專利名稱：用于醫(yī)療移植物的藥物洗脫涂層的制作方法
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背景技術(shù)：
向病人體內(nèi)移植入或插入醫(yī)療裝置可能會(huì)使得身體出現(xiàn)不良的生理反應(yīng)。這些反應(yīng)可以是從感染到在血管內(nèi)形成栓子或凝塊的諸多反應(yīng)。一種特別不良的生理反應(yīng)是心血管的上皮損傷造成的。也就是，在諸如經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PCTA)的過程中，脈管系統(tǒng)可能受到損傷。作為脈管系統(tǒng)上皮細(xì)胞損傷的后果，一系列級(jí)聯(lián)的生理活動(dòng)可以導(dǎo)致脈管再次變窄(再狹窄，restenosis)。據(jù)不完全了解，再狹窄可能是脈管內(nèi)膜層平滑肌細(xì)胞增殖的結(jié)果。經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PCTA)之后，動(dòng)脈硬化(artherosclerotic)冠狀動(dòng)脈的再狹窄在經(jīng)歷了這種手術(shù)的病人中的發(fā)生率為10-50％，這樣隨后便需要進(jìn)行血管成形術(shù)或者冠狀動(dòng)脈旁道(bypass)移植。為了維持血管的開放(patency)，已經(jīng)開發(fā)出了血管內(nèi)支架用作防止動(dòng)脈擴(kuò)張部分坍塌或突然封閉的一種機(jī)械裝置。相比起PTCA，冠狀動(dòng)脈中搭支架的方法降低了再狹窄的發(fā)生幾率。在短損害(short lesions)和大脈管(large vessel)中，冠狀動(dòng)脈支架出現(xiàn)血管造影性再狹窄的幾率約為10-20％。然而，患有糖尿病、彌漫性損害、小血管損害、二根分叉部損害的病人中有超過30％-60％出現(xiàn)了支架內(nèi)再狹窄(Mehran R等人，Circulation 1999；1001872-8)。眾所周知，支架是通過消除負(fù)再塑(negative remodeling)和彈性反作用(elastic recoil)防止再狹窄。然而，支架不能防止由于血管損傷產(chǎn)生的新內(nèi)膜(neointimal)增殖反應(yīng)。研究顯示支架誘導(dǎo)的新內(nèi)膜形成比PTCA刺激的新內(nèi)膜形成更廣泛、持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)(Schwartz RS.JInvas Cardiol 1996；8386-7；Rogers C等人，Circulation 1993；881215-21)。特別是，內(nèi)膜增生是支架移植之后的后期管腔損失(latelumen loss)的主要組成因素。盡管支架移植在操作上成功率高，但也經(jīng)歷過令人難以承受的支架血栓癥高發(fā)生幾率(約25％)(Serruys PW等，N Engl J Med 1991；32413-7；Schatz RA等，Circulation 1991；83148-61)。最近的研究已經(jīng)顯示，使用侵占性的和精確的抗血小板和抗凝結(jié)治療以及使用高壓氣囊擴(kuò)張(high pressure balloon expansion)移植，在選擇性地植入支架時(shí)的血栓癥發(fā)生幾率小于2％，在治療突發(fā)性封閉時(shí)的血栓癥發(fā)生幾率少于5％(Lablanche JM等.Eur Heart J 1996；171373-80；GoodsCM等.Circulation 1996；931803-8)。盡管相比起早期的研究結(jié)果，血栓癥發(fā)生率較低，但支架血栓癥是一種具有高風(fēng)險(xiǎn)的缺血性后遺癥的嚴(yán)重的并發(fā)癥。例如，幾個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，心急梗塞的發(fā)生率和死亡率分別為61％和12％(Mak KH等.J Am Coll Cardiol 1996；27494-503)。此外，系統(tǒng)的抗血小板和抗凝塊治療增加了出血并發(fā)癥(bleeding complications)的發(fā)生幾率。因此，還需要針對(duì)支架血栓癥的解決方案。一種改善支架的生物相容性的方法是在支架上提供生物活性劑或藥物試劑。各種技術(shù)已經(jīng)被用于將生物活性劑固定于支架相對(duì)惰性的表面。一種這樣的技術(shù)涉及通過共價(jià)結(jié)合將生物活性劑偶合到支架表面。例如，授予Larm的專利號(hào)為4,613,665的美國(guó)專利描述了利用反應(yīng)性醛基團(tuán)將肝素偶合到胺化的表面。授予Marchant的專利號(hào)為5,112,457和5,455,040的美國(guó)專利也公開了應(yīng)用類似的方法將肝素末端結(jié)合(end-bind)到經(jīng)修飾的基質(zhì)上?；|(zhì)的修飾包括沉積等離子聚合的N-乙烯基-2-吡咯烷酮薄膜和在該膜上連接間隔物(spacer)(諸如PEG)。間隔物的端部基團(tuán)是伯胺，其能通過還原性胺化作用被結(jié)合到端部為醛的肝素上。盡管有用，共價(jià)結(jié)合的方法有各種缺點(diǎn)。例如，這種方法通常涉及直接在裝置的表面上進(jìn)行的一系列化學(xué)反應(yīng)，其僅能使一層生物活性劑連接到裝置表面。結(jié)果，只有有限量的生物活性劑可以覆蓋到支架表面。而且，如果過量的反應(yīng)劑或反應(yīng)物用于共價(jià)結(jié)合過程，支架的功能可能因?yàn)橹Ъ艹浞謹(jǐn)U張的能力被減小而受到削弱。而且，從支架表面釋放這樣的活性劑或許是不可能的或者是非常有限的，這是因?yàn)樗龌钚詣┦峭ㄟ^化學(xué)方法結(jié)合到支架表面的。作為共價(jià)結(jié)合方法的一種替代方法涉及將生物活性劑通過物理的方法混合或分散在惰性聚合物中。這些“惰性”聚合物沒有任何已知的藥理活性，僅充當(dāng)生物活性劑的載體或粘合劑。例如，生物活性化合物諸如肝素已經(jīng)通過使用惰性聚合物諸如熱塑性聚氨酯、硅膠、聚己內(nèi)酯、聚乳酸(polylactic acid)、聚乙烯-醋酸乙烯(polyethylene-vinylacetate)和纖維素聚合物(cellulose-based polymers)被覆蓋于支架表面。在藥物涂層中惰性聚合物的應(yīng)用使得大劑量的藥物可以被涂覆到醫(yī)療裝置的表面，并同時(shí)可以釋放大量的藥物。然而，依然難以將具有不同物理特性的多種藥物組合起來。例如一種疏水性的藥物和一種親水性的藥物不能被一起涂覆，這是因?yàn)樗鼈兪遣豢苫旌偷摹榱耸惯@兩種藥物混和在一起，需要多個(gè)化學(xué)反應(yīng)步驟，或多個(gè)物理沉積(deposition)步驟，包括微粉化藥物以便分散藥物。這些多個(gè)反應(yīng)/沉積步驟通常是繁瑣且代價(jià)昂貴的。而且，藥物涂層的均勻性和藥物釋放率常常難以控制。因此，就需要能以可控制的方式將多種藥物傳送到受傷部位的均勻的藥物涂層。
發(fā)明概述描述于此的藥物釋放涂層是均勻的藥物涂層，其能被覆蓋于醫(yī)療裝置的至少一個(gè)表面上，而不必使用惰性聚合物。例如，藥物釋放涂層的示范性實(shí)施方案不需要在醫(yī)療裝置的表面覆蓋一層惰性聚合物層來將藥物試劑結(jié)合到醫(yī)療裝置的表面。相反，描述于此的藥物釋放涂層利用生物活性粘合劑來將一種或多種藥物劑覆蓋在醫(yī)療裝置的至少一個(gè)表面上。依據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施方案，藥物釋放涂層含有至少一種分散于修飾了的生物活性粘合劑中的治療劑。例如，該修飾了的生物活性粘合劑可以是一種肝素絡(luò)合物諸如，但不限制于，肝素的叔銨或季銨絡(luò)合物。這些肝素絡(luò)合物通常是疏水性的，因而使得該修飾的肝素成為疏水性治療劑的藥理活性載體，疏水性治療劑如，但不限制于抗炎藥、抗增生藥(anti-proliferative)、抗轉(zhuǎn)移藥(anti-migratiory)、抗腫瘤藥、抗再狹窄藥(anti-restenotic)、免疫抑制劑、或促進(jìn)愈合和再內(nèi)皮化的藥物。更具體地，治療劑可以包括，但不限制于紫杉醇(paclitaxel)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、他克莫司(tacrolimus)、放線菌素-D、地塞米松(dexamethasone)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、環(huán)孢霉素、雌二醇和它們的衍生物(derivatives)和類似物(analogs)。在另外一個(gè)示范性實(shí)施方案中，藥物釋放涂層含有一種罩式涂層(cap coating)，罩式涂層覆蓋于藥物釋放涂層上，這種罩式涂層充當(dāng)一種屏障(barrier)使得可以控制治療劑(和生物活性粘合劑)從醫(yī)療移植物表面釋放出來。依據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施方案，罩式涂層可以包含乙烯乙酸乙烯共聚物。在另外一個(gè)示范性實(shí)施方案中，罩式涂層可以包含乙烯和丙烯酸烷基酯的共聚物或聚甲基丙烯酸烷基酯，其中所述的烷基基團(tuán)可以具有1-8個(gè)碳原子。在還有一個(gè)示范性實(shí)施方案中，罩式涂層可以含有聚氨酯、乙烯和丙稀的共聚物、丁苯橡膠，或硅膠聚合物(silicon based polymers)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到罩式涂層具有彈性，這使得該罩式涂層能覆蓋于可擴(kuò)張的或柔性的醫(yī)療裝置上。相應(yīng)地，罩式涂層的彈性使涂層能被擴(kuò)張或彎曲，而不會(huì)破壞罩式涂層的整體性，從而可以控制治療劑(和生物活性粘合劑)從醫(yī)療裝置的表面的釋放。對(duì)于非柔性的和不可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置，非彈性的物質(zhì)諸如聚己內(nèi)酯能作為罩式涂層使用。在另外一個(gè)方面，別的實(shí)施方案涉及具有藥物釋放涂層的醫(yī)療裝置，所述的藥物釋放涂層能釋放至少一種治療劑，同時(shí)賦予醫(yī)療裝置表面抗血栓形成的特性。被涂覆的醫(yī)療裝置包括可擴(kuò)張的假體(prostheses)，例如但不限制于氣囊可擴(kuò)張支架(balloon expandablestents)和自擴(kuò)張支架(self-expanding stents)、支架移植物(stent grafts)、血管移植物(vascular grafts)、心瓣膜、心瓣膜縫合環(huán)(heart valve sewingrings)、瓣膜成形環(huán)(annuloplasty rings)、靜脈瓣、縫線(sutures)、無線冠狀動(dòng)脈吻合裝置連接器(sutureless coronary anastomosis devicesconnectors)、可植入導(dǎo)管或旁通管和其它接入裝置(access devices)?？商娲?，公開于此的組合物也能整合到構(gòu)建假體的材料中。本發(fā)明的另外一個(gè)方面，這些醫(yī)療移植物能被傳送到病人體內(nèi)需要的部位。一旦移植后，已經(jīng)覆蓋于該醫(yī)療移植物表面的治療劑(和生物活性粘合劑)可以從移植物的表面洗脫出來。相應(yīng)地，在移植部位這些組合物的可控制性釋放能將任何與裝置移植相關(guān)的病理減少到最低程度。此外，通過在醫(yī)療移植物上提供罩式涂層，治療劑(和生物活性粘合劑)可以以可控制的方式從醫(yī)療移植物的表面釋放出來。
發(fā)明詳述描述于此的藥物釋放涂層及它們相關(guān)的制備方法的實(shí)施方案能用于將多種藥物傳送到受傷部位。概括性地，涂層組合物含有修飾了的生物活性粘合劑和至少一種以基本上均勻的方式分散于所述粘合劑中的治療劑。更具體地，藥物釋放涂層可以能抗再狹窄劑傳送到人體內(nèi)的局部位點(diǎn)，同時(shí)賦予醫(yī)療裝置表面抗血栓形成的特性。相應(yīng)地，與醫(yī)療裝置移植(如支架移植)相關(guān)的血栓癥和再狹窄可以被覆蓋有在此描述的藥物釋放涂層的裝置減低到最小程度。依據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施方案，修飾了的生物活性粘合劑可以是修飾了的肝素絡(luò)合物。也即，該肝素被修飾，從而改變了肝素的親水性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，肝素正常情況下是親水性的且通常與抗衡離子諸如鈉、鋰、鋅或鈣進(jìn)行絡(luò)合。通過用疏水性陽離子代替鈉或鈣，這些肝素絡(luò)合物可被修飾成疏水性的絡(luò)合物。例如，依據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施方案，疏水性陽離子可以是叔銨絡(luò)合物。在另外一個(gè)示范性實(shí)施方案中，疏水性陽離子可以是季銨鹽，諸如，但不限制于苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、三(十二)烷基甲基氯化銨(tridodecyl methylammonium chloride)、十八烷基氯化銨(stearylkonium chloride)、十六烷基氯化銨(cetylkonium chloride)和它們的組合。在還有一個(gè)示范性的實(shí)施方案中，生物活性粘合劑可以是疏水性的經(jīng)修飾的水蛭素。水蛭素可以通過水蛭素上的氨基酸和疏水性化合物反應(yīng)進(jìn)行疏水性修飾。氨基酸27-37的氨基酸側(cè)鏈特別適合于這種修飾，因?yàn)樵谶@些位置進(jìn)行修飾影響水蛭素生物活性的可能性較小。具有間隔臂(spacer arms)的偶合劑可以用來與游離的N端氨基、絲氨酸側(cè)鏈上的氨基、組氨酸上的氨基、精氨酸上的脒基團(tuán)反應(yīng)。疏水基團(tuán)也能通過化學(xué)的方法連接到水蛭素的羥基上，諸如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸側(cè)鏈。優(yōu)選地，疏水基團(tuán)與水蛭素的連接使得抗凝血酶活性喪失很少或不喪失。疏水性化合物的例子是長(zhǎng)鏈取代的和/或未被取代的脂肪酸、脂肪族醇或脂肪胺。各種偶合劑諸如碳二亞胺、甲苯磺酰氯(tosyl chloride)和其他偶合劑能用于多肽和蛋白質(zhì)的固定化(參考Immobilized Affinity Ligand Techniques，Hermanson GT，et al，Academic Press Inc，1992)。其他基于肽的抗血栓形成劑或抗血小板劑也可以以類似的方法進(jìn)行修飾來充當(dāng)疏水性的和藥理活性的粘合劑，這些疏水性絡(luò)合物可以直接覆蓋到醫(yī)療裝置的表面。因?yàn)樾揎椓说母嗡亟j(luò)合物和修飾了的水蛭素分子是疏水性的，這些物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑，例如，但不限制于鹵化烴、芳香烴和脂肪烴、醇類、環(huán)醚、酮類，諸如二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃和1，1，2-三氯乙烷。當(dāng)修飾了的粘合劑的疏水性與將要與之混和的治療劑的疏水性相“匹配(match)”時(shí)，“粘合劑”和治療劑的相容性得到大大增強(qiáng)。增強(qiáng)了的相容性導(dǎo)致形成一種均勻的混合物，其導(dǎo)致形成一種均勻的涂層。而且，活性粘合劑和治療劑之間的非常匹配的疏水性也提供一種當(dāng)涂層暴露于生理環(huán)境時(shí)相似的和可預(yù)測(cè)的釋放率。因此，任何疏水性的治療劑也可以與這些修飾了的肝素和/或水蛭素絡(luò)合物溶解于常見的有機(jī)溶劑。這些治療劑包括，但不限制于紫杉醇、雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司、他克莫司、放線菌素-D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇或它們的組合。相應(yīng)地，生物活性粘合劑和治療劑能一起覆蓋于醫(yī)療裝置的表面。而且，粘合劑(修飾了的肝素)與治療劑的相對(duì)比率可以依據(jù)醫(yī)療裝置的類型和預(yù)測(cè)的與移植裝置相關(guān)的病理生理問題很容易地進(jìn)行變化。由于能夠省去惰性聚合物載體，涂層組合物的生物活性得到增強(qiáng)，與惰性聚合物載體潛在的、不良的生理反應(yīng)被減少到最低程度。該組合物也將涂層的厚度最小化，因而減少了涂層對(duì)被涂覆的裝置的外形的影響。該組合物也允許在一個(gè)步驟中將兩種藥理明顯不同的藥劑(如，一種抗血栓形成劑和一種抗血管生成劑(anti-angiogenic agent))摻入到假肢上/里。因此，藥物涂層的各種實(shí)施方案不需要多步化學(xué)反應(yīng)步驟或多步物理沉積步驟，而這樣的多個(gè)步驟對(duì)于摻入兩種類型的治療劑來說通常是需要的。在此公開的實(shí)施方案還提供了組合物和方法，它們不需要為了與一般僅溶于有機(jī)溶劑的疏水性藥物(抗血管生成劑，諸如紫杉醇和西羅莫司)混合，而對(duì)肝素——僅溶于水的親水性藥物——進(jìn)行微粉化。將適當(dāng)數(shù)量的治療劑和生物活性粘合劑溶解于常見的有機(jī)溶劑。所有藥物溶解之后獲得一種混合藥物涂層溶液。涂層溶液能通過噴霧涂覆的方法涂覆到裝置的表面，諸如支架的表面。涂層溶液中的溶劑揮發(fā)之后，一薄薄的涂層保留在裝置的表面。如果需要，這一過程可以被重復(fù)許多次。期間可以等待一段時(shí)間或不需要等待，這取決于所使用的溶劑系統(tǒng)的揮發(fā)性?？商娲?，涂層也可以通過浸漬-涂覆的方法覆蓋于醫(yī)療裝置上。浸漬-涂覆對(duì)于不適于噴霧涂覆的裝置諸如但不限制于血管移植物和支架移植物特別有用。刷涂方法也可使用。浸漬有涂層溶液的刷子可用于涂覆裝置。涂層也可以用噴霧、浸漬和刷涂的組合方法涂覆。取決于期望的藥物釋放效率，混合物涂層沉積于裝置之后，可以將一個(gè)附加的聚合物涂層覆蓋到藥物組合物上以能進(jìn)一步控制藥物組合物的釋放。這種聚合物涂層可以是生物穩(wěn)定性的也可以是生物可降解的聚合物。生物穩(wěn)定性的聚合物通常認(rèn)為是生物相容性的，諸如，但不限制于聚氨酯、硅膠、乙烯乙酸乙烯共聚物、聚醚諸如烯化氧的均聚物或共聚物、丙烯酸的均聚物或共聚物、聚酰胺、聚烯烴、聚酯、聚雙烯烴、纖維素和相關(guān)聚合物?？墒褂玫纳锟晌招缘木酆衔锇ň?L-乳酸)、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(羥基丁酸)、聚(羥基丁酸-戊酸酯)(poly(hydroxybutyrate-co-valerate))、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(羥基乙酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(羥基乙酸-三亞甲基碳酸酯)(poly(glycolic acid-cotrimethylene carbonate))、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphosphoester urethane)、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)(poly(iminocarbonate))、共聚(醚-酯)(copoly(ether-esters))(如PEO/PLA)、聚草酸亞烴酯(polyalkylene oxalates)、聚磷腈和生物分子如血纖蛋白、血纖蛋白原、纖維素、淀粉、膠原和透明質(zhì)酸。如果它們可以溶解于或分散于一種能覆蓋于藥物組合物上的溶劑體系中，而不會(huì)對(duì)組合物產(chǎn)生不良的影響，則這些和其他聚合物體系可以使用。通常，常規(guī)的涂覆技術(shù)諸如噴霧涂覆、浸漬涂覆、或刷涂能用來涂覆聚合物涂層。在本發(fā)明的另外一個(gè)方面，公開了最小化再狹窄和血栓癥的方法。通常，當(dāng)涂層組合物覆蓋到可移植的裝置的至少一個(gè)表面時(shí)，所述涂層能同時(shí)預(yù)防血栓癥和再狹窄，而不必使用藥物洗脫涂層通常所需要的“惰性”聚合物載體。更具體地，依據(jù)一個(gè)示范性方法，醫(yī)療移植物被賦予至少一層均勻涂層，該均勻涂層包括修飾了的肝素絡(luò)合物和至少一種治療劑，諸如紫杉醇、雷帕霉素(西羅莫司)、他克莫司、依維莫司、放線菌素-D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇或它們的組合。具有藥物釋放涂層的醫(yī)療裝置可以通過任何本領(lǐng)域已知的或被開發(fā)出來的方法被傳送和移植到病人體內(nèi)期望的部位。一旦植入之后，治療劑和/或修飾了的肝素絡(luò)合物可以以可控制的方式從醫(yī)療裝置的表面釋放出，來最小化再狹窄和血栓癥。已經(jīng)描述了幾個(gè)實(shí)施方案，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可以進(jìn)行各種替代、刪除、修改和改變，而不會(huì)脫離本發(fā)明的范圍及其精神。相應(yīng)地，前面的描述應(yīng)考慮為只是示范性的而不是一種限制。通過隨后的非限制性的實(shí)施例能使本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明的藥物釋放涂層和相關(guān)方法。實(shí)施例如下實(shí)施例1紫杉醇烷和肝素十八基銨(stearylkonium heparin)以50/50的重量比將紫杉醇(SigmaAldrich，St.Louis，MO)和肝素十八烷基銨(依照美國(guó)專利5,047,020制備而得，該美國(guó)專利的整個(gè)內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明)溶解于二氯甲烷中。然后將涂層溶液噴涂到一個(gè)9毫米長(zhǎng)的氣囊可擴(kuò)張的不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架上。噴霧以這樣的方式進(jìn)行，即基本上支架所有暴露的表面都覆蓋有該溶液，并且在支架上承載有期望數(shù)量的藥物。然后在一個(gè)烘箱中在大約50℃的溫度下干燥被涂覆的支架2小時(shí)，或直到所有溶劑被蒸發(fā)掉。通過使用肝素或陽離子敏感染料(cation sensitive dye)來檢查支架表面涂層的覆蓋度(coverage)。
實(shí)施例2紫杉醇和肝素芐烷銨(benzalkonium heparin)以75/25的重量比將紫杉醇(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)和肝素芐烷銨溶解于乙醇。將一個(gè)9毫米長(zhǎng)的氣囊可擴(kuò)張的不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架安置在一個(gè)心軸上，然后在溶液中進(jìn)行浸漬涂覆。然后在心軸上以較低的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)被涂覆的支架，直到所有的溶劑被揮發(fā)掉。當(dāng)干燥時(shí)，緩慢旋轉(zhuǎn)以確保藥物組分均勻分布?？梢灾貜?fù)進(jìn)行浸漬涂覆步驟，直到獲得滿意的藥物承載量。
實(shí)施例3地塞米松和肝素三(十二)烷基甲基銨(tridodecylmethylammonium heparin)以25/75的重量比將地塞米松和肝素三(十二)烷基甲基銨(TDMAC肝素)溶解于四氫呋喃。然后將涂層溶液噴涂到一個(gè)氣囊可擴(kuò)張的不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架上。噴涂以這樣的方式進(jìn)行，即基本上支架所有暴露的表面都覆蓋有該溶液，并且在支架上承載有期望數(shù)量的藥物。然后在一個(gè)烘箱中在50℃的溫度下干燥被涂覆的支架2小時(shí)，或直到所有溶劑被蒸發(fā)掉。通過使用肝素或陽離子敏感染料來檢查支架表面涂層的覆蓋度。
實(shí)施例4雷帕霉素和肝素芐烷銨(benzalkonium heparin)以50/50的重量比將雷帕霉素和肝素芐烷銨溶解于1，1，2-三氯乙烷。然后將涂層溶液噴涂到一個(gè)氣囊可擴(kuò)張的不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架上。噴涂以這樣的方式進(jìn)行，即基本上支架所有暴露的表面都覆蓋有該溶液，并且在支架上承載有期望數(shù)量的藥物。然后在一個(gè)烘箱中在50℃的溫度下干燥被涂覆的支架2小時(shí)，或直到所有溶劑被揮發(fā)掉。通過使用肝素或陽離子敏感染料來檢查支架表面涂層的覆蓋度。
實(shí)施例5頂面涂層(Top coat)(乙烯-乙酸乙烯共聚物)將適量的乙烯-乙酸乙烯共聚物溶解于二氯甲烷，得到2.5％(重量體積比)的聚合物溶液。然后將該溶液噴涂到依照實(shí)施例4描述的方法制備而得到的支架上，直到一層薄薄的罩式涂層均勻地沉積于藥物涂覆的支架上。然后干燥被涂覆的支架，直到所有溶劑揮發(fā)掉。該頂面涂層進(jìn)一步控制藥物釋放率。
實(shí)施例6頂面涂層(聚己內(nèi)酯)將適量的聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷，得到5％(重量體積比)的聚合物溶液。然后將該溶液噴涂到依照實(shí)施例1描述的方法制備而得的支架上，直到一層薄薄的罩式涂層均勻地沉積于藥物涂覆的支架上。然后干燥被涂覆的支架，直到所有溶劑揮發(fā)掉。該頂面涂層進(jìn)一步控制藥物釋放率。
實(shí)施例7以50/50的重量比將紫杉醇(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)和肝素十八烷基銨溶解于二氯甲烷。將一個(gè)擴(kuò)張的ePTFE支架移植物浸入溶液中短暫的片刻，然后進(jìn)行干燥以揮發(fā)掉溶劑。然后將被涂覆的支架移植物浸入含有乙烯-乙酸乙烯共聚物的聚合物溶液中短暫的片刻，然后進(jìn)行干燥。
實(shí)施例8以25/75的重量比將雷帕霉素和肝素芐烷銨溶解于1，1，2-三氯乙烷。將一個(gè)用于心瓣膜的聚醚針織縫合環(huán)(polyester knit suture ring)在溶液中浸漬涂覆并進(jìn)行干燥。然后將被涂覆的縫合環(huán)在含有生物可降解的己內(nèi)酯和乙交酯的彈性體共聚物的丙酮中(5％，重量體積比)浸漬涂覆，然后進(jìn)行干燥。
權(quán)利要求
1.一種涂層組合物，含有至少一種分散于修飾了的生物活性粘合劑中的治療劑。
2.如權(quán)利要求1所述的涂層組合物，進(jìn)一步含有覆蓋于至少一種治療劑和修飾了的生物活性粘合劑的罩式涂層。
3.如權(quán)利要求2所述的涂層組合物，其中治療劑選自紫杉醇、西羅莫司、他克莫司、依維莫司、放線菌素-D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇及其衍生物和類似物。
4.如權(quán)利要求3所述的涂層組合物，其中修飾了的生物活性粘合劑是經(jīng)疏水性修飾的。
5.如權(quán)利要求3所述的涂層組合物，其中修飾了的生物活性粘合劑選自修飾了的肝素和修飾了的水蛭素。
6.如權(quán)利要求5所述的涂層組合物，其中修飾了的肝素是肝素和季銨鹽的絡(luò)合物。
7.如權(quán)利要求5所述的涂層組合物，其中修飾了的肝素選自肝素十八烷基銨、肝素芐烷銨、肝素十六烷基銨和肝素三(十二)烷基甲基銨。
8.如權(quán)利要求2所述的涂層組合物，其中罩式涂層含有聚合物，所述聚合物選自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己內(nèi)酯及其組合。
9.一種涂層組合物，含有至少一層含有修飾了的肝素和至少一種分散于修飾了的肝素中的治療劑的均勻?qū)?；和一層覆蓋于所述的至少一層均勻?qū)拥恼质酵繉印?br> 10.如權(quán)利要求9所述的涂層組合物，其中修飾了的肝素是疏水性的。
11.如權(quán)利要求9所述的涂層組合物，其中修飾了的肝素選自修飾了的肝素和修飾了的水蛭素。
12.如權(quán)利要求11所述的涂層組合物，其中修飾了的肝素是肝素和季銨鹽的絡(luò)合物。
13.如權(quán)利要求11所述的涂層組合物，其中修飾了的肝素選自肝素十八烷基銨、肝素芐烷銨、肝素十六烷基銨和肝素三(十二)烷基甲基銨。
14.如權(quán)利要求9所述的涂層組合物，其中治療劑選自紫杉醇、西羅莫司、他克莫司、依維莫司、放線菌素-D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇及其衍生物和類似物。
15.如權(quán)利要求9所述的涂層組合物，其中罩式涂層含有聚合物，所述聚合物選自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己內(nèi)酯及其組合。
16.一種涂層組合物，含有至少一層含有修飾了的肝素和至少一種分散于修飾了的肝素中的治療劑的均勻?qū)?，其中修飾了的肝素選自水蛭素、肝素十八烷基銨、肝素芐烷銨、肝素十六烷基銨和肝素三(十二)烷基甲基銨，其中治療劑選自紫杉醇、西羅莫司、他克莫司、依維莫司、放線菌素-D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇和它們的衍生物和類似物；和一層覆蓋于所述的至少一層均勻?qū)拥恼质酵繉?，其中所述罩式涂層含有聚合物，所述聚合物選自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己內(nèi)酯及其組合。
17.一種醫(yī)療裝置，包括具有至少一個(gè)表面的軀架；和至少一層直接覆蓋于所述的至少一個(gè)表面的涂覆層，其中所述涂覆層含有修飾了的肝素和至少一種分散于修飾了的肝素中的治療劑；和一層覆蓋于所述的至少一層均勻涂覆層的罩式涂層。
18.如權(quán)利要求17所述的醫(yī)療裝置，其中修飾了的肝素是疏水性的。
19.如權(quán)利要求17所述的醫(yī)療裝置，其中修飾了的肝素選自修飾了的肝素和修飾了的水蛭素。
20.如權(quán)利要求19所述的醫(yī)療裝置，其中修飾了的肝素是肝素和季銨鹽的絡(luò)合物。
21.如權(quán)利要求19所述的醫(yī)療裝置，其修飾了的肝素選自肝素十八烷基銨、肝素芐烷銨、肝素十六烷基銨和肝素三(十二)烷基甲基銨。
22.如權(quán)利要求17所述的醫(yī)療裝置，其中治療劑選自紫杉醇、西羅莫司、他克莫司、依維莫司、放線菌素-D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇及其衍生物和類似物。
23.如權(quán)利要求17所述的醫(yī)療裝置，其中罩式涂層含有聚合物，所述聚合物選自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己內(nèi)酯及其組合。
24.一種使再狹窄最小化的方法，包括提供一種醫(yī)療移植物，該醫(yī)療移植物的至少一個(gè)表面覆蓋有權(quán)利要求1所述的涂層組合物；將該醫(yī)療移植物傳送到移植部位；以可控制的方式將至少一種治療劑從該醫(yī)療移植物表面釋放出來。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，進(jìn)一步包括以可控制的方式將修飾了的生物活性粘合劑從醫(yī)療移植物的表面釋放出來。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中治療劑和生物活性粘合劑基本上同時(shí)從醫(yī)療移植物的表面被釋放出來。
全文摘要
藥物洗脫涂層組合物含有至少一種分散于修飾了的生物活性粘合劑中的治療劑。包含在涂層組合物中的治療劑為紫杉醇、西羅莫司、他克莫司、依維莫司、放線菌素－D、地塞米松、麥考酚酸、環(huán)孢霉素、雌二醇及其衍生物和類似物。這些治療劑通過修飾了的生物活性粘合劑被覆蓋于醫(yī)療裝置的表面。通過使用這些生物活性粘合劑，治療劑不必使用惰性聚合物載體就能被覆蓋到醫(yī)療移植物的至少一個(gè)表面上。
文檔編號(hào)A61L33/10GK1674853SQ03818546
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月26日
發(fā)明者徐力健 申請(qǐng)人:徐力健