專利名稱：一種治療人皮膚的方法以及用于該方法的皮膚護(hù)理組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過將雌激素成分傳遞至人皮膚而治療所述皮膚的美容方法。更具體而言，本發(fā)明涉及這樣一種方法，其中包括將含有雌激素成分和美容可接受載體的組合物施用于皮膚。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療或預(yù)防陰道干燥或痤瘡的方法，以及一種促進(jìn)傷口愈合的治療方法，在這些方法中包括將雌激素成分傳遞至陰道或皮膚上皮。
本發(fā)明的再一方面還涉及一種含有雌激素成分和美容可接受載體的皮膚護(hù)理組合物。
背景技術(shù)：
人皮膚主要由兩層組成，即較厚的底層(真皮層)和較薄的頂層(表皮層)。真皮層使皮膚具有強(qiáng)度、彈性及一定的厚度。
真皮層中主要的細(xì)胞類型為成纖維細(xì)胞，其負(fù)責(zé)合成或分泌所有皮膚基質(zhì)成分，如膠原蛋白、彈性蛋白和粘多糖。膠原蛋白提供強(qiáng)度，彈性蛋白提供彈性，粘多糖維持皮膚的潤(rùn)濕度及飽滿度。隨著衰老，真皮層厚度減少，據(jù)信這是衰老皮膚出現(xiàn)皺紋的部分原因。人皮膚的頂層或表皮提供彈性并賦予皮膚屏障性能，其由多種類型的細(xì)胞組成，包括角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞和郎格漢斯細(xì)胞。角質(zhì)細(xì)胞為表皮的主要細(xì)胞類型(占人表皮細(xì)胞總數(shù)的75-80％)，Richards等人曾報(bào)道雌激素能夠刺激人皮膚成纖維細(xì)胞分泌一種蛋白-促乳素，促乳素又能夠刺激角質(zhì)細(xì)胞的增殖(Richards等，Human Dermal Fibroblasts Express Prolactin In Vitro.，J.Invest.Dermatol.(1996)，1061250)。
已知雌激素以及作用與雌激素類似的合成物質(zhì)能夠增加皮層的厚度并且減少衰老皮膚皺紋的形成。絕經(jīng)期后的皮膚變化，如皮膚干燥、皮膚彈性和飽滿度下降歸因于雌激素生成的匱乏。雌激素治療法可防止或延緩與皮膚衰老相關(guān)的多種變化(Creidi等，“Effect of a conjugatedestrogen cream on ageing facial skin”，Maturitas，(1994)19，p.211)。雌激素對(duì)皮膚的一些作用包括增加皮膚厚度、消除細(xì)小皺紋、增加表皮有絲分裂速度，減小皮脂腺尺寸及活性，減慢毛發(fā)生長(zhǎng)速度，刺激膠原蛋白更新，增加成纖維細(xì)胞中透明質(zhì)酸的生成和粘多糖合成(Pugliese，Menopausal skin，Skin Inc.，March/April 1994p 69-77)。
Schmidt等人報(bào)道了采用0.3％雌三醇軟膏或0.01％雌二醇軟膏對(duì)圍絕經(jīng)期婦女臉部衰老皮膚治療6個(gè)月的效果(Schmidt等，“Treatment ofskin ageing symptoms in perimenopausal females with estrogen compounds.A pilot study”，Maturitas(1994)，29(1)，25-30)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后兩個(gè)治療組的多種皮膚衰老癥狀均得到改善。就治療效果及起效的先后而言，結(jié)果認(rèn)為局部施用雌三醇的治療組略優(yōu)。
Shah等人(“Estrogen and skin.An overview”，Am J Clin Dermatol(2001)；2(3)143-150)報(bào)道局部施用或全身施用雌激素能夠增加皮膚膠原蛋白含量，從而使皮膚厚度得以維持。此外，該文獻(xiàn)稱雌激素增加了皮膚中酸性粘多糖和透明質(zhì)酸，并且有可能維持了角質(zhì)層的屏障功能，從而保持了皮膚水分。并且，如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)局部施用雌激素可以加速和改善年老男性和女性傷口的愈合，發(fā)現(xiàn)雌激素能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平加快皮膚傷口愈合。
在Sitruk-Ware等人的一篇綜述中(“Topical hormonal treatment andurogenital atrophy”，Schweiz Rundsch Med Prax(1997)Aug 13；86(33)1245-1248)稱，局部施用雌激素治療被推薦用于外陰和陰道萎縮疾病的治療。在該綜述中具體提到的雌激素包括雌酮、普魯雌醚、雌二醇和雌三醇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種特別有效的方法，用于改善或預(yù)防皮膚皺紋、起褶、干燥、起皮、衰老或光損傷，以及改善皮膚的厚度、彈性、柔韌性和飽滿度，該方法包括對(duì)皮膚施用一種含有雌激素成分和美容可接受載體的組合物。本發(fā)明包含一種美容方法，其通過對(duì)皮膚施用本發(fā)明組合物，使人皮膚中成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞的增殖加快。本方法可用于已經(jīng)出現(xiàn)干燥、起皮、起褶、皺紋、衰老或光損傷癥狀的皮膚，或用于健康皮膚以預(yù)防或減少這些不良的皮膚變化。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防陰道干燥的治療方法以及一種促進(jìn)傷口愈合的方法，這些方法包括將上述組合物傳遞至陰道或皮膚上皮。
本發(fā)明的發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)，就皮膚彈性和緊繃度(firmness)、皺紋深度及毛孔大小和/或皮膚水分而言，局部施用某種特殊的雌激素可以獲得出人意料的療效。這類特殊的雌激素如下述結(jié)構(gòu)式所示 其中，R1、R2、R3、R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基或含1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R5、R6、R7為羥基；R1、R2、R3、R4中不超過3個(gè)為氫原子。
該類雌激素物質(zhì)已知的代表為1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇，又被稱為雌四醇(estetrol、oestetrol)和15α-羥基雌三醇。雌四醇是人懷孕期間胎兒肝臟產(chǎn)生的一種雌激素。足月妊娠情況下，母體血漿中未結(jié)合雌四醇的峰值濃度約為1.2ng/ml，胎兒血漿峰值濃度高于母體約12倍(Tulchinsky等，1975.J.Clin.Endocrinol.Metab.，40，560-567)。未結(jié)合的雌四醇在母體血漿中的水平在足月妊娠中達(dá)到頂峰約1.2ng/ml，且在胎兒中的水平比在母體血漿中高約12倍(Tulchinsky等，1975.J.Clin.Endocrinol.Metab.，40，560-567)。
1970年，F(xiàn)ishman等人在“Fate of 15α-hydroxyestriol-3H in Adult Man”，J Clin Endocrinol Metab(1970)31，436-438中報(bào)導(dǎo)了研究結(jié)果，其中將氚標(biāo)記的15α-羥基雌三醇(雌四醇)經(jīng)靜脈給藥于兩個(gè)成年婦女。發(fā)現(xiàn)雌四醇作為葡糖苷酸酯迅速、徹底地從尿中排出，并且事實(shí)上除了結(jié)合以外沒有發(fā)生代謝。
在1975和1985年之間，幾位研究人員研究了雌四醇的屬性，并報(bào)導(dǎo)了其雌激素效力和親子宮活性。在此期間公開的最相關(guān)文獻(xiàn)如下●Levine等，1984.Uterine vascular effects of estetrol in nonpregnantewes.Am.J.Obstet.Gynecol.，14873，735-738“當(dāng)由靜脈向未懷孕的母羊給藥雌四醇時(shí)，其在子宮血管舒張中的效力比雌三醇和17β-雌二醇低15～30倍”；●Jozan等，1981.Different effects of oestradiol，oestriol，oestetrol andof oestrone on human breast cancer cells(MCF-7)in long termtissue culture.Acta Endocrinologica，98，73-80“雌四醇在體外細(xì)胞增殖中的激動(dòng)效力是17β-雌二醇所觀察到的大小的2％”；●Holinka等，1980.Comparison of effects of estetrol and tamoxifenwith those of estriol and estradiol on the immature rat uterus.Biol.Reprod.22，913-926“皮下給藥雌四醇具有非常弱的親子宮活性，且其效力被認(rèn)為低于17β-雌二醇和雌三醇”；●Holinka等，1979.In vivo effects of estetrol on the immature ratuterus.Biol.Reprod.20，242-246“皮下給藥雌四醇具有非常弱的親子宮活性，且其效力被認(rèn)為低于17β-雌二醇和雌三醇”；●Tseng等，1978.Heterogeneity of saturable estradiol binding sites innuclei of human endometrium.Estetrol studies.J.Steroid Biochem.9，1145-1148“雌四醇向人子宮內(nèi)膜中的雌激素受體的相對(duì)結(jié)合是17β-雌二醇的1.5％”；●Martucci等，1977.Direction of estradiol metabolism as a control ofits hormonal action-uterotrophic activity of estradiol metabolites.Endocrin.101，1709-1715“雌四醇從皮下儲(chǔ)庫(kù)型制劑連續(xù)給藥顯示出非常弱的親子宮活性，且其效力被認(rèn)為低于17β-雌二醇和雌三醇”；●Tseng等，1976.Competition of estetrol and ethynylestradiol withestradiol for nuclear binding in human endometrium.J.SteroidBiochem.7，817-822“雌四醇的人子宮內(nèi)膜雌激素受體相對(duì)結(jié)合常數(shù)是17β-雌二醇(100％)的6.25％”；●Martucci等，1976.Uterine estrogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol(1，3，5(10)-estratriene-3，15α，16α，17β-tetrol).Steroids，27，325-333“雌四醇大鼠子宮胞液雌激素受體相對(duì)結(jié)合親和力是17β-雌二醇(100％)的0.5％。而且，雌四醇大鼠子宮細(xì)胞核雌激素受體相對(duì)結(jié)合親和力是17β-雌二醇(100％)的0.3％”。
所有的上述文獻(xiàn)的共同點(diǎn)是，作者們已經(jīng)研究了雌四醇的雌激素效力。沒有例外，它們都表明雌四醇是弱雌激素。在一些引用的文獻(xiàn)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌四醇的雌激素效力比廣泛應(yīng)用且相對(duì)較弱的雌激素17β-雌二醇的效力低許多?？紤]到這些發(fā)現(xiàn)，就不會(huì)對(duì)這一情形感到奇怪了自上世紀(jì)八十年代早期以來人們對(duì)雌四醇的興趣已經(jīng)減少，并且此后再?zèng)]有發(fā)表關(guān)于雌四醇的性質(zhì)的文獻(xiàn)。
考慮到用于本發(fā)明方法中雌四醇類物質(zhì)的弱雌激素活性，令人感到意外的是這些物質(zhì)可有效地用于人皮膚的治療。盡管發(fā)明人不想受理論的約束，但仍確信這些療效與這些物質(zhì)透過皮膚的能力及較17β-雌二醇和雌三醇長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期有關(guān)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種通過將雌激素成分傳遞至所述皮膚而治療人皮膚的美容方法，該方法中將一種組合物施用于皮膚，該組合物包含(i)至少5μg/g的雌激素成分，其選自如下式所示的物質(zhì) 其中，R1、R2、R3、R4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基或含1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R5、R6、R7為羥基；R1、R2、R3、R4中不超過3個(gè)為氫原子；能夠在用于本發(fā)明方法時(shí)釋放出如前式所示的物質(zhì)的前體；及一種或多種前述物質(zhì)和/或前體的混合物；(ii)一種美容可接受載體。
本發(fā)明全文所采用的術(shù)語(yǔ)“雌激素成分”包括體內(nèi)可引發(fā)雌激素反應(yīng)的物質(zhì)，以及用于本發(fā)明時(shí)能夠釋放這種雌激素成分的前體。為了使這些雌激素成分引發(fā)這樣的反應(yīng)，通常它們需要與雌激素受體結(jié)合，這些受體分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)多個(gè)組織中。值得注意的是本發(fā)明不僅涵蓋了本申請(qǐng)具體提及的刺激素物質(zhì)的應(yīng)用，而且也包括了其體內(nèi)功能與這些激素相當(dāng)?shù)拇x產(chǎn)物。在此方面，例如發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇的代謝產(chǎn)物為雌三醇。
術(shù)語(yǔ)“將雌激素成分傳遞至該皮膚”指將所述雌激素成分施于皮膚表面，特別是局部施用或透皮施用。適用的局部施用包括皮膚表面施用如軟膏劑、洗劑和霜?jiǎng)?。透皮施用包括將含有本發(fā)明組合物的透皮貼片固定于皮膚的表皮。
本發(fā)明方法一個(gè)重要的好處在于本發(fā)明雌激素成分能夠改善成纖維細(xì)胞和/或表皮細(xì)胞的增殖。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中以有效量施用本發(fā)明組合物以改善成纖維細(xì)胞和/或表皮細(xì)胞的增殖。如由皮膚彈性和緊繃度的提高、皺紋深度和毛孔尺寸的降低和/或皮膚水分的增加所證明，增殖的改善將誘導(dǎo)皮膚的“返老還童”。
只要使用有效量的組合物，本發(fā)明方法的宏觀優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)于皮膚厚度和/或皮膚彈性的改善。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種美容方法，其中使用有效量的本發(fā)明組合物，用于改善或預(yù)防皮膚皺紋、起褶、干燥、起皮、衰老或光損傷等癥狀。
雖然本發(fā)明特別適用于治療雌激素缺乏的患者，如(圍)絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，但優(yōu)選不將足夠量的本發(fā)明雌激素成分施用于皮膚以充分壓制如骨質(zhì)疏松和更年期癥狀(如熱潮、心悸和情緒波動(dòng))的雌激素缺乏癥。這些癥狀通過例如口服或皮下給藥治療更為有效。
本發(fā)明的雌激素物質(zhì)與常用于藥劑劑型中的雌激素(如17α-乙炔基雌二醇和17β-雌二醇)的不同點(diǎn)在于其含有至少4個(gè)羥基。本發(fā)明物質(zhì)獨(dú)特的特征在于其甾體骨架中5元環(huán)上含有3個(gè)而不是0-2個(gè)羥基取代基。
已知的至少含有4個(gè)羥基的雌激素及其衍生物為1，3，5(10)-雌三烯-2，3，15α，16α，17β-五醇-2-甲醚1，3，5(10)-雌三烯-2，3，15β，16α，17β-五醇-2-甲醚1，3，5(10)-雌三烯-2，3，16α，17β-四醇
1，3，5(10)-雌三烯-3，4，16α，17β-四醇-4-甲醚1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇四乙酸酯1，3，5(10)-雌三烯-3，15β，16β，17β-四醇四乙酸酯優(yōu)選地，作為本發(fā)明活性成分的雌激素物質(zhì)為所謂的生物生成的雌激素、即人體天然存在的雌激素或其前體。由于生物生成的雌激素天然存在于胎兒和女性體內(nèi)，因此預(yù)計(jì)不存在副作用的問題，特別是外源性給藥這些雌激素所致的血清濃度不超過天然存在的濃度時(shí)。由于胎兒體內(nèi)雌四醇血清濃度高于孕婦數(shù)倍，且已知胎兒特別脆弱，所以可以認(rèn)為雌四醇是一種特別安全的生物生成的雌激素。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雌激素物質(zhì)含有4個(gè)羥基。同樣，在上述式中，R1優(yōu)選為氫原子。在所述式中，優(yōu)選地，基團(tuán)R1、R2、R3和R4中至少2個(gè)，優(yōu)選至少3個(gè)基團(tuán)為氫原子。
由于帶有羥基取代基R5、R6和R7的碳原子具有光學(xué)活性，該式所示的雌激素物質(zhì)包括各種對(duì)映異構(gòu)體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明雌激素物質(zhì)為15α-羥基取代的。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明雌激素物質(zhì)為16α-羥基取代的。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明雌激素物質(zhì)為17β-羥基取代的。最優(yōu)選地，雌激素物質(zhì)為15α，16α，17β-三羥基取代的。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為羥基或烷氧基。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)R1、R2和R4為氫原子，此時(shí)如果R3、R5、R6和R7為羥基，則該物質(zhì)為1，3，5(10)-雌三烯-3，15，16，17-四醇。該物質(zhì)優(yōu)選的異構(gòu)體為1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇(雌四醇)。
本發(fā)明還包括作為本發(fā)明方法活性成分的雌激素物質(zhì)的前體的應(yīng)用。用于本發(fā)明方法時(shí)，如作為代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果，這些前體能夠釋放出上述雌激素物質(zhì)。優(yōu)選地，這些前體選自雄激素前體以及本發(fā)明雌激素物質(zhì)的衍生物。適用的雄激素前體包括可以通過體內(nèi)芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化成本發(fā)明雌激素物質(zhì)的雄激素。適于用作前體的本發(fā)明雌激素物質(zhì)衍生物的實(shí)例包括以下物質(zhì)，其中至少一個(gè)羥基上的氫原子被含1至25個(gè)碳原子的烴基羧酸、磺酸或氨基磺酸中的?；?、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或每個(gè)殘基含有1-20個(gè)糖苷單元的直鏈或支鏈的糖苷殘基所取代。
適用于本發(fā)明方法的前體的典型實(shí)例為酯，其可通過將雌激素物質(zhì)中的羥基和含有一個(gè)或多個(gè)羧基的物質(zhì)(M+-OOC-)反應(yīng)制得，其中M+代表氫或(堿)金屬陽(yáng)離子。由此，在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，前體是雌激素物質(zhì)的衍生物，其中所述式中的至少一個(gè)羥基的氫原子被-CO-R取代，其中R是包含1-25個(gè)碳原子的烴基。優(yōu)選地，R是氫或包含1-20個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或芳基。
本發(fā)明施用于皮膚的組合物適宜含有至少10μg/g雌激素成分。如果組合物含有至少30μg/g，更優(yōu)選為至少50μg/g，最優(yōu)選為至少100μg/g雌激素成分，可以獲得特別滿意的結(jié)果。從實(shí)際應(yīng)用的角度考慮，通常本發(fā)明組合物中所含雌激素成分不超過50mg/g。優(yōu)選地，所述組合物中所含雌激素成分不超過20mg/g，更優(yōu)選為不超過10mg/g的雌激素成分。
如所發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的好處可以在人體不同部位的皮膚上得以體現(xiàn)。將組合物施用于面部、頸部、肩部、乳房、臀部(蜂窩織炎)等皮膚之上可以獲得特別有利的效果。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將皮膚護(hù)理組合物施用于面部或頸部皮膚之上。
為獲得快速和持久的效果，特別是在局部使用的情況下，建議在至少3天的時(shí)間內(nèi)每天至少使用1次。由于透皮施用可以在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)相對(duì)較慢地釋放本發(fā)明雌激素成分，透皮給藥的頻度優(yōu)選為每周至少一次。局部使用雌激素成分為優(yōu)選的給藥方式，因?yàn)槠浜?jiǎn)單、有效并且基本不產(chǎn)生不良副作用。
本發(fā)明組合物優(yōu)選采用以下方式進(jìn)行局部使用，即允許基本上所有施用于皮膚之上的組合物滲透至所述皮膚中。局部施用時(shí)，將少量，如0.1至100g本發(fā)明組合物任選地從適用容器或涂藥器中直接施用于皮膚，如果需要，此后可利用手或手指或適用的裝置將其鋪展于皮膚之上和/或摩擦入皮膚之中。
較長(zhǎng)期地施用本發(fā)明組合物可以使本發(fā)明的好處得到最好地體現(xiàn)。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明方法包括給藥雌激素成分至少1周，優(yōu)選為至少3周。通常本發(fā)明方法采用在至少10天、優(yōu)選為至少20天期間不間斷地給藥雌激素成分。此處采用術(shù)語(yǔ)“不間斷地”指以相對(duì)規(guī)律的間隔給藥雌激素成分，而無明顯(治療上)顯著的中斷。當(dāng)然，可能出現(xiàn)的小的中斷不會(huì)影響到本發(fā)明的總體效果，實(shí)際上這種偏差包括在本發(fā)明方法中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，更大程度由數(shù)學(xué)角度講，如果相鄰兩次給藥最大間隔不大于平均間隔的3.5倍，則認(rèn)為給藥方案是不間斷的。更優(yōu)選地，所述最大間隔不大于平均間隔的2.5倍，最優(yōu)選為不大于平均間隔的1.5倍。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療或預(yù)防陰道干燥的方法，其中包括向陰道上皮施用一種組合物，該組合物包含(i)至少5μg/g的本發(fā)明雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受的載體。
本發(fā)明另一方面涉及一種促進(jìn)傷口愈合的方法，其中包括向受傷組織或傷口附近的組織施用一種組合物，該組合物包含(i)至少5μg/g的所述雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受的載體。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療或預(yù)防痤瘡的方法，其中該方法包括向患有痤瘡或有患上痤瘡危險(xiǎn)的皮膚施用一種組合物，該組合物包含(i)至少5μg/g的所述雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受的載體。
以上所討論的涉及治療皮膚的優(yōu)選實(shí)施方案同樣可用于本發(fā)明治療或預(yù)防陰道干燥的方法以及促進(jìn)傷口愈合的方法。在后兩種方法中，較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)給藥本發(fā)明組合物是沒有必要的，在促進(jìn)傷口愈合的方法中尤其不必要。實(shí)際上，本發(fā)明促進(jìn)傷口愈合的方法以及治療或預(yù)防陰道干燥的方法(較少程度上)適于按需給藥。
本發(fā)明另一方面涉及一種用于局部施用的皮膚護(hù)理組合物，與上述方法一致，所述組合物包含(i)至少5μg/g的該雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受載體。
本發(fā)明組合物中包含美容可接受載體作為雌激素成分的稀釋劑、分散劑或載體，從而利于組合物施于皮膚之上時(shí)雌激素成分的分散。不是水或除水以外的載體包括液體或固體潤(rùn)膚劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。特別適合的非水載體包括聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。特別理想的是低粘度和高粘度硅氧烷混合物。這些硅氧烷可以從General Electric公司得到，商品名為Vicasil、SE和SF，以及從Dow Corning公司得到200和550系列的產(chǎn)品。以組合物重量計(jì)，本發(fā)明組合物中硅氧烷的用量為5％至95％、優(yōu)選為25％至90％之間的任意比例。通常美容可接受載體的用量占組合物重量的5％至99.9％，優(yōu)選為25％至95％，并且可以在不使用其他美容輔料時(shí)，構(gòu)成組合物的余額。優(yōu)選地，以組合物重量計(jì)，載體為至少80重量％的水。優(yōu)選地，以組合物重量計(jì)，水占本發(fā)明組合物的至少50重量％，最優(yōu)選為60-80重量％。
本發(fā)明皮膚護(hù)理組合物可包含油或脂質(zhì)材料，以及乳化劑，用于構(gòu)成油包水或水包油型乳液，具體情況主要視所采用乳化劑的平均親水親油平衡值(HLB)而定。本發(fā)明組合物中包含遮光劑。遮光劑包括常用于遮蔽紫外線的材料。示例性化合物有PABA、肉桂酸酯和水楊酸酯的衍生物。例如，可使用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(也稱為羥苯甲酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮可分別以下列商品名購(gòu)得Parsol MCX和Benzophenone-3。乳液中遮光劑的具體用量依據(jù)所需對(duì)太陽(yáng)UV射線的防護(hù)程度而定。
可有利地將潤(rùn)膚劑加入本發(fā)明組合物中。以組合物總重計(jì)，該潤(rùn)膚劑的用量為0.5％至50％，優(yōu)選為5％至30％?？筛鶕?jù)以下通用化學(xué)分類將潤(rùn)膚劑分為酯、脂肪酸和醇、多元醇和烴。酯可以為單酯或雙酯?？山邮艿闹舅犭p酯的實(shí)例包括己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、diisopropyldimerate以及琥珀酸二辛酯?？山邮艿闹ф溨舅狨サ膶?shí)例包括肉豆蔻酸2-乙基-己基酯、硬脂酸異丙酯和棕櫚酸異十八烷基酯。可接受的三元酸酯的實(shí)例包括三亞油酸三異丙酯和檸檬酸三月桂酯?？山邮艿闹辨溨舅狨サ膶?shí)例包括棕櫚酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和油酸硬脂基酯。優(yōu)選的酯包括辛酸/癸酸可可酯(一種辛酸可可酯和癸酸可可酯的混合物)、丙二醇肉豆蔻醚乙酸酯、己二酸二異丙酯和辛酸十六烷基酯。適用的脂肪醇和酸包括那些含有10至20個(gè)碳原子的。特別優(yōu)選為如十六烷基、肉豆蔻基、棕櫚基和硬脂基醇或酸的化合物。
可作為潤(rùn)膚劑的多元醇為直鏈或支鏈烷基多羥基化合物。例如優(yōu)選為丙二醇、山梨醇和甘油。也可以采用聚合多元醇如聚丙二醇和聚乙二醇。丁二醇和丙二醇還特別優(yōu)選作為滲透促進(jìn)劑?？勺鳛闈?rùn)膚劑的烴的實(shí)例為含任意12至30個(gè)碳原子烴鏈的烴。具體實(shí)例包括礦物油、凡士林、角鯊烯和異鏈烷烴。
可用于本發(fā)明美容組合物中的另一類功能性成分為增稠劑。以組合物重量計(jì)，通常增稠劑的用量為0.1至20％、優(yōu)選為0.5％至10％。增稠劑的實(shí)例為B.F.Goodrich公司生產(chǎn)的，商品名為Carbopol的交聯(lián)聚丙烯酸鹽材料。也可采用樹膠如黃原膠、角叉膠、明膠、刺梧桐樹膠、果膠和刺槐豆膠。在某些情況下，硅氧烷或潤(rùn)膚劑材料也可以實(shí)現(xiàn)增稠作用。例如，粘度大于10厘沲的硅橡膠純膠料和酯如硬脂酸甘油酯均具有雙重功能。
粉末也可以加到本發(fā)明組合物中。這些粉末包括白堊粉、滑石粉、高嶺土、淀粉、綠土、化學(xué)修飾的硅酸鋁鎂、有機(jī)物修飾的蒙脫石、水合硅酸鋁、煅制二氧化硅、辛烯基琥珀酸鋁淀粉及其混合物。
本發(fā)明組合物中也含有其他輔助性次要成分。這些成分包括著色劑、遮光劑和香料。以組合物重量計(jì)，這些其他輔助性次要成分的用量為0.001％至20％。
本發(fā)明局部皮膚護(hù)理組合物可制成如洗劑、霜?jiǎng)┗蜍浉?如凝膠)。組合物可以被包裝至適用的容器中，以適應(yīng)組合物的粘度和預(yù)計(jì)的用途。例如，洗劑或霜?jiǎng)┛砂b至瓶或滾球式涂藥器，或拋射劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑裝置，或裝有適于手指操作的泵的容器。當(dāng)組合物為霜?jiǎng)┗蜍浉鄷r(shí)，其可以簡(jiǎn)單地儲(chǔ)存在不能變形的瓶中或擠壓容器，如管或帶蓋的廣口瓶中。該組合物也可包含在美國(guó)專利5,063,507所描述的膠囊中，本文引用該專利作為參考。因此，本發(fā)明也提供一種密閉容器，其中含有本發(fā)明所界定的美容可接受組合物。
以下采用不應(yīng)被認(rèn)為起限制作用的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。在前面的說明書中、在下文的實(shí)施例中和在權(quán)利要求書中，無論是分開地還是以其任意結(jié)合的方式所公開的特征，對(duì)以各種形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明都是重要的。
實(shí)施例實(shí)施例1利用確定的競(jìng)爭(zhēng)性甾體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定雌四醇(E4)與17α-乙炔基雌二醇(EE)和17β-雌二醇(E2)相比同α-和β-形式的人雌激素受體(ER)結(jié)合時(shí)的相對(duì)結(jié)合親和力。
使用的方法修改自科技文獻(xiàn)，由Osbourn等人詳細(xì)地記載(1993，Biochemistry，32，6229-6236)。從轉(zhuǎn)染的Sf9-細(xì)胞純化重組人ERα和ERβ蛋白。體外試驗(yàn)包括使用ERα或ERβ蛋白和作為被標(biāo)記配體的濃度固定為0.5nM的[3H]E2。將重組人ERα或ERβ蛋白溶解到結(jié)合緩沖液(10mMTris-HCL、pH7.5、10％glycerol、1mM DTT、1mg/ml BSA)中，然后將其雙等份與終濃度為0.5nM的[3H]E2孵育，同時(shí)還有載體對(duì)照(0.4％DMSO)或相同量的含有遞增濃度的未標(biāo)記的作為競(jìng)爭(zhēng)劑的甾體配體的載體。在25℃孵育2小時(shí)后，除去未結(jié)合的配體，檢測(cè)結(jié)合到ERα或ERβ蛋白上的[3H]E2的量。在每一種競(jìng)爭(zhēng)劑濃度下結(jié)合到ERα或ERβ蛋白上的[3H]E2的平均量用于制作抑制曲線。隨后通過非線性最小二乘回歸分析確定IC50值。應(yīng)用Cheng-Prusoff方程(Cheng等，1973，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108)，以測(cè)得的實(shí)驗(yàn)化合物的IC50、實(shí)驗(yàn)中使用的放射性配體的濃度、和放射性配體的對(duì)于Erα和Erβ分別為0.2nM和0.13nMKd的計(jì)算值來計(jì)算抑制常數(shù)(Ki)。
E4的生化試驗(yàn)結(jié)果表述為三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中的特異性結(jié)合的抑制百分比(表1)。將在實(shí)驗(yàn)中得到的Ki值列在表2中用于比較E4、EE和E2與人ERα和ERβ蛋白的結(jié)合。與EE和E2相比，E4與Erα和Erβ結(jié)合的親和力大大減弱(表2)。
表1使用E4作為未標(biāo)記的甾體配體和0.5nM[3H]作為標(biāo)記的競(jìng)爭(zhēng)劑，特異性結(jié)合ERα和ERβ蛋白的抑制百分比。顯示了三個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

nd＝未檢測(cè)到表2實(shí)驗(yàn)測(cè)定的雌四醇(E4)、17α-乙炔基雌二醇(EE)和17β-雌二醇(E2)結(jié)合到人ERα和ERβ蛋白的抑制常數(shù)(Ki)。還顯示了結(jié)合到ERα蛋白的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。

實(shí)施例2為確定雌四醇(E4)的體內(nèi)穩(wěn)定性，測(cè)定在若干劑量水平下一次皮下給藥(sc)后，雌四醇(E4)在雌性Sprague Dawley大鼠體內(nèi)的清除半衰期。
如Kuipers等人所述(1985，Gastroenterology，88，403-411)，給雌性Sprague Dawley大鼠安裝永久性的硅化橡膠(silatic)心臟導(dǎo)管。手術(shù)后讓大鼠恢復(fù)5天，然后以0.05、0.5或5mg/kg的劑量給藥在0.5ml花生油中的E4。使用1ml注射器和20g針頭將E4注射到頸部區(qū)域。隨后在0.5、1、2、4、8和24小時(shí)，通過心臟導(dǎo)管在肝素化的管中收集血樣。通過在4℃以5000×g離心10分鐘除去紅細(xì)胞，血漿儲(chǔ)存在-20℃。解凍血漿樣品后，應(yīng)用液-液萃取(己烷和乙醚)制備含有E4的血漿樣品進(jìn)行HPLC分析(Perkin Elmer 200)和使用PE Sciex 3000串聯(lián)質(zhì)譜儀和APCI接口的串聯(lián)質(zhì)譜分析。對(duì)于每一個(gè)樣品批次，記錄帶有6個(gè)校正點(diǎn)的校正曲線。使用線性回歸(相關(guān)系數(shù)＞0.98)計(jì)算校正曲線，其允許血漿濃度的定量。收集在不同的時(shí)間間隔取樣的所有大鼠血漿的數(shù)據(jù)。
用“WinNonLin，版本3.1”和所涉及的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析血漿E4濃度數(shù)據(jù)以獲得Cmax、半衰期和AUC0-24。令人感興趣的是，E4表現(xiàn)出相對(duì)較長(zhǎng)的2-3小時(shí)的半衰期，使得在24小時(shí)間隔內(nèi)的所有時(shí)間點(diǎn)都可以測(cè)得未結(jié)合的E4的生物活性水平。
實(shí)施例3含1mg/g雌四醇的護(hù)膚霜的制備A.霜?jiǎng)┑闹苽銲.在燒杯中將60ml純水煮沸。停止加熱，加入4g solutio sorbitoli和0.2g山梨酸(acidum sorbicum)并使其溶解完全。蓋上蓋子并冷卻至70℃。
II.同時(shí)將15g Cera cetomacrogolis emulsificans和20g Cetiol V加熱至70℃。
溫和攪拌下將I和II混合，將所得護(hù)膚霜冷卻(其間不時(shí)進(jìn)行攪拌)。攪拌下加入純水(煮沸的)至100g。
B.含雌四醇的護(hù)膚霜的制備取99.9g A項(xiàng)下描述的護(hù)膚霜，攪拌下加入100mg雌四醇。繼續(xù)攪拌直至雌四醇均勻分散至霜?jiǎng)┲小?br> 實(shí)施例4試驗(yàn)對(duì)象為20名健康的絕經(jīng)期后婦女，選擇標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)若干種快速皮膚萎縮癥狀，如面部皺紋或眼角皺紋數(shù)量快速增加、皮膚色素快速改變，即“老年斑”，或其他快速的皮膚老化的癥狀。由于皮膚萎縮也可能是由于其他因素，如太陽(yáng)UV損傷或其他環(huán)境造成的傷害，臨床研究時(shí)排除遭受這些因素影響的患者。
本項(xiàng)研究的第一部分是通過評(píng)價(jià)患者外觀的改變定性。該項(xiàng)評(píng)價(jià)需要提供將來對(duì)比用的基線水平。起始的基線值通過以一組標(biāo)準(zhǔn)化問卷調(diào)查的形式建立，內(nèi)容涉及患者對(duì)其外觀的看法、患者的照片以及患者自我形象的心理特征。本項(xiàng)研究的第二部分是定量的，包括尿液中羥脯氨酸的排泄、皮膚水分含量、皮膚中粘多糖以及皮膚彈性和柔韌性的改變。這些參數(shù)的測(cè)量方法見于“The Menopause”，Ed.R.J.Beard，UniversityPress，Chapter 7(1977)，“Methods in Skin Research”，Ed.Skerrow，D.andSkerrow C.J.，John Wiley & Sons Ltd.，Chp.22，“Analysis of SebaceousLipids”，p.587-608(1985)及其引用的文獻(xiàn)中，本發(fā)明引用這些文獻(xiàn)作為參考。同樣地，在進(jìn)行研究之前先取得這些定量因子的基線值。
然后，試驗(yàn)的志愿者參加接受實(shí)施例3中所述的局部使用組合物的臨床治療方案。將該復(fù)合組合物施用于皮膚萎縮最嚴(yán)重的區(qū)域，每天2次，持續(xù)1至3個(gè)月。每2周進(jìn)行一次定性和定量評(píng)價(jià)。
實(shí)施例3中的復(fù)合組合物對(duì)于大多數(shù)參與試驗(yàn)的個(gè)體表現(xiàn)出積極效果，改善了患者外觀定性指數(shù)和/或定量參數(shù)，如尿液中羥脯氨酸排泄增加表明膠原蛋白代謝和合成、皮膚水分含量、粘多糖、柔韌性或彈性的增加。
實(shí)施例5選擇20位患有與絕經(jīng)有關(guān)的陰道萎縮和/或陰道干燥癥狀的婦女。這些婦女健康狀況良好，由于這種疾病的本質(zhì)具有高度的主觀性，對(duì)治療效果的評(píng)價(jià)也必然具有主觀性質(zhì)。女性患者被要求作日志，記錄有關(guān)陰道瘙癢、干燥和性交困難的程度，并采用視覺模擬評(píng)分法記錄其主觀評(píng)價(jià)。相對(duì)于治療前的(基線值)，對(duì)治療期間(1至3個(gè)月)的改變進(jìn)行評(píng)價(jià)，并以此作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)。
然后，試驗(yàn)的志愿者參加接受實(shí)施例3中所述的局部使用組合物的臨床治療方案。將復(fù)合組合物每天一次施用于陰道內(nèi)，持續(xù)1至3個(gè)月。每2周對(duì)陰道瘙癢、干燥和性交困難程度進(jìn)行一次評(píng)價(jià)。使用雌四醇被證明對(duì)大多數(shù)參與試驗(yàn)的患者表現(xiàn)出積極效果，改善了陰道瘙癢、干燥和性交困難程度的自基線值的改變。
實(shí)施例6含1mg/g雌四醇的傷口護(hù)理軟膏將2.5g alcohol cetostearliylicus、6g羊毛脂、51.5g凡士林和40g液體石蠟(paraffmum liquidum)一同加熱直到所有成分熔化。采用紙濾器過濾溫?zé)岬幕旌衔?。然后?.2μm濾器對(duì)經(jīng)過濾的混合物進(jìn)行滅菌。
在無菌條件下將99.9g上述軟膏與100mg雌四醇充分混合。
權(quán)利要求
1.一種通過將雌激素成分傳遞至人皮膚而治療所述皮膚的美容方法，該方法包括將組合物施用于皮膚，該組合物中包含(i)至少5μg/g的雌激素成分，其選自如下式所示的物質(zhì) 其中，R1、R2、R3、E4相互獨(dú)立地是氫原子、羥基或含1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R5、R6、R7為羥基；R1、R2、R3、R4中不超過3個(gè)為氫原子；能夠在用于本發(fā)明方法時(shí)釋放出如前式所示的物質(zhì)的前體；及一種或多種前述物質(zhì)和/或前體的混合物；以及(ii)一種美容可接受載體。
2.權(quán)利要求1中的應(yīng)用，其中R3為羥基或烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2中的應(yīng)用，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4中至少3個(gè)為氫原子。
4.權(quán)利要求1-3之一中的應(yīng)用，其中前體為其中至少一個(gè)羥基上的氫原子被含1至25個(gè)碳原子的羧酸、磺酸或氨基磺酸中的?；⑺臍溥秽?、四氫吡喃基、或每個(gè)殘基含有1-20個(gè)糖苷單元的直鏈或支鏈的糖苷殘基所取代的雌激素物質(zhì)衍生物。
5.權(quán)利要求1-4之一中的美容方法，其中以促進(jìn)成纖維細(xì)胞和/或表皮細(xì)胞增殖的有效量施用所述組合物。
6.權(quán)利要求1-5之一中的美容方法，其中以改善皮膚的厚度和/或彈性的有效量施用所述組合物。
7.權(quán)利要求1-6之一中的美容方法，其中以改善皺紋、起褶、干燥、起皮、衰老或光損傷的皮膚的有效量施用所述組合物。
8.權(quán)利要求1-7之一中的美容方法，其中所述組合物含有至少10μg/g的所述雌激素成分，優(yōu)選為50μg/g至50mg/g的所述雌激素成分。
9.權(quán)利要求1-8之一中的美容方法，其中所述組合物被施用于臉部或頸部皮膚。
10.權(quán)利要求1-9之一中的美容方法，其中所述組合物在至少3天的時(shí)間內(nèi)每天至少施用1次。
11.權(quán)利要求1-10之一中的美容方法，其中允許基本上所有施用于皮膚的所述組合物滲透至所述皮膚中。
12.權(quán)利要求1所界定的雌激素成分在制備組合物中的應(yīng)用，該組合物用于治療或預(yù)防陰道干燥的方法，其中所述方法包括向陰道上皮施用一種組合物，該組合物中包含(i)至少5μg/g的所述雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受載體。
13.權(quán)利要求1所界定的雌激素成分在制備用于促進(jìn)傷口愈合的方法的組合物中的應(yīng)用，其中該方法包括在受傷組織或傷口附近施用一種組合物，該組合物中包含(i)至少5μg/g的所述雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受載體。
14.權(quán)利要求1所界定的雌激素成分在制備用于治療或預(yù)防痤瘡的方法的組合物中的應(yīng)用，其中該方法包括向患有痤瘡或具有患痤瘡危險(xiǎn)的皮膚施用組合物，該組合物中包含(i)至少5μg/g的所述雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受載體。
15.一種局部施用的皮膚護(hù)理組合物，其包含(i)至少5μg/g如權(quán)利要求1所界定的雌激素成分；以及(ii)一種美容可接受載體。
16.權(quán)利要求15中的皮膚護(hù)理組合物，其中所述組合物為洗劑、軟膏或霜?jiǎng)?br> 全文摘要
本發(fā)明一方面涉及一種通過將雌激素成分傳遞至所述皮膚而治療人皮膚的美容方法，該方法包括將一種組合物施用于皮膚，該組合物包含(i)至少5μg/g雌激素成分，其選自如式I所示的物質(zhì)其中，R
文檔編號(hào)A61K47/26GK1674915SQ03818844
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者赫爾曼·揚(yáng)·蒂杰門·科林格本寧克, 埃弗特·約翰內(nèi)斯·布恩舍滕, 克里斯琴·弗朗茲·霍林卡 申請(qǐng)人:潘塔希生物科學(xué)股份有限公司