專利名稱：使用控制沉淀(重結(jié)晶)法制備的結(jié)晶藥物微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶藥物微粒，特別涉及通過控制沉淀法制備的結(jié)晶藥物微粒。
藥學(xué)最終產(chǎn)物的屬性需要具備高的生物利用度和溶解速率。術(shù)語“生物利用度”指的是藥學(xué)產(chǎn)物或藥物在給藥至機(jī)體后轉(zhuǎn)變?yōu)閷Π薪M織有效形式的程度。生物利用度低是藥物組合物發(fā)展中遇到的重要問題，特別是那些含有在水中溶解度低的活性成分的。在水中溶解度低的藥物在被循環(huán)吸收之前傾向于從胃腸道中消除。
眾所周知，可以通過增加表面積來提高微粒藥物的溶解速率，例如減小微粒的尺寸。此外，結(jié)晶藥物微粒相對于無定形微粒具有更高的穩(wěn)定性。人們已經(jīng)致力于控制藥物組合物中藥物微粒的大小和形態(tài)。最常應(yīng)用的技術(shù)是沉淀和研磨技術(shù)。
美國專利US5,716,642教導(dǎo)了酸-堿沉淀法的應(yīng)用。但是，在‘642專利中描述的方法中產(chǎn)生了大量的鹽濃縮物，為了得到相對純的藥物微粒，必須通過滲析將其除去。
溶劑沉淀法的實(shí)例可見于美國專利US4,826,689和6,221,398B1，Hasegawa等，”Supersaturation Mechanism of Drugs from SolidDispersions with Enteric Coating Agents”，Chem.Pharm.Bull.Vol.36，No.12，p.4941(1988)，及Frederic Ruch和Egon Matijevic，Preparation ofMicrometer Size Budesonide Particles by Precipitation，Journal of Colloidand Interface Science，229，207-211(2000)。在這些文獻(xiàn)所描述的標(biāo)準(zhǔn)方法中，將要結(jié)晶的化合物的溶液與適宜的“抗溶劑”在攪拌容器中混合。在攪拌容器中，抗溶劑發(fā)生初級成核作用從而形成晶體。但是，形成的晶體相對較大，而這些文獻(xiàn)中所描述的小微粒則是無定形的。對于對較大的結(jié)晶的微粒，這些方法通?？偸切枰M(jìn)行后結(jié)晶研磨過程以增加微粒的表面積并因此而提高它們的生物利用度。但是，研磨具有缺陷，包括產(chǎn)率損失、噪音和粉塵。即使如美國專利US5,145,684中所描述的濕磨技術(shù)也顯示出與研磨介質(zhì)的污染相關(guān)的問題。此外，把藥物置于過度的機(jī)械剪切力或非常高的溫度下會(huì)使藥物失去活性，至少部分地，從晶體變?yōu)闊o定形狀態(tài)，如Florence等，Effect of ParticleSize Reduction on Digoxin Crystal Properties，Journal of Pharmaceuticsand Pharmacology，Vol.26，No.6，479-480(1974)，及R.Suryanarayanan和A.G Mitchell，Evaluation of Two Concepts of Crystallinity UsingCalcium Gluceptate as a Model Compound，International Journal ofPharmaceutics，Vol.24，1-17(1985)所述。此外，濕磨技術(shù)總是產(chǎn)生部分較大的微粒，其影響微粒完全溶解的時(shí)間。
晶格通常識(shí)別為可以在三維空間重現(xiàn)的高度有序的結(jié)構(gòu)。然而，正如H.M.Burt和A.G在Mitchell，Crystal Defects and Dissolution，International Journal of Pharmaceutics，Vol.9，137-152(1981)中探討的那樣，在晶體成長過程中發(fā)生的晶格缺陷可能在晶體內(nèi)產(chǎn)生錯(cuò)位，這樣是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，將導(dǎo)致自由能的增加和晶體表面錯(cuò)位出現(xiàn)的部位的溶解活化能的降低。
眾所周知，溶液中添加劑和不純物的存在可能改變在此溶液中形成的晶體的形態(tài)，如Davey等，Structural and Kinetic Features of CrystalGrowth InhibitionAdipic Acid Growing in the Presence of n-AlkanoicAcids，Journal of the Chemical Society，F(xiàn)araday Transactions，Vol.88(23)，3461-3466(1992)中所述，而且可能影響結(jié)晶作用和藥物混懸劑中晶體溶解度之間的平衡，如K.H.Ziller和H.Rupprecht，Control of CrystalGrowth in Drug Suspensions，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol.14(15-17)，2341-2370(1988)中所述，然而，Davey和Zille的文獻(xiàn)中焦點(diǎn)集中在減少晶格中的錯(cuò)位以解決由這些錯(cuò)位產(chǎn)生的能夠意識(shí)到的問題。Davey和Zille的文獻(xiàn)中并沒有致力于介紹通過該錯(cuò)位來控制溶解速率。
采用該制備藥物微粒的技術(shù)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于所提供的微粒與上述技術(shù)中所描述的方法所制備的微粒相比顯示出更高的溶解速率。其另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于如果該微粒本身實(shí)質(zhì)上是結(jié)晶的，將會(huì)減少由于無定形微粒的穩(wěn)定性降低所帶來的問題。
一方面，本發(fā)明涉及微粒，其包括許多結(jié)晶區(qū)域，其中每個(gè)結(jié)晶區(qū)域與其任意相鄰的區(qū)域相比是方向不同的；以及許多結(jié)晶區(qū)域周圍的界面區(qū)域；其中的結(jié)晶區(qū)域包含藥物，其中的界面區(qū)域包含至少一種穩(wěn)定劑。
另一方面，本發(fā)明涉及按照包括如下步驟的方法制備的藥物微粒(a)將藥物溶解于溶劑中；以及(b)把(a)步驟得到的產(chǎn)品加入水中以形成沉淀的藥物微粒；其中藥物微粒包括許多結(jié)晶區(qū)域，每個(gè)區(qū)域與任意相鄰的區(qū)域相比是方向不同的，其中該區(qū)域中包含藥物；以及許多結(jié)晶區(qū)域周圍的界面區(qū)域，該界面區(qū)域包含至少一種穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的微粒與現(xiàn)有技術(shù)描述的方法制備的微粒相比顯示出相對短的溶解時(shí)間。


圖1是本發(fā)明的微粒放大的橫斷層面的視圖。
圖1舉例說明本發(fā)明微粒10的一個(gè)具體實(shí)例。微粒10含有許多結(jié)晶區(qū)域11、12和13。在圖1中，在結(jié)晶區(qū)域11，12和13上每條線描述了每個(gè)區(qū)域內(nèi)晶格的方向。如圖所示，結(jié)晶區(qū)域11的晶格方向與結(jié)晶區(qū)域12的晶格方向不同，而且結(jié)晶區(qū)域11的晶格方向也與結(jié)晶區(qū)域13的晶格方向不同。每一個(gè)結(jié)晶區(qū)域的方向都不同于其任意相鄰區(qū)域。
結(jié)晶區(qū)域包含藥物。在一個(gè)具體實(shí)例中，藥物是難溶于水的。適宜的藥物可選自本領(lǐng)域已知的藥物，包括例如，鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、驅(qū)蟲劑、抗心律不齊藥、抗生素(包括青霉素類)、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺劑、降血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、甲狀腺拮抗劑、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥(安眠藥和神經(jīng)弛緩藥)、收斂劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和替代品、心肌收縮藥、造影劑、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)咳藥(祛痰藥和粘液溶解藥)、診斷用藥、診斷性影像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗震顫麻痹藥)、止血?jiǎng)?、免疫抑?immuriological)、油脂調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、膽堿酯酶抑制劑、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素藥(包括甾類化合物)、抗過敏藥、中樞神經(jīng)興奮藥和減食欲劑、強(qiáng)心劑、甲狀腺劑、vasidilators和黃嘌呤。優(yōu)選的藥物包括用于口服的。這些藥物類別和每類所包括的藥物可參見Martindale，The Extra Pharmacopoeia，Twenty-ninth Edition.The PharmaceuticalPress，London，1989。
結(jié)晶區(qū)域優(yōu)選小于500埃。更優(yōu)選結(jié)晶區(qū)域小于450埃，最優(yōu)選小于400埃。
許多的界面區(qū)域14環(huán)繞在結(jié)晶區(qū)域11，12和13周圍。如圖1所示，界面區(qū)域14處在結(jié)晶區(qū)域11，12和13相互之間，而且界面區(qū)域14也在微粒10的外表面。
接觸面區(qū)域14包含至少一種穩(wěn)定劑。選擇穩(wěn)定劑以減少晶體的生長從而使得結(jié)晶區(qū)域尺寸保持相對較小，不會(huì)產(chǎn)生大的晶體。然而，選擇穩(wěn)定劑還使晶體的生長不被完全阻止，以確保一些穩(wěn)定劑能夠并入界面區(qū)域14。而且，選擇穩(wěn)定劑以便不完全阻止結(jié)晶化，導(dǎo)致藥物分子的超飽和溶液。盡管不希望被任何理論控制，但是穩(wěn)定劑并入界面區(qū)域是導(dǎo)致本發(fā)明微粒顯示相對較快溶解速度的原因。
穩(wěn)定劑的選擇將取決于藥物分子。一般地，優(yōu)選聚合穩(wěn)定劑。微粒穩(wěn)定劑的例子包括磷脂類、表面活性劑、聚合物表面活性劑、泡囊、聚合物，包括共聚物、均聚物和生物聚合體，和/或分散助劑。適宜的表面活性劑包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、磷脂、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、脂肪酸和脂肪酸鹽、氯苯甲烴胺、單甘油和二脂肪酯和醚、十八醇十六醇混合物、西土馬哥1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如可商購的吐溫類、聚乙二醇、聚(氧乙烯/氧丙烯)共聚物，例如可商購的Ploxomers或普朗尼克類、聚氧乙烯脂肪酸醚，例如可商購的卞澤類，聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯，例如商業(yè)上通用的司盤類，二氧化硅、磷酸、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、硫酸月桂酸鈉、聚乙烯吡咯酮(PVP)，聚(丙烯酸)以及其他的陰離子、陽離子、兩性離子和非離子表面活性劑。其他適宜的穩(wěn)定劑在《藥物輔料手冊》中有詳細(xì)描述，由美國藥學(xué)協(xié)會(huì)出版和The Pharmaceutical Society of Great Britain，the PharmaceuticalPress，1986。這些穩(wěn)定劑都是可商購的，和/或可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)制備。
本發(fā)明的藥物微?；旧鲜墙Y(jié)晶的。這里所說的“基本上是結(jié)晶的”是指微粒通過X-射線衍射技術(shù)檢測至少90％是結(jié)晶的。
由光散射技術(shù)確定的微粒10的尺寸并不是決定性的。但是在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，本發(fā)明的微粒相對較小。更優(yōu)選地，本發(fā)明的微粒平均小于20微米，甚至更優(yōu)選小于10微米，還更加優(yōu)選小于5微米。
本發(fā)明的微粒顯示出比較快的溶解速率。測定本發(fā)明溶解速率的優(yōu)選方法是比濁法。濁度定量表示透過藥物微?；鞈乙旱墓饩€強(qiáng)度變化，該變化歸因于吸收交互作用所導(dǎo)致的藥物微粒的能量轉(zhuǎn)移以及藥物微粒中光學(xué)不均一性所導(dǎo)致的散射?！拔饴省币彩且粋€(gè)可與濁度互換使用的術(shù)語。
有效用于確定本發(fā)明微粒的溶解物百分比的比濁法包含如下步驟測定混懸在液體介質(zhì)中的藥物微粒的最初濃度(i)；測定藥物微粒在液體介質(zhì)中的動(dòng)態(tài)固體濃度(d)；以及根據(jù)公式[(i-d)/i]×100計(jì)算溶解物的百分比。濁度測量法可用于測定(i)和(d)。
任何液體介質(zhì)都可以用于測量濁度，只要液體介質(zhì)在可見光中是透明的并具有與固體物質(zhì)充分不同的折光率以使其可以散射光。選擇液體介質(zhì)需要使藥物微粒在該液體介質(zhì)中的飽和溶解度為5-500mg/L。術(shù)語“飽和溶解度”是指使用該技術(shù)藥物微?？梢栽?20分鐘內(nèi)在液體介質(zhì)中完全溶解的最大量。使用濁度測量法測定溶解速率時(shí)，應(yīng)當(dāng)建立校準(zhǔn)曲線顯示與已知特定藥物微粒濃度相對應(yīng)的濁度。然后使用商業(yè)上通用的光散射儀器，如比色儀測定待測藥物微粒在其溶解于液體介質(zhì)的過程中的濁度。然后通過校準(zhǔn)曲線根據(jù)濁度的測量值計(jì)算i和d。該使用濁度測定溶解速率的方法更詳細(xì)地記載于我們同時(shí)提交的美國申請中。
當(dāng)加入到濃度為飽和溶解度為25-95％的液體介質(zhì)中時(shí)，通過上述的比濁法測定，本發(fā)明的微粒在少于5分鐘內(nèi)完全溶解。術(shù)語飽和溶解度如上所述。更優(yōu)選地，藥物微?？梢约尤霛舛葹轱柡腿芙舛?0-80％的液體介質(zhì)中，仍然保持在少于5分鐘內(nèi)完全溶解。在此處，術(shù)語“完全溶解”是指95％的微粒被溶解，顯示為濁度減少了95％。
本發(fā)明的微粒可以采用任何適于制備難溶于水的藥物的小微粒的方法制備。一方面，微粒通過控制沉淀法制備。這里的“控制沉淀法”是指包括如下步驟的方法(a)將藥物溶解于溶劑中；并且(b)把步驟(a)中得到的產(chǎn)物加入水中以形成沉淀的藥物微粒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，如上所述的穩(wěn)定劑存在于溶劑中，水中或同時(shí)存在于溶劑和水中。
在步驟(a)中溶解藥物的溶劑可以是任何足以溶解該藥物的有機(jī)溶劑或水/有機(jī)溶劑混合物。一般地，藥物在溶劑中溶解度越高，該方法就越有效。溶劑應(yīng)當(dāng)和水是易混合的。優(yōu)選地，所選的溶劑顯示理想的與水混合的性質(zhì)，這樣在(b)步驟加入水時(shí)，溶液可以即時(shí)地遍布于水中。適宜的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、三氟代乙醇，多元醇例如丙二醇、PEG 400，和1，3-丙二醇，酰胺如N-甲基吡咯酮、N，N-二甲基酰胺、四氫呋喃、丙醛、丙酮、N-丙胺、異丙胺、乙二胺、乙腈、甲基乙基酮、乙酸、甲酸、二甲亞砜、1，3-二氧戊烷、六氟異丙醇，及其組合。
步驟(a)中藥物在溶劑中的濃度優(yōu)選盡可能的接近室溫下溶劑的溶解度極限。該濃度取決于所選的藥物和溶劑，但是一般處于0.1-20.0重量百分比范圍內(nèi)。
可選的，在溶劑中、水中或同時(shí)在溶劑和水中加入一種或多種賦形劑。這里所述的賦形劑是指可改變分子的結(jié)晶作用但不會(huì)進(jìn)入微粒產(chǎn)物的物質(zhì)。適宜的賦形劑包括有機(jī)、無機(jī)酸、堿、鹽或其混合物。其他適宜的賦形劑詳細(xì)記述于《藥物輔料手冊》，由美國藥學(xué)協(xié)會(huì)出版和The Pharmaceutical Society of Great Britain，the Pharmaceutical Press，1986。這些賦形劑都是可商購的，和/或可以由本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，控制沉淀法進(jìn)一步包含混合步驟(b)的產(chǎn)物的步驟。任何能在水中強(qiáng)烈混和藥物/溶劑的外部設(shè)備都是可以選用的。此處“強(qiáng)烈混和”是指能夠在出現(xiàn)微粒成核現(xiàn)象前形成均勻過飽和的混和物?；旌闲枰凶銐虻膹?qiáng)度以使得在發(fā)生新微粒生長前藥物/溶劑溶液能夠在水中幾乎即時(shí)地分散。強(qiáng)烈混和導(dǎo)致藥物在溶劑和液體混合物中的過度飽和，促使藥物微粒沉淀成為具有晶體結(jié)構(gòu)的小微粒。用于混合步驟(b)產(chǎn)物的設(shè)備的例子包括攪拌棒和攪拌器，勻漿器和膠體磨。
可選的，控制沉淀法進(jìn)一步包括沉淀藥物微粒再生的步驟。在一個(gè)實(shí)施例中，再生藥物微粒包含首先移除溶劑，然后除去水。可選擇地，溶劑和水可以從微粒中同時(shí)除去。該選擇取決于溶劑的濃度和所選除去水的方法。移除溶劑可以使用任意合適的方法包括蒸發(fā)，滲析等等。除去水可以通過使用任意合適的方法，包括噴霧干燥、噴霧冷凍、凝膠，(聚合物中微粒的膠凝作用)、凍干、或過濾。
在步驟(b)中有機(jī)溶劑中的藥物加入水時(shí)，步驟(b)的產(chǎn)物的溫度優(yōu)選控制在較低的溫度。優(yōu)選地，溫度控制在低于65℃，優(yōu)選低于30℃，更優(yōu)選低于23℃，最優(yōu)選低于10℃。分散溫度控制在最低極限是水的凝固點(diǎn)。過高的溫度可能導(dǎo)致不合需要的微粒成長。
實(shí)施例在下面的實(shí)施例中采用了下述的材料“F-68”、“F-77”、“F-88”、F-108和“F-127”指的是Pluronic聚氧乙烯/聚氧丙烯(EOx-POy-EOx)共聚物中不同的x∶y的比值。
“司盤-20”指的是脫水山梨醇單月桂酸酯。
“吐溫20”指的是聚氧乙烯20山梨醇單月桂酸酯。
“PEG 150-C18”指的是單硬脂酸聚氧乙烯150。
“PEG 150-di18”指的是二硬脂酸聚氧乙烯150。
“PVP”指的是聚乙烯吡咯酮。
“PVA”指的是聚乙烯醇。
DCNa指的是脫氧膽酸鈉鹽。
實(shí)施例1到21通過控制沉淀法制備的藥物微粒將0.3g藥物溶解于6ml有機(jī)溶劑中，溶劑中包含0.3g穩(wěn)定劑。將有機(jī)溶液在2攝氏度下隨著強(qiáng)烈攪拌注入30.0g的水相中，水相中也可以含有第二種穩(wěn)定劑。從生成的漿體中抽離溶劑，然后凍干為粉末。在每個(gè)實(shí)施例中，X-射線衍射圖樣顯示所有的樣品基本上都是結(jié)晶的。結(jié)晶區(qū)域的平均粒徑可以由顆粒尺寸測定領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過X-射線衍射，使用Jade XRD圖像處理軟件(v.6)確定。
在包含藥物達(dá)那唑的每個(gè)實(shí)施例中，為確定完全溶解的時(shí)間，使用下面所述的濁度測量法測定。每個(gè)樣品取5.1mg加入150ml去離子水中，去離子水置于具有攪拌棒和光導(dǎo)纖維術(shù)濁度探針(650nm光源濾光鏡和2cm光程的Brinkmann比色計(jì)模型PC-910)的200ml塑料燒杯中。水中的達(dá)那唑溶解度大約每升1mg，因此期望在150ml水中可以溶解約0.22mg樣品。在高攪拌率下樣品分散150秒后，攪拌速度降到100rpm，加入2.25g20％的十二烷基硫酸鈉。十二烷基硫酸鈉的加入量使達(dá)那唑的飽和溶解度提高到大約45mg/l。在這個(gè)水平時(shí)，每個(gè)樣品的量相當(dāng)于達(dá)那唑在此介質(zhì)中溶解最大量的50.3％。通過濁度的降低監(jiān)測溶解過程。完全溶解的時(shí)刻是濁度測量值降低95％的時(shí)刻。
在包含藥物萘普生的每個(gè)實(shí)施例中，為確定完全溶解的時(shí)間，使用下面所述的濁度測量法測定。每個(gè)樣品取6.5mg萘普生首先攪拌溶入0.5ml的去離子水中大約40秒，然后加入到150ml的pH4.8的水溶性乙酸鈉/乙酸緩沖溶液中。再次通過濁度的降低監(jiān)測溶解過程。完全溶解的時(shí)刻是濁度測量值降低95％的時(shí)刻。
包含藥物卡馬西平的每個(gè)樣品采用與萘普生相同的方法處理，除了用去離子水代替乙酸鈉/乙酸緩沖液。通過濁度的降低監(jiān)測溶解過程。完全溶解的時(shí)刻是濁度測量值降低95％的時(shí)刻。下面的表格A列出了所用的物質(zhì)和結(jié)果。
表A
對照實(shí)施例22到24獲得的藥物微粒從供應(yīng)公司獲得的達(dá)那唑、萘普生和卡馬西平樣品的微?？梢杂肵-射線衍射分析。為確定溶解速率，3-5mg含有獲得的達(dá)那唑、萘普生和卡馬西平的樣品完全如上述的實(shí)施例1-21所述的進(jìn)行分散。5分鐘內(nèi)通過濁度的降低監(jiān)測溶解過程。表格B列出了所用的物質(zhì)及結(jié)果。對照實(shí)施例25-26濕磨法制備的藥物微粒將表格B中的1.35g穩(wěn)定劑溶解于12g水中，并置于廣口瓶中。1.35g的藥物粉末和100g的1mm氧化鋯研磨珠加入該混合物。然后把瓶置于轉(zhuǎn)動(dòng)球磨機(jī)上，研磨表格B中所給出的時(shí)間長度。移去廣口瓶，濾出研磨珠，將產(chǎn)品漿體噴霧干燥成粉末。5分鐘內(nèi)通過濁度的降低監(jiān)測溶解過程。表格B列出了所用的原料和結(jié)果。
表B
權(quán)利要求
1.微粒，包括許多結(jié)晶區(qū)域，其中每個(gè)結(jié)晶區(qū)域與其相鄰區(qū)域方向不同；以及結(jié)晶區(qū)域周圍的許多界面區(qū)域；其中結(jié)晶區(qū)域含有藥物，其中界面區(qū)域含有至少一種穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的微粒，其中結(jié)晶區(qū)域的平均尺寸小于約500埃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的微粒，其中穩(wěn)定劑是一種或多種磷脂類、表面活性劑、泡囊、聚合物、共聚物、均聚物、生物聚合體、或分散助劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的微粒，其中微?；旧鲜墙Y(jié)晶的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的微粒，其中藥物是水難溶性的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的微粒，其中藥物是用于口服的。
7.由如下方法制備的藥物微粒，該方法包括步驟(a)將藥物溶解于溶劑中；和(b)把步驟(a)中得到的產(chǎn)物加入水中以形成沉淀的藥物微粒；其中藥物微粒包括許多結(jié)晶區(qū)域，每個(gè)結(jié)晶區(qū)域與其相鄰區(qū)域相比方向不同，其中所述的區(qū)域含有藥物；以及結(jié)晶區(qū)域周圍的許多界面區(qū)域，該界面區(qū)域含有至少一種穩(wěn)定劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中穩(wěn)定劑最初是在溶劑中。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中穩(wěn)定劑最初是在水中。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中結(jié)晶區(qū)域的平均尺寸小于約500埃。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中穩(wěn)定劑是一種或多種磷脂類、表面活性劑、泡囊、聚合物、共聚物、均聚物、生物聚合體、或分散助劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中微粒基本上是結(jié)晶的。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中藥物是水難溶性的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的微粒，其中藥物是用于口服的。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中所述方法進(jìn)一步包括混合步驟(b)的產(chǎn)物的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中該方法進(jìn)一步包含干燥沉淀藥物微粒的步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中步驟(b)是在低于65℃下完成的。
18.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中在溶劑中有一種或多種賦形劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求7的微粒，其中水中有一種或多種賦形劑。
全文摘要
本文描述具有許多的結(jié)晶區(qū)域的微粒。每個(gè)結(jié)晶區(qū)域和與其任意相鄰的區(qū)域是方向不同的并且含有藥物。結(jié)晶區(qū)域周圍為許多界面區(qū)域，每個(gè)界面區(qū)域包含至少一種穩(wěn)定劑。本文還描述了制備本發(fā)明的微粒的方法。本發(fā)明的微粒與現(xiàn)有技術(shù)制備的微粒相比具有相對較短的溶解時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K47/24GK1674872SQ03818781
公開日2005年9月28日 申請日期2003年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月6日
發(fā)明者S·斯文森, C·J·塔克, J·E·希特 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)公司