專利名稱：甲酰胺類在治療耳鳴中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及卡馬西平衍生物的新的藥學用途。
更具體而言，本發(fā)明涉及式I的卡馬西平衍生物及其可藥用鹽的新的藥學用途 其中(a)R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，或者(b)R1和R2一起表示氧代基。
其中R1為氫且R2表示羥基的式I化合物及其可藥用鹽的制備例如在US 3,637,661中有描述。該化合物、即單羥基卡馬西平(10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平)是抗癲癇藥奧卡西平(Trileptal)的主要代謝物，其在文獻[參見例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]中是眾所周知的。據稱該化合物適合用于治療身心障礙、癲癇、三叉神經痛和大腦僵直。
其中R1為氫且R2表示C1-C3烷基羰基氧基的式I化合物及其可藥用鹽的制備例如在US 5,753,646中有描述。該化合物被描述為可有效對抗癲癇。
其中R1表示氫且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基的式I的卡馬西平衍生物為手性化合物。對于本發(fā)明的目的，此處所公開的手性化合物可以以下述形式應用外消旋物形式、包含一種對映體過量的混合物(例如所含的S-10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平多于R-10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平)或對映體純的形式(例如純的S-10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平或純的S-10-乙酰氧基-10，11-二氫-卡馬西平)。
其中R1和R2一起表示氧代基的式I化合物稱為奧卡西平(10-氧代-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺，例如以商標名Trileptal市售)。奧卡西平是一種已知的抗驚厥藥，可用于治療例如癲癇起因的發(fā)作。其制備例如在德國專利2,011,087中有描述。
耳鳴是耳內或頭內的吼聲、嗡嗡聲、咔嗒聲、哨聲、嘶嘶聲或高音調鈴響聲的醫(yī)學術語。耳鳴可以在一只或兩只耳朵中持續(xù)存在或間歇性地發(fā)生。盡管存在很多關于耳鳴如何發(fā)生的理論，但對其起因并無科學性的一致意見。某些耳鳴起因產生于打擊頭部、使用大劑量阿司匹林、貧血、噪聲暴露、應激反應、耵聹栓塞、高血壓以及某些類型的藥物治療和腫瘤。
此處所用的術語“其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病”包括但不局限于神經元損失、聽力損失、突發(fā)性耳聾、眩暈或梅尼埃病。
根據本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物可用于預防和治療耳鳴以及其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽在治療耳鳴或其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病中的用途，在所述的式I化合物中(a)R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，或者(b)R1和R2一起表示氧代基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R1表示氫且R2表示羥基。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，R1表示氫且R2表示乙酰氧基。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，R1和R2一起表示氧代基。
該化合物對耳鳴的活性可在標準試驗中被證明，例如在水楊酸鹽(酯)誘發(fā)的大鼠耳鳴模型中或在貓耳鳴模型中、特別是在此處所述的那些模型中被證明。
已經證明[C.A.Bauer等人，Hearing Research 147(2000)175-182]長期暴露于水楊酸鹽(酯)導致大鼠下丘(IC)中谷氨酸脫羧酶(GAD)的表達上調，并伴有耳鳴發(fā)生。此外，使用膜片鉗記錄技術[D.Peruzzi等人，Neuroscience 101(2000)403-416，X.Lin等人，Journal of Neurophysiology79(1998)2503-2512]和單個神經元記錄法[J.J.Eggermont和M.Kenmochi，Hearing Research 117(1998)149-160]獲得的聽覺神經元的電生理學記錄表明在水楊酸鹽(酯)和奎寧治療后神經元的應激性發(fā)生改變。
施用水楊酸鹽(酯)或奎寧導致通過細胞外電生理學記錄技術測定的聽覺神經元的放電速率增加。水楊酸鹽(酯)灌流使得用體外電生理學記錄技術記錄的神經元的應激性增加。以約1nM至300μM的濃度施用所述化合物時，可逆轉水楊酸鹽(酯)的這些作用。
同樣，式I化合物的藥理學活性也可以例如在已知的臨床研究中被證明。該臨床研究優(yōu)選是在患有耳鳴的患者中進行的隨機、雙盲臨床研究。對耳鳴的有益作用可以例如通過這些研究的結果直接證明。
對于治療耳鳴和此處所提及的其它病癥，適宜的劑量當然將根據例如所用的具體式I化合物、宿主、施用方式以及所治療病癥的性質和嚴重程度而改變。然而，通常表明在約1至約300mg/kg動物體重的日劑量下可在動物中獲得令人滿意的結果。在較大的哺乳動物、例如人中，適用的日劑量為約10至約3000mg式I化合物，該劑量可方便地例如以每天不超過四次的分劑量施用。
式I化合物可以以任何常規(guī)方式施用，例如口服或胃腸外施用，所述的口服施用例如以片劑或膠囊劑形式進行，所述的胃腸外施用例如以注射用溶液劑或混懸劑形式進行。
本發(fā)明還提供了用于治療耳鳴的藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物和至少一種可藥用的載體或稀釋劑。所述組合物可用常規(guī)方法制備。
單位劑量形式可以含有例如約2.5mg至約1000mg式I化合物。
本發(fā)明還提供了式I化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療耳鳴和其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病如神經元損失、聽力損失、突發(fā)性耳聾、眩暈或梅尼埃病。
本發(fā)明還提供了在需要所述治療的個體中治療耳鳴和其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病如神經元損失、聽力損失、突發(fā)性耳聾、眩暈或梅尼埃病的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式I化合物。
其中R1表示氫且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基的式I化合物的外消旋物可例如通過將各式I化合物的純對映體混合而獲得。同樣，其中R1表示氫且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基的式I化合物的純對映體可通過已知的方法以外消旋物為原料而獲得。外消旋物可通過形成非對映體鹽而被分離成其對映體，例如通過與對映體純的手性酸成鹽，或通過使用含手性配體的色譜底物的色譜法例如HPLC。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其中R1表示氫且R2表示羥基的式I化合物的純對映體根據實施例中所述的方法制備。
其中R1表示氫且R2表示C1-C3烷基羰基氧基的式I化合物的純對映體可例如根據US 5,753,646或WO 02/09257中所述的方法制備。
此處所用的術語“對映體純的形式”意指手性化合物幾乎不含其對映體，即手性化合物樣品包含以重量計少于約5％、優(yōu)選少于約2％、更優(yōu)選少于約0.5％的其對映體。
因此，本發(fā)明涉及其中R1表示氫且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基、尤其是乙酰氧基的式I化合物的用途，其中該化合物以對映體純的形式、特別是具有S構型的式I化合物的對映體純的形式應用。
下述實施例用于舉例說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明的范圍。
縮略語Ac 乙?；鵤qu.含水或水性丹磺?；?-(二甲氨基)-1-萘磺?；鵈t 乙基HPLC高壓液相色譜法Me 甲基NMR 核磁共振
RT 室溫THF四氫呋喃Ts 甲苯磺?；鶎嵤├龑嵤├?將10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺對映選擇性轉移氫化為R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)與RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加預混合的甲酸與NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并攪拌10分鐘。將該澄清溶液加熱至回流達16小時。將反應混合物冷卻至RT、用CH2Cl2(20ml)稀釋并用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后，將溶液減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，以6∶1 EtOAc-MeOH混合物為洗脫劑，得到R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(在ChiracelOD上用HPLC測得對映體純度(ee)＞99％)，保留時間9.46分鐘。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-數(shù)據參考文獻Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
實施例2將10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺對映選擇性轉移氫化為S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)與RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分兩份加入預混合的甲酸與NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的溶液并攪拌10分鐘。之后加入甲酸(50μl)并將該澄清溶液加熱至回流達16小時。將反應混合物冷卻至RT、用CH2Cl2(20ml)稀釋并用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后，將溶液減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，以6∶1 EtOAc-MeOH混合物為洗脫劑，得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(在Chiracel OD上用HPLC測得ee＞99％)。保留時間12.00分鐘。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR-數(shù)據參考文獻Benes，J等人，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
供選擇的制備方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)與RuCl[(1S，2S)-p-丹磺?；?NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴加預混合的甲酸與NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并攪拌10分鐘。將該澄清溶液加熱至回流達16小時。將反應混合物冷卻至RT、用CH2Cl2(20ml)稀釋并用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后，將溶液減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，以6∶1 EtOAc-MeOH混合物為洗脫劑，得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
實施例3RuCl[(1S，2S) p-丹磺?；鵑CH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)的制備a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制備在0℃下，向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)在THF中的溶液中滴加丹磺酰氯(318mg，1.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。于RT下攪拌16小時后，真空除去溶劑，將殘余物重新溶解在二氯甲烷(20ml)中。將該有機溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗滌、用Na2SO4干燥并在過濾后除去溶劑。通過快速色譜法得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，為黃色油狀物，其通過在真空中干燥結晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基NCH(6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對異丙基苯甲烷)的制備；將(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(對異丙基苯甲烷)]2(55mg，0.09mmol)在2-丙醇中的溶液于80℃下加熱1小時。之后除去溶劑，并用水(2ml)洗滌深紅色的殘余物。將固體在真空中干燥并且不經任何純化直接使用。M715.34。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽在治療耳鳴或其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病中的用途 其中(a)R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，或者(b)R1和R2一起表示氧代基。
2.權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中R1和R2一起表示氧代基。
3.權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中R1表示氫，且R2表示羥基。
4.權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中R1表示氫，且R2表示乙酰氧基。
5.權利要求1至4中任一項的式I化合物在治療耳鳴中的用途。
6.用于治療耳鳴和其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性劑的式I化合物或其可藥用鹽 其中(a)R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，或者(b)R1和R2一起表示氧代基。
7.式I化合物或其可藥用鹽在制備治療耳鳴和其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病的藥物組合物中的用途 其中(a)R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，或者(b)R1和R2一起表示氧代基。
8.在需要所述治療的個體中治療耳鳴和其它與內耳/耳蝸應激性有關的疾病的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中(a)R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，或者(b)R1和R2一起表示氧代基。
9.權利要求1的式I化合物的用途，其中R1表示氫，且R2表示羥基或C1-C3烷基羰基氧基，并且其中該化合物以對映體純的形式被應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及卡馬西平衍生物在治療耳鳴中的用途。
文檔編號A61K31/551GK1674909SQ03818835
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月5日 優(yōu)先權日2002年8月6日
發(fā)明者M·施穆茨 申請人:諾瓦提斯公司