專利名稱：鈦纖維醫(yī)療材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與人造牙根植入物、人造關(guān)節(jié)植入物等的整型外科用植入物共同使用的鈦或鈦基合金纖維構(gòu)成的機(jī)體硬組織引導(dǎo)性支架材料與其制造方法及在再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器。
背景技術(shù)：
在至今的口腔外科、整形外科領(lǐng)域，作為植入機(jī)體內(nèi)用的植入材料，以人造牙根、人造關(guān)節(jié)為首的金屬材料制品使用得很多。其中，最近特別是使用鈦與鈦合金的頻率在迅速增長著。鈦和其它金屬相比，具有機(jī)體內(nèi)異物反應(yīng)少的優(yōu)異性質(zhì)、重量輕而堅固，并且將金屬材料植入機(jī)體內(nèi)的患者在術(shù)后檢查等，接受MRI檢查時，相對于具有磁性的材料在機(jī)體內(nèi)會產(chǎn)生種種不便而言，在這一點(diǎn)上沒有磁性的鈦具有無障礙金屬的附屬效果，這也是推薦使用的理由之一。
特別是最近，含有鈦與鈦合金制成的醫(yī)療材料，在人造關(guān)節(jié)和人造牙根等的整型外科領(lǐng)域和牙科領(lǐng)域的使用頻率正在增加著。由此，無異物反應(yīng)的金屬材料在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮功能、也在提高術(shù)后患者的QOL上作貢獻(xiàn)。
但是，未必是完全可以滿足的狀況。例如，即使說無異物反應(yīng)，在鈦金屬材料與機(jī)體的接觸點(diǎn)上，即使金屬材料被植入進(jìn)骨組織內(nèi)，在材料表面，結(jié)締組織體系的成纖維細(xì)胞等與膠原纖維集合在一起、形成包圍組織。因此，鈦金屬材料不能與骨組織直接接觸，存在著難以達(dá)到骨組織與金屬材料一體化的問題。
為了解決這個問題，近年來，在鈦表面涂覆羥基磷灰石的同時，考慮到骨組織的誘導(dǎo)性與固定性的結(jié)構(gòu)，即采取在材料表面設(shè)置凹凸結(jié)構(gòu)，或者在表面固定許多微珠等的措施，由此，進(jìn)行給表面帶來復(fù)雜結(jié)構(gòu)的改進(jìn)。但是，即使采用這樣的方法，金屬材料與骨組織的生理的、機(jī)械的結(jié)合關(guān)系還是不充分的，即使看似乎是結(jié)合了，但從邊緣部分，結(jié)合一開始破裂、就不能修復(fù)，裂口擴(kuò)展到整體帶來松馳，大多情況下遲早會脫落，隨著重復(fù)多個癥例就逐漸明朗起來。因此，特別在高齡者中，材料與骨組織的分離漸漸地進(jìn)行等，甚至?xí)霈F(xiàn)極其危險的現(xiàn)象。而且，要達(dá)到金屬材料與骨的結(jié)合，采用以往的方法，快則要3個月、慢則甚至要6個月，實(shí)際情況也是該期間不能進(jìn)行下一階段的治療。
為了改善這些情況，更在最近，使用這樣的以鈦制植入材料為開端的醫(yī)療材料的同時，也并用促進(jìn)成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的BMP(骨形成發(fā)生蛋白)和關(guān)于其它細(xì)胞誘導(dǎo)的BMP等。與這些生理功能活性物質(zhì)的并用就那樣地有效果，在鈦金屬材料附近也可見成骨細(xì)胞的侵入，但還沒有形成材料與細(xì)胞的一體的、稱為骨整合的組織狀態(tài)的細(xì)胞。
另一方面，作為將材料表面作成復(fù)雜形狀的上述嘗試的改進(jìn)技術(shù)，提出了將鈦或鈦合金制的細(xì)線材隨機(jī)地卷曲重疊在機(jī)體骨中被埋設(shè)的植入核心部分，在核心部分方向壓縮、形成所要求的形狀、尺寸的壓縮成型體，使該成型體與核心部分結(jié)合、制成具有緩沖功能的鈦制牙科用植入材料(特開平8-140996號公報)。這里，作為細(xì)線材，具體地表示，是直徑為0.1mm至0.7mm、特別優(yōu)選是0.3mm-0.5mm，由該鈦線材形成的“成型體”的意義是，由于外力、即咬合外力，全方位地受到彈性、起著緩沖作用，同時允許機(jī)體骨組織從成型體的無數(shù)的多空隙侵入與增殖、提高埋入部分的所謂骨附著，以保證埋入部分的良好的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步，將金屬與發(fā)泡劑的混合物注入鑄型，加壓下加熱到熔點(diǎn)以上，在適當(dāng)時間除去加壓用氣體，由制作“泡結(jié)構(gòu)”過程(美國專利第2,553,016號說明書)產(chǎn)生的產(chǎn)物、和作為該過程的發(fā)展方式，由于汞蒸氣的發(fā)生、和鈦或者鋯的氫氧化物或碳化物的分解等而產(chǎn)生特定的氣體(美國專利第2,434,775和同第2,553,016號說明書)產(chǎn)生的產(chǎn)物等，也提出采取在金屬熔融時使氣泡發(fā)生的特殊的發(fā)泡方法，而得到金屬的“泡結(jié)構(gòu)”薄層，將此固定在植入材料的表面，在埋設(shè)在機(jī)體內(nèi)后、氣泡單元內(nèi)誘導(dǎo)骨組織，謀求骨組織與植入材料的融合的整型外科用植入材料(特開平11-341號公報)。作為此時使用的金屬，被列舉、公開的有純鈦、鈦合金、不銹鋼或鈷-鉻合金或鋁等各種金屬。然后，公開了由氣泡形成的開口單元的大小，是0.5mm-1.5mm左右的范圍，“泡結(jié)構(gòu)”形成1.5mm-3mm的薄層。
但是，前一方案，基本是準(zhǔn)備0.1mm-0.7mm的1根長的鈦纖維，卷曲、壓縮在植入核心周圍的同時，在重復(fù)的纖維之間形成允許新生骨組織侵入與增殖的多孔空隙，但是，即使如此，在多孔空隙的形成中自然有著限度。即，該方法是在核心方向壓縮線材、由該卷曲的方式確保與核心的安裝關(guān)系，在那里，可以調(diào)制多孔空隙的余地應(yīng)該是極小。假設(shè)，為了確保規(guī)定以上的空隙而將線材緩慢卷曲，則會有對核心不能確保線材的安裝關(guān)系那樣的缺點(diǎn)。即，采用這樣的方法，謀求骨組織的侵入與增殖有限制，不能形成充分的骨整合組織。
另外，即使在后一方案中，其“泡結(jié)構(gòu)”因?yàn)橛蓪ｉT對熔融金屬的“氣體的量與形狀”控制，所以不能說成骨細(xì)胞的侵入與著床、增殖等給予直接影響的單元的大小、分布狀態(tài)、壁厚等的控制是容易的，該公開的開口單元的大小是0.5mm-1.5mm左右，問題是該單元的壁厚，考慮到在附圖中比例的話與開口單元比較，具有幾乎相同或更厚的厚度，與基于作為其上述的微珠法中的珠直徑不能說不同、沒有比與骨細(xì)胞的親和性而帶來的形成與組織的一體化更令人期待的了。
即，即使使用以上所述的具有機(jī)體組織親和性的鈦或鈦基合金的任何一項的以往技術(shù)，都存在上述各點(diǎn)中的問題，特別是骨組織與鈦材料的一體化，其現(xiàn)狀是不能說到達(dá)所謂形成骨質(zhì)一體化的充足的組織。術(shù)后，產(chǎn)生從邊緣部分骨與鈦的松馳，遲早脫落的情況多，在此期間，也不可避免地使患者有不適感等，是問題多的技術(shù)。實(shí)際上，在醫(yī)療現(xiàn)場中采用以往的人造牙根、人造關(guān)節(jié)時，在后述的附圖的說明也敘述了，但是，以往的技術(shù)如圖1(A)所示的，因?yàn)楣桥c金屬的結(jié)合是平面性的結(jié)合，所以達(dá)到充分的結(jié)合需要3個月到6個月，在此期間要安靜地等待、不能進(jìn)行下一步的治療。其理由是因?yàn)?，?xì)胞活動著、達(dá)到與金屬的結(jié)合的部位，在被結(jié)合物形成的面與面中，即使說只是被夾住的二維平面也不為過的領(lǐng)域的、只不過可以說是單純的并且最小的平面。
上述那樣地，以鈦金屬材料為開端的以往技術(shù)，都是以骨組織與金屬制植入件之間的二維平面的結(jié)合作為目標(biāo)，稱其為骨整合，而在原來的生物學(xué)上有著長期保持的問題。本發(fā)明沒有這樣的問題，在使用各種硬組織代替用植入材料的同時，提供由植入材料與機(jī)體的骨組織是三維地、立體地互相協(xié)同，可以誘導(dǎo)雜合狀態(tài)的組織層，是要提供機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料。
而且，將采用以往的方法，達(dá)到某種程度的金屬材料與骨的結(jié)合需要3個月到6個月，如后述實(shí)施例3中證明的那樣地，本發(fā)明中是要提供在1個月以內(nèi)，完成金屬材料與骨結(jié)合的方法。
進(jìn)一步，今天的再生醫(yī)療工程學(xué)的現(xiàn)狀，是在硬組織代替材料中，與生理活性物質(zhì)一起導(dǎo)入成骨細(xì)胞、干細(xì)胞，實(shí)際地謀求促進(jìn)迅速的包含骨細(xì)胞的機(jī)體細(xì)胞形成的嘗試。即，在規(guī)定期間內(nèi)，確實(shí)地保持生理活性物質(zhì)與干細(xì)胞、發(fā)揮緩釋性、并且細(xì)胞浸潤性優(yōu)良、只分離在人體組織中埋設(shè)或增殖的細(xì)胞，在必須要增殖組織的研究現(xiàn)場、以及醫(yī)療現(xiàn)場直接可以送到的、可以作為所謂的細(xì)胞培養(yǎng)用生物反應(yīng)器使用的材料。對此，從前的材料，是難以充分滿足這些要求、達(dá)到可以應(yīng)對的程度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是要開發(fā)、提供可以應(yīng)對上述問題或要求的、可以在機(jī)體硬組織作為有效的支架材料使用的、進(jìn)一步對硬組織以外的細(xì)胞也可以作為有效的生物反應(yīng)器使用的材料。
為此，本發(fā)明者如以下說明的那樣地深入研究的結(jié)果，確認(rèn)了成骨細(xì)胞對鈦金屬的極細(xì)的纖維材料著床、增殖極其容易溶合、在此使用的纖維的直徑與細(xì)胞的增殖活動之間有著高度的相關(guān)性，另外，以該見識為開端，得到了一系列重要的見識，根據(jù)這些見識，在開發(fā)、提供可以應(yīng)對上述要求的材料方面取得了成功。
即，本發(fā)明者對成骨細(xì)胞喜好的成長條件深入研究的結(jié)果，明確了成骨細(xì)胞喜好極細(xì)纖維構(gòu)成的幾何學(xué)空間而成長。在此進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞對鈦纖維顯示著極高的親和性，其程度是細(xì)度小于100μm的比細(xì)度在100μm以上的鈦纖維集團(tuán)構(gòu)成的幾何學(xué)空間結(jié)構(gòu)，對在寬度100μm至400μm的結(jié)構(gòu)更顯示極高的親和性，有著積極的附著特性。
另外，關(guān)于這些見識的部分醫(yī)學(xué)成果，在“Dentistry in Japan”vol.37、p.42-50、2001、“J.Bone and Joint surgery”93A、S1-105-115、2001、“J.Biochemistry”、vol.121、p.317-324、1997上發(fā)表(但是，不是關(guān)于本發(fā)明那樣的成果的全部內(nèi)容、另外，關(guān)于解決方法等全部都未發(fā)表)。
本發(fā)明進(jìn)一步積極地發(fā)展由上述見識得到的纖維的特性、靈活運(yùn)用，由在金屬植入件的周圍安裝該纖維，如通過纖維在植入件周圍使用，在植入件周圍積極地誘導(dǎo)成骨細(xì)胞，其結(jié)果，可以從誘導(dǎo)含有骨組織和金屬纖維與植入件的雜合狀態(tài)的一體化組織的觀點(diǎn)，從詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以明確提高如目的樣的成果。
由此，使用以往的人造牙根、人造關(guān)節(jié)時，骨與金屬的結(jié)合、即如(0011)所述的那樣地，因?yàn)槭瞧矫娴模?，要得到足夠的?qiáng)度，需要3個月至6個月，該期間要保持安靜，以至后一個治療不能進(jìn)行，根據(jù)本發(fā)明，由于給出由鈦纖維形成的三維的復(fù)雜空間，即使厚度是2mm的層，其金屬表面積也是平面時的20倍以上，僅此就給予細(xì)胞活動場所，并且，如前所述那樣地，細(xì)胞的活動與被促進(jìn)的效果相結(jié)合、可以在短期內(nèi)達(dá)到骨組織的骨質(zhì)一體化。
進(jìn)一步，在以后的研討中，明確了對于這樣的細(xì)胞誘導(dǎo)與增殖，即使對于成骨細(xì)胞以外的細(xì)胞也是可能的。即，使用細(xì)度小于100μm的鈦纖維，多種細(xì)胞在纖維層內(nèi)被誘導(dǎo)、積極地附著、成長發(fā)育。即由于使用鈦的細(xì)纖維，在提供由對機(jī)體整體組織親和性高的金屬植入材料形成的醫(yī)療材料上是成功的。
由對上述特定細(xì)度鈦纖維層的細(xì)胞的高親和性，在纖維層誘導(dǎo)細(xì)胞，形成與植入材料的雜合化，將此埋設(shè)于人體使用時，可以求得方式穩(wěn)定性。關(guān)于這一點(diǎn)的深入研究的結(jié)果，本發(fā)明者，在將鈦纖維無序地形成層狀以后，將其單獨(dú)地、或在植入材料上卷曲、真空燒結(jié)，纖維之間的交點(diǎn)、接觸點(diǎn)及植入材料表面的纖維與植入材料部分的接觸點(diǎn)，斑點(diǎn)般地熔敷，即使加外力，由于多數(shù)的熔敷點(diǎn)使外力被分散到整體而具有足夠的強(qiáng)度，與其說是剛性結(jié)構(gòu)不如說是在作為方式保持性優(yōu)秀方面取得成功，而且明白即使在燒結(jié)后對于骨細(xì)胞等的機(jī)體組織的親和性完全沒有影響。
作為固定金屬纖維的方法，也可以列舉焊接和銀焊料等其它的方法，但這些結(jié)合操作，大多使用糊劑。然而，在這些糊劑中，有可能含有對細(xì)胞有害的物質(zhì)，所以不能說是適當(dāng)?shù)姆椒??？紤]到這一點(diǎn)，從各種的熔敷法、固定法中敢于選擇真空燒結(jié)法，是因?yàn)榭吹狡溆行浴＜?，真空燒結(jié)法不使用對細(xì)胞有害的物質(zhì)、也不產(chǎn)生對細(xì)胞有害的物質(zhì)。但是除此以外，其它固定纖維的有效方法，即，只要是對細(xì)胞的生長發(fā)育和對組織、進(jìn)一步對人體不施加不良影響的熔敷方法，采用該方法就沒有任何問題，其中包含著本發(fā)明的目的方式。
本發(fā)明者進(jìn)一步研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在該鈦金屬纖維層的纖維表面，使含有羥基磷灰石或同時含碳酸磷灰石的結(jié)晶析出，由此促進(jìn)成骨細(xì)胞的著床、或者由于預(yù)先附著、使用促進(jìn)成骨細(xì)胞發(fā)育的、以BMP(骨發(fā)生形成蛋白)為首的各種細(xì)胞因子和細(xì)胞生長因子成分等的生理活性物質(zhì)，可以更加有效地誘導(dǎo)骨細(xì)胞。這樣的作用效果，不是單純由該處理成分的功能帶來的，可以是由并用細(xì)的鈦纖維帶來的作用效果。并且在此時，發(fā)現(xiàn)使具備顯著的持續(xù)性與緩釋性的作用效果奏效。
這樣的作用效果，與板狀體對比，可以認(rèn)為有顯著的不同。這個不同，可以認(rèn)為是因?yàn)榻饘倮w維層的表面積與板狀體相比大奶多而引起的。即，即使是同樣的承載量而且不偏離，在大范圍中平均承載，加上承載面積增加，因此總承載量增大。生理活性物質(zhì)的作用也由于使用比表面積小的板狀體、極細(xì)的100μm以下的纖維，而更有效、作用范圍更廣，由此，有效地誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、可以形成一體化的強(qiáng)有力的機(jī)體組織。
另外，作為此時的承載方法，可以將上述BMP成分、細(xì)胞因子、各種細(xì)胞生長因子、具有生物活性的成分或因子，直接地、也可以附著于金屬纖維，在鈦或鈦化合物的纖維間隙含有聚乙二醇酸、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物、生物降解性(3-羥丁基(ヒドロキレブレト)-4-羥基丁酸酯)聚酯聚合物、聚二噁烷、聚乙二醇、膠原蛋白、角蛋白、白蛋白、血纖維蛋白、殼聚糖、甲殼質(zhì)、絲蛋白、纖維素、粘多糖類、玻璃粘連蛋白、纖維粘連蛋白、昆布寧、藻酸、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、聚氨基酸、葡聚糖、瓊脂糖、果膠、甘露糖膠及它們的衍生物等的在機(jī)體內(nèi)能夠分解、吸收的物質(zhì)，使上述因子被吸附在機(jī)體內(nèi)吸收性物質(zhì)中也將是有效的。
當(dāng)然，即使不使用這樣的機(jī)體活性物質(zhì)，細(xì)胞自身具有的特性，即，細(xì)胞對極細(xì)的纖維容易附著的行為，不如說可以歸結(jié)于細(xì)胞自身具有的本質(zhì)特性，而由適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)該機(jī)體活性物質(zhì)，如果可以控制該細(xì)胞的行為，就可以在位置上、時間上自由地控制細(xì)胞的誘導(dǎo)、活化，就有作為有效的方式之一成立的可能性。
這里，做成使纖維無序地絡(luò)合的方式，細(xì)胞就積極地侵入無序的每個纖維間隙，形成細(xì)胞與金屬纖維三維地復(fù)雜地進(jìn)入強(qiáng)有力的雜合組織。但是，該方式對于特定的方向，特別在有必要增強(qiáng)等時，按照該增強(qiáng)目的，例如并用織布也是有效的方式是不必多說，絲毫不妨礙本發(fā)明的目的。
將以上記載的金屬纖維層使用于人體或其它動物時，例如，將植入金屬材料植進(jìn)骨組織時，產(chǎn)生血管與骨的細(xì)胞進(jìn)入構(gòu)成植入材料上固定的金屬纖維層形成的三維間隙，自己形成雜合組織，由此產(chǎn)生金屬材料與骨組織的一體化現(xiàn)象，如上述說明的那樣，植入金屬材料整體在骨組織內(nèi)的固定效果更加提高、金屬材料在骨組織內(nèi)變得堅固地固定。這樣的固定效果迅速地由細(xì)胞與血管的進(jìn)入定位而形成，可以明了是始終使用特定的細(xì)度、縱橫比的鈦纖維開始得到的作用效果。
以上是基于相當(dāng)數(shù)量(幾百例)以上的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)而得到的見識，著眼于這樣的特定金屬(鈦或鈦基合金)的細(xì)線中的直徑與細(xì)胞的關(guān)系的研究，是本發(fā)明者的首創(chuàng)，是極具高獨(dú)創(chuàng)性的研究、是新型的，沒有先例。然后，由于制成該細(xì)線，作用效果極其顯著，由此，有助于醫(yī)學(xué)的發(fā)展、人類的大福利是不必多言的。通過本實(shí)驗(yàn)而使用的、作為本發(fā)明的支架材料被安裝的植入材料的金屬材料，主要地言及與骨的親和性的必要性、基于實(shí)際中在醫(yī)療現(xiàn)場使用的鈦金屬制醫(yī)用植入材料，不必多言的是也可以使用除此之外的金屬制或非金屬制的醫(yī)用植入材料。
另外，進(jìn)一步對于細(xì)度不足100μm的鈦纖維，由許多實(shí)驗(yàn)明確在成骨細(xì)胞以外還有多種細(xì)胞，通過使用該材料，與成骨細(xì)胞同樣地活躍地進(jìn)行生理活動，有著積極的附著特性。其中，當(dāng)然也含有被稱為萬能細(xì)胞的干細(xì)胞。即由此明確了，100μm以下的鈦金屬纖維層，具有作為在再生醫(yī)學(xué)工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用材料的功能，可以用作為細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器。


圖1是外面安裝本發(fā)明的鈦纖維制成的支架材料、形成鈦棒等的植入材料的概要圖及其放大圖。
圖2是表示外面安裝本發(fā)明的鈦纖維制成的支架材料、真空燒結(jié)、熔敷的金屬鈦棒與只使用鈦棒的大鼠皮下的植入比較實(shí)驗(yàn)的表示異位性4周的骨組織的圖。
圖3是由Ca的定量分析表示在裝有與不裝有鈦金屬纖維無紡布時的各鈦棒上的骨形成量的不同的圖。
圖4是將在鈦棒上裝有鈦金屬纖維無紡布、但不進(jìn)行真空燒結(jié)、實(shí)施磷灰石涂覆處理的試樣和在鈦棒上裝有鈦金屬纖維無紡布、但都不進(jìn)行真空燒結(jié)與磷灰石涂覆處理的試樣，分別植入于老鼠皮下，用顯微鏡觀察經(jīng)過4周后的試樣和成形的骨組織的狀態(tài)的圖。
圖5是分別準(zhǔn)備將鈦金屬纖維無紡布在鈦棒上真空燒結(jié)而一體化、進(jìn)行磷灰石涂覆處理的試樣，和將鈦金屬纖維無紡布在鈦棒上真空燒結(jié)而一體化、不進(jìn)行磷灰石涂覆處理的試樣，植入于兔的頭蓋骨，用顯微鏡觀察經(jīng)過4周后的試樣和骨組織狀態(tài)的圖。
圖6是表示在大鼠的頭蓋骨中植入裝有鈦珠的植入試樣，用顯微鏡觀察經(jīng)過4周后的試樣與骨組織的狀態(tài)的圖和用顯微鏡觀察任其自然痊愈、經(jīng)過4周后的骨組織的狀態(tài)的結(jié)果的圖。
圖7是表示在真空燒結(jié)的鈦金屬纖維表面實(shí)施磷灰石涂覆處理后的金屬纖維表面和不進(jìn)行真空燒結(jié)的鈦金屬纖維實(shí)施磷灰石涂覆處理后的金屬纖維表面的SEM觀察結(jié)果的圖。
圖8是表示真空燒結(jié)前的鈦金屬纖維表面和真空燒結(jié)后的鈦金屬纖維表面的SEM觀察結(jié)果的圖。
圖9是表示由本發(fā)明的生物反應(yīng)器與以往型多孔性磷灰石的反應(yīng)器以及塑料平板對照反應(yīng)器的成骨細(xì)胞增殖比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式基于以上的一系列見識，將上述記載的課題，采取下述(1)-(13)中記載的構(gòu)成來解決。
(1)機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，是與代替各種硬組織用植入材料共同使用的、由鈦或鈦基合金纖維形成的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，選定該鈦或鈦基合金纖維的平均直徑是100μm以下、縱橫比20以上(短軸∶長軸＝1∶20以上)的纖維，同時將該纖維形成層狀，由此，從其表面層直至內(nèi)部，形成機(jī)體硬組織著床空間，作出機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性與固定附著性優(yōu)異的材料設(shè)計。
(2)如權(quán)利要求1所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，由所述纖維形成的層狀支架材料或與其共同使用的各種植入材料，被真空燒結(jié)，由此各纖維之間或纖維與植入材料的交點(diǎn)至接觸點(diǎn)互相熔敷、被固定。
(3)如上述(1)至(2)的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，所述纖維表面由磷灰石生成液處理，由含有羥基磷灰石或碳酸磷灰石的磷酸鈣化合物涂覆附著。
(4)如上述(1)至(3)的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，所述纖維表面由將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或含有生理活性輔助劑的處理液處理。
(5)如上述(4)所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，將所述機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性助劑輔含有選自細(xì)胞生長因子、細(xì)胞因子、抗生素、細(xì)胞生長控制因子、酶、蛋白、多糖類、磷脂、脂蛋白、粘多糖類組成的群的1種或2種以上。
(6)如上述(1)至(5)的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料是人造牙根植入材料、在植入材料埋設(shè)于機(jī)體骨內(nèi)的埋入部分的周圍表面卷曲乃至固定、一體地安裝使用。
(7)如上述(1)至(5)的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料是人造關(guān)節(jié)植入材料、在植入材料埋設(shè)于機(jī)體骨內(nèi)的埋入部分的周圍表面卷曲至固定、一體安裝使用。
(8)如上述(1)至(5)的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料是骨修復(fù)用植入材料、在植入材料埋設(shè)于機(jī)體骨內(nèi)的埋入部分的周圍表面卷曲至固定、一體安裝使用。
(9)如上述(6)至(8)的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料與機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架的一體安裝由專用真空燒結(jié)安裝。
(10)機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料的制造方法，其特征是，將平均直徑100μm以下、縱橫比20以上的鈦或鈦基合金纖維多數(shù)地交叉、形成層狀，將其單獨(dú)地或在人造牙根植入材料乃至人造關(guān)節(jié)植入材料的周圍卷曲、真空燒結(jié)，熔敷各纖維的交點(diǎn)或纖維層與植入材料的接觸點(diǎn)而一體化。
(11)再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器，其特征是，在再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器中，作為誘導(dǎo)、著床構(gòu)成反應(yīng)器的細(xì)胞、形成生育空間的反應(yīng)器的材料，使用細(xì)度小于100μm、縱橫比20以上(短軸∶長軸＝1∶20以上)的鈦纖維或由磷灰石生成液對其進(jìn)一步處理，由含羥基磷灰石或碳酸磷灰石的磷酸鈣化合物涂覆、附著的該鈦纖維的同時，將該纖維絡(luò)合形成為層狀，由此，從其表面層直至內(nèi)部，形成機(jī)體硬組織著床空間，作成細(xì)胞誘導(dǎo)性及固定附著性優(yōu)異的材料的設(shè)計。
(12)如上述(11)所述的再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器，其特征是，所述纖維層由含有將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性輔助劑的溶液處理或含有該溶液。
(13)如上述(11)所述的再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器，其特征是，所述將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性輔助劑含有選自細(xì)胞生長因子、細(xì)胞因子、抗生素、細(xì)胞生長控制因子、酶、蛋白、多糖類、磷脂、脂蛋白、粘多糖類組成的群的1種或2種以上。
這里，所謂將該纖維形成層狀，是將具有網(wǎng)狀空間的織布制成層狀和將絡(luò)合纖維的無紡布形成層狀。然后，從表面層到內(nèi)部，形成機(jī)體硬組織著床空間、為了進(jìn)行機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性與固定附著性優(yōu)異的材料設(shè)計，將纖維的細(xì)度小于100μm、縱橫比20以上的鈦纖維無序地絡(luò)合成為層狀，如可以形成無紡布就可以自然得到。由此形成的空間，就具有將細(xì)胞的進(jìn)入作為可能的開口部，另外，對進(jìn)入的細(xì)胞著床、增殖則形成充分的空間。以后的實(shí)施例中，由空隙率、密度示例、言及該纖維層，而機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性及固定附著性、空隙率、密度在極其廣泛的范圍是有效的。本發(fā)明設(shè)定纖維的細(xì)度小于100μm，對機(jī)體硬組織可以設(shè)定優(yōu)異的空間，另外，也富于加工性，比使用更粗的纖維的時候有利。此外，不僅僅停留在表觀上細(xì)度的不同，可以明白，事實(shí)上在細(xì)胞水平的情況則具有更大的意義。
實(shí)施例根據(jù)在以下記載的異位性骨形成實(shí)驗(yàn)、同位性骨形成實(shí)驗(yàn)和/或磷灰石涂覆實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)等公開的實(shí)施例及圖面，說明本發(fā)明的實(shí)施方式。另外，這些實(shí)施例是公開作為有助于容易理解本發(fā)明的具體例，因此，不是限定本發(fā)明的意思。
以下記載的實(shí)驗(yàn)中使用的支架材料，是如圖1所示的將平均直徑100μm以下、縱橫比20以上的鈦金屬或鈦基合金纖維，制成無序絡(luò)合、形成的無紡布為代表的層狀體，將其安裝在鈦植入材料的外周部、真空燒結(jié)兩者，熔敷纖維之間的接觸點(diǎn)、交點(diǎn)和與鈦植入材料的接觸點(diǎn)，此后采取磷灰石涂覆處理等的處理，以往方法的鈦植入材料與在其周圍生長的骨組織的關(guān)系、和安裝有由鈦纖維層(無紡布)形成的本發(fā)明的支架的鈦植入材料與在其周圍生長的骨組織的關(guān)系分別如圖1所示。
(A)是表示由以往方法形成的鈦植入材料與在其周圍生長的骨組織的圖，在植入材料的周圍形成了骨組織(左圖)，但其接觸結(jié)合界面，由放大圖(右圖)看，骨組織在植入材料只不過是平面性的結(jié)合。與之相對的(B)，是表示安裝了本發(fā)明的支架的植入材料與在其周圍生長的骨組織的關(guān)系圖(左圖)，骨組織顯示出首先在支架中的三維地、復(fù)雜地絡(luò)合的纖維層內(nèi)，被誘導(dǎo)、在其纖維表面附著結(jié)合成三維而復(fù)雜的形狀，通過該結(jié)合層再與向外側(cè)的骨組織連接的樣子。即，顯示出相比于以往方法的植入材料(A)，基于由復(fù)雜地絡(luò)合的纖維與其形成的空間的固定效果，形成堅固的骨組織結(jié)構(gòu)，骨整合顯示出實(shí)現(xiàn)三維的樣子。
(實(shí)施例1)(大鼠皮下的異位性骨形成實(shí)驗(yàn))I.實(shí)驗(yàn)試樣的準(zhǔn)備分別準(zhǔn)備下面的試樣①、②。
①準(zhǔn)備由直徑8μm-80μm、縱橫比20以上的鈦金屬纖維制成的空隙率85％、密度0.9g/ml的無紡布(ベキニツト株式會社制)，將其在鈦棒上堅固地卷成任意厚度，將該鈦無紡布與直徑1.5mm的鈦棒形成的復(fù)合體，充填在陶瓷制燒結(jié)模具筒內(nèi)，以1000℃、在高真空中燒結(jié)5小時。其結(jié)果，在纖維之間的多數(shù)接觸點(diǎn)中，另外，在與鈦表面的接觸點(diǎn)中，被燒結(jié)、熔敷，即使在表面加上外力，也不會凹入、也不會在其方式上產(chǎn)生變形，制作、準(zhǔn)備了堅固的復(fù)合體。
②直徑1.5mm的鈦金屬棒。
II.植入實(shí)驗(yàn)方法在大鼠的皮下分別將相當(dāng)于上述①的本發(fā)明的支架材料的復(fù)合體和相當(dāng)于②的以往技術(shù)中的植入材料的金屬棒，與從牛骨提取、精制的骨形成蛋白質(zhì)S-300BMP一起植入，在4周期間進(jìn)行相關(guān)骨的形成實(shí)驗(yàn)。4周后，由顯微鏡觀察與金屬棒上附著的Ca附著量的定量分析，觀察、對比兩者的骨形成的不同。
III.實(shí)驗(yàn)結(jié)果其結(jié)果，由顯微鏡觀察的結(jié)果如圖2所示。真空燒結(jié)相當(dāng)于本發(fā)明的支架材料的、金屬鈦的無紡布、安裝的復(fù)合體、即安裝有無紡布的①、4周后的骨形成的狀態(tài)，根據(jù)圖2(A)，確認(rèn)了在該無紡布內(nèi)，成骨細(xì)胞被浸潤、誘導(dǎo)，復(fù)雜地進(jìn)入旺盛的形成的骨組織。相對于此，不安裝無紡布的②，即只含有鈦金屬棒的圖2(B)，不能確認(rèn)在那里兩者形成三維的成為一體的骨組織，在棒(黑色部分)與骨(白色部分)的界面，沒有連接兩者，棒與骨夾著界面、只不過是簡單地、分別獨(dú)立地個別存在。
另外，由Ca的定量分析的觀察結(jié)果，如圖3所示。
即在①的直徑1.5mm的鈦棒安裝有鈦無紡布時，對于1根植入材料，可知附著有平均2.3mg的Ca，相對于此，沒有安裝該鈦無紡布的②，最多只附著有0.13mg，這里，兩者之間的差別十分明顯，其差別達(dá)到幾乎18倍。
(實(shí)施例2)(由有無羥基磷灰石處理的差別引起的異位性骨形成實(shí)驗(yàn))實(shí)驗(yàn)方法在直徑1.5mm的鈦棒上安裝鈦無紡布后，不真空燒結(jié)，分別準(zhǔn)備與后述的實(shí)施例4公開的磷灰石涂覆處理同樣的由液體浸漬法磷灰石涂覆處理的復(fù)合體③，和不進(jìn)行磷灰石涂覆的復(fù)合體④，在大鼠皮下分別植入4周，對骨組織形成比較兩者的不同。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果其結(jié)果如圖4所示。在磷灰石涂覆處理的復(fù)合體③中，在該鈦無紡布部分之處，確認(rèn)旺盛的骨形成〔圖4(A)〕。
但是，因?yàn)樵谠撯伆舻谋砻妫仧o紡布沒有被實(shí)施真空燒結(jié)處理，所以兩者沒有一體化地結(jié)合，由此在棒表面部分沒有生成骨，可知，從棒表面稍微離開的纖維空間內(nèi)被形成〔圖4(A)〕。
另一方面，在沒有磷灰石涂覆的復(fù)合體④中，骨幾乎或完全沒有生成〔圖4(B)〕。即，可知在該異位性實(shí)驗(yàn)中，磷灰石涂覆處理對于骨形成起著極其重要的作用。另外，從實(shí)施例1中的鈦金屬棒與鈦金屬無紡布由真空燒結(jié)的熔敷處理的試樣①、與本實(shí)施例2中的鈦金屬棒與鈦金屬無紡布沒有經(jīng)過真空燒結(jié)的熔敷處理的③的骨形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果，顯示在將鈦金屬棒與骨形成為一體中，在鈦棒表面，鈦金屬無紡布由真空燒結(jié)預(yù)先被熔敷處理成一體是重要的。即，該真空燒結(jié)處理，不單單是力學(xué)的強(qiáng)度，也在骨形成的效率增大方面有大的幫助，起著重要的作用。
以上實(shí)施例1、實(shí)施例2中記載的實(shí)驗(yàn)，都是在大鼠皮下的異位性骨形成實(shí)驗(yàn)，是由骨以外的組織中的骨形成實(shí)驗(yàn)，調(diào)查、確認(rèn)安裝有鈦無紡布的意義，將其整理記載、總結(jié)于表1。
表1在實(shí)施例1、實(shí)施例2記載的實(shí)驗(yàn)總結(jié)

(實(shí)施例3)(兔的頭蓋骨中的同位性骨形成實(shí)驗(yàn))(I)實(shí)驗(yàn)方法以下，根據(jù)1、2、3中記載的順序與要領(lǐng)進(jìn)行。
1.將體重2.5公斤的兔在戊巴比妥鈉靜脈麻醉下，部分翻展頭蓋骨的骨膜，用牙科用金剛石圓形磨盤貫通頭頂骨制作直徑3mm、深3mm的的孔。
2.在孔那兒，插入外面包裝有鈦無紡布的鈦棒(已經(jīng)切出直徑3mm、高3mm的圓筒形)，縫合骨膜、真皮層。
3.在4周后，處死兔、取出頭頂部的骨，樹脂包埋、制作成厚度20μm的研磨標(biāo)本后，以蘇木精、曙紅染色、制成試樣。
(II)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由光學(xué)顯微鏡觀察由上述3得到的顯微鏡觀察用組織切片試樣。
其結(jié)果，如圖5(A)、(B)中、另外如圖6(A)、(B)中所示，可知下列事項(i)可知在直徑1.5mm的鈦棒上，將鈦無紡布安裝有1mm的厚度，再以液體法進(jìn)行羥基磷灰石涂層后，在植入于兔4周后的試樣中，骨到達(dá)鈦無紡布層的深部、覆蓋到鈦棒表面〔圖5(A)〕。
(ii)可知在直徑1.5mm的鈦棒上，將鈦無紡布安裝有1mm的厚度，真空燒結(jié)、但不以羥基磷灰石涂覆地植入的復(fù)合體中，骨形成完全沒有侵入鈦無紡布，在中途停留〔圖5(B)〕。
(iii)為了比較，嘗試了以往使用的珠法的實(shí)驗(yàn)。
即，在植入了在鈦棒上安裝有鈦珠的鈦植入材料的實(shí)驗(yàn)(4周)中，骨進(jìn)不到鈦珠群的內(nèi)部、停留在其的外側(cè)〔圖6(A)〕。由此，是不能期待至少4周的骨侵入。
(iv)為了進(jìn)一步比較，進(jìn)行自然治愈實(shí)驗(yàn)。即在兔的頭蓋骨穿透直徑3mm、深2.5mm的孔，任其自然治愈〔圖6(B)〕。由該圖，圖右上的大半部分，直徑3mm、深2.5mm的殘缺部分，在4周后已經(jīng)被海綿狀的骨填滿，表示自然再生著。骨從殘缺部分的內(nèi)周圍向圓周狀的中心部分成長。此時，涂覆了磷灰石的鈦無紡布外裝的鈦棒時，骨侵入無紡布的各層到達(dá)棒的表面，相對于此，確認(rèn)了由其它材料、處理方法時，始終到達(dá)不了深部。
(實(shí)施例4)(磷灰石涂覆處理的實(shí)施例)磷灰石處理液與磷灰石涂覆法處理液，參考人血漿中的礦質(zhì)濃度，在蒸餾水中加入鹽類，使成為該濃度的5倍，在其中，通過陶瓷燒制的過濾器不斷地吹入二氧化碳?xì)怏w，溶解鹽類、使pH為6。所有的鹽類溶解后結(jié)束操作，在二氧化碳?xì)怏w的氣氛中保存。該溶液在37℃、穩(wěn)定1～2周、不生成沉淀。在其中浸漬1周應(yīng)該涂覆的鈦制品，由SEM觀察。
例示的調(diào)制液組成如下。
鈉離子710mM(毫摩爾、以下相同)鉀離子25mM鎂離子7.5mM鈣離子12.5mM氯離子720mM碳酸氫根離子21mM磷酸根離子5mM硫酸根離子2.5mM另外，最終的碳酸根離子，由吹入的二氧化碳?xì)怏w，制成弱酸性(pH6.01)、37℃時的飽和濃度。
另外，上述的液體組成始終是例示組成，對此沒有限定。即，生成磷灰石的溶液是各種文獻(xiàn)中報告的，本發(fā)明可以采用其中的任意一個。
浸漬的鈦金屬纖維層試樣，使用真空燒結(jié)過的(a)和沒有經(jīng)過真空處理的(b)、以進(jìn)行比較。其結(jié)果是如圖7(SEM照片)(A)、(B)中所示。任意的試樣也在纖維表面，觀察到密密麻麻的磷灰石微結(jié)晶析出，在此看不到有無燒結(jié)處理的差別。另外，為了參考，對于該磷灰石涂覆處理過的鈦金屬纖維無紡布，圖8表示涂覆處理前的狀態(tài)。圖8(A)是加熱處理前的鈦無紡布、圖8(B)表示加熱處理后的鈦無紡布。
(實(shí)施例5)將使用本發(fā)明中規(guī)定的直徑100μm以下、縱橫比20以上的鈦纖維無紡布制成的纖維層的生物反應(yīng)器，與以往的細(xì)胞培養(yǎng)基板比較的細(xì)胞培養(yǎng)比較實(shí)驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)備規(guī)定數(shù)量的直徑16mm的培養(yǎng)槽(加樣孔)，在其底部，鋪設(shè)(1)鈦無紡布、(2)多孔性磷灰石塊、然后(3)將什么也沒有放置的塑料底作為對照，在各自之上，接種相同數(shù)量的世界性確立的成骨細(xì)胞MC3T3EI，由DNA測定1周與3周后的細(xì)胞的增殖數(shù)而比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果該結(jié)果在圖9那樣地1周以后，增加到塑料平板的1.4倍、3周后增加到1.3倍的細(xì)胞數(shù)。對此，可知作為細(xì)胞培養(yǎng)基板在以往使用的多孔磷灰石比塑料平板細(xì)胞增殖能力低。由此，可以說本發(fā)明中，這樣的鈦無紡布顯示對于成骨細(xì)胞的大量細(xì)胞培養(yǎng)是極其適用的基板材料。
本發(fā)明在以上所述的各實(shí)施例中，主要公開了對于成骨細(xì)胞顯示出高親和性的支架材料，但本發(fā)明公開、提供即使對于骨以外的細(xì)胞與機(jī)體組織也可以提供的支架材料，進(jìn)一步以再生醫(yī)療工程學(xué)中的全部細(xì)胞為對象的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器材料，這是考慮到這些實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與細(xì)胞的共同性是當(dāng)然的，上述第10至第12的解決方法(10)至(12)，是對應(yīng)于這些而實(shí)施的。
由于再生醫(yī)療工程學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在今天，直至以人造臟器為開端的各種人體器官的開發(fā)也在要現(xiàn)實(shí)化、實(shí)用化之中，作為生命科學(xué)基礎(chǔ)的反應(yīng)裝置，不用說生物反應(yīng)器占有著極其重要的位置?？紤]到這些情況，本發(fā)明的意義可以說極大。利用在今日話題中舉出的干細(xì)胞的增殖技術(shù)的各種再生醫(yī)療工程學(xué)的發(fā)展和由此引起的沒有副作用的各種器官、臟器的開發(fā)，對于醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人類的幸福給予很大的推動是不必多言的，本發(fā)明擔(dān)當(dāng)其一翼，被寄予很大的期望。即，本發(fā)明未必被局限于機(jī)體硬組織乃至代替性支架材料。
另外，在上述開頭列舉的以往技術(shù)之外，也用纖維制作纖維層、形成纖維的無紡布狀態(tài)、在纖維間隙誘導(dǎo)機(jī)體組織，這在布制的人造血管被提出、在各種文獻(xiàn)中被發(fā)表，在專利公報中也達(dá)到相當(dāng)?shù)臄?shù)量，不勝枚舉。
但是，在這些文獻(xiàn)中記載的內(nèi)容，沒有著眼于以成骨細(xì)胞為開端、細(xì)胞對于材料的親和性，只是單單著眼于增強(qiáng)血管強(qiáng)韌性的纖維材料的使用，另外，意圖也只在于使用為了從血管內(nèi)不產(chǎn)生漏液的結(jié)締組織的自然充填。對此，本發(fā)明是以成骨細(xì)胞為首，求得與細(xì)胞的積極的親和性，為此，選定鈦金屬材料之外，選定具有不足100μm的極細(xì)的特定直徑的材料。
另外，對于包含鈦纖維、謀求使用金屬纖維、成骨細(xì)胞的誘導(dǎo)的嘗試，只是在介紹以往技術(shù)的特開平8-140996號公報中有記載。但是，在該公報中公開的細(xì)線材，使用的是直徑0.1mm乃至0.7mm的一根長纖維、將其卷曲在核心部分使用，對此，本發(fā)明的鈦纖維，其細(xì)度上也是不足100μm的直徑、限定縱橫比20以上為下限、無序地絡(luò)合、使用由縱橫比規(guī)定限度的短纖維，由該纖維之間形成的空間，與由以往實(shí)施的植入法引起的單純的二維平面的空間是完全不同的，即，本發(fā)明在纖維空間內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞、顯示高親和性，其結(jié)果增殖速度也比以往方法(3個月至6個月)快，經(jīng)過4周后，快的也被認(rèn)可形成一體化的組織那樣的極其顯著的作用效果奏效，這在上述公開那樣的，在該專利文獻(xiàn)中記載的內(nèi)容，最初設(shè)置金屬線的理由，謀求由此得到緩沖，在那里，本發(fā)明中謀求的高親和性的發(fā)現(xiàn)為首的各種的作用效果，獲得了意想不到的顯著的作用效果，這樣的特有的作用效果尚無記載。
在骨組織中植入人造材料，穩(wěn)定地固定，這對為在人造臟器上保持機(jī)械性的功能是決定性重要的，沒有這一點(diǎn)，人造骨頭(關(guān)節(jié))和人造牙根是不穩(wěn)定的、遲早要脫落。為了穩(wěn)定地固定，在植入的人造材料與骨的界面不留間隙，另外，使不通過骨以外的組織或物質(zhì)緊密地結(jié)合，如果可能，要求堅固地化學(xué)結(jié)合植入物與骨而不容易剝落。這樣的作出植入人造物與骨的連接狀態(tài)，以往稱之為“骨傳導(dǎo)”或“骨整合”，將人造物植入于骨之后，盡快地達(dá)到該狀態(tài)的技術(shù)，是多數(shù)的臨床醫(yī)務(wù)人員、研究人員及患者所強(qiáng)烈要求的。但是，現(xiàn)狀是在本說明書中的背景技術(shù)中記載的那樣，要達(dá)到穩(wěn)定的骨整合，快則需要3個月、慢則需要6個月的長時間，在此期間只能一味地等待，恢復(fù)功能也好、進(jìn)行此后的治療也好都不能進(jìn)行。
本發(fā)明采用在上述解決方法中敘述的結(jié)構(gòu)，在支架即植入體增加表面積的同時，如圖1(b)中所示那樣地骨侵入其內(nèi)部、形成骨與植入體的雜合層，實(shí)現(xiàn)骨與人造物的一體化。與以往那樣的、即圖1(a)介紹、敘述的骨的平面與人造植入物的平面粘接的2維的概念完全不同，形成三維的、由無序地絡(luò)合的纖維呈現(xiàn)復(fù)雜形狀的三維空間，形成極其堅固的而且在1個月以內(nèi)這樣極短的時間內(nèi)的雜合層。而且，在該雜合層中，骨以生殖狀態(tài)進(jìn)行代謝，所以生理上穩(wěn)定，兼具耐外力、自然修復(fù)力，可以半永久性地穩(wěn)定地保持人造臟器的功能。
具體的，作為采用解決方法的構(gòu)成或其具體方式的實(shí)施例中公開的那樣，在這里再一次概括、介紹，在該鈦纖維層，纖維與同樣的鈦金屬或鈦基合金形成的棒狀體或棒(其截面形狀，代表性的可以列舉圓形或橢圓形，但包含正方形、矩形的一切形狀都是可能的，可以根據(jù)患部而定，沒有特別的限制)上，將100μm以下的鈦纖維層卷曲到適當(dāng)厚度、真空燒結(jié)到纖維不動而熔敷纖維與纖維的接觸點(diǎn)、纖維與棒的接觸點(diǎn)，因此纖維不動地固定。由此形成的棒狀體乃至棒與纖維層一體化，形成堅固的剛性物。其意義也如實(shí)施例所示，是提供對成骨細(xì)胞有效、然后另外對此以外的機(jī)體細(xì)胞也有效的支架材料或生物反應(yīng)器。即，加上由本發(fā)明產(chǎn)生的成骨細(xì)胞的三維復(fù)雜形狀的立體性的成長，促進(jìn)細(xì)胞其自身的增殖，使骨整合組織在短期內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)的優(yōu)異的作用效果奏效。
另外，本發(fā)明中，主要將與骨的親和性作為必要的金屬制醫(yī)用材料，特別是將由真空燒結(jié)的熔敷也作為方式之一，所以對于由同類的鈦金屬材料制成的醫(yī)用材料公開，但是對該以外的醫(yī)用材料也可以使用，不能將其排除在外。
例如，由與機(jī)體內(nèi)降解性的親水性材料共同使用、植入機(jī)體內(nèi)之后，宿主的細(xì)胞與該材料置換，希望形成宿主的組織，適用于形成疏水性樹脂與機(jī)體細(xì)胞的雜合型的組織。
該發(fā)明，可能在親水性材料中使各種細(xì)胞生長因子絡(luò)合，所以可能在一般地疏水性樹脂中不可能的細(xì)胞的誘導(dǎo)等中可能使其發(fā)揮威力，為此，人為地更多地集結(jié)目的細(xì)胞，可以在機(jī)體內(nèi)形成特殊功能的組織。
該發(fā)明可能在親水性材料中絡(luò)合阻止各種細(xì)胞生長的因子，所以在機(jī)體內(nèi)可能形成使細(xì)胞不附著的環(huán)境。靈活運(yùn)用該特性，就可以在機(jī)體內(nèi)以細(xì)胞任何時候制作不包覆的組織，也帶來能夠在機(jī)體內(nèi)提供進(jìn)行各種傳感器傳感的良好場所等完全不同的使用方式。
產(chǎn)業(yè)利用的可能性1.本發(fā)明作為與各種植入材料共同使用的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，選定極細(xì)的、具有一定的縱橫比的鈦纖維，將其制作成無序絡(luò)合的纖維層，由此在鈦纖維層內(nèi)部使骨組織誘導(dǎo)，由此與適用于珠法等的以往的方法相比，能夠誘導(dǎo)形成鈦與骨組織的極其高的雜合狀態(tài)，提供與骨組織的親和性高的醫(yī)療材料，其意義極大。
2.在上述纖維層采用更適用的方式保持性真空燒結(jié)處理、促進(jìn)成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的磷灰石涂覆處理、或各種生理活性物質(zhì)承載處理等的輔助方法，由此重現(xiàn)性良好地進(jìn)行骨組織與植入材料的一體化、術(shù)后沒有不適感的骨組織的誘導(dǎo)的顯著的作用效果奏效，其意義可以給整形外科、牙科領(lǐng)域等帶來廣泛的影響，其意義極大。
3.本發(fā)明的支架材料，在可以三維地形成細(xì)胞的生長發(fā)育方面比只不過地單純的二維平面性成長與結(jié)合的以往的植入法當(dāng)然優(yōu)越，即使在細(xì)胞的生長速度、增殖速度，實(shí)際驗(yàn)證也比至今的方法快得多，在這一點(diǎn)上也具有極大的意義。其意義，在醫(yī)療現(xiàn)場，給醫(yī)生、患者雙方帶來大的成果與福音，這從上述反復(fù)敘述過的所謂1個月以內(nèi)的，至今的這樣的常識不可查知的極短的期間中，實(shí)現(xiàn)骨整合組織的形成也可以明了。
4.本發(fā)明，不僅提供對成骨細(xì)胞，也提供對機(jī)體的各種細(xì)胞親和性高的材料，不只作為醫(yī)療材料，也提供在再生醫(yī)療工程學(xué)中作為細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器的功能，今后，在新的醫(yī)用產(chǎn)業(yè)的發(fā)展上，寄予作出大貢獻(xiàn)的期望。
權(quán)利要求
1.一種機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征在于，是與各種植入材料被共同使用的、由鈦或鈦基合金纖維形成的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，選定該鈦或鈦基合金纖維的直徑是不足100μm、縱橫比20以上(短軸∶長軸＝1∶20以上)的纖維，同時將該纖維形成層狀，由此，從其表面層直至內(nèi)部，形成機(jī)體硬組織著床空間，作出機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性與固定附著性優(yōu)異的材料設(shè)計。
2.如權(quán)利要求1所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，由所述纖維形成的層狀支架材料或與其共同使用的各種植入材料，被真空燒結(jié)，由此各纖維之間或纖維與植入材料的交點(diǎn)至接觸點(diǎn)互相熔敷、被固定。
3.如權(quán)利要求1至2的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，所述纖維表面由磷灰石生成液處理，由含有羥基磷灰石或碳酸磷灰石的磷酸鈣化合物涂覆附著。
4.如權(quán)利要求1至3的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，所述纖維與磷灰石涂覆的纖維表面由含將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性輔助劑的處理液處理。
5.如權(quán)利要求4所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，所述將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性輔助劑含有選自細(xì)胞生長因子、細(xì)胞因子、抗生素、細(xì)胞生長控制因子、酶、蛋白、多糖類、磷脂、脂蛋白、粘多糖類組成的群的1種或2種以上。
6.如權(quán)利要求1至5的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料是人造牙根植入材料、在植入材料埋設(shè)于機(jī)體骨內(nèi)的埋入部分的周圍表面卷曲至整體固定使用。
7.如權(quán)利要求1至5的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料是人造關(guān)節(jié)植入材料、所述支架材料在植入材料埋設(shè)于機(jī)體骨內(nèi)的埋入部分的周圍表面一體地固定使用。
8.如權(quán)利要求1至5的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料是骨修復(fù)用植入材料、所述支架材料在植入材料埋設(shè)于機(jī)體骨內(nèi)的埋入部分的周圍表面一體地固定使用。
9.如權(quán)利要求6至8的任意一項所述的機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料，其特征是，作為對象的植入材料與機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架的一體安裝由專用真空燒結(jié)安裝。
10.機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性支架材料的制造方法，其特征是，將平均直徑不足100μm、縱橫比20以上的鈦或鈦基合金纖維多數(shù)地交叉、形成層狀，將其單獨(dú)地或在人造牙根植入材料乃至人造關(guān)節(jié)植入材料的周圍卷曲、真空燒結(jié)，熔敷各纖維的交點(diǎn)或纖維層與植入材料的接觸點(diǎn)而一體化。
11.一種再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器，其特征是，在再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器中，作為誘導(dǎo)、著床構(gòu)成反應(yīng)器的細(xì)胞、形成生育空間的反應(yīng)器的材料，使用細(xì)度小于100μm、縱橫比20以上(短軸∶長軸＝1∶20以上)的鈦纖維或由磷灰石生成液對其進(jìn)一步處理，使用由含羥基磷灰石或碳酸磷灰石的磷酸鈣化合物涂覆、附著的該鈦纖維的同時，將該纖維絡(luò)合形成為層狀，由此，從其表面層直至內(nèi)部，形成機(jī)體硬組織著床空間，作成細(xì)胞誘導(dǎo)性及固定附著性優(yōu)異的材料的設(shè)計。
12.如權(quán)利要求10所述的再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器，其特征是，所述纖維層由含有將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性輔助劑的溶液處理或含有該溶液。
13.如權(quán)利要求11所述的再生醫(yī)療工程學(xué)中的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器，其特征是，所述將機(jī)體細(xì)胞活化的生理活性物質(zhì)或生理活性輔助劑含有選自細(xì)胞生長因子、細(xì)胞因子、抗生素、細(xì)胞生長控制因子、酶、蛋白、多糖類、磷脂、脂蛋白、粘多糖類組成的群的1種或2種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供可以形成骨與金屬材料互相三維地協(xié)同的立體結(jié)合層的支架。由此，為了可以給予細(xì)胞活動的充分的幾何學(xué)空間，不僅縮短形成立體型的結(jié)合時間，而且，即使在由于外傷、部分結(jié)合發(fā)生破裂的時候，由于細(xì)胞活動而可以自己修復(fù)。選定小于100μm、縱橫比20以上的鈦金屬纖維，絡(luò)合該選定而成的纖維、形成層狀，從纖維層表面到內(nèi)部，形成機(jī)體硬組織誘導(dǎo)性及固定附著性優(yōu)異的空間的設(shè)定，由將該材料固定在植入材料周圍來解決支架材料的設(shè)計。
文檔編號A61C8/00GK1674945SQ0381859
公開日2005年9月28日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月2日
發(fā)明者久保木芳德 申請人:久保木芳德