專(zhuān)利名稱(chēng)：使用控制沉淀法制備的結(jié)晶藥物微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶的藥物微粒，特別涉及通過(guò)控制沉淀法制備的結(jié)晶的藥物微粒。
藥學(xué)最終產(chǎn)物的屬性需要具備高的生物利用度和溶出速率。術(shù)語(yǔ)“生物利用度”指的是藥學(xué)產(chǎn)物或藥物在給藥至機(jī)體后轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)靶組織有效形式的程度。生物利用度低是藥物組合物發(fā)展中遇到的重要問(wèn)題，特別是那些含有在水中的溶解度低的活性成分的。在水中溶解度低的藥物在被循環(huán)吸收之前容易從胃腸道中消除。
眾所周知，可以通過(guò)增加表面積來(lái)提高微粒藥物的溶解速率，例如減小微粒的尺寸。此外，結(jié)晶藥物微粒相對(duì)于無(wú)定形微粒具有更高的穩(wěn)定性。人們已經(jīng)致力于控制藥物組合物中藥物微粒的大小和形態(tài)。最常應(yīng)用的技術(shù)是沉淀和研磨技術(shù)。
美國(guó)專(zhuān)利US5,716,642教導(dǎo)了酸一堿沉淀法的應(yīng)用。但是，在‘642專(zhuān)利描述的方法中產(chǎn)生了大量的鹽濃縮物，為了得到相對(duì)純的藥物微粒，必須通過(guò)滲析將其除去。
溶劑沉淀法的實(shí)例可見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利US4,826,689和6,221,398 B1，Hasegawa等，”Supersaturation Mechanism of Drugs from SolidDispersions with Enteric Coating Agents”，Chem.Pharm.Bull.Vol.36，No.12，p.4941(1988)，及Frederic Ruch和Egon Matijevic，Preparation ofMicrometer Size Budesonide Particles by Precipitation，Journal of Colloidand Interface Science，229，207-211(2000)。在這些文獻(xiàn)所描述的標(biāo)準(zhǔn)方法中，將要結(jié)晶的化合物的過(guò)飽和溶液與適宜的“抗溶劑”在攪拌容器中混合。在攪拌容器中，抗溶劑發(fā)生初級(jí)成核作用從而形成晶體。但是，形成的晶體相對(duì)較大，而這些文獻(xiàn)中所描述的小微粒則是無(wú)定形的。對(duì)于對(duì)較大的結(jié)晶的微粒，這些方法通?？偸切枰M(jìn)行后結(jié)晶研磨過(guò)程以增加微粒的表面積并因此而提高它們的生物利用度。但是，研磨具有缺陷，包括產(chǎn)率損失、噪音和粉塵。即使如美國(guó)專(zhuān)利US 5,145,684中所描述的濕磨技術(shù)也顯示出與研磨介質(zhì)的污染相關(guān)的問(wèn)題。此外，把藥物置于過(guò)度的機(jī)械剪切力或非常高的溫度下會(huì)使藥物失去活性。此外，濕磨技術(shù)總是產(chǎn)生部分較大的微粒，其影響微粒完全溶解的時(shí)間。
采用該制備藥物微粒的技術(shù)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于所提供的微粒與上述技術(shù)中所描述的方法所制備的微粒相比顯示出更高的溶解速率。其另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于如果該微粒本身實(shí)質(zhì)上是結(jié)晶的，將會(huì)減少由于無(wú)定形微粒的穩(wěn)定性降低所帶來(lái)的問(wèn)題。
一方面，本發(fā)明涉及包含藥物的微粒，其中微?；旧鲜墙Y(jié)晶的，并且當(dāng)分散于水中時(shí)其平均粒徑低于2微米，其中當(dāng)加入到藥物飽和溶解度的25-95％的水溶性介質(zhì)中時(shí)，藥物微粒在少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)完全溶解，即表現(xiàn)為其濁度減少了95％。
另一方面，本發(fā)明涉及按照包括如下步驟的方法制備的藥物微粒(a)將藥物溶解于溶劑中；以及(b)將步驟(a)得到的產(chǎn)物加入水中以形成沉淀的藥物微粒；其中藥物微粒基本上是結(jié)晶的，其平均粒徑低于2微米，而且其中當(dāng)加入到藥物飽和溶解度的25-95％的水溶性介質(zhì)中時(shí)，藥物微粒在少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)完全溶解。
本發(fā)明的微粒與現(xiàn)有技術(shù)描述的方法制備的微粒相比顯示出更快的溶解速率。本發(fā)明的微粒其實(shí)質(zhì)上也基本上是結(jié)晶的，其與本質(zhì)上的的無(wú)定形的微粒相比具有較長(zhǎng)的儲(chǔ)存時(shí)間和更好的再分散性。


圖1為實(shí)施例1制備的微粒的掃描電子顯微鏡術(shù)結(jié)果的視圖。
圖2為實(shí)施例4制備的微粒的掃描電子顯微鏡術(shù)結(jié)果的視圖。
圖3為描述實(shí)施例1和4的微粒吸收率隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)。
圖4為描述實(shí)施例1和4的微粒溶解百分比隨時(shí)間的變化的曲線(xiàn)。
本發(fā)明的微粒包含藥物。在一個(gè)具體的實(shí)例中，藥物是難溶于水的。適宜的藥物可選自本領(lǐng)域已知的包括，例如，鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗心律不齊藥、抗生素(包括青霉素類(lèi))、抗凝血?jiǎng)⒖挂钟羲?、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、甲狀腺拮抗劑、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥(安眠藥和神經(jīng)弛緩藥)、收斂劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和替代品、心肌收縮藥、造影劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鎮(zhèn)咳藥(祛痰藥和粘液溶解藥)、診斷用藥、診斷性影像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗震顫麻痹藥)、止血?jiǎng)?、immuriological劑、油脂調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素藥(包括甾類(lèi)化合物)、抗過(guò)敏藥、中樞神經(jīng)興奮藥和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、vasidilators和黃嘌呤。優(yōu)選的藥物包括那些意欲用于口服給藥的。這些類(lèi)別的藥物和每類(lèi)所列出的藥物的詳細(xì)描述可參見(jiàn)Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第29版.The Pharmaceutical Press，London，1989。
本發(fā)明的藥物微?；旧鲜墙Y(jié)晶的。這里所說(shuō)的“基本上是結(jié)晶的”是指微粒通過(guò)X-射線(xiàn)衍射技術(shù)檢測(cè)至少90％是結(jié)晶的。
本發(fā)明的微粒是相對(duì)較小，尤其是分散在水中以后。優(yōu)選地，本發(fā)明的微粒分散于水中時(shí)平均粒徑小于2微米，更優(yōu)選小于1.5微米，甚至更優(yōu)選小于1.0微米。
本發(fā)明的微粒顯示出比較快的溶解速率。測(cè)定本發(fā)明微粒的溶解速率的優(yōu)選方法是比濁法。濁度表示透過(guò)藥物微?；鞈乙旱墓饩€(xiàn)強(qiáng)度變化的定量測(cè)定，該變化歸因于吸收交互作用所導(dǎo)致的藥物微粒的能量吸收以及藥物微粒中光學(xué)不均一性所導(dǎo)致的散射?！拔饴省币彩且粋€(gè)可與濁度互換使用的術(shù)語(yǔ)。
有效用于確定本發(fā)明藥物微粒的溶解的物質(zhì)的比濁法包括如下步驟測(cè)定混懸在液體介質(zhì)中的藥物微粒的最初濃度(i)；測(cè)定藥物微粒在液體介質(zhì)中的動(dòng)態(tài)固體濃度(d)；以及根據(jù)公式[(i-d)/i]×100計(jì)算的溶解的物質(zhì)的百分比。濁度測(cè)量法可用于測(cè)定(i)和(d)。
任何液體介質(zhì)都可以用于測(cè)量濁度，只要液體介質(zhì)在可見(jiàn)光中是透明的并具有與固體物質(zhì)足夠不同的折光率以使其可以散射光。選擇液體介質(zhì)時(shí)，需要滿(mǎn)足藥物微粒在其中的飽和溶解度為5-500mg/L。術(shù)語(yǔ)“飽和溶解度”是指使用該技術(shù)藥物微?？梢栽?20分鐘內(nèi)在液體介質(zhì)中完全溶解的最大量。使用濁度測(cè)量法測(cè)定溶解速率時(shí)，應(yīng)當(dāng)建立校準(zhǔn)曲線(xiàn)顯示與已知藥物微粒濃度相對(duì)應(yīng)的濁度。然后使用可商購(gòu)的光散射儀器，如比色儀測(cè)定待測(cè)藥物微粒在其溶解于液體介質(zhì)的過(guò)程中的濁度。然后通過(guò)校準(zhǔn)曲線(xiàn)根據(jù)濁度的測(cè)量值計(jì)算i和d。該使用濁度測(cè)定溶解速率的方法更詳細(xì)地記載于我們同時(shí)提交的美國(guó)申請(qǐng)中。
當(dāng)加入到為飽和溶解度的25-95％濃度的液體介質(zhì)中時(shí)，通過(guò)上述的比濁法測(cè)定，本發(fā)明的微粒在少于5分鐘內(nèi)完全溶解。術(shù)語(yǔ)飽和溶解度如上所述。更優(yōu)選地，藥物微?？梢约尤霛舛葹轱柡腿芙舛?0-80％的液體介質(zhì)中，仍然保持在少于5分鐘內(nèi)完全溶解。在此處，術(shù)語(yǔ)“完全溶解”是指95％的微粒被溶解，顯示為混濁度降低了95％。
可選擇地，一種或多種穩(wěn)定劑存在于本發(fā)明的微粒的表面內(nèi)部或其上。穩(wěn)定劑可用于抑制基本結(jié)晶的微粒的大量的生長(zhǎng)，因此在有穩(wěn)定劑的條件下制備的微粒通常要比那些不含有穩(wěn)定劑制備的微粒粒徑更小。
穩(wěn)定劑的選擇取決于藥物分子。一般地，優(yōu)選聚合穩(wěn)定劑。微粒穩(wěn)定劑的例子包括磷脂類(lèi)、表面活性劑、聚合物表面活性劑、泡囊、聚合物，包括共聚物、均聚物和生物聚合體，和/或分散助劑。適宜的表面活性劑包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、磷脂、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、氯苯甲烴胺、硬脂酸鈣、單甘油硬脂酸酯、十八醇十六醇混合物、西土馬哥1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如可商購(gòu)的吐溫類(lèi)、聚乙二醇、聚(環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷)共聚物，例如可商購(gòu)的Ploxomers或普朗尼克類(lèi)、聚氧乙烯硬脂酸酯，二氧化硅膠、磷酸鹽(酯)、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、硫酸月桂酸鈉、聚乙烯吡咯酮(PVP)，聚(丙烯酸)和其他陰離子、陽(yáng)離子、兩性離子和非離子表面活性劑。其他適宜的穩(wěn)定劑在《藥物賦形劑手冊(cè)》中有詳細(xì)的描述，由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)出版和ThePharmaceutical Society of Great Britain，the Pharmaceutical Press，1986。這些穩(wěn)定劑都是可商購(gòu)的，和/或可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)制備。
可選擇地，本發(fā)明的微粒包含一種或多種附加的賦形劑，其加入到藥物微粒中以增強(qiáng)藥物的給藥作用。適宜的藥物賦形劑包括聚合物、吸收促進(jìn)劑、溶解促進(jìn)劑、溶出速率促進(jìn)劑、生物膠粘劑、和控制釋放劑。更特別地，適宜的賦形劑包括纖維素醚、丙烯酸聚合物、膽酸鹽。其他適宜賦形劑在《藥物賦形劑手冊(cè)》有詳細(xì)的描述，由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)出版和The Pharmaceutical Society of Great Britain，thePharmaceutical Press，1986。這些賦形劑是可商購(gòu)的和/或可以通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)制備。
本發(fā)明的微?？梢圆捎萌魏芜m于制備難溶于水的藥物的小微粒的方法制備。一方面，微粒通過(guò)控制沉淀法制備。這里“控制沉淀法”是指包括如下步驟的方法(a)將藥物溶解于溶劑中；并且(b)把步驟(a)中得到的產(chǎn)物加入水中以形成沉淀的藥物微粒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，如上所述的賦形劑存在于溶劑中、水中或同時(shí)存在于溶劑和水中。
在步驟(a)中溶解藥物所加入的溶劑可以是任何足以溶解該藥物的有機(jī)溶劑或水/有機(jī)溶劑混合物。一般地，藥物在溶劑中溶解度越高，該方法就越有效。溶劑應(yīng)當(dāng)和水是易混合的。優(yōu)選地，所選的溶劑顯示理想的與水混合的性質(zhì)，這樣在(b)步驟加入水時(shí)，溶液可以即時(shí)地遍布于水中。適宜的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、三氟代乙醇，多元醇例如丙二醇、PEG 400，和1，3-丙二醇，酰胺如N-甲基吡咯酮、N，N-二甲基酰胺、四氫呋喃、丙醛、丙酮、N-丙胺、異丙胺、乙二胺、乙腈、甲基乙基酮、乙酸、甲酸、二甲亞砜、1，3-二氧戊烷、六氟異丙醇，及它們的組合。
步驟(a)中藥物在溶劑中的濃度優(yōu)選盡可能的接近室溫下溶劑的溶解度極限。該濃度取決于所選的藥物和溶劑，但是一般處于0.1-20.0重量百分比范圍內(nèi)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，控制沉淀法進(jìn)一步包含混合步驟(b)的產(chǎn)物的步驟。任何能在水中強(qiáng)烈混和藥物/溶劑的外部設(shè)備都是可以選用的。此處“強(qiáng)烈混合”是指能夠在出現(xiàn)微粒成核現(xiàn)象前形成均勻過(guò)飽和的混合物?；旌闲枰銐虻膹?qiáng)度以使得在發(fā)生新微粒生長(zhǎng)前藥物/溶劑溶液能夠在水中幾乎即時(shí)地分散。強(qiáng)烈混和導(dǎo)致藥物在溶劑和液體混合物中的過(guò)度飽和，促使藥物微粒沉淀成為具有晶體結(jié)構(gòu)的小微粒。用于混合步驟(b)產(chǎn)物的設(shè)備的例子包括攪拌棒和攪拌器，勻漿器和膠體磨。
可選擇地，控制沉淀法進(jìn)一步包括沉淀藥物微粒再生的步驟。在一個(gè)實(shí)施例中，再生藥物微粒包括首先移除溶劑，隨后除去水。作為選擇地，溶劑和水可以從微粒中同時(shí)除去。該選擇取決于溶劑的濃度和所選除去水的方法。移除溶劑可以使用期望的任意期望的方法包括蒸發(fā)，滲析等等。除去水可以通過(guò)任意合適的方法，包括噴霧干燥、噴霧冷凍、凝膠，(聚合物中微粒的膠凝作用)、凍干、或過(guò)濾。選擇溶劑去除和水去除的方法使當(dāng)所獲得的粉末分散在水中時(shí)，微粒與去除溶劑和水之前有相同的大小和形狀。
在步驟(b)中有機(jī)溶劑中的藥物加入水時(shí)，步驟(b)的產(chǎn)物的溫度最好控制在較低的溫度。優(yōu)選地，溫度控制在低于65℃，優(yōu)選低于30℃，更優(yōu)選低于23℃，最優(yōu)選低于10℃。分散溫度控制在低水平的極限是水的凝固點(diǎn)0℃。過(guò)高的溫度可能導(dǎo)致不期望的微粒成長(zhǎng)。
在下面的實(shí)施例中用到如下的物質(zhì)“PVP”指分子量為29,000的聚乙烯吡咯烷酮。
實(shí)施例1和2通過(guò)控制沉淀法制備的達(dá)那唑微粒下述方法用于通過(guò)控制沉淀法制備微粒。表A中列出了實(shí)施例1和2所用的材料和結(jié)果。將含有150g穩(wěn)定劑的水(實(shí)施例1為0.5重量％，實(shí)施例2為1.0重量％)在循環(huán)回流管中運(yùn)行，冷卻到4℃。向該水溶液中加入30g0.5重量％溶解于甲醇的藥物。如此重復(fù)18次。然后將結(jié)合產(chǎn)物在40℃下和26mm汞柱壓力下在薄膜蒸發(fā)器中運(yùn)行2次。將得到的漿體噴霧干燥為粉末。然后將粉末在重新分散在水中成為2％的固體(通過(guò)用渦流攪拌10秒鐘)并且在Coulter LS 230粒徑分析器中分析。X-射線(xiàn)衍射圖樣顯示所有樣品基本上都是結(jié)晶的。電子顯微掃描(SEMs)證實(shí)實(shí)施例1和2的樣品基本上是結(jié)晶的并顯示微粒的粒徑范圍比較窄，而且所觀(guān)察到的都不大于2微米。實(shí)施例1的SEM在圖1中顯示。
對(duì)于實(shí)施例1和2中的每一個(gè)而言，為確定完全溶解時(shí)間，隨后可以采用下述濁度測(cè)量法測(cè)定。每個(gè)樣品取5.1mg加入150ml去離子水中，去離子水置于具有攪拌棒和光導(dǎo)纖維術(shù)混濁度探針(450nm光源濾光鏡和2cm光程的Brinkmann比色計(jì)模型PC-910)的200ml塑料燒杯中。水中的達(dá)那唑溶解度大約每升1mg，因此期望在150ml水中可以溶解0.22mg樣品。在高攪拌率下樣品分散150秒后，攪拌速度降到100rpm，加入2.25g20％十二烷基硫酸鈉。十二烷基硫酸鈉的加入量使達(dá)那唑的飽和溶解度提高到大約45mg/l。在這個(gè)水平時(shí)，每個(gè)樣品的量相當(dāng)于達(dá)那唑在此介質(zhì)中溶解最大量的50.3％。通過(guò)濁度的降低檢測(cè)溶解過(guò)程。圖3顯示的是實(shí)施例1與下述實(shí)施例4相比較的結(jié)果。
濁度值可以用給定時(shí)間的濁度與就在加入十二烷基硫酸鈉之前的10秒鐘內(nèi)的平均濁度的溶解的百分比進(jìn)行換算。如果進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)并把加入十二烷基硫酸鈉的時(shí)間調(diào)整作為0秒則可得到如圖4所示的溶解度曲線(xiàn)。
結(jié)果在表A中列出。
實(shí)施例3通過(guò)控制沉淀法制備的萘普生微粒。
將29.95g6.69重量％的萘普生甲醇液注入150.4g的2重量％PVP的水溶液中并在2攝氏度條件下劇烈攪拌。從所獲得的漿體中除去溶劑，隨后冷凍干燥成粉末。同實(shí)施例1和2一樣測(cè)定微粒粒徑和完全溶解的時(shí)間。結(jié)果顯示在表A中。
表A
實(shí)施例4-6下述濕磨法用于制備實(shí)施例4-6的樣品。表B列出了所用的原料和結(jié)果。表B中所示穩(wěn)定劑溶于水中，放置于廣口瓶中。加入表B中所示的藥物和1mmZrO研磨珠。將瓶置于轉(zhuǎn)動(dòng)的球磨機(jī)上，并且研磨表B中所示的時(shí)間。移去瓶子，濾出研磨珠，將獲得的漿體噴霧干燥成粉末。然后將粉末再分散于水中成2％的固體(通過(guò)用渦流攪拌10秒鐘)，并在Coulter LS 230粒徑分析器上分析。得到的微粒粒徑顯示于表B。實(shí)施例4的電子顯微掃描(SEM)結(jié)果如圖2所示，其證實(shí)了微?；旧鲜墙Y(jié)晶的但是也顯示存在部分微粒的粒徑大于2微米。
完全溶解時(shí)間的測(cè)定如上文實(shí)施例1到3所述。結(jié)果在表B中列出。
表B
圖3為實(shí)施例1和4的藥物微粒溶解后吸光率隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)。圖4為實(shí)施例1和4的溶解的物質(zhì)百分比隨時(shí)間的變化。
權(quán)利要求
1.包含藥物的微粒，其中微粒基本上是結(jié)晶的，并且當(dāng)分散于水中時(shí)其平均粒徑低于2微米，其中當(dāng)加入到藥物飽和溶解度的25-95％的水溶性介質(zhì)中時(shí)，藥物微粒在少于5分鐘內(nèi)完全溶解。
2.按照權(quán)利要求1的微粒，其中選擇水溶性介質(zhì)以使藥物的飽和溶解度為5-500mg/L。
3.按照權(quán)利要求1的微粒，其中完全溶解是指濁度降低了95％。
4.按照權(quán)利要求1的微粒，其中微粒中還進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。
5.按照權(quán)利要求4的微粒，其中穩(wěn)定劑為磷脂類(lèi)、表面活性劑，聚合物表面活性劑、泡囊、聚合物，共聚物、均聚物、生物聚合體，分散助劑或其組合。
6.按照權(quán)利要求1的微粒，其中微粒進(jìn)一步包含一種賦形劑。
7.按照權(quán)利要求6的微粒，其中賦形劑是聚合物、吸收促進(jìn)劑、溶解促進(jìn)劑、溶出速率促進(jìn)劑、生物膠粘劑、控制釋放劑或其組合。
8..按照權(quán)利要求1的微粒，其中藥物是難溶于水的。
9.按照權(quán)利要求8的微粒，其中藥物選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗心律不齊藥、抗生素(包括青霉素類(lèi))、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、甲狀腺拮抗劑、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥(安眠藥和神經(jīng)弛緩藥)、收斂劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和替代品、心肌收縮藥、造影劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鎮(zhèn)咳藥(祛痰藥和粘液溶解藥)、診斷用藥、診斷性影像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗震顫麻痹藥)、止血?jiǎng)?、immuriological劑、油脂調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素藥(包括甾類(lèi)化合物)、抗過(guò)敏藥、中樞神經(jīng)興奮藥和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、vasidilators、黃嘌呤及其組合。
10.按照權(quán)利要求9的微粒，其中藥物是用于口服給藥。
11.按照包括如下步驟的方法制備的藥物微粒(a)將藥物溶解于溶劑中；以及(b)將步驟(a)得到的產(chǎn)物加入水中以形成沉淀的藥物微粒；其中藥物微?；旧鲜墙Y(jié)晶的，當(dāng)分散于水中時(shí)其平均粒徑低于2微米，其中當(dāng)加入到藥物飽和溶解度的25-95％的水溶性介質(zhì)中時(shí)，藥物微粒在少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)完全溶解。
12.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中選擇水溶性介質(zhì)以使藥物的飽和溶解度為5-500mg/L。
13.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中完全溶解是指濁度降低了95％。
14.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中在溶劑中、在水中、或同時(shí)在溶劑和水中存在一種或多種穩(wěn)定劑。
15.按照權(quán)利要求14的藥物微粒，其中穩(wěn)定劑是磷脂類(lèi)、表面活性劑、聚合物表面活性劑、泡囊、聚合物、共聚物、均聚物、生物聚合體、分散助劑或其組合。
16.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中在溶劑中，在水中，或同時(shí)在溶劑和水中有一種或多種賦形劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥物微粒，其中賦形劑是聚合物、吸收促進(jìn)劑、溶解促進(jìn)劑、溶出速率促進(jìn)劑、生物膠粘劑、控制釋放劑或其組合。
18.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中藥物難溶于水。
19.按照權(quán)利要求18的藥物微粒，其中藥物選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗心律不齊藥、抗生素(包括青霉素類(lèi))、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、甲狀腺拮抗劑、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥(安眠藥和神經(jīng)弛緩藥)、收斂劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和替代品、心肌收縮藥、造影劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鎮(zhèn)咳藥(祛痰藥和粘液溶解藥)、診斷用藥、診斷性影像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗震顫麻痹藥)、止血?jiǎng)?、immuriological劑、油脂調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素藥(包括甾類(lèi)化合物)、抗過(guò)敏藥、中樞神經(jīng)興奮藥和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、vasidilators、黃嘌呤及其組合。
20.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中進(jìn)一步包括混合步驟(b)的產(chǎn)物的步驟。
21.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中進(jìn)一步包括干燥沉淀的藥物微粒的步驟。
22.按照權(quán)利要求11的藥物微粒，其中，步驟(b)是在低于大約65℃完成的。
全文摘要
本發(fā)明描述基本上是結(jié)晶的并且當(dāng)分散于水中時(shí)具有小于2微米的平均粒徑的藥物微粒。當(dāng)加入到藥物飽和溶解度為25－95％的水溶性介質(zhì)中時(shí)，藥物微粒完全溶解，即在少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)混濁度降低 95％。本文還描述了通過(guò)控制沉淀法制備該藥物微粒。該藥物微粒與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中所描述的方法制備的微粒相比顯示出更快的溶解速率和更好的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1674871SQ03818775
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月6日
發(fā)明者C·J·塔克, S·斯文森, J·E·希特, C·A·庫(kù)爾蒂斯 申請(qǐng)人:陶氏環(huán)球技術(shù)公司