專利名稱：乙酸阿奈可他用于在年齡相關(guān)性黃斑變性患者中保護(hù)視力的用途的制作方法
本申請(qǐng)要求2002年8月5日提交的U.S.S.N 60/401,220的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及乙酸阿奈可他用于在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)患者中維持視覺和提供視力保護(hù)的用途。
背景技術(shù)：
AMD是目前發(fā)達(dá)國(guó)家中年齡在50歲以上的患者功能性失明的主要病因。盡管只在15-20％的AMD人群中存在滲出形式，但滲出性AMD在明顯視力喪失中占多數(shù)(1)。直至最近，唯一認(rèn)可的與滲出性AMD相關(guān)的CNV的治療為激光光凝術(shù)。在2000年，采用Visudyne的光動(dòng)力療法被認(rèn)可為該患者人群中所選中心凹下病變的治療方法。然而，已經(jīng)證實(shí)，這種治療方法在大部分所治療的患者中只可延遲而不可終止視力喪失(2)。
因?yàn)橛蓾B出性AMD所致的不可逆視網(wǎng)膜損害是視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)下異常脈絡(luò)膜血管生長(zhǎng)的直接結(jié)果，現(xiàn)在正對(duì)許多血管抑制劑進(jìn)行用于治療此失明性疾病的臨床用途評(píng)定。血管生成是許多相互關(guān)聯(lián)的過程的綜合結(jié)果，有許多可用于進(jìn)行治療干預(yù)的潛在時(shí)機(jī)。與旨在特異性抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)所刺激的血管生成(3，4)的其他AMD實(shí)驗(yàn)性療法形成對(duì)比，乙酸阿奈可他是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移所需的蛋白酶來抑制血管的生長(zhǎng)(5，6)。乙酸阿奈可他的獨(dú)特之處在于它可以抑制實(shí)際的血管生成刺激之后的血管生成(因此與血管生成刺激物無關(guān))，并因此有可能非特異性地抑制各種已知的眼血管生成刺激物所導(dǎo)致的血管生成(7)。乙酸阿奈可他的這種不依賴于初始刺激物而抑制血管生成的能力可為大量的臨床前期證據(jù)所支持，包括多種新血管生成動(dòng)物模型(6，8-10)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于預(yù)防AMD相關(guān)性視力喪失、維持AMD患者的視力以及抑制AMD相關(guān)性損害發(fā)展的制劑和方法。該制劑和方法涉及鞏膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇以提供經(jīng)鞏膜的藥物釋放。
附圖概述圖例表1本研究所征募患者的合格標(biāo)準(zhǔn)表2本研究所征募患者的基線特性。治療組間任何參數(shù)均未確定出有顯著差異。
表3在第6個(gè)月時(shí)，治療組間LogMAR視力較基線發(fā)生變化，其以視力惡化或改善的logMAR行數(shù)表示。表中存在明顯有利于單次給以15mg乙酸阿奈可他較安慰劑治療可更好的預(yù)防臨床顯著的視力喪失的趨勢(shì)，所述視力喪失定義為較基線相比≥3logMAR視力行數(shù)、或15logMAR字母(12％對(duì)比30％)的惡化。
表4在第6個(gè)月時(shí)，各治療組與基線相比嚴(yán)重視力喪失的分析。對(duì)于預(yù)防嚴(yán)重視力喪失(定義為≥6logMAR視力行數(shù)或30logMAR字母的惡化)，用乙酸阿奈可他15mg治療有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)于用安慰劑治療(p＝0.0224)。


圖1在比較治療組間第6個(gè)月時(shí)的基線logMAR視力的平均變化時(shí)，使用15mg乙酸阿奈可他治療與使用安慰劑治療之間存在有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＝0.0032)。在給以單次15mg乙酸阿奈可他治療后，第6個(gè)月時(shí)的平均logMAR視力改變低于1行(4logMAR字母)至+0.08logMAR評(píng)分。相反的，在給以單次安慰劑治療后，其同期平均logMAR視力惡化超過了2行(12logMAR字母)至+0.24logMAR評(píng)分。此第6個(gè)月時(shí)的平均logMAR評(píng)分差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.0032)圖2四個(gè)治療組中，第6個(gè)月時(shí)所有128名患者所保護(hù)視力的比較，其定義為較基線值相比少于3logMAR行數(shù)或15logMAR字母的視力降低。盡管此分析未獲得顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍存在明顯有利于乙酸阿奈可他15mg治療組優(yōu)于安慰劑治療的趨勢(shì)。
圖3第6個(gè)月時(shí)，基礎(chǔ)患有顯著典型病變的患者中，比較四個(gè)治療組保護(hù)視力效果的亞組分析。對(duì)此大規(guī)模亞組患者，乙酸阿奈可他15mg治療組與安慰劑治療相比較時(shí)，存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.0209)。
圖4視力改善患者的百分比，其定義為在第6個(gè)月時(shí)，較基線值相比，其視力至少增加2logMAR行數(shù)或10logMAR字母。對(duì)所有征募入此研究的128名患者的總體分析揭示，與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他對(duì)于在第6個(gè)月時(shí)改善視力有著顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性作用(p＝0.025)。
圖5第6個(gè)月時(shí)，較基線相比，病變進(jìn)展變化百分比的總體分析。與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他用于抑制總的病變進(jìn)展、總的CNV成份以及典型CNV成份均有著顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性作用，其p值分別為0.0005、0.000l和0.0008。
發(fā)明詳述乙酸阿奈可他(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21乙酸酯)目前正在該項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心試驗(yàn)中進(jìn)行滲出性中心凹下AMD的單藥療法的臨床評(píng)定。此處報(bào)導(dǎo)了藥物單次治療后首個(gè)6個(gè)月的安全性和有效性臨床資料的中期分析結(jié)果。
啟動(dòng)此正在進(jìn)行的試驗(yàn)是為了比較乙酸阿奈可他對(duì)比安慰劑治療用于保護(hù)(維持)視力和抑制CNV病變進(jìn)展的臨床療效。試驗(yàn)征募了logMAR視力在0.3(等效于20/40Snellen)至1.2(等效于20/320Snellen)并且繼發(fā)于AMD的初次或復(fù)發(fā)中心凹下脈絡(luò)膜新血管生成(CNV)病變大小最大為30.48mm2(12盤區(qū)面積)的患者。本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)列于表1。在基線就診和隨訪就診時(shí)，使用早先為早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究所確定的準(zhǔn)則獲取所有患者的最佳校正logMAR視力。在征募患者和治療前，于數(shù)字血管造影讀片中心(DARC)由合格的讀片人員(受過訓(xùn)練的視網(wǎng)膜專家)根據(jù)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的熒光血管造影片確定此試驗(yàn)患者病變的合格性。DARC也以盲的形式評(píng)定病變的熒光血管造影特性相對(duì)于基線的變化。每一數(shù)據(jù)點(diǎn)代表由DARC讀片人員所進(jìn)行的至少兩次獨(dú)立評(píng)定的平均值。因?yàn)榇嗽囼?yàn)所有的血管造影數(shù)據(jù)均使用相同的眼底照相機(jī)和數(shù)碼相機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行收集，并且以未壓縮的數(shù)字影像儲(chǔ)存，因此實(shí)際病變表面面積可更加精密的以mm2估測(cè)，而不是要求原先所用于膠片血管造影資料的盤區(qū)面積“最佳相配”估計(jì)。
此雙盲、劑量反應(yīng)研究征募了128名患者，并在1999年四月至2001年五月于美國(guó)和歐洲的18個(gè)試驗(yàn)參與現(xiàn)場(chǎng)對(duì)患者進(jìn)行了治療。在治療前，征募患者并將其平等的隨機(jī)使用乙酸阿奈可他無菌注射混懸液30mg(N＝33)、15mg(N＝33)或3mg(N＝32)或安慰劑(賦形劑，N＝30)進(jìn)行處理。通過兩種方法保持臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)對(duì)于治療組別的雙盲。將含有試驗(yàn)藥物和用于后鞏膜旁給藥的補(bǔ)充藥物的治療試劑套盒置于只使用患者編號(hào)標(biāo)識(shí)的密閉不透明盒子中，以此來保持試驗(yàn)藥物的盲性。在每一試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，盒子均按順序編號(hào)，同時(shí)患者在征募時(shí)也分配有效的順序號(hào)。在治療試劑套盒按順序編號(hào)時(shí)已包含了隨機(jī)化過程，同時(shí)將隨機(jī)化過程限制在每一試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)以保持治療分配的平均分布。在每一試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，通過讓一未保持對(duì)試驗(yàn)組別盲性的研究人員來進(jìn)行藥品注射治療，同時(shí)讓一保持對(duì)試驗(yàn)組別盲性的研究人員來進(jìn)行后續(xù)的試驗(yàn)評(píng)估，以此來維持治療組別的盲性。在征募每名患者時(shí)，使用一種特殊設(shè)計(jì)的套管，在眼睛后方將乙酸阿奈可他或安慰劑以0.5ml后鞏膜旁注射至黃斑附近的鞏膜外表面。所述套管記載于共同擁有的U.S專利6,431,245 B1中。
從最佳校正logMAR視力和經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化熒光血管造影片的評(píng)定可獲得其臨床療效資料。臨床安全性資料可獲自一般的體格檢查、血液和尿液的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、以及完整的眼科檢查(包括靛氰綠血管造影)，其仍繼續(xù)由監(jiān)督此研究的獨(dú)立安全性委員會(huì)對(duì)之進(jìn)行定期評(píng)定。此文中報(bào)道了患者隨機(jī)化和治療后，來自第1-2天、第2周、第6周、第3個(gè)月以及第6個(gè)月所進(jìn)行的安全性和療效評(píng)定的臨床資料。
此正在進(jìn)行試驗(yàn)的第一療效結(jié)果為最佳校正logMAR視力較基線的平均變化。第二療效結(jié)果為視力得到保護(hù)或維持患者的百分比(定義為視力喪失低于3logMAR行數(shù)[少于15logMAR字母])；視力臨床顯著惡化患者的百分比(定義為視力喪失至少3logMAR行數(shù)[至少15logMAR字母])；發(fā)生嚴(yán)重視力喪失患者的百分比(定義為視力喪失至少6logMAR行數(shù)[至少30logMAR字母])；以及CNV病變特征的改變(定義為總病變面積、總CNV和總典型CNV)。
所有的療效分析基于意向治療(intent-to-treat)原則。所有患者均接受其所分配的藥物治療，并相應(yīng)的進(jìn)行分析。使用后次觀察值前推前次觀察值(last-obseration-carry-forward)來推測(cè)缺失值。使用方差分析(對(duì)于連續(xù)的結(jié)果)和Pearson卡方分析(對(duì)于二元結(jié)果)檢測(cè)基線比較。對(duì)于6個(gè)月的比較，于帶有合適對(duì)照的重復(fù)方差容量分析模型對(duì)視力和病變參數(shù)較基線的變化進(jìn)行檢測(cè)。使用Pearson卡方分析對(duì)第6個(gè)月時(shí)的二元結(jié)果比較進(jìn)行評(píng)定。所有眼睛結(jié)果的分析均基于研究(即經(jīng)處理的)眼的變化。
在此正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，如果被保持了盲性的檢查研究人員判斷患者可能獲益，則可由未被保持盲性的注射研究人員再次使用試驗(yàn)藥物進(jìn)行治療。臨床前期的資料證明，以緩釋長(zhǎng)效制劑鄰近后鞏膜表面給以乙酸阿奈可他可于鄰近脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中提供長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的治療藥物水平(本文未展示此資料)，據(jù)此為本研究確定了6個(gè)月的再次治療間隔。本試驗(yàn)所征募的128名患者中，有62名患者以6個(gè)月的間隔至少接受了3次后鞏膜旁乙酸阿奈可他或安慰劑的給藥，而同時(shí)有16名患者接受了至少5次此種治療。即使是在2002年八月，在此正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，也還有50名患者繼續(xù)以6個(gè)月的間隔接受保持盲性的試驗(yàn)藥物治療。不過，此文中所提供的療效結(jié)果基于試驗(yàn)藥物的單次(最初)給藥。
治療組間，關(guān)于年齡、性別、種族、logMAR視力和病變特征方面，其基線值間未有任何明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(表2)。最初的試驗(yàn)設(shè)計(jì)只允許治療顯著的典型中心凹下病變，但試驗(yàn)方案后來經(jīng)修訂也可允許征募和治療極小的典型病變。在本研究的128名患者中，80％(128名中的102名)的患者入組試驗(yàn)時(shí)患有顯著的典型病變，而20％(128名患者中的26名)的患者入組試驗(yàn)時(shí)患有極小的典型病變。顯著的典型病變定義為典型CNV占總病變面積的至少50％(對(duì)此研究其定義為新血管生成、RPE嚴(yán)重隆起的相關(guān)鄰近區(qū)域、隆起的閉鎖熒光、血液和/或晚期染色的血管造影證據(jù))。除本研究中在基線時(shí)有更多的患者(80％對(duì)比40％)患有顯著的典型病變外，此試驗(yàn)的基線患者特征一般與為VisudyneTAP試驗(yàn)所報(bào)道的相似(2)。
在第6個(gè)月時(shí)，對(duì)所有的128名患者進(jìn)行了評(píng)定logMAR視力較基線平均變化的中期分析(圖1)。在第6個(gè)月時(shí)，15mg乙酸阿奈可他在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于安慰劑治療(p＝0.0032)。同時(shí)也存在有利于30mg和3mg乙酸阿奈可他治療均優(yōu)于安慰劑治療的趨勢(shì)，盡管尚未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。15mg乙酸阿奈可他可顯示在四個(gè)試驗(yàn)組中具有穩(wěn)定視力的最好療效。
作為第二視力結(jié)果，在第6個(gè)月時(shí)分析了視力得到保護(hù)患者的百分比。視力得到保護(hù)(維持)，定義為視力較基線值降低少于3logMAR行數(shù)，其被接受作為療效的一種臨床相關(guān)測(cè)量，同時(shí)也在先前的評(píng)定中心凹下AMD治療的報(bào)道中被用作一個(gè)第一結(jié)果變量(2)。此分析的第6個(gè)月結(jié)果示于圖2。在第6個(gè)月時(shí)，經(jīng)15mg乙酸阿奈可他治療的患者可獲得較安慰劑治療更好的視力保護(hù)，盡管此結(jié)果還未達(dá)到p＝0.05水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。88％的經(jīng)15mg乙酸阿奈可他治療的患者可于第6個(gè)月時(shí)獲得視力保護(hù)，只有70％的安慰劑治療患者可顯示有相似的陽性視力結(jié)果。不過，如圖3所示，在患有顯著的典型CNV病變患者的大規(guī)模亞組中，對(duì)這些資料的分析揭示存在有利于15mg乙酸阿奈可他的顯著益處在第6個(gè)月時(shí)，92％的經(jīng)15mg乙酸阿奈可他治療的患者可保護(hù)其視力，與之相比，安慰劑組中只有65％的患者(p＝0.0209)。15mg乙酸阿奈可他用于保護(hù)視力的療效也可通過比較治療組間顯著視力喪失的資料得到進(jìn)一步支持(表3)。在第6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他有著保護(hù)嚴(yán)重視力喪失的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)越性(p＝0.0224)(表4)。
圖4顯示了在第6個(gè)月時(shí)，較基線相比其視力至少改善了2logMAR行數(shù)患者百分比的分析結(jié)果。經(jīng)15mg乙酸阿奈可他治療的患者，其有18％的患者視力改善了至少2logMAR行數(shù)，而與之相比，3mg乙酸阿奈可他治療組中只有6％，安慰劑組中則為0％。15mg乙酸阿奈可他和安慰劑之間的差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.025)。
因?yàn)榕R床前期資料證實(shí)，乙酸阿奈可他具有血管抑制療效，因此本試驗(yàn)對(duì)CNV病變表面面積較基線的變化進(jìn)行了分析。試驗(yàn)測(cè)量并比較了治療組間總病變面積、總CNV面積以及總典型CNV面積。盡管基線時(shí)治療組間的平均病變大小是相似的，但在對(duì)各組較基線值的平均變化進(jìn)行分析時(shí)，治療組內(nèi)的變異性減低了表明組別差異的敏感性。因此，以較基線值變化的百分比對(duì)這些病變特征的變化進(jìn)行了分析，其證明為用于評(píng)定基線時(shí)總病變的病變范圍在0.28mm2至33.25mm2之間人群的更靈敏的測(cè)定方法。如圖5所示，在第6個(gè)月時(shí)，使用15mg乙酸阿奈可他治療在抑制總病變表面積、總CNV表面積以及總典型CNV表面積方面，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均優(yōu)于安慰劑治療，其p值分別為0.0005、0.0001和0.0008。此外，也存在抑制病變進(jìn)展方面有利于30mg和3mg乙酸阿奈可他治療優(yōu)于安慰劑治療的趨勢(shì)。
在所有患者完成第6個(gè)月的就診后，由監(jiān)督此試驗(yàn)的獨(dú)立安全性委員會(huì)對(duì)所收集的安全性資料進(jìn)行評(píng)定。根據(jù)此評(píng)定，未確定有任何臨床有關(guān)的藥物相關(guān)或給藥相關(guān)的安全性利害關(guān)系。所報(bào)道最常見的眼睛改變?yōu)槭褂镁w渾濁分級(jí)系統(tǒng)(LOCS)II的晶體渾濁度變化，同時(shí)也包括核顏色、核渾濁、皮質(zhì)和后囊下改變。白內(nèi)障是此患者人群中常見的并發(fā)疾病，同時(shí)記錄存檔所有治療組和對(duì)側(cè)(未經(jīng)治療)眼中所看到的改變。所報(bào)道的白內(nèi)障被描述是輕度的，并且通常與所作治療不相關(guān)。第二種最常見的眼睛改變是視力的降低(定義為較前次就診視力降低≥4logMAR行數(shù))，其也是此患者人群中一常見問題。這些視力降低可發(fā)生在所有治療組和對(duì)側(cè)眼中。其他的眼睛改變(發(fā)生頻率大于5％)為上瞼下垂、眼睛疼痛、結(jié)膜下出血、眼睛瘙癢、眼睛燒灼感/針刺感、瞳孔疾病、異物感、眼睛充血、以及視力異常。這些改變?cè)谒械乃膫€(gè)治療組中、在治療眼和對(duì)側(cè)眼中均有報(bào)道，且經(jīng)檢定主要為輕度，一般不是由治療所致，并且實(shí)際上這些改變也很短暫。唯一報(bào)道的較基線IOP增加(≥10mmHg)發(fā)生于一名使用30mg乙酸阿奈可他治療的患者，同時(shí)這也歸因于所并發(fā)的疾病所致。在所報(bào)道的眼睛改變中，那些最常歸因于試驗(yàn)治療的為上瞼下垂、眼睛疼痛、結(jié)膜下出血、眼睛瘙癢以及眼睛燒灼/針刺感。這些治療相關(guān)事件大部分是輕度的、短暫的，并且在所有的四個(gè)治療組中均可見到。
此試驗(yàn)所報(bào)道的最常見較基線的非眼睛改變?yōu)楦哐獕?、外周性水腫、抑郁以及關(guān)節(jié)炎，這些當(dāng)中沒有一種是歸于治療所致。在血液化學(xué)、血液學(xué)或尿液分析中也未報(bào)道任何治療相關(guān)改變。
此處所報(bào)道的資料為來自一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究的首個(gè)6個(gè)月的中期分析結(jié)果，該研究評(píng)定了乙酸阿奈可他用作治療滲出性AMD的單藥療法。此分析證實(shí)，后鞏膜旁單次給以15mg乙酸阿奈可他用以保護(hù)或改善視力以及預(yù)防嚴(yán)重的視力喪失是非常安全有效的治療。這些數(shù)據(jù)同時(shí)表明，在患有繼發(fā)于AMD的中心凹下CNV的患者中，乙酸阿奈可他可抑制病變進(jìn)展。雖然在三種乙酸阿奈可他濃度中，單次給以每種濃度的乙酸阿奈可他均有優(yōu)于安慰劑治療的趨勢(shì)，但只有單次給以15mg乙酸阿奈可他在臨床療效的功能性和解剖學(xué)測(cè)定上均統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)于安慰劑治療。
乙酸阿奈可他是一種開發(fā)用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制劑。乙酸阿奈可他是對(duì)基本的皮質(zhì)醇結(jié)構(gòu)進(jìn)行特定化學(xué)修飾的結(jié)果。這些修飾導(dǎo)致形成了一種可抑制血管的“皮質(zhì)烯(cortisene)”，其可抑制血管生長(zhǎng)，但又不會(huì)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的甾體類副作用。臨床前期資料表明，乙酸阿奈可他不顯示任何可測(cè)量的皮質(zhì)類固醇活性(8，9)，同時(shí)在此處所報(bào)道試驗(yàn)中也沒有任何其眼睛的皮質(zhì)類固醇副作用(比如眼內(nèi)壓升高或加速白內(nèi)障進(jìn)展)的臨床證據(jù)。在對(duì)至少暴露于乙酸阿奈可他6個(gè)月的患者進(jìn)行安全性資料評(píng)定后，獨(dú)立安全性委員會(huì)認(rèn)定沒有任何臨床有關(guān)的藥物相關(guān)或操作相關(guān)的安全性問題。
乙酸阿奈可他是一種獨(dú)特的血管抑制劑，其可上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑1并同時(shí)抑制類尿激酶的纖溶酶原激活物和基質(zhì)金屬蛋白酶-3，而這是血管生長(zhǎng)過程中血管上皮細(xì)胞遷移所需的兩種酶(5，6)。角膜、視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新血管生成模型中的臨床前期資料也支持此藥劑抑制血管生長(zhǎng)的療效(5，6，8-10)。
根據(jù)DARC(用于本試驗(yàn)的中央讀片中心)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化熒光血管造影片所作的盲性評(píng)定，此處所報(bào)道的臨床資料中期分析證實(shí)了單次后鞏膜旁給藥后第6個(gè)月時(shí)的血管抑制療效。此分析表明，在第6個(gè)月時(shí)，15mg乙酸阿奈可他在抑制病變進(jìn)展方面在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于安慰劑治療，不只是總病變進(jìn)展得到了抑制，并且其CNV成份和典型CNV病變成份也得到了抑制。
第6個(gè)月資料的分析證實(shí)，在總體分析中存在有利于15mg乙酸阿奈可他在保護(hù)視力方面優(yōu)于安慰劑治療的趨勢(shì)，同時(shí)也存在患有顯著典型病變患者的大規(guī)模亞組中的保護(hù)視力的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)越性。15mg乙酸阿奈可他在改善視力方面也統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)于安慰劑，其定義為logMAR視力改善2或多行。與安慰劑治療相比，相反的，使用15mg乙酸阿奈可他的單次治療均可抑制臨床顯著視力喪失和嚴(yán)重視力喪失。
與安慰劑相比，15mg乙酸阿奈可他穩(wěn)定視力的優(yōu)越性可通過第6個(gè)月時(shí)對(duì)較基線logMAR視力平均變化的分析進(jìn)行證實(shí)。盡管15mg乙酸阿奈可他組和安慰劑組的平均基線logMAR視力是非常相似的(分別是0.73對(duì)0.76，或等效于20/100Snellen)，但兩治療組第6個(gè)月時(shí)的視力結(jié)果卻截然不同。在單次給藥15mg乙酸阿奈可他治療后，在第6個(gè)月時(shí)其平均視力改變只為4logMAR字母，結(jié)果得到平均最終logMAR值為0.81(等效于20/125Snellen)。不過，相同時(shí)期的安慰劑組視力惡化了超過12logMAR字母，結(jié)果得到平均最終值為1.01(等效20/200Snellen)。此組間logMAR視力的2行差異或許可以暗示中心凹下AMD患者的日?；顒?dòng)。
此處表明，所有三種劑量的乙酸阿奈可他均是安全的，并且在單次給藥后，第6個(gè)月時(shí)均存在有利于其抑制病變進(jìn)展、保護(hù)視力以及預(yù)防嚴(yán)重視力喪失的趨勢(shì)。此處所報(bào)道的臨床資料提示，15mg劑量正位于或接近此分子的生物學(xué)劑量反應(yīng)曲線的頂點(diǎn)，更高的濃度不太可能與體內(nèi)更高的療效相關(guān)?；蛘?，由本研究中所評(píng)定的不同濃度的藥物混懸液在后鞏膜表面產(chǎn)生的緩釋藥物長(zhǎng)效制劑的形成和物理結(jié)構(gòu)上可存在差異，而這些差異可能會(huì)以某種方式影響乙酸阿奈可他至覆蓋的脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中的吸收。
與安慰劑相比，在第6個(gè)月時(shí)，15mg乙酸阿奈可他在預(yù)防臨床顯著視力喪失(定義為視力喪失等于或超過15logMAR字母)和嚴(yán)重視力喪失(定義為視力喪失等于或超過30logMAR字母)方面，均至少與為VisudyneTAP試驗(yàn)所報(bào)道的類似的第6個(gè)月數(shù)據(jù)相當(dāng)(2)。鑒于與安慰劑處理相比，單次給以15mg乙酸阿奈可他有保護(hù)視力和抑制病變進(jìn)展的一貫優(yōu)越性，因而啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)鍵性研究來比較15mg乙酸阿奈可他與VisudynePDT。此試驗(yàn)?zāi)壳罢谡髂蓟颊?，同時(shí)其包括了在北美、澳大利亞和歐共體的40-50臨床現(xiàn)場(chǎng)。
還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)也可通過如以下文獻(xiàn)所描述的鞏膜旁植入物給藥，例如下列共同擁有的專利和專利申請(qǐng)中所描述的US 6,413,540 B1；US 6,416,777 B1；WO 03/009784；和WO 03/009774。通過長(zhǎng)效制劑或其他方法所進(jìn)行的鞏膜旁給藥可提供跨鞏膜的藥物釋放。也可以通過玻璃體內(nèi)注射或植入物給藥，例如在共同未決的US申請(qǐng)序號(hào)10/385,791中所描述的方法。
此文中所涉及的所有專利和其他參考文獻(xiàn)均以參考的方式并入本文。
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本發(fā)明通過參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行了說明；但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明可以以其他特定形式或改變形式進(jìn)行實(shí)施而不背離其特定或本質(zhì)特征。因此，上述實(shí)施方案應(yīng)被認(rèn)為是說明性而非限制性的，同時(shí)，本發(fā)明的范圍如所附權(quán)利要求而非前述的說明書所示。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防AMD相關(guān)性視力喪失的方法，該方法包括鞏膜旁施用藥學(xué)有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁長(zhǎng)效制劑的形式給藥。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中，該長(zhǎng)效制劑包含3mg-30mg所述化合物。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中，該長(zhǎng)效制劑包含15mg所述化合物。
5.一種在患有AMD的患者中維持視力的方法，該方法包括鞏膜旁施用藥學(xué)有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁長(zhǎng)效制劑的形式給藥。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中，該長(zhǎng)效制劑包含3mg-30mg所述化合物。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中，該長(zhǎng)效制劑包含15mg所述化合物。
9.一種抑制AMD相關(guān)性損害進(jìn)展的方法，該方法包括鞏膜旁施用藥學(xué)有效量的化合物乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁長(zhǎng)效制劑的形式給藥。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中，該長(zhǎng)效制劑包含3mg-30mg所述化合物。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中，該長(zhǎng)效制劑包含15mg所述化合物。
13.權(quán)利要求1、5或9所述的方法，其中，該化合物以鞏膜旁植入物的形式給藥。
14.乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇在制備用于預(yù)防AMD相關(guān)性視力喪失的藥物中的用途。
15.乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇在制備用于在患有AMD的患者中維持視力的藥物中的用途。
16.乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇在制備用于抑制AMD相關(guān)性損害進(jìn)展的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16所述的用途，其中，該藥物以鞏膜旁長(zhǎng)效制劑的形式給藥。
18.權(quán)利要求17所述的用途，其中，該長(zhǎng)效制劑包含3mg-30mg乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇。
19.權(quán)利要求18所述的用途，其中，該長(zhǎng)效制劑包含15mg乙酸阿奈可他或其相應(yīng)的醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求14-16所述的用途，其中，該藥物以鞏膜旁植入物的形式給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及乙酸阿奈可他或其醇用于在患有年齡相關(guān)性黃斑變性的患者中保護(hù)視力的用途。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1674913SQ03818826
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月5日
發(fā)明者J·A·耶丹, P·奇利奧克斯, S·M·羅伯特松 申請(qǐng)人:愛爾康公司