專利名稱：含有用磺異苯酮穩(wěn)定的酮洛芬的局部用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是含有酮洛芬或其S(+)異構(gòu)體或兩種異構(gòu)體或其可藥用鹽的混合物以及紫外線過濾劑磺異苯酮和濃度大于0.05％且不超過0.2％的抗氧化劑丁基羥基苯甲醚的制劑。
背景技術(shù)：
含有非甾體抗炎藥(NSAI)、特別是酮洛芬和右酮洛芬的局部用藥物制劑在大部分科學(xué)文獻中被描述為刺激物、過敏原、光毒素和光過敏原(Coz，Christophe J.等Contact Dermatitis，38(5)，245ff(1989)，Bosca，F(xiàn).J.Photochem.Photobiol.，43(3)，1ff(1998))。
過去，關(guān)于含有NSAI的制劑的光化學(xué)穩(wěn)定作用已進行了大量研究。事實上，已經(jīng)嘗試過以某種方式將NSAI、特別是酮洛芬或右酮洛芬摻入軟膏、乳膏或凝膠中以獲得物理和化學(xué)上均穩(wěn)定的制劑。Coz，Christophe J和Bosca F.的著作可證明NSAI結(jié)構(gòu)中的一些部分是惰性的，而其它部分是光敏性的。就酮洛芬而言，二苯酮部分與光降解有關(guān)，而丙酸殘基實際上對與光的相互作用不敏感。由于其三重活化態(tài)的特別穩(wěn)定作用，二苯酮基團的特別光敏性的原因在于其引發(fā)氧化過程的性質(zhì)。
在Photochem.Photobiol.，50(3)，359(1989)中已發(fā)現(xiàn)在有氧條件下酮洛芬產(chǎn)生四種雜質(zhì)，即(3-苯甲?；交?乙烷、(3-苯甲?；交?乙基過氧化氫、(3-苯甲酰基苯基)乙醇和(3-苯甲?；交?乙醛，而在有氧條件下僅形成3-苯甲?；交彝椤?br> 在WO9520387中強調(diào)了選擇適當時間使用活性物質(zhì)的重要性，光敏物質(zhì)被限制在夜間使用。
在WO9205769中描述了含有紫外線過濾劑和S(+)酮洛芬的組合物，其目的在于預(yù)防或治療由于暴露于紫外線而由紫外線引起的曬斑。酮洛芬發(fā)生光降解反應(yīng)，在所述條件和所用濃度下，單獨加入紫外線過濾劑似乎不能消除這一問題，因此，所述組合物似乎不能令人滿意。
JP60155111描述了外用藥物組合物，其含有濃度為0.1％至10％的酮洛芬以及濃度為0.01％至5％的紫外線過濾劑，所述的紫外線過濾劑選自對氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、二苯酮、水楊酸或氨基酸的衍生物，并且必要時其還含有濃度為0.01％至5％的抗氧化劑，所述的抗氧化劑選自抗壞血酸、維生素E、對羥基苯甲酸甲酯、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚。在實施例1中證明在含有濃度為0％至1％的2-羥基-4-甲氧基二苯酮(二苯酮-3)作為紫外線過濾劑的凝膠中，當紫外線過濾劑的濃度等于1％時，暴露于日光下8小時后未分解的酮洛芬百分數(shù)最大，等于初始值的90％。在實施例3中注意到在凝膠類制劑中，在所考慮的濃度為1％的各種紫外線過濾劑中，二苯酮-3產(chǎn)生了最好的保護作用(未降解的酮洛芬殘余物等于87％)，而其它紫外線過濾劑結(jié)果較差(例如也稱為二苯酮-4或磺異苯酮的2-羥基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸達到的值為80％)。在實施例3中還注意到1％的二苯酮-3與作為抗氧化劑的1％的維生素E聯(lián)用達到的未降解酮洛芬的值等于95％。通過考察JP60155111文獻、特別是其中所述的實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員能迅速推斷出對于含酮洛芬的制劑、特別是對于凝膠劑要實現(xiàn)避免光降解現(xiàn)象需要存在最大濃度1％的紫外線過濾劑并且在紫外線過濾劑中絕對優(yōu)選二苯酮-3，還可能存在不同百分比的抗氧化劑，該百分比取決于抗氧化劑本身，即維生素E 1-3％、對羥基苯甲酸甲酯0.2％、二丁基羥基甲苯0.01-0.5％、丁基羥基苯甲醚0.02％。但是，已描述的所有內(nèi)容均未能避免與酮洛芬光降解有關(guān)的所有問題。
在FR2804024中，作者描述了一項關(guān)于含有非甾體抗炎藥(NSAI)、特別是酮洛芬的局部用藥物形式的發(fā)明，其通過選自肉桂酸衍生物、二苯甲?；淄?、二苯酮、對氨基苯甲酸的光過濾劑與可能存在的選自丁基羥基苯甲醚、丁基對甲酚、抗壞血酸棕櫚酯或維生素E的抗氧化劑一起來防止光降解。
在FR2804024中，特別考慮了防止紫外線B的紫外線過濾劑(權(quán)利要求2)。
要求保護的紫外線過濾劑的百分比為0.5％至10％，但沒有闡述任選的抗氧化劑的可能使用范圍。
通過考察所述的具體實施例，可以推斷出優(yōu)選的紫外線過濾劑是濃度為4％或2％的對氨基苯甲酸的乙氧基化物衍生物(實施例1-9)、濃度為3％的對甲氧基肉桂酸乙酯(實施例10)和濃度為4％的磺異苯酮(實施例11)，它們均與濃度為0.05％的作為抗氧化劑的丁基羥基苯甲醚組合使用。
但是，在FR2804024中，對于酮洛芬而言，所給出的溶液、特別是所述的實施例本身顯示并非十分令人滿意。
事實上，為了解決與防止酮洛芬光降解有關(guān)的問題，僅考慮防止紫外線是不夠的，還必需考慮其它問題必需過濾的紫外線主要是紫外線A而不是紫外線B；必需使用由于其性質(zhì)對皮膚不產(chǎn)生致敏問題的紫外線過濾劑；必需考慮活性成分向皮膚內(nèi)的滲透，所選的過濾劑必須不阻礙或減慢該滲透；最終的制劑必須滿足患者的“依從性”需要。
由文獻(Gonzalez等Journal of the Medical Academy of Dermatology1996，35871-885)可知，造成許多光照性皮膚病的作用光譜位于紫外線A范圍(320-400nm)內(nèi)，因此僅基于使用紫外線B過濾劑的預(yù)防性光防護具有有限的治療益處。(例如FR2804042實施例1-9中所用的)衍生自對氨基苯甲酸的過濾劑和(FR2804042實施例10中所用的)甲氧基肉桂酸辛酯是針對紫外線B、而不針對紫外線A的選擇性過濾劑的實例。
此外，回顧可知大部分光過敏反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)以及一些光毒性反應(yīng)和特發(fā)性皮膚病均與紫外線A照射有關(guān)。
首先，必須強調(diào)紫外線A可更深地穿入皮膚，到達真皮，其與紫外線B不同，紫外線B不能穿過表皮。
已知NSAI、特別是酮洛芬可深度滲透，到達真皮(以及下面的組織，例如關(guān)節(jié))，并保持在該水平達不同的天數(shù)，憑直覺可知用適合的過濾劑阻斷紫外線A以便紫外線A不能使酮洛芬光降解而引起已知的光過敏/光毒性現(xiàn)象是有用的。
在二苯酮過濾劑家族內(nèi)，由文獻(Alanko K.Contact Dermatitis 2001，44188-Durieu C.Ann.Dermatol.Venereol.2001；1281020-1024)可知，二苯酮-3(在JP60155111中非常優(yōu)選的紫外線過濾劑)顯示出與酮洛芬有交叉致敏作用(分子本身內(nèi)所固有的)和交叉光致敏作用(是其光降解產(chǎn)物所致)。因此，顯然在含有酮洛芬的局部用制劑中用二苯酮-3作為紫外線A過濾劑甚至可能加重與酮洛芬本身有關(guān)的過敏和光過敏現(xiàn)象。
關(guān)于在FR2804024和JP60155111中所述的局部用制劑中所用的抗氧化劑，所用的物質(zhì)是例如抗壞血酸、維生素E、對羥基苯甲酸甲酯、丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)。
由于其抗氧化活性，這些分子和其它分子如棓酸丙酯通常被用于藥物制劑的配方中。由文獻(Bosca F.等Journal of Photochemistry andPhotobiology 1995；31133-138-Duval C.和M.C.Poelan Journal ofPharmaceutical Sciences 1995；84107-110)中的數(shù)據(jù)可見在其抗氧化活性方面，丁基羥基苯甲醚(BHA)較各種維生素E衍生物(乙酸酯、琥珀酸酯、亞油酸酯)和甚至是還原型谷胱甘肽更有效，可大大減少酮洛芬光降解產(chǎn)生的亞油酸的脂質(zhì)過氧化。
關(guān)于對羥基苯甲酸衍生物(如對羥基苯甲酸甲酯、抗微生物防腐劑)的使用，由文獻(American Pharmaceutical Association Handbook ofPharmaceutical Excipients第3版2000342)可知，當局部施用時該類化合物可產(chǎn)生過敏反應(yīng)，因此不建議將其用于皮膚產(chǎn)品中。
關(guān)于抗壞血酸及其衍生物在水溶液中的使用，已知它們快速氧化失去其活性。水是局部用乳膏和凝膠制劑中最常用的溶劑之一，因此這些抗氧化劑不適合該類使用。
對于BHT，據(jù)稱該分子在可用于保證足夠抗氧化活性的濃度下特別刺激皮膚(Michael和Irene Ash Handbook of Pharmaceutical Addictives 1997360-American Pharmaceutical Association Handbook of PharmaceuticalExcipients第3版200051-52-Roed-Peterson J.Br.J.Dermatol.1976；94233-241-Juhlin L.Br.J.Dermatol.1981；104369-381)。
最后，關(guān)于棓酸丙酯作為抗氧化劑在局部用制劑中的使用，由文獻(Cronin E.Contact Dermatitis EdinburghChurchill Livingstone 1980170-177-Brun R.Dermatologica 1970；140390-Pigatto PD ContactDermatitis.1984年7月；1143)可知，棓酸的衍生物有潛在高過敏性，可導(dǎo)致角化過度性濕疹，可發(fā)展為變應(yīng)性接觸性皮炎。
最后，關(guān)于“依從性”問題，由市場上已有的含酮洛芬的局部用制劑我們可得到教導(dǎo)患者特別喜歡透明凝膠，其不象乳膏劑那樣油膩，可容易地施用而無需特別按摩，并且是不可見的。
JP60155111中的教導(dǎo)是特別是對于凝膠，必需使用濃度為0.01％至5％的紫外線過濾劑，所述的紫外線過濾劑選自十分龐大的化合物組，必要時，與濃度為0.01％至5％的選自代表性化合物組的抗氧化劑聯(lián)用，以解決與酮洛芬光降解有關(guān)的問題，事實上該主張是不正確的，并且根據(jù)所獲得的結(jié)果還可誤導(dǎo)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員。
事實上，在JP60155111的實施例3中對含有酮洛芬和濃度為1％的紫外線過濾劑的多種凝膠進行了比較這些過濾劑并非所公開的所有過濾劑，而只是西諾沙酯、2，2′-二羥基-4-甲氧基-二苯酮(二苯酮-8)、鄰氨基苯甲酸甲酯、2-羥基-4-甲氧基-二苯酮(二苯酮-3)、4-二甲氨基苯甲酸的2-乙基己基酯、二苯酮-4、水楊酸苯酯和二苯酮-3+濃度為1％的維生素E；結(jié)果是由紫外線過濾劑提供的保護百分比變化很大，使得它們彼此絕對不同。根據(jù)所給出的數(shù)據(jù)優(yōu)選的無疑是二苯酮-8和二苯酮-3。加入維生素E作為抗氧化劑進一步增強了二苯酮-3提供的保護作用。
在實施例1中顯示了在含酮洛芬的凝膠中不同濃度的二苯酮-3所提供的保護作用如何不同；二苯酮-3的濃度為0.1、0.2、0.5和1.0％。顯然只有1％的濃度可充分避免酮洛芬的光降解。在實施例4中以類似的結(jié)果重復(fù)了該相同結(jié)論。
必要時可考慮使用抗氧化劑；這些抗氧化劑可選自(但僅僅列舉了一部分)特別是維生素E、對羥基苯甲酸甲酯、二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚。在實施例中，當使用抗氧化劑時，根據(jù)抗氧化劑本身不同其以不同的濃度存在。對于凝膠劑，僅報道了濃度為1％的維生素E與作為紫外線過濾劑的濃度為1％的二苯酮-3一起使用(實施例11)，而其它抗氧化劑被用于其它類型的制劑中，如乳劑或乳膏劑；特別是濃度為0.02％的丁基羥基苯甲醚與作為紫外線過濾劑的1％的二苯酮-3一起出現(xiàn)在油性乳膏劑組合物中(實施例28)。
因此，通過仔細考察JP60155111中所進行的試驗和所述的實施例，可以得出結(jié)論為得到含有酮洛芬的藥物組合物、特別是凝膠劑，優(yōu)選用濃度為1％的二苯酮-3作為紫外線過濾劑，并且可能用1％的維生素E作為抗氧化劑；這些組合物似乎能夠消除酮洛芬的光降解，但是根據(jù)現(xiàn)有文獻，似乎存在與選擇二苯酮-3本身有關(guān)的其它問題。
在FR2804024中，描述了11個良好的藥物制劑的實施例；具體而言實施例1至9這些制劑含有對氨基苯甲酸的乙氧基化物的酯(紫外線過濾劑)和0.05％的丁基羥基苯甲醚(抗氧化劑)，但是我們能夠注意到照射后仍然存在酮洛芬分解(高達初始量的35％)，而且也存在制劑光毒性問題，如果與含酮洛芬、不含紫外線過濾劑的已知制劑(如Ketum)比較，穿透人皮膚的滲透性顯著減小。
在實施例10中，使用甲氧基肉桂酸辛酯與丁基羥基苯甲醚未能防止替諾昔康的光降解，并且可以容易地推斷出所用的大量表面活性劑造成的與透皮滲透性有關(guān)的問題。
實施例11中所述的制劑含有濃度為4％的磺異苯酮和濃度為0.05％的丁基羥基苯甲醚以及2.5％的抗炎藥雙氯芬酸，其對我們沒有任何意義；但是對用酮洛芬代替雙氯芬酸的完全相似的制劑進行了分析并且其顯示出光毒性(參見表1的實施例7)。
實施例1至10使用了紫外線B的特異性過濾劑，因此不適合于正確的光防護，實施例11中所述的過濾劑似乎不能轉(zhuǎn)而用于酮洛芬。
另外，當與市場上已有的類似的無紫外線過濾劑的透明凝膠相比較時，以上所考察的所有組合物在它們的物理-化學(xué)特性(著色、缺乏粘度、氣味改變等)方面均不能令人滿意，可很容易地推斷出在治療中患者存在可能的依從性問題。
總之，現(xiàn)有技術(shù)中且特別是JP60155111和FR280424中所述的所有組合物也可以指導(dǎo)本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員如何增加含有酮洛芬的藥物制劑的光穩(wěn)定性，但迄今為止仍不能以十分令人滿意的方式指導(dǎo)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員如何防止光毒性、光過敏性和透皮滲透性減小的問題并達到更快的鎮(zhèn)痛效果，這些問題還有待于被恰當解決。
發(fā)明描述已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)只有含酮洛芬或其S(+)酮洛芬異構(gòu)體以及作為紫外線過濾劑的二苯酮-4(或磺異苯酮)、作為抗氧化劑的劑量為0.05％至0.2％的丁基羥基苯甲醚(BHA)和其它賦形劑如芳香劑、促進皮膚吸收的物質(zhì)、溶劑和其它可藥用賦形劑的制劑表現(xiàn)出酮洛芬光降解的幾乎顯著的減少(表5)、光毒性/光過敏特性的最佳預(yù)防作用(表3和4)和足夠的體外滲透作用(表6和7)。
應(yīng)當注意抗氧化劑的濃度非常重要，并且根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)絕對無法預(yù)知，事實上，如表1中所顯示的那樣，在＜0.05％的丁基羥基苯甲醚濃度下，制劑出現(xiàn)體外光毒性。
在使用一些二苯酮衍生物、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、對氨基苯甲酸(如PEG-25 PABA)、JP60155111、FR2804024中所述的基于氨基酸的化合物或肉桂酸衍生物(甲氧基肉桂酸辛酯)作為紫外線過濾劑時，觀察到了活性成分(酮洛芬)的光防護作用，即使通常僅是部分的光防護作用，但是該系統(tǒng)顯示出光毒性并且物理-化學(xué)性質(zhì)顯著改變；根據(jù)JP60155111和FR2804024中所明確敘述的那樣添加抗氧化劑也未能成功地完全解決上述問題。
對含有酮洛芬和足夠劑量的BHA的藥物制劑進行了光毒性分析(參見含制劑實施例8的表2)，其結(jié)果不佳。
在用二苯酮-4(磺異苯酮)作為紫外線過濾劑時，顯示活性成分(酮洛芬)穩(wěn)定，并且觀察到較其它紫外線過濾劑低得多的潛在光毒性。這種降低的光毒性只有用足夠量的BHA才能令人驚奇地進一步降低。其它抗氧化物質(zhì)如α維生素E、BHT或抗壞血酸沒有表現(xiàn)出與足夠劑量的BHA相當?shù)男Ч?br> 此外，已經(jīng)描述的含酮洛芬和/或其異構(gòu)體和紫外線過濾劑以及可能時抗氧化劑的制劑所表現(xiàn)出的透皮滲透性問題也可得到解決。
因此，本發(fā)明描述了與其它已知的也基于酮洛芬但無紫外線過濾劑的制劑如例如Ketum凝膠相比含有高百分比的酮洛芬或其異構(gòu)體、具有可忽略的光毒性和光過敏作用、在體外試驗中具有高滲透性、對活性成分本身(酮洛芬)的藥理性質(zhì)進行了最佳保留、光降解雜質(zhì)形成減少的藥物制劑。
對于在壓力下的噴霧凝膠制劑，注意到施用后立即產(chǎn)生令人驚奇地高鎮(zhèn)痛作用，甚至較Fastum凝膠噴霧劑的相同安慰劑更高；可能酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用和存在在壓力下的拋射氣體所產(chǎn)生的冷卻作用之間發(fā)生了協(xié)同作用。
因此，作為本發(fā)明基礎(chǔ)的局部用制劑的特征在于以重量計0.5-5％的酮洛芬或S(+)酮洛芬或兩種異構(gòu)體的混合物；以重量計1-5％的二苯酮-4(磺異苯酮)作為紫外線過濾劑；以重量計濃度大于0.05％且不超過0.2％的BHA作為抗氧化劑；和剩余含量以重量計至100％的可藥用賦形劑如助溶劑、芳香劑、吸收刺激劑等。
上述藥物制劑中所包含的活性成分選自外消旋混合物形式的酮洛芬、S(+)酮洛芬異構(gòu)體或兩種酮洛芬異構(gòu)體的混合物；這些均包括游離酸形式或選自鈉、鉀、鈣、鎂、氨丁三醇、羥基乙胺、二(羥乙基)-胺、三(羥乙基)-胺、賴氨酸、精氨酸的鹽的可藥用鹽形式或由游離酸和選自上組的其鹽組成的混合形式。
制劑中所包含的以游離酸計算的外消旋形式的活性成分的百分比可以是以重量計1％至5％(以制劑的總重量計算)，特別是以重量計2％至5％；特別優(yōu)選的比例是以重量計2.5％至3％。
當只考慮S(+)異構(gòu)體時，以游離酸計算的活性成分的百分比可以是以重量計0.5％至2.5％，特別是以重量計1％至2.5％；特別優(yōu)選的比例是以重量計1.25％至1.5％。
所包含的紫外線過濾劑的百分比是以重量計1％至5％，優(yōu)選以重量計2％至4％。抗氧化劑的百分比是以重量計大于0.05％且不超過0.2％，優(yōu)選以重量計0.075％至0.15％。
本發(fā)明的制劑還可以含有輔劑作為可藥用賦形劑，所述的輔劑如水或一元醇如乙醇、維生素如維生素E、D-泛醇、棕櫚酸視黃醇酯、增稠劑、保護性膠體、濕潤劑、芳香劑，其中優(yōu)選熏衣草油、polyoils、電解質(zhì)、膠凝劑(gelifier)、增加透皮滲透性的物質(zhì)、聚合物或共聚物、乳化劑、乳化穩(wěn)定劑等。
作為防腐劑，優(yōu)選具有低過敏原能力的物質(zhì)如乙醇、芐醇。
作為促進透皮吸收的物質(zhì)，優(yōu)選脂質(zhì)體、乙醇、二甘醇一乙醚、中鏈甘油三酯EP、尿素、二甲亞砜(DMSO)。
在膠凝劑中，特別適合的膠凝劑選自卡波姆，特別是卡波姆940、聚丙烯酰胺異鏈烷烴聚乙二醇單十二醚-7、黃原膠、角叉菜膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂凝膠、藻酸鹽以及甲基羥基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、膠態(tài)二氧化硅等。
在水合劑(hydrating agent)中，可以考慮尿素和泛醇。
因此，根據(jù)所用的賦形劑，本發(fā)明的局部用制劑可以是凝膠劑、凝膠噴霧劑、洗劑、非油性乳膏劑。
對于在壓力下的噴霧凝膠劑形式，適合的拋射劑是選自以下的那些壓縮氮氣和三氟乙烷134a；特別優(yōu)選的是三氟乙烷134a。相反，拋射劑如低分子量的烷烴例如丙烷或丁烷或其混合物是不適合的。
本發(fā)明的藥物制劑可以根據(jù)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法通過將藥物制劑中的各組分相混合來得到以下是作為實例給出的根據(jù)本發(fā)明所得到的局部用藥物制劑的通用配方2.5-3％酮洛芬2-4％(紫外線過濾劑)二苯酮-4(磺異苯酮)0.075-0.15％(抗氧化劑)BHA0-20％滲透促進劑0-0.5％芳香劑20-50％乙醇足量純化水至100％。
所述的藥物制劑可用于局部治療炎性疾病或骨骼肌衰弱如例如肌痛、肌炎、扭傷、挫傷。
下文是根據(jù)本發(fā)明得到的一些局部用藥物制劑的非限制性實例。除非另外說明，否則所有成分均以重量百分比表示。
實施例實施例1根據(jù)本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)通過將各單個成分相混合進行配制。
酮洛芬 2.5卡波姆940 1.4羥乙基纖維素0.5乙醇96° 32熏衣草油0.1二苯酮-43三乙醇胺4BHA 0.1
足量純化水至 100制備將一部分三乙醇胺溶解在所有必需的純化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分開制備酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。將該溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至得到澄清的溶液。加入卡波姆940并勻化直至聚合物完全再膨脹。用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH并勻化。
加入羥乙基纖維素并混合至完全均勻。
實施例2酮洛芬 2.5卡波姆940 1.3乙醇96°45熏衣草油 0.1二苯酮-4 3三乙醇胺 4BHA0.1足量純化水至 100足量拋射劑制備將一部分三乙醇胺溶解在所有必需的純化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分開制備酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。將該溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至得到澄清的溶液。加入卡波姆940并勻化直至聚合物完全再膨脹。用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH并勻化。在壓力下分裝入帶有適合拋射劑(壓縮氮氣或四氟乙烷134a)的罐中。
實施例3酮洛芬 2.5聚丙烯酰胺異鏈烷烴聚乙二醇單十二醚-72乙醇96° 32熏衣草油0.1
二苯酮-42三乙醇胺(足量) pH 5.9-6.5BHA 0.1足量純化水至100制備將一部分三乙醇胺溶解在所有必需的純化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分開制備酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。將該溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至得到澄清的溶液。加入聚丙烯酰胺異鏈烷烴聚乙二醇單十二醚-7并勻化直至聚合物完全再膨脹。用必需的三乙醇胺調(diào)節(jié)終pH并勻化。
實施例4酮洛芬 2.5乙醇96°40熏衣草油 0.1二苯酮-4 3BHA 0.1中鏈甘油三酯EP(足量)至 100制備將酮洛芬、二苯酮-4、熏衣草油、BHA溶解在乙醇中。加入甘油三酯并混合直至均勻。
實施例5酮洛芬 2.5卡波姆940 1.5乙醇96° 32二甘醇一乙醚 15熏衣草油 0.1二苯酮-4 3BHA0.1
三乙醇胺(足量) 5.9-6.5足量純化水至 100制備將一部分三乙醇胺溶解在所有必需的純化水中，然后加入二苯酮-4并混合直至溶解。分開制備酮洛芬、BHA、熏衣草油的醇溶液。加入二甘醇一乙醚并混合直至得到澄清的溶液。將該溶液加至二苯酮-4的水溶液中并混合直至均勻。用必需的三乙醇胺調(diào)節(jié)終pH并勻化。
實施例6酮洛芬 2.5無水膠態(tài)二氧化硅 1乙醇96°40熏衣草油 0.1二苯酮-4 3BHA0.1中鏈甘油三酯EP(足量)至 100制備將酮洛芬、二苯酮-4、熏衣草油、BHA溶解在乙醇中。加入甘油三酯并混合至均勻。加入膠態(tài)二氧化硅并勻化至完全分散。
實施例7(對比)根據(jù)本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)通過將各單個成分相混合進行配制。
酮洛芬 2.5卡波姆940 1.8乙醇96° 32熏衣草油0.1二苯酮-44三乙醇胺(足量)BHA 0.05足量純化水至100
實施例8(對比)根據(jù)本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)通過將各單個成分相混合進行配制。
酮洛芬2.5乙基纖維素N22 0.5乙醇96° 50熏衣草油 0.1甲氧基肉桂酸辛酯 2BHA 0.1中鏈甘油三酯EP(足量)至100試驗描述在BALB/C 3T3細胞中的光毒性試驗(摻入中性紅)根據(jù)U.S.F.D.A.的GLP指導(dǎo)原則(21CRFPart.58，1978年12月22日)和以后版本；根據(jù)1999年3月8日的Community Directive 1999/11EC(被“1997年修訂的關(guān)于實驗室質(zhì)量管理規(guī)范的OECD原則”采用)和以后版本以及1992年1月27日的Legislative Decree，N°120和以后版本進行了本研究。
另外，該研究被設(shè)計為符合指導(dǎo)原則EEC Council Directive 2000/33，附件II，B.41的實驗方法。
所述試驗的目的是通過測定染料中性紅的摻入來在體外分析供試物質(zhì)的潛在光毒性。
表1、2、4、6中所獲得的結(jié)果涉及用紫外線A照射后供試物質(zhì)酮洛芬誘導(dǎo)的毒性，以陰性對照值的百分比表示，其中陰性對照是指用所用溶劑處理的細胞培養(yǎng)物。通過計算光刺激因子(photoirritation factor，PIF)進行數(shù)據(jù)評價。PIF如此測定PIF＝EC50(-UV)/EC50(+UV)，即當不暴露于紫外線照射時[EC50(-UV)]與當暴露于紫外線照射時[EC50(+UV)]使細胞培養(yǎng)物的吸收(用分光光度計在530nm下讀數(shù))減少50％的物質(zhì)濃度比值。必須考慮到PIF值小于或大于5可區(qū)分無光毒性物質(zhì)與有光毒性物質(zhì)。對于物質(zhì)僅在照射之后有細胞毒性的情況，所得的“＞PIF”如下計算“＞PIF”＝Cmax(-UV)/EC50(+UV)。只有值＞1的“＞PIF”值可預(yù)測為潛在光毒素。
在試驗的驗證過程中該截止值被確定為體內(nèi)試驗的替代物。
試驗的有效性通過用陽性對照物質(zhì)(8-甲氧基補骨脂素)處理來證明，不僅在我們的實驗室中、而且通過文獻中可獲得的結(jié)果充分證明了其在該實驗系統(tǒng)中的功效。
通過比較市售制劑Fastum凝膠和Ketum凝膠(基于卡波姆的水醇凝膠)與相關(guān)安慰劑制劑和實施例7的制劑(含二苯酮-4和BHA 0.05％)與相關(guān)安慰劑進行了本試驗。
安慰劑是指無酮洛芬活性成分的完整制劑。
表1

EC＝細胞毒濃度NC＝不可計算結(jié)論在體外試驗中已經(jīng)證明含有酮洛芬、二苯酮-4和濃度為0.05％的BHA的制劑(實施例7中的制劑)有潛在光毒性，與無紫外線過濾劑的市售制劑(Fastum和Ketum)表現(xiàn)出類似的光毒性，相應(yīng)的安慰劑沒有光毒性(因此為NC)。
表2含甲氧基肉桂酸辛酯的酮洛芬洗劑(實施例8)細胞光毒性試驗(中性紅攝取)

NC＝不可計算結(jié)論由我們的直接經(jīng)驗，在含酮洛芬和作為抗氧化劑的丁基羥基苯甲醚的局部用制劑中使用甲氧基肉桂酸辛酯在體外光毒性試驗中沒有表現(xiàn)出理想的保護作用。事實上，對于含甲氧基肉桂酸辛酯的酮洛芬凝膠噴霧制劑，在紫外線A照射后計算EC50值是可能的。因此，在這種情況下可計算“＞PIF”，其大于1，因此表明供試物質(zhì)具有潛在的光毒性。
表3含二苯酮-4的酮洛芬凝膠劑(實施例1)細胞光毒性試驗(中性紅攝取)

NC＝不可計算表4含二苯酮-4的酮洛芬噴霧劑(實施例2)細胞光毒性試驗(中性紅攝取)

NC＝不可計算結(jié)論在體外試驗中證明含酮洛芬、二苯酮4和濃度為0.1％的BHA的凝膠形式(實施例1)和凝膠噴霧形式(實施例2)的制劑不具有潛在光毒性，證明了抗氧化劑的量的重要性，目的在于減少由產(chǎn)生自由基造成的不良事件。
體外光降解試驗為了證明二苯酮-4光過濾劑在防止酮洛芬光降解中的功效，依照指導(dǎo)原則“ICH TOPIC Q1 B-新活性物質(zhì)和醫(yī)用產(chǎn)品的光穩(wěn)定性試驗(CPMP/ICH/279/95)”以流水生產(chǎn)的Ketum凝膠(批號2001/160)對比對基于酮洛芬且含有所述過濾劑的一系列產(chǎn)品進行了光穩(wěn)定性研究。
操作條件已經(jīng)對以下產(chǎn)品進行了試驗酮洛芬UV(凝膠劑)-實施例1酮洛芬UV(噴霧劑)-實施例2。
將每批凝膠約1g的四個等分試樣在下述照明條件下照射1小時在可見光范圍內(nèi)179 Klux和在紫外線區(qū)域內(nèi)79W/m2。
在0時間和在暴露于光10、20、30、60分鐘后，對凝膠樣品進行以下分析滴定和雜質(zhì)(用HPLC)。
在含二苯酮-4過濾劑的產(chǎn)品中，觀察到Ketum凝膠產(chǎn)品具有良好的光防護作用，正如酮洛芬滴定中非常有限的減少和雜質(zhì)形成大大減少所證明的那樣。
表5光降解試驗(酮洛芬2.5％UV凝膠對Ketum凝膠)



結(jié)論在所分析的兩種制劑中，所用的過濾劑(二苯酮-4)作為酮洛芬的光防護劑似乎均具有良好功效。
體外滲透性試驗(合成膜)用由6個Chien擴散池組成的儀器進行體外擴散研究。所述的擴散池由兩個室的水平系統(tǒng)構(gòu)成，兩室之間插入膜(在試驗中是硝酸/醋酸纖維素合成膜)。
兩個室一個在上一個在下分別作為供給室和接受室。
在供給室內(nèi)放入待評價其擴散的物質(zhì)，在接受室內(nèi)放入適合的介質(zhì)以模擬體內(nèi)隔室。接受室用循環(huán)浴恒溫在35℃；供給室保持與環(huán)境接觸。通過在預(yù)定時間間隔(0、1、2、3、4、5、6、7、8小時)取出等分量的接受室介質(zhì)來測定活性成分隨時間延長穿過膜的流量，然后補充接受室介質(zhì)以便使接受室介質(zhì)的體積保持恒定。將由此取出的樣品體積進行分析以測定活性成分含量(酮洛芬)。
通過(紫外)分光鏡法進行分析控制。
進行試驗的所有活動均按照實驗室質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)進行。
本研究中所用的儀器由6個擴散池組成，使得每次試驗可以對供試物質(zhì)和對參比物質(zhì)分別進行3個試驗。
表6


表7

結(jié)論證明含有酮洛芬、二苯酮-4、BHA(0.1％)的制劑(實施例1和實施例2)由于有足夠的助溶劑和聚合物比例而具有可與參比市售產(chǎn)品(Fastum凝膠、Ketum凝膠)重疊的體外滲透特性。
鎮(zhèn)痛試驗為了證明實施例2制劑的鎮(zhèn)痛活性，用動物(大鼠)進行了試驗。
對20只雄性大鼠(體重170-220g)進行了研究。使用改進的Randall和Selitto(Arch.Int.Pharmacodyn.1957，111409-19)方法測定疼痛閾值。根據(jù)Tsukada等(Arzneim.Forsch.Drug Res.1978，28428-38)計算疼痛指數(shù)(P.I.)(疼痛指數(shù)＝注射抗炎藥后的疼痛閾值/注射抗炎藥前的疼痛閾值)。
在動物的后足足底下注射0.1ml 1％角叉菜膠混懸液。
2小時后，在注射足上局部施用定量(70mg/只大鼠)的供試制劑并對注射點柔和地進行按摩達給定時間以確保均勻分布和活性成分滲透過皮膚。
施用前將凝膠形式的制劑稱重，而對于噴霧制劑，測定釋放與凝膠重量中相同量的供給時間。
施用產(chǎn)品后對疼痛指數(shù)進行即刻評價(P.I.即刻)。
施用產(chǎn)品后2小時對疼痛指數(shù)進行評價(P.I.2小時)。
在試驗中，對Fastum凝膠、其安慰劑、凝膠噴霧(實施例2的組合物)和其安慰劑進行了比較。
結(jié)果如表8所示。

結(jié)論含有酮洛芬、二苯酮4、BHA和適合拋射劑(三氟乙烷134a，其使得可產(chǎn)生在壓力下的氣霧劑罐)的噴霧凝膠制劑(根據(jù)實施例2)表現(xiàn)出令人驚奇的即刻鎮(zhèn)痛性質(zhì)，2小時后其鎮(zhèn)痛作用比凝膠產(chǎn)品更高。令人驚奇的是，在施用后即刻該性質(zhì)甚至比噴霧凝膠的相同安慰劑更高。據(jù)推測，酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用和提供在壓力下的拋射氣體所產(chǎn)生的冷卻作用之間發(fā)生了協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.一種局部用藥物組合物，其特征在于其包含a)游離酸或其可藥用鹽或其混合物形式的酮洛芬；b)磺異苯酮；c)丁基羥基苯甲醚，可能與可藥用的賦形劑組合。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中丁基羥基苯甲醚存在的濃度為以重量計0.05％-0.2％。
3.權(quán)利要求1和2的組合物，其中酮洛芬由其兩種異構(gòu)體或它們的可藥用鹽的混合物組成。
4.權(quán)利要求1和2的組合物，其中酮洛芬由其兩種異構(gòu)體或它們的可藥用鹽的外消旋混合物組成。
5.權(quán)利要求1和2的組合物，其中酮洛芬由S(+)異構(gòu)體或其可藥用鹽組成。
6.權(quán)利要求1-5的組合物，其中酮洛芬由酸形式和相應(yīng)的成鹽形式形成的混合物組成。
7.權(quán)利要求1-6的藥物組合物，其中以游離酸計算，異構(gòu)體混合物形式的酮洛芬的百分比為以重量計0.5至5％或者S(+)異構(gòu)體形式的酮洛芬的百分比為以重量計0.5至2.5％。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中以游離酸計算，異構(gòu)體混合物形式的酮洛芬的百分比為以重量計2至5％或者S(+)異構(gòu)體形式的酮洛芬的百分比為以重量計1至2.5％。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中以游離酸計算，異構(gòu)體混合物形式的酮洛芬的百分比為以重量計2.5至3％或者S(+)異構(gòu)體形式的酮洛芬的百分比為以重量計1.25至1.5％。
10.權(quán)利要求1-9的局部用藥物組合物，其中作為紫外線過濾劑的磺異苯酮的百分比為2至4％。
11.權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其中作為抗氧化劑的丁基羥基苯甲醚的百分比為以重量計0.075至0.15％。
12.權(quán)利要求1-11的藥物組合物，其特征在于以下的通用配方2.5-3％酮洛芬、2-4％二苯酮-4，即磺異苯酮、0.075-0.15％抗氧化劑BHA、0-20％滲透促進劑、0-0.5％芳香劑、20-50％乙醇、足量純化水至100％。
13.權(quán)利要求1-12的組合物，其中酮洛芬的可藥用鹽選自鈉、鉀、鈣、鎂、氨丁三醇、羥基乙胺、二(羥乙基)-胺、三(羥乙基)-胺、賴氨酸、精氨酸的鹽。
14.權(quán)利要求1-13的制劑，其中可藥用的賦形劑選自輔劑、維生素、增稠劑、保護性膠體、濕潤劑、芳香劑、polyoils、電解質(zhì)、膠凝劑、聚合物或共聚物、乳化劑、乳化穩(wěn)定劑、防腐劑、脂質(zhì)體、乙醇、二甘醇一乙醚、中鏈甘油三酯EP、尿素、二甲亞砜(DMSO)、卡波姆、異鏈烷烴聚乙二醇單十二醚-7、黃原膠、角叉菜膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂凝膠、藻酸鹽以及甲基羥基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、膠態(tài)二氧化硅、泛醇。
15.權(quán)利要求1-14的藥物組合物，其為凝膠劑、噴霧凝膠劑、洗劑、非油性乳膏劑形式，適合用于局部治療炎性疾病或選自肌痛或肌炎、扭傷、挫傷的骨骼肌衰弱。
16.噴霧凝膠劑形式的含酮洛芬的藥物組合物，其特征在于存在在壓力下的拋射劑。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中拋射劑選自在壓力下的氮氣和四氟乙烷134a。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中拋射劑為四氟乙烷134a。
19.權(quán)利要求15-18的藥物組合物，其包含a)游離酸形式或其可藥用鹽形式或它們的混合物形式的酮洛芬，其為外消旋形式或其異構(gòu)體混合物形式或(+)異構(gòu)體形式，以游離酸計算其濃度為以重量計0.5-5％；b)濃度為以重量計2-4％的磺異苯酮作為紫外線過濾劑；c)濃度為以重量計0.075-0.15％的丁基羥基苯甲醚作為抗氧化劑；可能與可藥用的添加劑組合。
20.權(quán)利要求1-19的藥物組合物，其為凝膠劑、噴霧凝膠劑、洗劑、非油性乳膏劑形式，適合用于局部治療炎性疾病或選自肌痛或肌炎、扭傷、挫傷的骨骼肌衰弱。
21.百分比為2至4％的磺異苯酮作為紫外線過濾劑在制備權(quán)利要求1和15的含酮洛芬的藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于局部治療炎性疾病。
22.百分比為0.075至0.15％的丁基羥基苯甲醚作為抗氧化劑在制備權(quán)利要求1和15的含酮洛芬的藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于局部治療炎性疾病。
全文摘要
本發(fā)明描述了含有酮洛芬或其S(+)異構(gòu)體右酮洛芬或兩種異構(gòu)體的混合物以及確定量的特定紫外線過濾劑和特定抗氧化劑的局部用藥物制劑、特別是凝膠劑和噴霧凝膠劑。所述制劑使活性成分具有光穩(wěn)定性，它們對皮膚沒有或有非常低的刺激作用、耐受性良好且表現(xiàn)出足夠的透皮滲透性和最適宜的鎮(zhèn)痛功效。
文檔編號A61K31/19GK1671369SQ03818535
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月1日
發(fā)明者C·巴卡尼·卡里迪, A·托塞蒂 申請人:阿麥里尼工業(yè)藥物聯(lián)合中心科學(xué)研究室