病和病癥，而且包括醫(yī)生認(rèn)識(shí)或相信用該治療劑能治療的其它疾病和病癥。本文中″治療″包括預(yù)防性治療，除非上下文另有說(shuō)明。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示各批預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度的關(guān)系圖，其中抗張強(qiáng)度是按本發(fā)明的試驗(yàn)方法使用4秒保壓時(shí)間(本文中的實(shí)施例1)對(duì)三維的抗張強(qiáng)度進(jìn)行的測(cè)定。
圖2為顯示各批預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度的關(guān)系圖，其中抗張強(qiáng)度是按本發(fā)明的試驗(yàn)方法使用90秒保壓時(shí)間(本文中的實(shí)施例1)對(duì)三維的抗張強(qiáng)度進(jìn)行的測(cè)定。
圖3為顯示各批預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度與含有這些預(yù)膠化淀粉的片劑的最大硬度的相關(guān)性的圖。
圖4為普拉克索二鹽酸鹽一水合物三種不同的0.375mg的緩釋片制劑的體外溶解性質(zhì)圖，在實(shí)施例10中進(jìn)行了更完整的描述。
圖5為琥珀酸鹽形式的(S，S)-瑞波西汀的三種不同的4mg的緩釋片制劑的體外溶解性質(zhì)圖，在實(shí)施例12中進(jìn)行了更完整的描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的含活性藥劑的藥物組合物。優(yōu)選地所述組合物顯示出緩釋性質(zhì)，當(dāng)每天口服給藥至多一次時(shí)該緩釋性質(zhì)足以提供治療效果。
通常，特別適用于本發(fā)明的治療劑在配制成速釋組合物時(shí)不適于每天給藥一次。這種不適合性可能由這類治療劑的一種或多種性質(zhì)產(chǎn)生，這些性質(zhì)非限制性地包括(a)治療劑或其活性代謝產(chǎn)物的在血液中的短半衰期(T1/2)，要求血漿濃度在短于一天的時(shí)間間隔被″加滿″以維持治療有效濃度；和(b)可能由治療劑或其治療活性代謝產(chǎn)物高的最大血漿濃度(Cmax)產(chǎn)生不希望的副作用。
較少有溶解度不低于約10mg/ml的治療劑是非電離的化合物。大多數(shù)化合物以游離酸或游離堿的形式，并更通常以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選治療劑的溶解度不低于約50mg/ml，更優(yōu)選不低于約100mg/ml。對(duì)本發(fā)明而言，按美國(guó)藥典第24版(2000)(USP 24)分類為″很易溶″或″極易溶″的治療劑被認(rèn)為溶解度不低于約100mg/ml，同時(shí)按USP 24分類為″可溶解″或″微溶″的治療劑被認(rèn)為溶解度不低于約10mg/ml。
用于本發(fā)明中的活性藥劑可以是任何治療種類的化合物，例如可以是The Merck Index，第13版(2001)中所列的任何治療種類的化合物。下面給列舉了部分用于本發(fā)明中的治療劑作為舉例說(shuō)明，應(yīng)注意其中列舉的是試劑的一種或多種鹽，但其它溶解度不低于約10mg/ml的鹽(″類似的鹽″)可以代用阿巴卡韋硫酸酯阿卡波糖醋丁洛爾鹽酸鹽乙酰水楊酸的鈣鹽無(wú)環(huán)鳥苷鈉沙丁胺醇硫酸酯阿倫膦酸鈉阿芬太尼鹽酸鹽阿莫曲坦馬來(lái)酸鹽阿洛司瓊鹽酸鹽鹽酸金剛烷胺氮卓西林氨基乙酰丙酸鹽酸鹽氨茶堿對(duì)氨基水楊酸鈣、鈉和鉀鹽amitryptiline鹽酸鹽氨氯地平乙酸鹽、鹽酸鹽和甲磺酸鹽安非他明磷酸和硫酸鹽阿布他明氨酰心安硫酸阿托品阿洛西林鈉巴柳氮二鈉鹽benazipril鹽酸鹽苯托品甲磺酸鹽氯貝膽堿比索洛爾富馬酸鹽馬來(lái)酸溴苯吡胺丁氨苯丙酮鹽酸鹽咖啡因和枸櫞酸咖啡因卡培他濱卡托普利羧芐西林二鈉咳必清馬來(lái)酸氯苯吡醇胺頭孢克洛頭孢美唑鈉頭孢地嗪二鈉頭孢替唑鈉頭孢噻呋鈉頭孢三嗪二鈉頭孢呋辛鈉頭孢唑喃鈉西替立嗪鹽酸鹽西維美林鹽酸鹽利眠寧鹽酸鹽氯喹磷酸鹽撲爾敏鹽酸氯丙嗪西司他丁鈉西米替丁鹽酸鹽氯林肯霉素鹽酸鹽氯林肯霉素磷酸鹽氯丙咪嗪鹽酸鹽鹽酸可樂(lè)寧氯氮卓二鉀可待因鹽酸鹽和硫酸鹽磷酸可待因環(huán)苯扎林鹽酸鹽鹽酸二苯環(huán)庚啶半胱胺鹽酸鹽道諾紅菌素鹽酸鹽去郁敏鹽酸鹽地塞米松21-磷酸酯二鈉氫溴酸右甲嗎喃地貝卡星雙氯芬酸鉀雙氯青霉素鈉鹽酸雙環(huán)胺去羥肌苷二氫可待因地爾硫卓鹽酸鹽鹽酸苯海拉明二硫化四乙基秋蘭姆多拉司瓊甲磺酸鹽多奈哌齊鹽酸鹽多巴胺鹽酸鹽多佐胺鹽酸鹽多慮平鹽酸鹽強(qiáng)力霉素?？怂猁}依立曲坦半硫酸鹽依那普利馬來(lái)酸鹽依匹斯汀鹽酸鹽紅霉素葡庚糖酸鹽和乳糖醛酸鹽乙琥胺etidronic酸和二鈉鹽依托哌酮鹽酸鹽法屈唑鹽酸鹽泛昔洛韋枸櫞酸芬太尼氟胞嘧啶氟達(dá)拉濱磷酸鹽氟西汀鹽酸鹽氟伐他汀鈉磷霉素和磷霉素緩血酸胺磷柳酸福辛普利鈉磷苯妥英二鈉夫羅曲普坦琥珀酸鹽加巴噴丁加替沙星甘羅溴銨格拉司瓊鹽酸鹽愈創(chuàng)木酚甘油醚氟哌啶醇鹽酸鹽溴甲基后馬托品肼苯噠嗪鹽酸鹽二氫可待因酮重酒石酸和鹽酸鹽鹽酸氫嗎啡酮羥氯奎硫酸鹽羥嗪二鹽酸鹽氫溴酸莨菪堿imatinib mesylate鹽酸丙咪嗪伊卡膦酸二鈉茚地那韋硫酸鹽異煙肼異克舒令鹽酸鹽酮咯酸緩血酸胺柳胺芐心定鹽酸鹽拉米夫定左旋四咪唑鹽酸鹽左乙拉西坦鹽酸利多卡因賴諾普利氯沙坦鉀磺胺米隆乙酸鹽美加明鹽酸鹽美托咪定鹽酸鹽美格魯托哌替啶鹽酸鹽重酒石酸間羥胺二甲雙胍鹽酸鹽美舍東鹽酸鹽鹽酸脫氧麻黃堿烏洛托品甲巰咪唑溴化甲基東莨菪堿甲基多巴鹽酸哌甲酯甲基強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鹽鈉滅吐靈美托洛爾琥珀酸鹽美曲吲哚鹽酸鹽美西律鹽酸鹽美洛西林鈉咪達(dá)唑侖鹽酸鹽甲氧胺福林鹽酸鹽米格列醇咪唑立賓莫昔普利鹽酸鹽嗎啉吲酮鹽酸鹽孟魯司特鈉鹽酸嗎啡硫酸嗎啡嗎啉水楊酸鹽納美芬鹽酸鹽鹽酸納洛酮萘普生鈉納拉曲坦鹽酸鹽奈多羅米二鈉溴化新斯的明和新斯的明甲基硫酸鹽煙堿重酒石酸鹽、水楊酸鹽和硫酸鹽呋喃妥因尼扎替丁去甲替林鹽酸鹽氧氟沙星奧沙拉嗪鈉昂丹司瓊鹽酸鹽鹽酸鄰甲基苯海拉明鹽酸羥丁寧鹽酸氧可酮泮托拉唑鈉帕瑞考昔鈉吡嘧司特鉀青霉胺青霉素G鈉鹽和鉀鹽青霉素V鉀戊烷脒羥乙基磺酸鹽戊巴比妥鈉戊聚糖多硫酸鈉己酮可可豆堿培哚普利特丁胺苯甲曲嗪酒石酸鹽硫酸苯乙基肼苯氧芐胺鹽酸鹽苯丁胺鹽酸鹽鹽酸苯腎上腺素鹽酸去甲麻黃堿苯妥英鈉枸櫞酸苯甲苯氧胺匹多莫德鹽酸毛果蕓香堿氧哌嗪青霉素鈉哌侖西平二鹽酸鹽普拉克索二鹽酸鹽普伐他汀鈉強(qiáng)的松龍磷酸鈉酯普魯卡因酰胺鹽酸鹽鹽酸丙卡巴肼丙考達(dá)唑異丙嗪鹽酸鹽丙帕他莫鹽酸鹽普洛帕吩鹽酸鹽普萘洛爾鹽酸鹽普羅替林鹽酸鹽偽麻黃堿鹽酸鹽溴化美定隆喹硫平半富馬酸鹽喹那普利鹽酸鹽葡糖酸奎尼定重硫酸奎寧雷貝拉唑鈉雷替曲塞雷莫司瓊鹽酸鹽雷尼替丁鹽酸鹽瑞波西汀甲磺酸鹽和琥珀酸鹽三氮唑核苷鹽酸金剛乙胺利塞膦酸鈉鹽利伐斯的明酒石酸鹽利扎曲普坦苯甲酸鹽羅匹尼羅鹽酸鹽氫溴酸東茛菪堿司來(lái)吉蘭鹽酸鹽索他洛爾鹽酸鹽2’，3’-雙脫氫-3’-脫氧胸苷磺芐西林二鈉乙?；前封c舒馬尼羅馬來(lái)酸鹽舒馬普坦琥珀酸鹽他克林鹽酸鹽甲雙二嗪特拉唑嗪鹽酸鹽鹽酸四環(huán)素可可堿醋酸鈉和可可堿水楊酸鈉茶堿乙醇胺和茶堿異丙醇胺茶堿乙酸鈉和茶堿甘氨酸鈉鹽酸硫利噠嗪甲狀腺素鈉噻氯匹定鹽酸鹽噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽托特羅定酒石酸鹽曲馬多鹽酸鹽曲恩汀鹽酸鹽三氟拉嗪二鹽酸鹽伐昔洛韋鹽酸鹽更昔洛韋鹽酸鹽丙戊酸鈉文拉法辛鹽酸鹽維拉帕米鹽酸鹽華法林鈉佐米曲坦唑吡坦半酒石酸鹽用于本發(fā)明中的其它治療劑包括
N-[5-(1，4-diazepan-1-yl)-2-[(3-氟苯基)磺酰]苯基]乙酰胺、N-[(3R)-1-氮二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]氟[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺及其鹽。
應(yīng)當(dāng)理解本文中提及的一活性藥劑包括其消旋體、對(duì)映體，多晶型物、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明尤其適合于高度強(qiáng)效的藥物和前藥，即在較低的每日劑量下治療有效，例如不高于約100mg/天，尤其不高于約50mg/天，更尤其不高于約25mg/天，更尤其不高于約10mg/天，最尤其不高于約mg/天。
在一實(shí)施方案中活性藥劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有治療效果。這類治療劑本文中稱為″中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑″，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，非限制性地包括抗驚厥劑、抗抑郁藥、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗癲病藥、抗躁狂藥、抗偏頭疼藥、抗毒蕈堿劑、抗強(qiáng)迫藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、解痙藥、抗焦慮藥、膽堿能藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、安眠藥、單胺氧化酶抑制劑、安定藥、神經(jīng)保護(hù)劑、NMDA受體拮抗劑、促智藥、催乳激素抑制劑、鎮(zhèn)靜劑(sedatives)、選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、serenic、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑和鎮(zhèn)定劑(tranquilizers)。
用于本發(fā)明中的示例性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑包括舒馬尼羅、瑞波西汀和普拉克索的鹽。
優(yōu)選地舒馬尼羅以其R-對(duì)映異構(gòu)體的形式(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(III)使用，并可以由其硫酮對(duì)應(yīng)物(R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(IV)代替。
對(duì)于化合物(III)或(IV)任一化合物而言，合適的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽，氫碘酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽，蘋果酸、琥珀酸鹽，酒石酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、乙磺酸鹽(乙烷磺酸鹽)、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽(對(duì)-甲苯磺酸鹽)。優(yōu)選馬來(lái)酸鹽。
本發(fā)明的舒馬尼羅組合物適于每天僅僅給藥兩次、優(yōu)選每天僅僅給藥一次。這種組合物用于治療任何舒馬尼羅對(duì)其有治療效用的疾病或病癥，但尤其用于治療帕金森氏病和與之相關(guān)的并發(fā)癥。
瑞波西汀(II)可以外消旋混合物的形式使用，其外消旋混合物包括(R，R)-瑞波西汀、(S，S)-瑞波西汀和(S，R)-瑞波西汀中的兩種或更多形式，或單獨(dú)以這些對(duì)映體中的任何一種形式使用。優(yōu)選地使用(S，S)-瑞波西汀。
合適的瑞波西汀鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽，氫碘酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽，蘋果酸、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽(對(duì)-甲苯磺酸鹽)。至于瑞波西汀消旋體，優(yōu)選其甲磺酸鹽。
至于(S，S)-瑞波西汀，優(yōu)選其琥珀酸鹽和富馬酸鹽，更優(yōu)選琥珀酸鹽。
優(yōu)選地本發(fā)明的瑞波西汀和(S，S)-瑞波西汀組合物適于每天僅僅給藥不超過(guò)一次。這種組合物用于治療任何瑞波西汀及其對(duì)映體對(duì)其有治療效用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥，但尤其用于治療憂慮癥和神經(jīng)性疼痛(包括帶狀皰疹神經(jīng)痛和糖尿病性神經(jīng)病變)。
普拉克索(I)優(yōu)選地使用其S-對(duì)映異構(gòu)體，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙胺基)-苯并噻唑。優(yōu)選的普拉克索鹽為二鹽酸鹽，最優(yōu)選一水合物的形式。
本發(fā)明的普拉克索組合物優(yōu)選適于每天給藥不超過(guò)一次。這類組合物用于治療任何普拉克索對(duì)其有治療效用的疾病或病癥，但尤其用于治療帕金森氏病和與之相關(guān)的并發(fā)癥。
用于本發(fā)明中的所有活性藥劑可以通過(guò)本身已知的方法制備，包括在與正在研究中的具體治療劑有關(guān)的專利及其它文獻(xiàn)中公開的方法。
本發(fā)明的組合物中活性藥劑的量取決于治療劑的效力，但某個(gè)時(shí)間段給藥一片到少許片(例如一至約四片時(shí))足以提供日劑量。優(yōu)選地全部日劑量以單一的片劑遞送。大多數(shù)情況下治療劑的量為約0.1至200mg，優(yōu)選約0.2至約100mg。以占組合物的重量百分率表示，治療劑的量通常為約0.01％至約25％，優(yōu)選約0.05％至約20％。至于鹽形式的治療劑，本文中治療劑量用相當(dāng)于游離酸或游離堿的量來(lái)表示，除非另有說(shuō)明。
例如對(duì)于舒馬尼羅，每片約0.5至約25mg的量或占組合物重量的約0.1％至約15％的量通常是合適的。本發(fā)明考慮的每片的具體劑量包括0.5、1、2、4、8、12和24mg的為舒馬尼羅馬來(lái)酸鹽形式的舒馬尼羅。
例如對(duì)于普拉克索，每片約0.1至約10mg的量或占組合物重量的約0.05％至約5％的量通常是合適的。優(yōu)選地每片含約0.2至約6mg普拉克索，更優(yōu)選每片含約0.3至約5mg普拉克索。本發(fā)明考慮的每片的具體劑量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg的為普拉克索二鹽酸鹽一水合物。
至于瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀，每片約0.2至約15mg的量或占組合物重量的約0.1％至約10％的量通常是合適的。優(yōu)選地每片含約1至約12mg瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀。本發(fā)明考慮的每片的具體劑量包括1、2、4、6、8和12mg的為甲磺酸鹽形式的瑞波西汀或琥珀酸鹽形式的(S，S)-瑞波西汀。
本發(fā)明的組合物含上面定義的活性藥劑，其中活性藥劑分散于含有親水聚合物和淀粉的基質(zhì)中，淀粉在相當(dāng)于片劑的固體分?jǐn)?shù)例如約0.75至約0.85，例如0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2。
用于本發(fā)明中的親水聚合物為藥學(xué)上可接受的聚合物質(zhì)，其中聚合物質(zhì)具有足量的和充分分布的親水性的取代基如羥基和羧基，從總體上賦予聚合物親水性的性質(zhì)。合適的親水聚合物包括但不限于甲基纖維素、HPMC(羥丙甲纖維素)、羧甲纖維素(羧甲基纖維素)鈉和卡波姆(聚丙烯酸)?？梢匀芜x地使用一種以上的上述聚合物。
HPMC為優(yōu)選的親水性聚合物?？衫枚喾N型號(hào)和級(jí)別的HPMC。在一實(shí)施方案中使用的是2208型HPMC，優(yōu)選地符合標(biāo)準(zhǔn)藥典如第24版美國(guó)藥典規(guī)定的規(guī)格。2208型HPMC含19-24％(重量比)的甲氧基和4-12％(重量比)羥丙氧基取代基。尤其合適的HPMC具有約100至約10,000mPa s的標(biāo)稱粘度；例如合適的2208型HPMC是一種具有約4,000標(biāo)稱粘度HPMC，實(shí)測(cè)粘度約3,000到約5,600mPa s。這種HPMC可購(gòu)得，例如Dow Chemical Co.生產(chǎn)的MethocelK4MP，與之基本上相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品可從其它制造廠商購(gòu)得。
組合物中親水性聚合物的量取決于所選擇的具體親水性聚合物，也取決于活性藥劑和期望的緩釋性質(zhì)。然而，通常親水性聚合物的含量為組合物重量的約20％至約70％，優(yōu)選約30％至約60％，更優(yōu)選約35％至約50％。在示例性的2208型HPMC的例子中，合適的量通常為組合物重量的約30％至約60％，優(yōu)選約35％至約50％，例如約40％。
一般認(rèn)為，但不受理論束縛，親水性聚合物起提供活性藥劑緩釋的作用，例如通過(guò)聚合物在胃腸道中逐漸溶解或溶蝕起作用。
用于本發(fā)明中的淀粉包括源自任何合適的植物來(lái)源的淀粉，例如玉米、小麥、大米、木薯、馬鈴薯等等。優(yōu)選的淀粉具有較高的直鏈淀粉與支鏈淀粉比率，例如含至少約20％、更優(yōu)選至少約25％的直鏈淀粉。尤其優(yōu)選預(yù)膠化淀粉，它是一種已經(jīng)加工成使淀粉更易流動(dòng)和可直接壓縮的改性淀粉?？刹糠只蛲耆褂妙A(yù)膠化淀粉。
一般認(rèn)為，但不受理論束縛，本發(fā)明組合物中的淀粉主要作用是作為粘合劑。滿足本文中定義的抗張強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的淀粉可以稱為″超粘合劑″。
該組合物中淀粉的量一般高于片劑中作為粘合劑的常規(guī)用量。合適的量按重量計(jì)算通常為約25％至約75％。優(yōu)選地淀粉的量為組合物重量的約40％至約70％，更優(yōu)選約45％至約65％，例如約50％。
可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)測(cè)量淀粉的抗張強(qiáng)度。示例性的試驗(yàn)方法在Hiestand & Smith(1984)，Powder Technology 38，145-159，和Hiestand & Smith(1991)，International Journal ofPharmaceutics 67，231-246中有描述，這些文章在此引入作為參考。
可以運(yùn)用的抗張強(qiáng)度試驗(yàn)的例子(本文中稱為″三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)″)需要制備一系列的淀粉樣品壓塊，接著使用計(jì)算機(jī)化的多功能片劑測(cè)定器(MTT)測(cè)定壓塊的抗張強(qiáng)度。用各種壓縮力程度制備壓塊以提供具有一定范圍的固體分?jǐn)?shù)的壓塊。由于緩釋片制劑通常具有約0.8的固體分?jǐn)?shù)，因此制備接近上述的固體分?jǐn)?shù)的壓塊是有用的。
淀粉樣品的絕對(duì)密度可以使用氦氣-空氣比重計(jì)測(cè)定。
計(jì)算機(jī)控制的三維壓片機(jī)可用于制備壓塊。將壓片機(jī)沖頭和沖模加樣室的電壓輸出首先調(diào)至零。沖頭和沖模用硬脂酸鎂粉末潤(rùn)滑并將壓模裝置裝入壓片機(jī)內(nèi)。在計(jì)算機(jī)上選擇加壓和減壓參數(shù)。稱取需要量的準(zhǔn)備壓塊的淀粉并注入到模腔中。將所得的粉末層與刮粉器平齊。將沖頭插入沖模中并啟動(dòng)計(jì)算機(jī)控制的加壓/減壓周期。
恰好在壓縮期結(jié)束之前，記錄LVDT測(cè)量的壓塊的厚度。在壓縮期的末尾，記錄以沖頭測(cè)力傳感器的電壓測(cè)量的終末壓力。
在減壓期的結(jié)束時(shí)，縮回沖頭和沖模壓頭。從沖模上取下壓塊并檢查是否有缺損如裂縫或粘著?？赏ㄟ^(guò)增加減壓時(shí)間減少裂縫。若壓塊無(wú)缺損，則測(cè)量其長(zhǎng)度、寬度、厚度和重量使能夠計(jì)算表觀密度。將表觀密度除以絕對(duì)密度計(jì)算出固體分?jǐn)?shù)。
在用于抗張強(qiáng)度測(cè)定MTT的準(zhǔn)備中，運(yùn)行適當(dāng)?shù)能浖绦颉罕P螺釘在MTT的加樣室上，抗張強(qiáng)度組件滑入壓盤反面的MTT中。由計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)加樣室信號(hào)并調(diào)節(jié)信號(hào)調(diào)節(jié)器上的零以使正基線電壓盡可能接近零。選擇前進(jìn)速度使其產(chǎn)生大約15秒的時(shí)間常數(shù)(通常所選擇的速度將是約0.8至約1.2mm s-1)。
將待測(cè)定的壓塊置入抗張強(qiáng)度組件的夾圈(holder)中。由計(jì)算機(jī)啟動(dòng)傳動(dòng)器(motor)，將壓盤向壓塊推進(jìn)直至檢測(cè)到壓塊的表面，在離壓塊幾毫米處使壓盤停下來(lái)。觸發(fā)(trigger)示波器，以記錄施加到壓塊上的力，并重新啟動(dòng)傳動(dòng)器(motor)。將壓盤推進(jìn)壓塊直至憑目視或憑聲音檢測(cè)到裂縫，立即使傳動(dòng)器反向。
記錄來(lái)自示波器描跡的峰值力。使用適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)軟件由峰值力計(jì)算出抗張強(qiáng)度。
根據(jù)使用約0.8的一定范圍的固體分?jǐn)?shù)的壓塊幾次操作，繪制數(shù)據(jù)曲線圖并計(jì)算在固體分?jǐn)?shù)0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度。若固體分?jǐn)?shù)0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度為約0.15kN cm-2或更大，則認(rèn)為淀粉樣品適合用于本發(fā)明組合物的制備。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)一種更簡(jiǎn)單的試驗(yàn)方法，更易在加工設(shè)施中實(shí)行的試驗(yàn)方法，可被用來(lái)估算淀粉樣品的抗張強(qiáng)度，尤其是用于測(cè)定淀粉樣品在所需緩釋片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)是否具有至少約0.15kNcm-2的抗張強(qiáng)度。
按照這種試驗(yàn)方法，淀粉樣品的壓塊是在標(biāo)準(zhǔn)的自動(dòng)化壓片機(jī)上在一定范圍的壓力下制備的。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)裝有合適直徑(例如，對(duì)于300mg的壓塊，10/32英寸或約0.7cm)的平表面模具(flat facedtooling)的Carver壓片機(jī)(例如，型號(hào)3888.IDTOOOO)，在約4至約16kN(約900至約3600lbf)的壓力、至少約4秒的保壓時(shí)間下操作能得到令人滿意的結(jié)果。示例性地，上述壓塊可在1000、1500、2000以及3000lbf(4.45、6.67、8.90以及13.34kN)下制備。優(yōu)選地使用至少約10秒的保壓時(shí)間，更優(yōu)選至少約30秒，更優(yōu)選至少約60秒。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)90秒的保壓時(shí)間能得到令人滿意的結(jié)果。準(zhǔn)確地測(cè)量每個(gè)壓塊的重量、直徑和厚度(另外，可認(rèn)為其直徑等于模具的直徑)使能夠計(jì)算出表觀密度并由此計(jì)算出固體分?jǐn)?shù)，絕對(duì)密度按上面描述的方法測(cè)量，例如通過(guò)氦氣-空氣測(cè)比重術(shù)。
然后通過(guò)任何合適的片劑硬度測(cè)試方法，例如使用Key HT 500硬度試驗(yàn)機(jī)測(cè)定由此制備的每個(gè)壓塊的硬度。硬度是引起壓塊破碎所需要的力的測(cè)量，通常以如千克力(kp)單位或Strong-Cobb單位(SCU)表示。約10.2kp或約14.4SCU的硬度相當(dāng)于0.1kN的力。
對(duì)本發(fā)明而言認(rèn)為壓塊的壓碎強(qiáng)度相當(dāng)于抗張強(qiáng)度。因此抗張強(qiáng)度(σT，單位kN cm-2)可由下面的公式計(jì)算σT＝2F/πDH其中F是引起壓塊壓碎所需要的力(單位kN)，D是壓塊的直徑(單位cm)，H是壓塊的厚度(單位cm)。例如，直徑為0.7cm、厚度為0.4cm、硬度為20SCU(相當(dāng)于0.139kN的力)的壓塊計(jì)算出的抗張強(qiáng)度為0.316kN cm-2。
然后確定淀粉樣品的抗張強(qiáng)度和固體分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系這可通過(guò)在圖上對(duì)抗張強(qiáng)度和固體分?jǐn)?shù)的數(shù)據(jù)繪制曲線(固體分?jǐn)?shù)傾向于隨壓塊制備過(guò)程中壓力的增加而增加)或通過(guò)回歸分析得到。根據(jù)得到的關(guān)系，可以計(jì)算在標(biāo)準(zhǔn)化值的固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度。所選擇的標(biāo)準(zhǔn)化值是目的緩釋片的代表性固體分?jǐn)?shù)的值，例如0.8。
在壓塊的物料為預(yù)膠化的淀粉時(shí)，按剛才上面描述的簡(jiǎn)單試驗(yàn)法測(cè)定的抗張強(qiáng)度令人驚奇地接近于通過(guò)先前描述的三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)方法測(cè)定的″真實(shí)的″抗張強(qiáng)度測(cè)量值，其中三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)方法又與本領(lǐng)域已知的方法如Hiestand & Smith(1984)，op.cit.公開的方法基本上相似。
還發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的測(cè)試方法中較長(zhǎng)的保壓時(shí)間(例如，90秒)比很短的保壓時(shí)間(例如，4秒)能產(chǎn)生與三維抗張強(qiáng)度較好的相關(guān)性。參見下面的實(shí)施例1和圖1和2。
因此，按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供一種測(cè)定淀粉是否適用于可經(jīng)口腔遞送的緩釋片劑的方法，其中該片劑含有溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑，活性藥劑分散于含有親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中。該方法包括下列步驟(a)于自動(dòng)壓片機(jī)上在一定的壓力范圍下使用至少約4秒的保壓時(shí)間制備淀粉樣品的壓塊；(b)測(cè)量各壓塊的硬度，以使壓塊破碎需要的力表示；(c)測(cè)定各壓塊的固體分?jǐn)?shù)；(d)用下面的公式計(jì)算各壓塊的抗張強(qiáng)度σTσT＝2F/πDH其中F是使壓塊破碎所需要的力，D是壓塊的直徑，且H是壓塊的厚度。
(e)確定壓塊的抗張強(qiáng)度與固體分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，例如通過(guò)在圖上繪制這些參數(shù)的曲線和/或通過(guò)進(jìn)行回歸分析；和(f)利用步驟(e)中確定的關(guān)系計(jì)算在所需緩釋片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)例如0.8的固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度。
若由此計(jì)算的淀粉的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2，則認(rèn)為該淀粉是適用的。
尤其優(yōu)選的淀粉在所需緩釋片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)具有至少約0.175kN cm-2的抗張強(qiáng)度，更優(yōu)選至少約0.2kN cm-2。
即使在市售的預(yù)膠化淀粉(供本發(fā)明組合物之用的優(yōu)選淀粉)之中，抗張強(qiáng)度也存在相當(dāng)大的變化。如果不進(jìn)行試驗(yàn)，例如通過(guò)上面公開的方法試驗(yàn)，不很容易能確定不滿足本文中建立的抗張強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)膠化淀粉。這類預(yù)膠化淀粉因?yàn)橄旅婕磳⒄劦降膯?wèn)題，通常不適于用作水溶性的藥物或前體藥物緩釋基質(zhì)片的商業(yè)規(guī)模加工。
含有淀粉和親水性聚合物(淀粉和親水性聚合物充當(dāng)水溶性藥物或前體藥物的基質(zhì))的未包衣的片劑或包衣之前的片芯要求具有一定的最小硬度以便能抵抗由于在高速制片操作過(guò)程(包括所有的加速步驟和包括將片劑裝填到容器內(nèi)的操作)中施加的機(jī)械應(yīng)力而引起的破裂和/或磨損。最小可接受的硬度將取決于許多因素，包括機(jī)械應(yīng)力的強(qiáng)度，但通常為至少約20SCU，優(yōu)選至少約22SCU，更優(yōu)選至少約24SCU(約17kp)。
可以通過(guò)增加壓片機(jī)施加的壓力增加硬度，但只能達(dá)到一定的值。至少在本文中描述的片劑中，超過(guò)一定的壓力之后進(jìn)一步增加壓力只引起片劑硬度很小的增加或不再增加。換而言之，壓縮具體的淀粉/親水性聚合物/活性劑組合物可得到的硬度具有一個(gè)最大值。提供的最大硬度不足以承受高速片操作的機(jī)械應(yīng)力的淀粉對(duì)本發(fā)明而言是不適合的。如圖3所示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些預(yù)膠化淀粉提供的最大硬度為20SCU或更??；這些預(yù)膠化淀粉目前被確定為具有低抗張強(qiáng)度(0.1kNcm-2或更小，按照本發(fā)明的試驗(yàn)方法，采用90秒的保壓時(shí)間)的淀粉。
即使能得到至少約20SCU的最大硬度，由于淀粉的抗張強(qiáng)度低可能只有使用極高的壓力才能得到這樣的硬度。這樣的壓力要求降低速度和效率并增加制片操作的成本，為此它是不合乎需要的。
在壓制藥片后還要經(jīng)歷其它加工步驟(尤其是包衣步驟)的情況下，大大地增加了對(duì)機(jī)械應(yīng)力的暴露。因此，按照優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明的緩釋片劑進(jìn)一步包括包衣。
對(duì)于本文中所述的高水溶性的藥物和前藥，親水性聚合物基質(zhì)往往不足以提供足夠長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的緩釋以允許每天給藥一次。這類藥物與水介質(zhì)如胃腸液接觸時(shí)容易地從親水性基質(zhì)中浸出。因此需要通過(guò)在藥片上提供控釋包衣以進(jìn)一步減緩藥物釋放的過(guò)程。這類包衣通常含有疏水性的或水不溶性的聚合物成分，如乙基纖維素和親水性的或水溶性的成孔成分，如HPMC。
當(dāng)使用的淀粉在相當(dāng)于片劑的固體分?jǐn)?shù)(例如，約0.75至約0.85)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2、優(yōu)選至少約0.175kN cm-2、更優(yōu)選至少約0.2kN cm-2時(shí)，發(fā)現(xiàn)組合物尤其適合于高速制片操作，包括用控釋層對(duì)藥片進(jìn)行包衣的步驟。
釋放包衣層組分乙基纖維素和HPMC的替代物包括其它纖維素聚合物(例如，甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素酯如醋酸纖維素等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物、聚乙二醇、角叉菜膠及其它樹膠等。
控釋層，若存在，通常占片總重的約1％至約15％，優(yōu)選約2.5％至約10％。疏水性的或水不溶性的成分，優(yōu)選地包括乙基纖維素，通常占片總重的約1％至約10％，優(yōu)選約2％至約7％。成孔成分，優(yōu)選地包括HPMC，通常以水不溶性的或疏水性的成分重量的約5％至約50％的量存在，優(yōu)選約10％至約40％。
包衣，若存在，可以任選地含另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，如增塑劑、著色劑等。
例如，相當(dāng)于片芯重(即除包衣外的片重)的約2.5％至約5％的控釋層含以乙基纖維素為基質(zhì)的物料(例如，Colorcon的Surelease)和以HPMC為基質(zhì)的成孔劑(例如，Colorcon的Opadry)，其重量比為約3∶1至約4∶1。
控釋層或包衣應(yīng)盡可能施加均一的厚度以提供最佳的的活性藥劑的控釋速度。
此外，本發(fā)明的緩釋片劑包括非功能性的包衣。非功能的包衣可含聚合物成分，例如HPMC，任選地含其它成分，例如一種或多種增塑劑、著色劑等。在本文的上下文中術(shù)語(yǔ)″非功能性″是指對(duì)片劑的釋放性質(zhì)基本上沒(méi)有影響，但不意味該包衣沒(méi)有有用的效果。例如，這類包衣可以賦予片劑有特征的外觀、防止包裝和運(yùn)輸過(guò)程中的磨損、改善吞咽、和/或提供其它益處。非功能性的包衣施加的量應(yīng)足以完全覆蓋藥片。通常占片總重的約1％至約10％的量，更通常占片總重的約2.5％至約5％的量被認(rèn)為是合適的。
除上面描述的淀粉和親水性聚合物組分之外，本發(fā)明未包衣的片劑和包衣片劑的片芯可任選地含一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。這類賦形劑非限制性地包括助流劑和潤(rùn)滑劑。還可以包括本領(lǐng)域已知的其它常規(guī)賦形劑。
助流劑可被用來(lái)改善在制片前和在制片過(guò)程中粉末的流動(dòng)性以及減輕結(jié)塊。合適的助流劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末狀的纖維素、淀粉、滑石粉、三堿式磷酸鈣等。在一實(shí)施方案中，包括膠體二氧化硅作為助流劑，其量高達(dá)片重的約2％，優(yōu)選約0.2％至約0.6％。
潤(rùn)滑劑可用于增強(qiáng)片劑從加工設(shè)備上的釋放，例如通過(guò)防止對(duì)上沖(″啄食″(picking))或下沖″粘著″)面的粘著而增強(qiáng)釋放。合適的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蕓苔油、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸鋅。在一實(shí)施方案中，包括潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，其量高達(dá)片重的約0.1％至約1.5％，優(yōu)選約0.3％至約1％。
片劑可為任何合適的大小與形狀，例如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，任選地帶有非功能性的表面標(biāo)記。尤其在包衣片劑的情況下優(yōu)選地將其設(shè)計(jì)成能整體吞咽的片劑，因此通常不帶有折斷刻痕。本發(fā)明的片劑可密封于容器中，附有提供相關(guān)信息的包裝說(shuō)明書，例如，劑量和用法信息、禁忌癥、注意事項(xiàng)、藥物相互作用和不良反應(yīng)。
本發(fā)明還提供一種有需用溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑的疾病或病癥的個(gè)體的治療方法，所述方法包括讓個(gè)體口服片劑形式的含所述治療劑的緩釋藥物組合物，其中治療劑分散于含還有親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中，淀粉在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2。優(yōu)選地這組合物每天僅僅給藥一次。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為本文中定義的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥，治療劑為本文中定義的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥包括具有神經(jīng)病的和/或精神病的成分的疾病和病癥。
例如，示例性的通過(guò)本發(fā)明的方法能治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥包括人格障礙(包括偏執(zhí)、精神分裂、分裂模式的(schizotypal)、雙極性、表演性、妄想性、自戀性、情緒不穩(wěn)定性、精神變態(tài)性和社會(huì)病態(tài)人格障礙)；習(xí)慣性和沖動(dòng)性障礙(包括病理性賭博、偷竊、拔毛癖等)；強(qiáng)制性障礙；被動(dòng)-攻擊性障礙(passive-aggressivedisorder)；急性和暫時(shí)性精神障礙；精神病性抑郁癥；情感分裂性障礙；疑病癥；循環(huán)性情感；情緒不良(dysthymia)；燥狂抑郁病；嚴(yán)重的抑郁性障礙；抗治療性抑郁癥；成人和兒童期發(fā)作的精神分裂癥(adult and childhood onset schizophrenias)；包括鴉片樣物質(zhì)、麻醉劑、巴比妥類藥物、酒精、苯并二氮草類、安非他明、可卡因、大麻素類、致幻物、興奮藥、尼古丁(煙草)、其它藥物和溶劑的不良使用和濫用、成癮或依賴；與藥物依賴性相關(guān)的戒斷狀態(tài)和情緒以及精神障礙；性功能障礙(包括機(jī)能減退的性欲障礙、性厭惡、性回避和勃起障礙)；性身份障礙；性選取障礙(sexual preferencedisorders)；一般性焦慮障礙；社會(huì)性焦慮障礙；混合性焦慮和憂郁障礙；注意缺陷障礙(ADHD)以及與之相關(guān)的憂郁癥和焦慮癥；與智力遲鈍有關(guān)的憂郁癥、焦慮癥、情緒調(diào)節(jié)障礙和行為障礙；發(fā)育障礙(包括孤獨(dú)癥、Asperger綜合征、雷特氏綜合征)；兒童期行為和依戀障礙；月經(jīng)前焦慮障礙；產(chǎn)后憂郁癥；恐怖癥(包括社會(huì)恐怖、廣場(chǎng)恐怖和特異恐怖，例如與醫(yī)院、注射、放血等相關(guān)的特異恐怖)；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；分離性障礙；Briquet綜合癥；情感障礙(包括憂慮癥、雙極性情感障礙和復(fù)發(fā)性抑郁障礙；器質(zhì)性情緒、焦慮癥和情緒不穩(wěn)定性障礙，例如由腦損傷引起的或顱腦損傷、顱內(nèi)腫塊、中風(fēng)等引起的功能障礙)；慢性疲勞；應(yīng)激誘發(fā)的精神病發(fā)作；早老性癡呆、皮克氏病、血管性癡呆(vascular dementia)、多梗塞性癡呆(multi-infarct dementia)、阿爾茨海默氏病、與Creutzfeldt-Jakob病有關(guān)的癡呆、與HlV相關(guān)的癡呆及其它癡呆；其它神經(jīng)變性障礙(包括帕金森氏病和Huntington病；自殺行為)；進(jìn)食障礙疾患(包括厭食癥、食欲過(guò)盛和狂食障礙)；調(diào)節(jié)障礙；軀體化障礙(somatizationdisorder)；軀體形的自主功能障礙(somatoform autonomicdysfunction)；軀體形的疼痛障礙(somatoform pain disorder)；恐慌發(fā)作(panic attacks)；恐慌障礙(panic disorder)；健忘癥；神經(jīng)性疼痛；纖維肌痛；偏頭痛；癲癇癥；耳鳴；遺尿癥；睡眠障礙(包括失眠、睡眠過(guò)度、昏睡病、惡夢(mèng)和夢(mèng)驚)；精神錯(cuò)亂；腦震蕩后綜合癥；多發(fā)性硬化癥；震顫；肌痙攣；多動(dòng)腿綜合癥；Lennox-Gastaut綜合癥；運(yùn)動(dòng)性抽搐和聲帶痙攣障礙；Tourette綜合癥；核上性麻痹；Shy-Drager綜合癥；三叉神經(jīng)痛；面癱；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥；以及與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的心身性社會(huì)心理性疾病，如糖尿病、炎癥性疾病、不育癥、變態(tài)反應(yīng)、牛皮癬、哮喘、高血壓、過(guò)度的膀胱活動(dòng)、甲狀腺疾病、肥胖癥、免疫病變和癌癥。
在一具體的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為對(duì)多巴胺D2受體激動(dòng)劑治療或SNRI治療敏感的疾病或病癥，所述活性藥劑為多巴胺D2受體激動(dòng)劑或SNRI或其前藥。目前用于本發(fā)明方法優(yōu)選的多巴胺D2受體激動(dòng)劑包括普拉克索和舒馬尼羅的鹽。這類多巴胺D2受體激動(dòng)劑尤其用于治療帕金森氏病。目前用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選SNRI包括瑞波西汀和(S，S)-瑞波西汀的鹽。這類SNRI尤其用于治療憂慮癥和神經(jīng)性疼痛，包括帶狀皰疹神經(jīng)痛和糖尿病性神經(jīng)病變。
例如對(duì)于舒馬尼羅，合適的日劑量劑量包括0.5、1、2、4、8、12和24mg的為舒馬尼羅馬來(lái)酸鹽形式的舒馬尼羅。至于普拉克索，合適的日劑量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg的為普拉克索二鹽酸鹽一水合物。至于瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀，合適的日劑量包括1、2、4、6、8和12mg的為其甲磺酸鹽形式的瑞波西汀或琥珀酸鹽形式的(S，S)-瑞波西汀。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物與另外的一種或多種藥物或前藥聯(lián)合治療給藥。本文中術(shù)語(yǔ)″聯(lián)合治療″是指本發(fā)明組合物提供的藥劑與另一種藥劑分別或一起、順次或同時(shí)給藥的治療方案，以這樣一種方式能提供這些治療劑共同作用的有益效果。這種有益效果包括但不限于這些治療劑的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)共同作用。例如，聯(lián)合治療可以使一種或兩種藥劑比單一治療過(guò)程中正常給藥的劑量低，因此降低了與較高劑量有關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生率。另外，在各藥劑為單一治療中正常的劑量下聯(lián)合治療可以產(chǎn)生增加的治療效果。本文中″聯(lián)合治療″不包括作為單獨(dú)的單一治療方案的一部分的兩種或更多治療劑的給藥，這種單獨(dú)的單一治療方案偶然和任意地導(dǎo)致順次的或同時(shí)的治療。
本發(fā)明的組合物特別適合于聯(lián)合治療，尤其是在第二種藥劑每日給藥一次或可以每日給藥一次情況下。在聯(lián)合治療的兩種組分可以同時(shí)和以相同的頻率給藥情況下在個(gè)體方便使用和依從性方面有明顯的優(yōu)點(diǎn)。在老年個(gè)體或記憶力損傷個(gè)體的情況下尤其是這樣。
同時(shí)給藥時(shí)，聯(lián)合治療的兩種組分可以單獨(dú)的劑型給藥或以共制劑即單一劑型給藥。順次給藥或以單獨(dú)的劑型給藥時(shí)，第二藥劑可以任何合適的途徑和以任何藥學(xué)上可接受的劑型給藥，例如以不同于本發(fā)明組合物的途徑和/或劑型給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將聯(lián)合治療的兩種組分配制成單一劑型。
示例性的聯(lián)合治療包括含SNRI(例如瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀的鹽)的本發(fā)明組合物的每日一次給藥，和SSRI(例如氟苯氧丙胺、氟伏沙明、帕羅西丁或舍曲林或它們的鹽)的每日一次給藥。已有人建議SNRI/SSRI聯(lián)合治療，例如Forbes & Rogers(2003)，Progressin Neurology and Psychiatry 7(2)，10-14中公開的用于抗治療的憂郁癥中；按照本發(fā)明這類聯(lián)合治療兩種組分都可以每日給藥一次，伴隨病人依從性的改善。
實(shí)施例實(shí)施例1使用上文中描述三維抗張強(qiáng)度試驗(yàn)方法測(cè)定六批市售的預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度。固體分?jǐn)?shù)為0.8的抗張強(qiáng)度數(shù)據(jù)顯示在表1中。
表1.各批預(yù)膠化淀粉在固體分?jǐn)?shù)為0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度(三維試驗(yàn)方法)
觀察到預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度在0.074至0.323kN cm-2之間存在很大的變化，第3和第4批顯示出最低的抗張強(qiáng)度值，它們來(lái)自于同一制造廠。第1、5和6批顯示出最高的抗張強(qiáng)度值，它們來(lái)自于另一制造廠。第2批顯示出中等的抗張強(qiáng)度值，來(lái)自于第三制造廠。
實(shí)施例2通過(guò)下面的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方法對(duì)同樣的六批預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定。
各批淀粉的壓塊在裝有的10/32英寸(0.7cm)平表面模具的型號(hào)為3888.1DTOOOO的Carver press上制備，壓力為1000、1500、2000和3000lbf(4.45、6.67、8.90和13.34kN)，保壓時(shí)間為4秒或90秒。另外的來(lái)自與第3和4批同一制造廠的三批預(yù)膠化淀粉的壓塊(第7、8和9批)只使用90秒的保壓時(shí)間制備。測(cè)量各壓塊的重量和厚度(直徑和模具的直徑相等)使能夠計(jì)算表觀密度。各批淀粉的絕對(duì)密度通過(guò)氦氣-空氣測(cè)比重術(shù)進(jìn)行測(cè)定。固體分?jǐn)?shù)以表觀密度與絕對(duì)密度的比值進(jìn)行計(jì)算。
使用Key FIT 500硬度試驗(yàn)機(jī)測(cè)定各壓塊的硬度(引起破碎所需要的力)。使用下面的公式由該力與壓塊的尺寸計(jì)算抗張強(qiáng)度σT＝2F/πDH如上文所述。
進(jìn)行回歸分析以確定各批淀粉的抗張強(qiáng)度與固體分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，計(jì)算在標(biāo)準(zhǔn)化的固體分?jǐn)?shù)0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度。數(shù)據(jù)顯示在表2中。
表2.各批預(yù)膠化淀粉在固體分?jǐn)?shù)為0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度(本發(fā)明的簡(jiǎn)化試驗(yàn)步驟)
使用4秒的保壓時(shí)間按簡(jiǎn)化的試驗(yàn)方法測(cè)量的抗張強(qiáng)度(本實(shí)施例)與實(shí)施例1中按三維試驗(yàn)方法測(cè)量的抗張強(qiáng)度之間的相關(guān)性顯示在圖1中。
使用90秒的保壓時(shí)間按簡(jiǎn)化的試驗(yàn)方法測(cè)量的抗張強(qiáng)度(本實(shí)施例)與實(shí)施例1中按三維試驗(yàn)方法測(cè)量的抗張強(qiáng)度之間的相關(guān)性顯示在圖2中。
兩個(gè)保壓時(shí)間都顯示出強(qiáng)相關(guān)性，但在簡(jiǎn)化試驗(yàn)方法中使用90秒的保壓時(shí)間時(shí)這種相關(guān)性尤其密切。可得出這樣的結(jié)論本文中描述的簡(jiǎn)化試驗(yàn)測(cè)試方法可用于估算某一批淀粉的抗張強(qiáng)度以便預(yù)測(cè)該批淀粉是否適合于制備本發(fā)明的緩釋片制劑。
實(shí)施例3制備具有表3所示的組成的舒馬尼羅馬來(lái)酸鹽緩釋片。片劑的含量以舒馬尼羅堿的毫克數(shù)來(lái)表示。
表3.實(shí)施例3中舒馬尼羅馬來(lái)酸鹽片劑的組成
除潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)外所有成分都經(jīng)篩以除去團(tuán)塊并在低剪切攪拌機(jī)中在24rpm下充分混合10-30分鐘。然后將潤(rùn)滑劑過(guò)篩加入攪拌機(jī)中，并將該原料再混合2-5分鐘。使用Kilian S100壓片機(jī)將所得被潤(rùn)滑的混合物壓縮成350mg枕形片劑。
實(shí)施例4使用在實(shí)施例1和2中測(cè)試過(guò)的第1-6批預(yù)膠化淀粉制備與實(shí)施例3相似的片劑。測(cè)定用各批預(yù)膠化淀粉可獲得的片劑的最大硬度。
最大硬度與所使用的預(yù)膠化淀粉的抗張強(qiáng)度有關(guān)，抗張強(qiáng)度按實(shí)施例2的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方法使用90秒的保壓時(shí)間進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果如圖3所示。其相關(guān)性基本上為線性的。
在隨后的試驗(yàn)中，不同硬度的片劑被用作供包衣的片芯并測(cè)試在高速包衣操作過(guò)程中的抗沖蝕性。發(fā)現(xiàn)硬度為至少約24SCU(約17kp)的片芯具有可接受的抗沖蝕性。如圖3所示，使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉可達(dá)到該硬度。第3和4批的預(yù)膠化淀粉不合適，其抗張強(qiáng)度小于約0.15kN cm-2且提供的片劑的最大硬度不大于約20SCU(約14kp)。
實(shí)施例5制備具有表4所示組成的普拉克索二鹽酸鹽緩釋片劑。
表4.實(shí)施例5中普拉克索二鹽酸鹽片劑的組成
按實(shí)施例3描述的方法、使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉制備該片劑。
實(shí)施例6制備具有表5所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表5.實(shí)施例6的包衣片劑的組成
完全按實(shí)施例5描述的方法、使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將6.004g以HPMC為基質(zhì)的物料Opadry加入到106.682g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將72.045g以乙基纖維素為基質(zhì)的物料Surelease加入到該HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。
將該包衣溶液以提供3％增重的量施加到片劑的片芯上。將所得的包衣片用12英寸(約30cm)的載體LCDS或24英寸(約60cm)ThomasAccela-Coata包衣鍋在至少約70℃的床溫下處理約15分鐘。處理完畢，使溫度在8分鐘內(nèi)斜線降至(ramped down)約45℃的排氣溫度。
實(shí)施例7制備具有表6所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表6.實(shí)施例7中包衣片劑的組成
完全按實(shí)施例5描述的方法、使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將4.801g以HPMC為基質(zhì)的物料Opadry加入到103.041g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將76.819g以乙基纖維素為基質(zhì)的物料Surelease加入到該HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。
包衣至獲得3％的增重并完全按實(shí)施例6的加工過(guò)程對(duì)該包衣片進(jìn)行處理。
實(shí)施例8制備具有表7所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表7.實(shí)施例8中包衣片劑的組成
完全按實(shí)施例5描述的方法、使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將10.003g以HPMC為基質(zhì)的物料Opadry加入到177.737g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將120.03g以乙基纖維素為基質(zhì)的物料Surelease加入到該HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。
包衣至獲得3％的增重并完全按實(shí)施例6的加工過(guò)程對(duì)該包衣片進(jìn)行處理。在這第一次處理步驟之后，再包衣至總片劑增重約5％，接著在至少約70℃的床溫下處理約15分鐘。處理完畢，使溫度在8分鐘內(nèi)斜線降至約45℃的排氣溫度。
實(shí)施例9制備具有表8所示組成的普拉克索二鹽酸鹽的包衣緩釋片劑。
表8.實(shí)施例9中包衣片劑的組成
完全按實(shí)施例5描述的方法、使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉制備片劑的片芯。包衣溶液制備如下。將8.002g以HPMC為基質(zhì)的物料Opadry加入到171.735g水中并混合45分鐘得到HPMC混合物。然后，將128.032g以乙基纖維素為基質(zhì)的物料Surelease加入到該HPMC混合物中并再混合30分鐘得到包衣溶液。
包衣至獲得5％的總增重并完全按實(shí)施例8的加工過(guò)程對(duì)該包衣片進(jìn)行處理。
實(shí)施例10實(shí)施例5、6和9中各自的0.375mg普拉克索二鹽酸鹽的溶解性質(zhì)用美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的體外溶解檢測(cè)方法在下面的條件下進(jìn)行檢測(cè)評(píng)價(jià)。使用USP儀器1攪拌溶解介質(zhì)(900ml pH為6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液)，軸轉(zhuǎn)速為100rpm，溫度為37℃。
數(shù)據(jù)如圖4所示。實(shí)施例5中未包衣的片劑與實(shí)施例6含3％包衣(含有25％致孔劑)的片劑顯示出極相似的整體溶解性質(zhì)圖。然而，應(yīng)注意到在嚴(yán)格的檢驗(yàn)中實(shí)施例5中未包衣的片劑顯示出更快的初始溶解，以致于在1小時(shí)和2小時(shí)的取樣時(shí)間時(shí)的溶解百分比比實(shí)施例6包衣片劑大。例如，在1小時(shí)時(shí)實(shí)施例6的包衣片劑顯示僅11％溶解，而實(shí)施例5中未包衣的片劑顯示15％溶解。類似地，在2小時(shí)時(shí)實(shí)施例6的包衣片劑顯示僅僅20％溶解，而實(shí)施例5中未包衣的片劑顯示24％溶解。
實(shí)施例9中含5％包衣(含有20％致孔劑)的片劑的溶解顯示出比實(shí)施例5的片劑或?qū)嵤├?的片劑中任一片劑慢得多的溶解性質(zhì)。
實(shí)施例11制備具有表9所示組成的(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽緩釋片劑。注意每片含5.5mg(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽，相當(dāng)于4mg(S，S)-瑞波西汀堿。
表9.實(shí)施例11的(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽片劑組成
按實(shí)施例3描述的方法、使用抗張強(qiáng)度為至少約0.175kN cm-2的預(yù)膠化淀粉制備該片劑。
實(shí)施例12實(shí)施例11的4mg(S，S)-瑞波西汀片劑的溶解性質(zhì)用美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的體外溶解檢測(cè)方法在下面的條件下進(jìn)行檢測(cè)評(píng)價(jià)。使用USP儀器2攪拌溶解介質(zhì)(1升的pH為6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液)，槳轉(zhuǎn)速為50rpm，溫度為37℃。然后過(guò)濾介質(zhì)并通過(guò)UV探測(cè)對(duì)樣品進(jìn)行分析。
數(shù)據(jù)如圖5所示?？傊貫?00mg的片劑顯示出最快的溶解，且總重為400mg的片劑顯示出最慢的溶解?？傊貫?00mg的片劑溶解速率中等。
權(quán)利要求
1.可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的含溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑的緩釋藥物組合物，其中活性藥劑分散在含親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中，淀粉在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2，優(yōu)選至少約0.175kN cm-2，更優(yōu)選至少約0.2kN cm-2。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中淀粉是預(yù)膠化的淀粉。
3.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中淀粉以重量約25％至約75％，優(yōu)選約40％至約70％，且更優(yōu)選約45％至約65％的量存在。
4.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中親水性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，羧甲纖維素鈉和卡波姆。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中親水性聚合物按重量約20％至約70％，優(yōu)選約30％至約60％，更優(yōu)選約35％至約50％的量存在。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述活性藥劑的溶解度不低于約50mg/ml，優(yōu)選不低于約100mg/ml。
8.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中活性藥劑在日劑量不大于約100mg、優(yōu)選不大于約50mg、更優(yōu)選不大于約25mg、更優(yōu)選不大于約10mg且最優(yōu)選不大于約5mg時(shí)在治療上是有效的。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中活性藥劑為中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥劑。
10.權(quán)利要求書9的組合物，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥劑選自抗驚厥劑、抗抑郁藥、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗癲病藥、抗躁狂藥、抗偏頭痛劑、抗毒蕈堿劑、抗強(qiáng)迫藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、解痙藥、抗焦慮藥、膽堿能藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、安眠藥、單胺氧化酶抑制劑、安定藥、神經(jīng)保護(hù)劑、NMDA受體拮抗劑、促智藥、催乳激素抑制劑、鎮(zhèn)靜劑、選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑、serenics、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑和鎮(zhèn)定劑。
11.權(quán)利要求書9的組合物，其中活性藥劑為瑞波西汀或其對(duì)映異構(gòu)體的鹽。
12.權(quán)利要求書9的組合物，其中活性藥劑為(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽。
13.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的組合物，所述組合物每片含約0.2至約15mg瑞波西汀，優(yōu)選地每片含約1至約12mg瑞波西汀。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中在片劑上進(jìn)一步包括包衣。
15.權(quán)利要求書14的組合物，其中所述包衣為控釋層。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述控釋層占片重的約1％至約15％。
17.權(quán)利要求書14的組合物，其中所述包衣為非功能性的包衣。
18.一種可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的含(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽的藥物組合物，其中瑞波西汀琥珀酸鹽的量相當(dāng)于約1、2、4、6、8或12mg堿的量，并分散于含(a)2208型HPMC和(b)預(yù)膠化淀粉的基質(zhì)中，HPMC的量為片重的約35％至約50％，預(yù)膠化淀粉在固體分?jǐn)?shù)為0.8時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kN cm-2且其量為片重的約45％至約65％。
19.治療患有需用溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑治療的疾病或病癥的個(gè)體的方法，該方法包括讓個(gè)體口服前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述組合物每天給藥至多一次。
21.權(quán)利要求19或20的方法，其中所述疾病或病癥為選自下述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀況或病癥偏執(zhí)性、精神分裂性、分裂模式的(schizotypal)、雙極性、表演性、妄想性、自戀性、情緒不穩(wěn)定性、精神變態(tài)性和社會(huì)病態(tài)人格障礙；習(xí)慣性和沖動(dòng)性障礙；強(qiáng)制性障礙；被動(dòng)-攻擊性障礙(passive-aggressive disorder)；急性和暫時(shí)性精神障礙；精神病性抑郁癥；情感分裂性障礙；疑病癥；循環(huán)性情感；情緒不良；燥狂抑郁??；嚴(yán)重的抑郁性障礙；抗治療性抑郁癥；成人和兒童期發(fā)作的精神分裂癥；鴉片樣物質(zhì)、麻醉劑、巴比妥類藥物、酒精、苯并二氮草類、安非他明、可卡因、大麻素類、致幻物、興奮藥、尼古丁(煙草)、其它藥物和溶劑的不良使用和濫用、成癮或依賴； 與藥物依賴性相關(guān)的戒斷狀態(tài)和情緒以及精神障礙；性功能障礙；性身份障礙；性選取障礙；一般性焦慮癥；社會(huì)性焦慮癥；混合性焦慮癥和憂郁癥；注意缺陷活動(dòng)過(guò)度癥以及與之相關(guān)的抑郁癥和焦慮癥；與智力遲鈍有關(guān)的憂郁癥、焦慮癥、情緒調(diào)節(jié)障礙和行為障礙；發(fā)育障礙；兒童期行為和依戀障礙；月經(jīng)前焦慮癥；產(chǎn)后憂郁癥；恐怖癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；分離性障礙；Briquet綜合癥；情感障礙；由腦損傷或功能障礙引起的器質(zhì)性情緒、焦慮癥和情緒不穩(wěn)定性障礙；慢性疲勞；應(yīng)激誘發(fā)的精神病發(fā)作；早老性癡呆、皮克氏病、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、阿爾茨海默氏病、與Creutzfeldt-Jakob病有關(guān)的癡呆、與H1V相關(guān)的癡呆及其它癡呆；帕金森氏病；Huntington病；自殺行為；進(jìn)食障礙疾患；調(diào)節(jié)障礙；軀體化障礙；軀體形的自主性功能障礙；軀體形的疼痛障礙；恐慌發(fā)作；恐慌障礙；健忘癥；神經(jīng)性疼痛；纖維肌痛；偏頭痛；癲癇癥；耳鳴；遺尿癥；睡眠障礙；精神錯(cuò)亂(delirium)；腦震蕩后綜合癥；多發(fā)性硬化癥；震顫；肌痙攣；多動(dòng)腿綜合癥；Lennox-Gastaut綜合癥；運(yùn)動(dòng)性抽搐和聲帶痙攣障礙；Tourette綜合癥；核上性麻痹；Shy-Drager綜合癥；三叉神經(jīng)痛；面癱；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病如肌萎縮性側(cè)索硬化癥；以及與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的心身性社會(huì)心理性疾病。
22.權(quán)利要求21的方法，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀況或病癥為抑郁癥或神經(jīng)性疼痛，且活性藥劑為選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
23.權(quán)利要求22的方法，其中選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑為(S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽。
24.一種確定淀粉是否適用于可經(jīng)口腔遞送的緩釋片劑的方法，其中片劑含溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑，該方法包括下列步驟(a)于自動(dòng)壓片機(jī)上在一定的壓力范圍下使用至少約4秒的保壓時(shí)間制備淀粉樣品的壓塊；(b)測(cè)量各壓塊的硬度，以使壓塊破碎所需的力表示；(c)測(cè)定各壓塊的固體分?jǐn)?shù)；(d)根據(jù)下面的公式計(jì)算各壓塊的抗張強(qiáng)度σTσT＝2F/πDH其中F是使壓塊破碎所需要的力，D是壓塊的直徑，H是壓塊的厚度。(e)確定壓塊抗張強(qiáng)度與固體分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系；和(f)利用上述關(guān)系估計(jì)在目的緩釋片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度；若這樣估計(jì)的淀粉的抗張強(qiáng)度至少為0.15kN cm-2，則認(rèn)為該淀粉適合于上述的用途。
25.一種制備可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的緩釋藥物組合物的方法，該方法包括通過(guò)適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)選擇在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)具有至少約0.15kN cm-2的抗張強(qiáng)度的淀粉；將所選擇的淀粉與親水性聚合物和溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑混合得到一種混合物，其中藥劑分散于含所述聚合物和淀粉的基質(zhì)中；壓縮該混合物形成所述的片劑。
全文摘要
一種可經(jīng)口腔遞送的片劑形式的含溶解度不低于約10mg/ml的活性藥劑的緩釋藥物組合物，其中活性藥劑分散在含親水性聚合物和淀粉的基質(zhì)中，淀粉在片劑的代表性固體分?jǐn)?shù)時(shí)的抗張強(qiáng)度為至少約0.15kNcm
文檔編號(hào)A61K31/513GK1671383SQ03817878
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月25日
發(fā)明者G·E·阿米頓, L·D·加諾卡爾, J·M·海姆利奇, E·J·李, A·C·馬蒂諾, R·M·諾阿克, J·P·利奧, C·J·斯庫(kù)格 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司