專利名稱：用于藥物遞送的生物可降解嵌段共聚組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用于藥物遞送的組合物。更確切地說，本發(fā)明涉及包含液體聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物以及生物可降解嵌段共聚藥物載體的共聚組合物。具體地，本發(fā)明涉及包含聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG與PEG衍生物的混合物和生物可降解的ABA、BAB和AB型嵌段共聚物的組合物，其中所述嵌段共聚物基于生物可降解的疏水性聚酯或聚(原酸酯)A嵌段和親水性聚乙二醇(PEG)B嵌段。
相關(guān)技術(shù)生物可降解聚合物已經(jīng)用作外科縫合線、傷口敷料和藥物遞送體系。其中，最為關(guān)注的是聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)及它們的共聚物(PLGA)。生物可降解聚合藥物遞送體系的一個(gè)實(shí)例是其中藥物被包含在生物可降解聚合物基質(zhì)的外科植入體系，這是其最大的缺陷。在可注射藥物遞送體系的形式中，聚合微球和納米球(nanosphere)在本領(lǐng)域是公知的?；赑LGA微球的商業(yè)可得藥物遞送制劑包括Lupron Depot和NutropinDepot。微球和納米球體系具有的缺點(diǎn)在于需要特殊和復(fù)雜的制備方法。遺憾的是，制備微球和納米球劑型需要使用有毒或危險(xiǎn)溶劑(例如二氯甲烷、乙酸乙酯)和復(fù)雜步驟(例如復(fù)乳或低溫噴霧技術(shù))。批次規(guī)模一般較小且成本高。另外，由于僅可將所用的PLGA生物可降解聚合物溶于有機(jī)溶劑，因此它們的制備需要使用這種外來且對人體有害并且使用任何公知技術(shù)不能在制備過程中完全除去的溶劑。此外，某些藥物如肽和蛋白質(zhì)與有機(jī)溶劑接觸后可失去藥理學(xué)活性。
正如美國專利5,599,552所公開，對上述藥物遞送體系的一種改進(jìn)是原位形成的基于PLGA的貯庫。在該體系中，PLGA溶解于水溶性有機(jī)溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮中，并且藥物懸浮或溶解于該聚合溶液中。所述溶液可以皮下注射形成原位貯庫，以將藥物捕集在隨有機(jī)溶劑擴(kuò)散而沉淀的聚合物中。但是，其缺點(diǎn)是需要用來溶解生物可降解PLGA聚合物的有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮對人體是外來物質(zhì)且可能引起不期望的急性和慢性副作用。
美國專利5,543,158公開了由不溶于水的主要由聚(烷撐二醇)和聚(乳酸)組成的嵌段共聚物形成的納米顆?；蛭⒘！Ｔ撉抖喂簿畚锏姆肿恿扛咔以摴簿畚锊蝗苡谒?。在該納米顆?；蛭⒘Ｖ?，共聚物的生物可降解部分處于所述納米顆?；蛭⒘５暮诵模弁閾味疾糠忠宰阋杂行p少納米顆?；蛭⒘１痪W(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收的量處于納米顆粒或微粒表面。納米顆粒如下制備將所述嵌段共聚物和藥物溶于有機(jī)溶劑、通過超聲或攪拌形成油/水乳液，并在沉淀后收集包含藥物的納米顆粒。
由于嚴(yán)格的法規(guī)考核要求如生物相容性、低毒性、具有明確的降解途徑和聚合物與降解產(chǎn)物的安全性，目前幾乎沒有合成或天然聚合材料可用于藥物、包括肽和蛋白質(zhì)藥物的控制遞送。就現(xiàn)有的毒理學(xué)和臨床資料而言，研究最廣泛且先進(jìn)的生物可降解聚合物是脂族聚(α-羥基酸)如聚(D-、L-或D，L-乳酸)(PLA)、聚(羥基乙酸)(PGA)和它們的共聚物(PLGA)。這些聚合物是商業(yè)可得的，目前用作生物可吸收縫合線并用于生物可降解微球藥物遞送體系中。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于控制釋放醋酸亮丙瑞林(LupronDepotTM)和人生長激素(Nutropin DepotTM)的微球體系是基于PLGA共聚物。根據(jù)該使用史，PLGA共聚物已經(jīng)是最初設(shè)計(jì)使用生物可降解載體的胃腸外控制釋放藥物遞送體系的首選材料。
盡管已經(jīng)取得了某些有限的成功，但是當(dāng)基于生物可降解聚酯或聚(原酸酯)和聚乙二醇(PEG)嵌段的生物可降解嵌段共聚物用作藥物載體時(shí)，出現(xiàn)了與它們的物理化學(xué)性能和所用制造方法有關(guān)的問題。例如，生物可降解嵌段共聚物本身在水性環(huán)境中是不穩(wěn)定的，盡管冷凍儲存可以達(dá)到幾年的有效期。但是，排除冷藏要求在多數(shù)情況下將是有利的。此外，還期望獲得有關(guān)純嵌段共聚物在常規(guī)或環(huán)境室溫條件下迅速溶解進(jìn)入水性賦形劑中的其它優(yōu)點(diǎn)。嵌段共聚物的迅速溶解允許進(jìn)行使用時(shí)復(fù)原，從而允許室溫貯存純嵌段共聚物。已知的水溶性嵌段共聚物溶于水時(shí)較慢，完全溶解經(jīng)常需要數(shù)小時(shí)。因此需要具有加速溶解動力學(xué)的組合物。
某些藥物如蛋白質(zhì)在水溶液中僅短期穩(wěn)定。為彌補(bǔ)這種短期穩(wěn)定性，通常將這些藥物配制成可在無水條件下貯存更長時(shí)間的干餅和粉末。在臨施用前，將干餅或粉末用水性賦形劑復(fù)原。因此，常常遇到需要將藥物和嵌段共聚藥物遞送系統(tǒng)均配制成可復(fù)原形式的情況。為了易于做到這點(diǎn)，關(guān)鍵在于在短期內(nèi)完成復(fù)原，即溶解嵌段共聚物和藥物。
美國專利No.5,384,333公開了一種可注射藥物遞送組合物，其中藥理學(xué)活性物質(zhì)包含于含有親水和疏水部分的共聚物中。但是，該組合物必須在臨使用前加熱至較高溫度如38℃-52℃并且難以將藥物均勻分布在聚合組合物中。美國專利No.5,612,052公開了一種與水接觸時(shí)形成水凝膠的嵌段共聚物組合物。但是，混入該組合物中的藥物迅速釋放。美國專利No.5,599,552公開了一種其中水不溶性生物可降解熱塑性聚合物溶于水混溶性有機(jī)溶劑中的組合物，并且所形成的組合物可被植入，然后其與水或體液接觸時(shí)經(jīng)歷相變。但是，其缺點(diǎn)在于使用困難，因?yàn)槭褂昧藛畏肿佑袡C(jī)溶劑溶解生物可降解熱塑性聚合物。多數(shù)單分子有機(jī)溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亞砜等可導(dǎo)致副作用如細(xì)胞脫水和組織壞死等，并且它們也可在施用處產(chǎn)生劇烈疼痛。
美國專利No.5,607,686公開了一種通過將親水性液體聚合物替代單分子有機(jī)溶劑與水不溶性疏水聚合物混合所制備的液體聚合組合物。當(dāng)與水接觸時(shí)，該組合物經(jīng)歷相變并形成植入物，因此不會引起體積迅速縮小，并且由于低分子量聚環(huán)氧乙烷良好的細(xì)胞相容性而不具有特殊副作用。但是，所用的水不溶性疏水聚合物不是生物可降解的。另外，該組合物的制備需要加熱至約80℃，以便實(shí)現(xiàn)水不溶性疏水聚合物與親水性液體聚合物的均勻混合。因此，該體系可能適用于沒有任何生理活性物質(zhì)的粘著預(yù)防和傷口保護(hù)，但不適合用于遞送生理活性物質(zhì)、尤其是肽或蛋白質(zhì)藥物，因?yàn)殡暮偷鞍踪|(zhì)藥物在高溫下失去活性。此外，蛋白質(zhì)藥物是水溶性的，因此，非常難于將其均勻地混入該組合物。另外，該專利沒有公開如何可將藥物或生理活性物質(zhì)均勻混入該聚合組合物。尤其是，雖然可將聚交酯、聚乙醇酸交酯和它們的共聚物與聚乙二醇在80℃的高溫下混合以得到均勻組合物，但是放置長時(shí)間后由于聚交酯、聚乙醇酸交酯或它們的共聚物與聚乙二醇的親和力下降，該組合物發(fā)生相分離。因此，保持均勻的組合物非常困難。
在植入制劑的制備中，滅菌步驟是必要的?，F(xiàn)有的滅菌方法不適合于持續(xù)藥物遞送制劑，原因在于植入組合物的性質(zhì)或因?yàn)榉椒ú唤?jīng)濟(jì)或過于復(fù)雜。例如，通過混合藥物、水不溶性生物可降解聚合物和親水聚合物制備均勻的溶液幾乎是不可能的。因此，所述組合物不能用簡單方法如薄膜過濾滅菌。而且，盡管所述制劑可以在無菌條件下制備，但是這種方法非常昂貴以至于可能降低制備的實(shí)用性。
因此，需要一種生物可降解藥物遞送組合物，其為可流動液體或可迅速復(fù)原于水性賦形劑中以形成便于制備和施用的勻相真溶液或均勻膠體體系，從而提供改進(jìn)的藥物遞送。因此，本發(fā)明提供一種最大程度減少或不具有上述問題的藥物遞送組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于藥物遞送的生物可降解組合物和用其制備用于遞送藥物的藥學(xué)有效制劑的方法，其中所述組合物為可流動液體或可迅速復(fù)原于水性賦形劑中以提供勻相溶液或均勻膠體體系。
本發(fā)明還提供了制備該生物可降解藥物遞送組合物的方法和向溫血?jiǎng)游镉行┯迷摻M合物的方法。本發(fā)明的藥物遞送組合物可以不用水性賦形劑而直接施用于溫血?jiǎng)游?，或可在迅速?fù)原于水性賦形劑中以形成勻相溶液或均勻膠體體系后施用。施用可采用任何功能方式進(jìn)行如胃腸外、眼、吸入、透皮、陰道、口含、經(jīng)粘膜、經(jīng)尿道、直腸、鼻、口、經(jīng)口、肺、局部或耳以及可以與本發(fā)明相諧調(diào)的其它任何施用方式。
本發(fā)明的組合物包含1)一種或多種包含A-B、A-B-A或B-A-B嵌段的生物可降解嵌段共聚物藥物載體，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)，并且A嵌段的重量百分比是20％-99％；和2)聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物，其中生物可降解藥物載體可溶于液體PEG和/或PEG衍生物。本發(fā)明生物可降解嵌段共聚物的重均分子量優(yōu)選在1,000-100,000道爾頓范圍內(nèi)、更優(yōu)選在1,000-50,000道爾頓范圍內(nèi)、最優(yōu)選在1,000-15,000道爾頓范圍內(nèi)。優(yōu)選地，疏水性A嵌段在生物可降解嵌段共聚物中的重量百分比為20％-99％、更優(yōu)選20-85％。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種組合物，其包含1)一種或多種包含A-B、A-B-A或B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物藥物載體，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)，和2)聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物，其中生物可降解嵌段共聚物的至少一種溶于水溶液并可與PEG和/或PEG衍生物混溶。優(yōu)選地，所述生物可降解嵌段共聚物藥物載體的總分子量為2,000-8,000道爾頓，A嵌段的重量百分比為50.1％-83％。聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物優(yōu)選具有150-1100道爾頓的分子量。所述組合物可以以本身形式施用或在溶解或迅速復(fù)原于水性賦形劑中形成勻相溶液或均勻膠體體系后施用。施用后，所述水溶性生物可降解嵌段共聚物可以形成或不形成凝膠，這取決于該組合物中含有的嵌段共聚物的分子量和疏水性嵌段的重量百分比。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種液體組合物，其包含1)一種或多種包含A-B、A-B-A或B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物藥物載體，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)；和2)液體聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物；其中所述生物可降解嵌段共聚物不溶于水溶液但可溶于PEG和/或PEG衍生物。優(yōu)選地，所述水不溶性生物可降解嵌段共聚物藥物載體的總分子量為1,000-10,000道爾頓，A嵌段的重量百分比為20％-99％。所述液體聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物優(yōu)選具有150-1100道爾頓的分子量。所述液體組合物是勻相溶液或均勻膠體體系并且可直接施用于溫血?jiǎng)游?。施用后，所述液體組合物形成包含藥物的貯庫并在延長的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放活性物質(zhì)，然后分解為對人體無害的材料并排泄。
合適的生物可降解水溶性藥物載體實(shí)例包括基于生物可降解聚酯或聚(原酸酯)A-嵌段和由聚乙二醇(PEG)組成的親水性B聚合物嵌段的生物可降解的ABA-或BAB-型三嵌段共聚物，或AB-型二嵌段共聚物。所述生物可降解聚酯是由選自下列的單體合成D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮、ε-羥基己酸、γ-丁內(nèi)酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、羥基丁二酸，以及它們的共聚物。
當(dāng)并入嵌段共聚物時(shí)，聚乙二醇(PEG)有時(shí)也稱作聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)或聚(氧乙烯)，而且對于本發(fā)明所述術(shù)語可交替使用。
在其中A-嵌段為PLA/PLGA聚酯的情況下，乳酸酯的含量為約20-100mol％、優(yōu)選約50-100mol％。乙醇酸酯含量為約0-80mol％、優(yōu)選約0-50mol％。或者，與上述不同，當(dāng)A-嵌段是PLGA時(shí)，乙醇酸酯含量為約1-80mol％、優(yōu)選約1-50mol％；而乳酸酯含量為20-99mol％、優(yōu)選50-99mol％。
適合本發(fā)明的PEG衍生物指自分子量為150-1100的酯或原酸酯衍生的PEG。優(yōu)選地，所述酯衍生的PEG是由選自下列物質(zhì)衍生的PEGD，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮、ε-羥基己酸、γ-丁內(nèi)酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、羥基丁二酸和它們的混合物。所述PEG衍生物也可以由R1-CO-O-(CH2-CH2-O)n-CO-R2或R1-O-(CH2-CH2-O)n-R2表示，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C10烷基且n是3-20的整數(shù)。
適合本發(fā)明的生物可降解嵌段共聚物藥物載體可以在水性賦形劑或在液體PEG或PEG衍生物或其混合物中形成勻相、自由流動的溶液或均勻的膠體體系。所述藥物遞送組合物的勻相溶液和均勻膠體體系包括所有流動形式的本發(fā)明組合物，其中含有或不含有水、藥物和任何制備可藥用和可治療用制劑必需的添加劑或賦形劑。所述藥物可以以真溶液或膠體狀態(tài)如乳液或懸浮液形式存在。所有形式均可以發(fā)揮便于藥物施用并增強(qiáng)治療效果的作用。通過控制共聚物的分子量、組成和親水和疏水嵌段的相對比例、藥物和共聚物的比例、共聚物與PEG和/或PEG衍生物的比例、藥物和共聚物在最終施用劑型中的濃度，可以優(yōu)化所述治療效果。通過以下對幾種實(shí)施方案的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)將更加明了。
發(fā)明詳述本發(fā)明不局限于這里公開的具體配置、工藝步驟和材料，原因在于配置、工藝步驟和材料可以發(fā)生一定程度的變化。還應(yīng)理解這里使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案，不具有限制意義，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由附加的權(quán)利要求和其等價(jià)物限定。
在本說明書和所附權(quán)利要求中，單數(shù)形式“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)意義，除非文中另有明確的說明。因此，例如，對用于遞送“一種藥物”的組合物的指代包含對一種、兩種或多種藥物的指代。在描述和對本發(fā)明提出權(quán)利要求時(shí)，將使用依照下面給出定義的以下術(shù)語。
“有效量”意指提供所需局部或全身作用的藥物、生物活性劑或藥理學(xué)活性劑的量。
“共聚物溶液”當(dāng)指包含在這種溶液中的生物可降解嵌段共聚物時(shí)，應(yīng)指的是具有所述生物可降解嵌段共聚物藥物載體的水性組合物，其中生物可降解嵌段共聚物藥物載體或溶解形成勻相溶液或形成均勻膠體體系。
“藥物制劑”、“藥物遞送組合物”等應(yīng)指的是藥物、嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或PEG與PEG衍生物的混合物的組合。它們應(yīng)包括藥物與嵌段共聚物和PEG、PEG衍生物或其混合物的所有組合。
“水溶液”、“水性賦形劑”等應(yīng)包括不含添加劑的水或含有添加劑或賦形劑的水溶液，所述添加劑或賦形劑如通常用于制備藥物制劑的pH緩沖劑、張力調(diào)節(jié)成分、抗氧化劑、防腐劑、藥物穩(wěn)定劑等。
“藥物溶液”、“溶液化的藥物”、“溶解的藥物”和其它所有指溶液或溶解狀態(tài)的藥物的術(shù)語包括以勻相溶液、膠束溶液或膠體狀態(tài)如乳液或懸浮液存在的藥物。因此，溶液化的藥物和藥物溶液包括所有流動形式的本發(fā)明藥物遞送組合物。所有形式均可發(fā)揮便于施用和增強(qiáng)治療效果的作用。
“復(fù)原”指的是將生物可降解嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或其混合物與水性溶劑系統(tǒng)混合以產(chǎn)生勻相溶液和均勻膠體體系。這不僅僅是其中藥物和賦形劑在臨施用前與溶劑、通常為水性溶劑混合的更為常規(guī)的復(fù)原定義。
“增強(qiáng)的復(fù)原性能”指的是使嵌段共聚物藥物載體能夠迅速復(fù)原為真溶液或均勻膠體體系的最終物理狀態(tài)的性能。復(fù)原過程在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，一般0.01分鐘至120分鐘、優(yōu)選在0.01分鐘至60分鐘內(nèi)、最優(yōu)選在0.01分鐘至30分鐘內(nèi)。
“反向熱膠凝化”是下述現(xiàn)象隨著聚合物溶液的溫度提高到超過嵌段共聚物溶液的膠凝化溫度，嵌段共聚物水溶液的粘度自發(fā)提高，并在許多情況下轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w凝膠。對于本發(fā)明，術(shù)語“凝膠”包括在超過膠凝化溫度下存在的半固體凝膠狀態(tài)和高粘度狀態(tài)。當(dāng)冷卻至低于膠凝化溫度時(shí)，該凝膠自發(fā)逆轉(zhuǎn)再形成低粘度聚合物溶液。這種在溶液和凝膠間的循環(huán)可無限重復(fù)，因?yàn)樵撊芤?凝膠轉(zhuǎn)變不涉及任何聚合物溶液化學(xué)組成的改變。所有產(chǎn)生凝膠的相互作用均是物理性質(zhì)的且不涉及共價(jià)鍵的形成或斷裂。
“施用”意指將藥物制劑以有效量提供給人和其它溫血?jiǎng)游?，并且包括所有給藥或施用藥物的途徑，無論自己施用還是通過醫(yī)療人員施用。
“胃腸外”應(yīng)意指通過除消化道之外的方式施用，例如通過肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、腹內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、胸膜內(nèi)、靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)的方式。
“貯庫”意指含有濃縮活性劑或藥物的體內(nèi)局部位點(diǎn)。形成貯庫的制劑的實(shí)例為凝膠、植入劑、微球、matrice、顆粒等。
“生物可降解”意指嵌段共聚物或低聚物能夠在體內(nèi)化學(xué)斷裂或降解為無毒組分。降解速率可以與藥物釋放的速率相同或不同。
“藥物”應(yīng)意指任何具有可適合或用于治療目的的生物學(xué)或藥理學(xué)活性的有機(jī)或無機(jī)化合物或物質(zhì)。
“肽”、“多肽”、“低聚肽”和“蛋白質(zhì)”當(dāng)指肽或蛋白質(zhì)藥物時(shí)應(yīng)交替使用，不應(yīng)限于任何具體分子量、肽序列或長度、生物活性或治療應(yīng)用領(lǐng)域，除非具體說明。
“PLGA”應(yīng)意指由乳酸與乙醇酸縮合共聚或通過丙交酯與乙醇酸交酯開環(huán)共聚而衍生的共聚物或共聚物基團(tuán)。術(shù)語乳酸和乳酸酯交替使用；乙醇酸和乙醇酸酯亦交替使用。
“PLA”應(yīng)意指由乳酸縮合或通過丙交酯開環(huán)聚合而衍生的聚合物。
“PGA”應(yīng)意指由乙醇酸縮合或通過乙醇酸交酯開環(huán)聚合而衍生的聚合物。
“生物可降解聚酯或聚(原酸酯)”指任何生物可降解聚酯或聚(原酸酯)。所述聚酯優(yōu)選由選自下列的單體合成D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮、ε-羥基己酸、γ-丁內(nèi)酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、羥基丁二酸和它們的混合物。
“原酸酯”是與三個(gè)氧原子單鍵共價(jià)結(jié)合的碳。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了可以在數(shù)分鐘內(nèi)有效促進(jìn)生物可降解嵌段共聚物藥物載體溶解進(jìn)入水性賦形劑的PEG、PEG衍生物或它們的混合物。本發(fā)明液體PEG、PEG衍生物或它們的混合物還可以溶解生物可降解嵌段共聚物藥物載體以產(chǎn)生可流動藥物遞送組合物。本發(fā)明的“PEG、PEG衍生物或它們的混合物”的重均分子量為150-1100。適用于本發(fā)明的PEG衍生物指分子量為150-1100的酯或原酸酯衍生的PEG。優(yōu)選地，酯衍生的PEG是由選自下列物質(zhì)衍生的PEGD，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸交酯、乙醇酸、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮、ε-羥基己酸、γ-丁內(nèi)酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、羥基丁二酸和它們的混合物。所述PEG衍生物也可以由R1-CO-O-(CH2-CH2-O)n-CO-R2或R1-O-(CH2-CH2-O)n-R2表示，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C10烷基且n是3-20的整數(shù)。
本發(fā)明的生物可降解嵌段共聚物藥物載體可以溶于水溶液、液體PEG、PEG衍生物或其混合物或在兩者中均可溶。美國專利6,201,072和于10/03/2001遞交的、順序號為09/559,799、09/971,074和09/971,082的未授權(quán)美國專利申請公開了生物可降解嵌段共聚物藥物載體的一些實(shí)例，在此將其中的內(nèi)容全部引入作為參考。所述組合物可以以本身形式施用或在溶解或迅速復(fù)原于水性賦形劑中形成勻相溶液或均勻膠體體系后施用。在施用后，水溶性生物可降解嵌段共聚物可形成或不形成凝膠，這取決于包含在該組合物中的嵌段共聚物的分子量和疏水性嵌段的重量百分比。所制備的水溶性生物可降解嵌段共聚物中，親水性B-嵌段占該共聚物重量的約17-49.9％，疏水性A-嵌段占共聚物重量的約50.1-83％。水溶性生物可降解嵌段共聚物藥物載體與PEG、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物的重量比為5∶1至1∶99。該組合物可以以本身形式施用或在迅速復(fù)原于水或水溶液中且形成在水或水溶液中以2∶1至1∶10000的重量比包含本發(fā)明組合物的聚合物溶液后施用。
備選地，所述生物可降解嵌段共聚物可不溶于水溶液但溶于液體聚乙二醇、PEG衍生物或其混合物。在這種情況下，所述液體組合物是勻相溶液或均勻膠體體系并可直接施用于溫血?jiǎng)游?。施用后，該液體組合物形成包含藥物的貯庫并在延長的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放活性物質(zhì)，然后分解為對人體無害的物質(zhì)并排泄。在本發(fā)明的液體組合物中，生物可降解嵌段共聚物與PEG、PEG衍生物或其混合物的重量比優(yōu)選在5∶1-1∶99的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在2∶1至1∶99范圍內(nèi)、最優(yōu)選在1∶2至1∶5范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述生物可降解藥物載體包含ABA型或BAB型三嵌段共聚物、AB型二嵌段共聚物或其混合物，其中A-嵌段相對疏水并包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B-嵌段相對親水且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物的疏水含量為50.1-83重量％，親水含量為17-49.9重量％，并且總嵌段共聚物分子量為2000至8000。所述藥物載體在低于哺乳動物正常體溫下具有水溶性并經(jīng)歷可逆膠凝化作用，然后在與哺乳動物生理體溫相等的溫度下以凝膠形式存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述生物可降解藥物載體為ABA型、BAB型或AB型嵌段共聚物或其混合物，其中A-嵌段相對疏水并包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B-嵌段相對親水且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物的疏水含量為50.1-65重量％，親水含量為35-49.9重量％，并且總嵌段共聚物重均分子量為2400-4999。所述藥物載體是水溶性的并且能夠增強(qiáng)藥物、特別是疏水性藥物在水中的溶解度，以形成藥物溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合藥物載體包含與重均分子量為2400至4999的生物可降解ABA型或BAB型三嵌段共聚物或AB型二嵌段共聚物混合的重均分子量為400-10,000的生物可降解聚酯或聚(原酸酯)低聚物、尤其是PLA/PLGA低聚物。所述嵌段共聚物具有50.1-65重量％的包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)的疏水A嵌段和35-49.9重量％的包含聚乙二醇(PEG)的親水性B嵌段。
用于本發(fā)明的PEG、PEG衍生物及其混合物溶解或與生物可降解嵌段共聚物均勻混合并因此降低該組合物的粘度并提高流動性。本發(fā)明組合物是可流動液體或可容易地與水性賦形劑一起配制以形成流體勻相溶液或均勻膠體體系。在所述嵌段共聚藥物載體不溶于水性賦形劑但溶于液體PEG和/或PEG衍生物的情況下，當(dāng)與水或體液接觸時(shí)，所述嵌段共聚物形成藥物貯庫。在所述嵌段共聚物藥物載體溶于水性賦形劑且可與PEG和/或PEG衍生物混溶的情況下，該組合物可容易地以本身形式施用或用水性賦形劑復(fù)原而施用。施用后，所述嵌段共聚物藥物載體可以形成或不形成藥物貯庫。因此，本發(fā)明液體PEG、PEG衍生物或其混合物應(yīng)當(dāng)是不引起生理活性物質(zhì)的活性損失的物質(zhì)。
為了公開分子量參數(shù)，所有所報(bào)道的分子量值均基于1H-NMR或GPC(凝膠滲透色譜)分析技術(shù)的測量結(jié)果。所報(bào)道的重均分子量和數(shù)均分子量分別通過GPC和1H-NMR測定。所報(bào)道的丙交酯/乙醇酸交酯比例由1H-NMR數(shù)據(jù)計(jì)算。GPC分析在Styragel HR-3柱或等同物上進(jìn)行，使用PEG標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)，用RI檢測，并以氯仿為洗脫劑；或聯(lián)合Phenogel、混合床和500柱進(jìn)行，使PEG標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)，用RI檢測并以四氫呋喃作為ABA和BAB三嵌段共聚物的洗脫劑。
ABA型和BAB型三嵌段共聚物和AB型二嵌段共聚物可通過開環(huán)聚合或縮聚合成。另外，某些情況下，B-嵌段可通過酯和氨基甲酸乙酯連接等與A-嵌段偶聯(lián)?？s聚和開環(huán)聚合方法可用于在偶聯(lián)劑如異氰酸酯存在下使單官能親水性B嵌段與雙官能疏水性A嵌段的任一端基偶聯(lián)。此外，偶聯(lián)反應(yīng)可在用活化劑如羰基二咪唑、琥珀酸酐、N-羥基琥珀酰亞胺、氯甲酸對-硝基苯基酯等活化官能團(tuán)后進(jìn)行。
所述親水性B-嵌段由合適分子量的PEG形成。PEG因其獨(dú)特的生物相容性、無毒性、親水性、溶解性和迅速從患者身體清除的性能而被選作親水性B-嵌段。使用疏水性A-嵌段是因其生物可降解、生物可相容和溶解性。疏水性生物可降解聚酯或聚(原酸酯)A-嵌段的體外或體內(nèi)降解是公知的且降解產(chǎn)物易于代謝和/或從患者身體消除。
可加入本發(fā)明藥物遞送組合物中的藥物可以是任何生物活性劑，但是使用在水或親水環(huán)境中溶解度或分散度有限的生物活性劑或任何需要增強(qiáng)溶解度或分散度的生物活性劑特別有利。不局限于本發(fā)明范圍，合適的藥物包括現(xiàn)行版的Goodman和Gilman的“治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)”或現(xiàn)行版的“默克索引”中介紹的那些。這兩種書籍都列出了適合各種類型治療應(yīng)用的藥物，包括下述類別的藥物作用于突觸和神經(jīng)效應(yīng)器連接位點(diǎn)的藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、影響炎性反應(yīng)的藥物、影響體液組成的藥物、影響腎功能和電解質(zhì)代謝的藥物、心血管藥物、影響胃腸功能的藥物、影響子宮運(yùn)動性的藥物、用于寄生蟲感染的化學(xué)治療劑、用于微生物疾病的化學(xué)治療劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、影響血液和造血器官的藥物、激素和激素拮抗劑、皮膚學(xué)藥劑、重金屬拮抗劑、維生素和營養(yǎng)素、疫苗、低聚核苷酸和基因治療藥物。
將一種或多種以上類別所提及的藥物與本發(fā)明的組合物混合以形成可溶解或易于復(fù)原形成水溶液或均勻膠體體系的藥物遞送組合物可如下實(shí)現(xiàn)簡單地將藥物加入本發(fā)明的液體組合物或組合物的水溶液中，或通過將藥物與本發(fā)明組合物混合、然后加入水或水溶液以形成溶液或均勻膠體體系。
本發(fā)明的組合物與肽/蛋白質(zhì)藥物和/或其它類型藥物的混合物可以制備為可流動藥物遞送制劑或可容易地復(fù)原為溶液或分散體形式的制劑。所述可流動制劑然后經(jīng)胃腸外、局部、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、吸入或通過插入腔體如通過眼、陰道、尿道、直腸、鼻、口、經(jīng)口、口含、肺或耳施用于患者。許多通過實(shí)施本發(fā)明所制備的溶液化的藥物制劑可以用精密輸液套(i.v.bag)或其它方式稀釋并在延長的時(shí)間內(nèi)施用于患者，而不存在藥物沉淀。緣于所述材料的生物相容性和該體系在生理溫度下的自由流動屬性，該體系導(dǎo)致的毒性和對周圍組織的機(jī)械刺激將最低。
本發(fā)明組合物的顯著優(yōu)點(diǎn)在于PEG、PEG衍生物或其混合物能夠降低生物可降解嵌段共聚物藥物載體的粘度，形成可流動液體或可迅速復(fù)原于水或水溶液中的形式，以形成用于藥物遞送的溶液或均勻膠體體系。在一種可能的配置中，將由包含藥物的嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或其混合物的溶液組成的劑型施用于身體。在另一種可能的配置中，本發(fā)明的藥物遞送組合物可迅速用水或其它水溶液溶解或復(fù)原。
對于有多少藥物可溶解或分散于本發(fā)明藥物遞送組合物中的唯一限制是功能性，即藥物共聚物比例可以提高，直至所述混合物的性能被不利地影響到不可接受的程度，或直至所述體系的性能被不利地影響至使該體系的施用達(dá)到不可接受的困難程度。一般而言，在多數(shù)需要溶解的情況下，期望藥物以嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或其混合物的合并重量的約10-6至約100％存在、最常用為約0.001％至25重量％。例如，藥物以嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或其混合物的合并重量的100重量％存在意味著藥物和嵌段共聚物藥物載體與PEG、PEG衍生物或其混合物的合并重量等量(即等重量)。一般而言，在多數(shù)需要分散的情況下，期望藥物共聚物的比例上限可大大超過上述對于溶解的范圍。這些藥物載荷的范圍是說明性的并將包括大多數(shù)可用于本發(fā)明的藥物。但是，如果此范圍之外的藥物載荷具有功能并有效，則這種范圍對于本發(fā)明是非限制性的。
因此，本發(fā)明提供了包含生物可降解嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或其混合物的組合物，該組合物是可流動液體或可迅速復(fù)原于水性賦形劑中以形成勻相真溶液或均勻膠體體系的有用形式。所述用本發(fā)明藥物遞送組合物形成的藥物溶液具有期望的物理穩(wěn)定性、治療有效性和毒理學(xué)性能。本發(fā)明的PEG、PEG衍生物或其混合物可用于水溶性或水不溶性嵌段共聚物藥物載體，尤其是具有反向膠凝化性能的生物可降解二或三嵌段共聚物和/或能夠增強(qiáng)藥物、特別是疏水性藥物溶解度的聚合物。
下列實(shí)施例將闡述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但僅具有代表意義。
實(shí)施例1將PEG-300(107.6g)置于250mL圓底燒瓶中并真空干燥(0.2托，90℃)3小時(shí)。加入D，L-丙交酯(33.4g)和乙醇酸交酯(9.0g)并用干燥的氮?dú)庵脫Q容器中液面上空間。將該混合物加熱到135℃并通過干注射器加入辛酸亞錫(20mg)引發(fā)反應(yīng)。在干氮?dú)狻?55℃下將反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)。在真空下(0.2托，90℃，2小時(shí))下除去剩余單體。所得PEG衍生物(Dl)為透明自由流動液體。
實(shí)施例2依照實(shí)施例1所述方法，制備下述PEG衍生物。
表1通過實(shí)施例1所述方法合成的PEG衍生物
實(shí)施例3將PEG-300(40g)置于250-mL圓底燒瓶中。通過在90℃下真空(0.2托)干燥3小時(shí)除去水分。加入乙酸酐(30g)并在氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)混合物回流48小時(shí)。通過在100℃下真空蒸餾24小時(shí)除去過量的乙酸酐。所得PEG衍生物(D10)為透明自由流動液體。
實(shí)施例4該實(shí)施例舉例說明通過開環(huán)共聚合成ABA型三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA。
將PEG 1000 NF(65.3g)和PEG 1450 NF(261g)在130℃下真空(1mmHg)干燥5小時(shí)。將D，L-丙交酯(531.12g)和乙醇酸交酯(142.6g)加入該燒瓶中并加熱到155℃以得到勻相溶液。通過向該反應(yīng)混合物中加入250mg辛酸錫引發(fā)聚合反應(yīng)。在于145℃下保持反應(yīng)5小時(shí)后，停止反應(yīng)并將燒瓶冷卻到室溫。通過真空蒸餾除去未反應(yīng)的丙交酯和乙醇酸交酯。通過GPC測量，所得PLGA-PEG-PLGA共聚物混合物(ABA 1)的重均分子量(Mw)為4255。該三嵌段共聚物混合物在室溫下是水溶性的。該三嵌段共聚物混合物的23重量％水溶液的膠凝溫度為30℃至37℃。
實(shí)施例5使用實(shí)施例4所述方法，合成下述共聚物或共聚物混合物。
表2使用實(shí)施例4所述方法合成的共聚物
實(shí)施例6AB二嵌段共聚物如下合成將25.7g PEG-Me(Mw2000)置于250mL3口圓底反應(yīng)燒瓶中，通過在真空(0.5托)下于油浴(155℃)中加熱3小時(shí)除去水。然后將反應(yīng)燒瓶升高離開油浴并釋放真空。
稱取D，L-丙交酯(32.0g)并加入該反應(yīng)燒瓶中。通過反復(fù)抽空并用干氮?dú)鉀_洗5次以用干氮?dú)庵脫Q容器中液面上空間。
然后將該燒瓶降低并浸入155℃的油浴中。一旦內(nèi)容物熔化且內(nèi)部溫度達(dá)到150℃，即加入2滴(200ppm)2-乙基己酸亞錫以引發(fā)聚合反應(yīng)。使用架空攪拌器以100-200rpm速率將該反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)。然后將溫度降至140℃，在減壓(＜1托)下1小時(shí)以除去剩余單體。剩余物為半透明、灰白色固體，分子量為5450。
將1g所述二嵌段共聚物加入到4g PEG衍生物(D10)中以得到透明且自由流動的液體。在將該混合物加入37℃水后，混合物即由于水不溶性二嵌段共聚成分明顯沉淀而變渾濁。
實(shí)施例7將Me-PEG(MW 550；48.6g)轉(zhuǎn)移到250mL 3口圓底反應(yīng)燒瓶中。將油浴加熱到100℃。將熔融PEG-Me在真空下攪拌5小時(shí)以除去水。然后將該反應(yīng)燒瓶升高離開油浴并釋放真空。稱取D，L-丙交酯(97.68g)和乙醇酸交酯(26.47g)并加入反應(yīng)燒瓶。用干氮?dú)庵脫Q容器中液面上空間。然后將該燒瓶浸入155℃的油浴中。一旦D，L-丙交酯熔化且反應(yīng)燒瓶內(nèi)部溫度達(dá)到150℃，即向反應(yīng)燒瓶加入2滴(200ppm)2-乙基己酸亞錫。將反應(yīng)以100-150rpm的速率連續(xù)攪拌8小時(shí)。
將油浴溫度降至140℃并將該反應(yīng)燒瓶與真空(＜1托)相連1小時(shí)以除去剩余單體。二嵌段共聚物具有蜜樣粘稠度，分子量為2010。將該剩余物(145g)通過烘箱干燥的注射器加入1，6-二異氰酸己烷(1，6-diisocytanohexane)(6.06g)并將反應(yīng)混合物在140℃下再攪拌2小時(shí)。通過在70℃下將聚合物溶于水并沉淀提純該剩余物。通過凍干除去水，剩余的BAB三嵌段共聚物的分子量為4250。
將1g所述聚合物溶于4g PEG衍生物(D4)并借助24-G針將該混合物加入25mL溫水(37℃)中。在將該混合物加入37℃水后，混合物即由于水不溶性二嵌段共聚成分明顯沉淀而變渾濁。
實(shí)施例8該實(shí)施例舉例說明用于復(fù)原的PEG衍生物。
將實(shí)施例1制備的PEG衍生物(1.5g)加入到1g實(shí)施例4制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物中。將這兩種成分充分混合形成均相混合物。向該混合物中振動加入注射用水(5g)。該混合物復(fù)原用時(shí)1分鐘。所得水溶液的膠凝化溫度為30℃和37℃。
將Zn-胰島素(5mg)用5mL水溶液復(fù)原并將該溶液注入37℃水中。該溶液迅速膠凝化。
實(shí)施例9將Zn-胰島素(5mg)懸浮于由三嵌段共聚物(ABA 6；1g)溶于6g PEG衍生物(D2)組成的混合物中。該混合物為自由流動液體。將1mL該懸浮液注入溫水(25mL；37℃)中。在將該混合物加入37℃水后，混合物即由于水不溶性三嵌段共聚成分明顯沉淀而變渾濁。
實(shí)施例10將PEG衍生物(D6；4g)加入到1g PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物(ABA3)中。還向該混合物中加入50mg紫杉醇。將該混合物在約40℃下充分混合約20分鐘以形成勻相混合物。該混合物為透明自由流動液體。將1g混合物加入含有25ml溫水(37℃)的燒杯中。該混合物明顯地迅速溶解，形成透明溶液或均勻膠體。
實(shí)施例11將實(shí)施例1的PEG衍生物(3g)與1g PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物(ABA3)和0.08g(D，L-乳酸-羥基乙酸)共聚物(MW 1200)充分混合形成勻相混合物。將紫杉醇(75mg)在輕輕攪拌下于約45℃下溶于該混合物。在平衡至環(huán)境溫度后，加入注射用水(5g)并振動該混合物。該混合物明顯迅速溶解，形成透明溶液或均勻膠體。
實(shí)施例12該實(shí)施例舉例說明聚(原酸酯)AB二嵌段共聚物的合成。
將經(jīng)干燥的1，4-環(huán)己烷二甲醇(2.6g)、PEG 2000甲醚(4g)與DETOSU(3，9-二(亞乙基)-2，4，8，10-四氧雜螺[5，5]十一烷；4.35g)在經(jīng)干燥的1，4-二噁烷(100mL)中于70℃下加熱8小時(shí)。在真空(0.5托；70C)下40小時(shí)以除去溶劑。所得聚(原酸酯)AB二嵌段共聚物是透明共聚物。
實(shí)施例13該實(shí)施例舉例說明PEG原酸酯衍生物的合成。將PEG 300(25.0g)在真空、90℃下于圓底燒瓶中加熱以除去殘余的水。通過烘干的注射器將熔融的DETOSU(3，9-二(亞乙基)-2，4，8，10-四氧雜螺[5，5]十一烷)(4.0g)加入到該燒瓶中。然后將該混合物在90℃下加熱5小時(shí)。所得PEG原酸酯衍生物為透明液體。
實(shí)施例14該實(shí)施例舉例說明PEG原酸酯衍生物的用途。在溫和加熱下將紫杉醇(50mg)溶入實(shí)施例13合成的PEG衍生物(15g)與實(shí)施例12制備的AB二嵌段聚(原酸酯)共聚物(3g)的混合物中。所形成的混合物為透明液體。在將該混合物加入37℃水后，混合物即由于水不溶性二嵌段共聚成分明顯沉淀而變渾濁。
上述描述可使本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員制備包含生物可降解嵌段共聚物藥物載體和PEG、PEG衍生物或其混合物的組合物，所述組合物是可流動液體或可迅速復(fù)原于水性賦形劑中形成勻相溶液或均勻膠體體系。盡管為了說明本發(fā)明組合物的功能已經(jīng)描述了藥物遞送組合物，但這些描述不是對所有通過本發(fā)明組合物可以賦予溶解性和/或可復(fù)原的藥物載體的窮盡性陳述。當(dāng)然，許多其它藥物載體或來自各種類別治療劑的藥物也適用于本發(fā)明描述的藥物遞送組合物。對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，顯然可以在不脫離僅由下述權(quán)利要求和其功能等同物確定的本發(fā)明范圍內(nèi)作出各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含1)一種或多種總重均分子量為1000-100,000道爾頓的包含A-B、A-B-A或B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物藥物載體，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)，并且A嵌段的重量百分比是20％-99％，B嵌段的重量百分比是1％-80％；和2)液體聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物，所述PEG或PEG衍生物的分子量為150-1100道爾頓；其中所述生物可降解共聚藥物載體可溶于液體PEG、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物。
2.一種組合物，其包含1)一種或多種總重均分子量為2000-8000道爾頓的包含A-B、A-B-A或B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物藥物載體，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)，并且A嵌段的重量百分比是50.1％-83％，B嵌段的重量百分比是17％-49.9％；和2)聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物，所述PEG或PEG衍生物的分子量為150-1100道爾頓；且其中生物可降解嵌段共聚藥物載體的至少一種可溶于水溶液并可與PEG、PEG衍生物或其混合物混溶，并且其中所述組合物可以在0.01分鐘至180分鐘內(nèi)復(fù)原于水或水溶液中形成勻相溶液或均勻膠體體系。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中的生物可降解ABA-或BAB-型三嵌段共聚物包含i)51-83重量％的生物可降解的疏水性A嵌段，該嵌段包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，和ii)17-49重量％的包含聚乙二醇(PEG)的親水性B嵌段，并且其中三嵌段共聚物的重均分子量為約2000-4990道爾頓并具有反向熱膠凝化性能。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中的生物可降解ABA-、BAB-或AB-型嵌段共聚物包含i)50.1-65重量％的生物可降解的疏水性A嵌段，該嵌段包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，和ii)35-49.9重量％的包含聚乙二醇(PEG)的親水性B嵌段，并且其中嵌段共聚物的重均分子量為2400-4999道爾頓，條件是所述嵌段共聚物當(dāng)形成水性聚合物溶液時(shí)在至少35-42℃的溫度下為自由流動液體。
5.一種組合物，其包含1)一種或多種總重均分子量為1000-100,000道爾頓的包含A-B、A-B-A或B-A-B嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物藥物載體，其中A嵌段是生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，B嵌段是聚乙二醇(PEG)，并且A嵌段的重量百分比是20％-99％，B嵌段的重量百分比是1％-80％；和2)液體聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物，所述PEG或PEG衍生物的分子量為150-1100道爾頓；其中所述生物可降解嵌段共聚藥物載體不溶于水但溶于液體PEG、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，其中PEG衍生物由R1-CO-O-(PEG)-CO-R2或R1-O-(PEG)-R2表示，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C10烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，其中PEG衍生物是原酸酯衍生的PEG。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，其中PEG衍生物由R1-CO-O-(CH2-CH2-O)n-CO-R2或R1-O-(CH2-CH2-O)n-R2表示，其中R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C10烷基，并且其中n是3-20的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，其中的生物可降解嵌段共聚藥物載體還包含重均分子量為400-10,000道爾頓的生物可降解聚酯或聚(原酸酯)低聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，其中的生物可降解嵌段共聚藥物載體與PEG、PEG衍生物或其混合物的重量比在5∶1-1∶99的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，其還包含藥物。
12.制備改進(jìn)的藥物遞送制劑的方法，包括以下步驟A)提供根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的組合物，和B)將所述組合物配制為無水可注射液體，或?qū)⑺蛩芤号c所述組合物混合以形成勻相水溶液或均勻膠體體系。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進(jìn)的藥物遞送組合物及其制備方法。該組合物包含一種或多種生物可降解共聚物藥物載體；以及包含聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物的復(fù)原增強(qiáng)和啟動劑。該組合物可以以本身形式直接施用或在溶解或迅速復(fù)原于水性賦形劑中形成勻相溶液或均勻膠體體系后施用。
文檔編號A61K9/10GK1671362SQ03818174
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者史中, G·M·曾特納 申請人:麥克羅米德公司